專利名稱：手性酒石酸類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對多種手性藥物中間體具有拆分作用的手性酒石酸類拆分劑及其制備方法，尤其涉及 利用手性酒石酸羥基進(jìn)行衍生制備的方法。
背景技術(shù)：
"手性"是自然界的本質(zhì)屬性之一，許多作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、 核酸和酶等，幾乎都具有"手性"特征。自然界有很多手性化合物，這些手性化合物具有兩個異構(gòu)體， 它們?nèi)缤瑢嵨锖顽R像的關(guān)系，通常叫做對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相 似，但是不完全相同。當(dāng)一個手性化合物進(jìn)入生命體時，它的兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生 物活性(如手性藥物"反應(yīng)停")。目前手性化合物制備的方法很多，但是目前工業(yè)化生產(chǎn)手性化合物最主要的方法仍然是用化學(xué)拆分的方法制備。就是用一種手性拆分劑分開消旋藥物中的對映異構(gòu)體，從而獲得手性藥物，因此手性拆分劑就成為生產(chǎn)手性藥物的重要原料。當(dāng)前市場上的化學(xué)拆分劑多為三種1、手性酸；2、手性堿；3、手性醇。而它們的拆分都具有局限性，例如手性堿只能有效拆分制備手性酸類化合物。這使得拆分技術(shù)的發(fā)展受到局限。隨著對拆分技術(shù)的進(jìn)一步研究，酒石酸類衍生物具有拆分酸類、堿類等多種有機(jī)化合物的拆分功效。并且酒石酸是天然的手性化合物，具有比其他手性拆分劑更加經(jīng)濟(jì)廉價的特點(diǎn)。這些特點(diǎn)就使得手性酒石酸類化合物作為手性拆分試劑具有更大的發(fā)展空間。目前對酒石酸進(jìn)行衍生制備出更多種的手性拆分劑的研究并不多，酒石酸衍生物在市場上只局限于酒石酸二甲酯、二乙酯和二苯甲酰酒石酸、對甲基二苯甲酰酒石酸。因此針對酒石酸衍生物的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)展手性酒石酸衍生物，特別是發(fā)展手性?；剖嵫苌飳⒕哂芯薮蟮臐撛谑袌觥Ｄ壳耙延械膶＠臀墨I(xiàn)披露僅有的幾種在酒石酸的羥基上進(jìn)行修飾的酒石酸衍生物制備主要有以下幾種方法1) 利用酒石酸和相應(yīng)的羧酸在活化劑的條件下進(jìn)行脫水縮合?；罨瘎┩ǔＪ菫槎葋嗧浚瑓⒖嘉墨I(xiàn)鄭 州大學(xué)學(xué)報(工學(xué)版)，2006， 27: 62。此種方法的優(yōu)點(diǎn)在于操作簡便。缺點(diǎn)是反應(yīng)時間長，加的活化 劑需要大大過量，收率不高，不能適應(yīng)大工業(yè)化生產(chǎn)的需求。2) 利用酒石酸和相應(yīng)的酸酐在濃硫酸為催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)(參考文獻(xiàn)精細(xì)化工中間體，2005， 35: 12)。此種方法的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)容易控制，收率較高。但需要的酸酐局限性較大，市場上只能購買到乙酸酐等幾種酸酐。在匈牙利99年專利中報道了利用苯甲酸和苯甲酰氯在乙酸酐作用下制備二苯甲?；?酒石酸，但利用這個方法制備出的產(chǎn)物收率一般且純度不高，且有大量的副產(chǎn)物(Hung. Pat. Appl. 9700757)。3)利用酒石酸和相應(yīng)的酰氯直接反應(yīng)制備。這種方法是目前應(yīng)用較多的方法之一，因酰氯能較為方便 的制備得到，同時反應(yīng)易于控制，收率較高。有多篇文獻(xiàn) (a) Journal of the American Chemical Society, 1933， 55: 2605; (b)藥物研究，1999， 8: 18; (c)化學(xué)試劑，1999， 21: 106。 但這種方 法缺點(diǎn)也比較明顯反應(yīng)溫度需要較高，從而容易造成原料部分消旋；同時需要較多量的酰氯，且反應(yīng)難于控制。2003年日本專利報道了滴加苯甲酰氯和三氯甲苯與酒石酸反應(yīng)制備二苯甲?；剖?。這種方法 不僅收率較高，而且能很大的解決上述的多種缺點(diǎn)(Jp. Pat. 2003335766)。但這種方法適用面不廣， 容易受到原料的形態(tài)的限制——部分酰氯為固體難以滴加，而且三氯甲苯的毒性和腐蝕性很大。這就使 得這種方法受到局限，同時還存在直接加酰氯容易造成局部溫度過高等問題，難適用多種酒石酸類拆分 劑的大工業(yè)化生產(chǎn)。對月贈為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種手性酒石酸類衍生物，其結(jié)構(gòu)多樣，制備成本較低，工 藝簡單。本發(fā)明的另一個目的是尋找適用于工業(yè)化生產(chǎn),對酒石酸羥基上進(jìn)行修飾衍生得到多種結(jié)構(gòu)的手性 酒石酸類衍生物的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的 一種手性酒石酸類衍生物，通式為式中，R選自C,—CM的直鏈垸基、C3—C20支鏈烷基、C3 —C20飽和環(huán)烷基或芳香基。一種手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(l)在溶劑環(huán)境中，將酒石酸與 酰氯進(jìn)行催化反應(yīng)，酰氯滴加完畢后往反應(yīng)體系中再添加二氯亞砜促使反應(yīng)進(jìn)行徹底；(2)將步驟(1)得到的酸酐產(chǎn)物水解，制得式(I)的手性酒石酸類衍生物，<formula>formula see original document page 6</formula>式中，R選自d—C2G的直鏈烷基、C3 — C20支鏈垸基、C3 —C20飽和環(huán)垸基或芳香基。所述步驟(1)中，在溶劑環(huán)境中，向酒石酸加入催化劑，在卯'C一100'C之間，按摩爾數(shù)計算， 將2—2.6倍量于酒石酸的酰氯滴加到反應(yīng)體系中反應(yīng)；按摩爾數(shù)計算，滴加酰氯完畢后往反應(yīng)體系中 再滴加0.2—1倍量于酒石酸的二氯亞砜，將反應(yīng)體系在110'C — 13(TC繼續(xù)攪拌促使反應(yīng)進(jìn)行徹底。還包括步驟(3)，采用酸堿互調(diào)的方法對反應(yīng)廢液進(jìn)行后處理和酰氯回收。本發(fā)明的手性?；剖嵫苌锝Y(jié)構(gòu)多樣，制備成本較低，生產(chǎn)工藝簡單，制備手性?；剖嵫?生物的兩步反應(yīng)都能達(dá)到收率大于85%，純度在90%以上，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明在制得目標(biāo)產(chǎn) 物的同時還提出了解決制備過程中的反應(yīng)廢棄液的回收方案，即有效的回收原料，同時也獲得良好的生 態(tài)效益。
具體實施方式
本發(fā)明是一種手性酒石酸類衍生物，通式為式中，R選自Q—C2。的直鏈烷基、C3 — C20支鏈烷基、C3 —C2。飽和環(huán)烷基或芳香基。上述手性酒石酸類衍生物的制備方法，包括以下步驟(l)在溶劑環(huán)境中，將酒石酸與酰氯進(jìn)行催 化反應(yīng)，酰氯滴加完畢后往反應(yīng)體系中再添加二氯亞砜促使反應(yīng)進(jìn)行徹底；(2)將步驟(1)得到的酸 酐產(chǎn)物水解，制得上式的手性酒石酸類衍生物；(3)采用酸堿互調(diào)的方法對反應(yīng)廢液進(jìn)行后處理和酰氯 回收。所述步驟(1)中，在溶劑環(huán)境中，向酒石酸加入催化劑，在9(TC一100'C之間，按摩爾數(shù)計算， 將2—2.6倍量于酒石酸的酰氯滴加到反應(yīng)體系中反應(yīng)；按摩爾數(shù)計算，滴加酰氯完畢后往反應(yīng)體系中 再滴加0.2_1倍量于酒石酸的二氯亞砜，將反應(yīng)體系在110'C — 130'C繼續(xù)攪拌促使反應(yīng)進(jìn)行徹底。為 降低反應(yīng)的溫度，從而達(dá)到在工業(yè)化生產(chǎn)節(jié)能，而且保證原料不產(chǎn)生消旋的目的，催化反應(yīng)的催化劑采 用路易斯酸類化合物，例如三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵、氯化鋅或氯化鎂等等。溶劑環(huán)境為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上的混合溶劑。酰氯為含有d — C2Q的直鏈烷基、C3 — C20支鏈垸基、C3一C2C飽和環(huán)烷基或芳香基的酰氯。為了充分利用酰氯原料，同時在工業(yè)化生產(chǎn)中易于控制反應(yīng)，將酰 氯溶解于一定量的溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜中的一種或一種以上的混合溶劑)中滴入或 直接滴入反應(yīng)液內(nèi)。這樣操作將不受到酰氯形態(tài)的影響，從而擴(kuò)大該方法的適用領(lǐng)域。反應(yīng)后體系通過 減壓方法除去氯化氫等氣體副產(chǎn)物，不僅對而后廢棄酸性液進(jìn)行預(yù)處理，同時有利于產(chǎn)物前體酸酐從溶 液中析出，氯化氫可通過在反應(yīng)器和減壓泵之間加設(shè)水或堿水體系吸收。所述步驟(2)中，將步驟(1)得到的酸酐在溶劑中進(jìn)行水解得到產(chǎn)物。這個過程中溶劑選擇水、 酯類(例如甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等)、酮類(例如丙酮、丁酮等)、醚類(例如乙醚、四氫 呋喃等)、含氯類(例如氯仿、二氯甲烷等)、芳香類(例如苯、甲苯、二甲苯等)等溶劑中的一種或一 種以上的混合溶劑。本發(fā)明還包括步驟(3)反應(yīng)廢棄液中酰氯的回收，向反應(yīng)廢液加入堿水溶液后，萃取分離得到水 相，水層溶液酸化后冷卻析出含R基團(tuán)的羧酸，再通過酰化可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯原料。該過程使用 的堿水溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等無機(jī)堿，或者是碳酸鈉、碳酸鉀等強(qiáng)堿弱酸鹽。 回收率高于70%。以下通過具體的實施例子進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此特定例子。實施例l: L一二苯甲酰基酒石酸的制備1) 制備L—二苯甲?；剖狒?000ml反應(yīng)容器(帶冷凝管、尾氣吸收、溫度計、滴液漏斗)中加入甲苯300ml、加入L—酒 石酸100g，攪拌加入催化量的氯化鋅。攪拌加熱至卯'C-95'C之間，滴加含216g苯甲酰氯的甲苯溶液。 在3小時左右時間內(nèi)于90'C-95'C滴完。稱取氯化亞砜96g，在卯'C-95'C之間滴加，約3小時滴完。 緩慢升溫至105'C-U(TC,并恒溫2小時。自然攪拌冷卻4小時后，用冷卻水降至常溫。反應(yīng)體系減壓 抽氣，除去多于的氯化氫氣體。過濾、濾餅用少量乙酸乙酯浸泡洗滌，60'C下干燥12小時后取出，稱 重得205g的白色固體，收率91%。2) 酸酐水解成L一二苯甲?；剖釋⑺狒Q重后投入1000ml反應(yīng)器中，加入650g的水和100g的甲苯。升溫至回流，并回流1小時，溫 度約85-90'C。攪拌降溫、當(dāng)溫度降至42'C左右，加入晶種促使晶體析出。繼續(xù)攪拌l小時，觀察到晶 體己大量析出后繼續(xù)降至常溫。過濾，濾餅用自來水洗滌，得白色固體208g,收率92%。熔點(diǎn)89-92 。C
/°(甲醇)=-116.5 (該產(chǎn)物含有1個結(jié)晶水，可將其放入烘箱干燥。溫度設(shè)定為IIO'C,烘24 小時后碾碎，可得無水產(chǎn)物)。實施例2: L—二苯甲?；剖岬牟鸱止π?000g DL-天冬氨酸-e-甲酯置于1000mL三口燒瓶中，加入200mL水，使DL-天冬氨酸-e-甲酯全部溶解，升溫至90'C,加入124gL-DBTA，固體立即溶解，然后降溫到室溫，有大量晶體析出，過 濾，干燥后得D-天冬氨酸'L-DBTA鹽154g,產(chǎn)率88.5%。熔點(diǎn)150-152'C [a],(甲醇)=-60.4° 。實施例3: D—二苯甲酰基酒石酸的制備1) 制備D—二苯甲?；剖狒?000ml反應(yīng)容器(帶冷凝管、尾氣吸收、溫度計、滴液漏斗)中加入甲苯300ml、加入D—酒 石酸100g，攪拌加入催化量的三氯化鋁。攪拌加熱至9(TC-95'C之間，滴加含216g苯甲酰氯的甲苯溶 液。在3小時左右時間內(nèi)于90'C-95。C滴完。稱取氯化亞砜96g,在90°C-95'C之間滴加，約3小時滴 完。緩慢升溫至105'C-ll(TC，并恒溫2小時。自然攪拌冷卻4小時后，用冷卻水降至常溫。反應(yīng)體系 減壓抽氣，除去多于的氯化氫氣體。過濾、濾餅用少量乙酸乙酯浸泡洗滌，60'C下干燥12小時后取出， 稱重得210g的白色固體，收率93%。2) 酸酐水解成D—二苯甲?；剖釋⑺狒Q重后投入1000ml反應(yīng)器中，加入650g的水和100g的甲苯。升溫至回流，并回流1小時， 溫度約85-90'C。攪拌降溫、當(dāng)溫度降至42'C左右，加入晶種促使晶體析出。繼續(xù)攪拌l小時，觀察到 晶體已大量析出后繼續(xù)降至常溫。過濾，濾餅用自來水洗滌，得白色固體209g，收率90%。熔點(diǎn)90-92 °C [a]/"(甲醇)^ +117.3 (該產(chǎn)物含有1個結(jié)晶水，可將其放入烘箱干燥。溫度設(shè)定為IIO'C，烘24 小時后碾碎，可得無水產(chǎn)物)。實施例4: L一二對甲氧基苯甲?；剖岬闹苽?) 制備L一二對甲氧基苯甲酰基酒石酸酐在1000ml反應(yīng)容器(帶冷凝管、尾氣吸收、溫度計、滴液漏斗)中加入二甲苯300ml、加入L— 酒石酸100g，攪拌加入催化量的三氯化鐵。攪拌加熱至90'C-95'C之間，滴加含260g對甲氧基苯甲酰 氯的甲苯溶液。在3小時左右時間內(nèi)于90。C-95'C滴完。稱取氯化亞砜96g,在卯'C-95'C之間滴加， 約3小時滴完。緩慢升溫至1HTC-115'C，并恒溫2小時。自然攪拌冷卻4小時后，用冷卻水降至常溫。 反應(yīng)體系減壓抽氣，除去多于的氯化氫氣體。過濾、濾餅用少量甲苯浸泡洗滌，抽干干燥，稱重得234g 的白色固體，收率88%。2) 酸酐水解成L一二對甲氧基苯甲?；剖釋⑺狒Q重后投入1000ml反應(yīng)器中，加入700g的水。升溫至回流，并回流3小時,溫度約95-100'C。 自然攪拌冷卻至常溫。過濾，濾餅用氯仿浸泡洗滌，得灰白色固體225g,收率88%。熔點(diǎn)180-182 'C [(1]1>2°(甲醇)- -180.1 (該產(chǎn)物含有1個結(jié)晶水，可將其放入烘箱干燥。溫度設(shè)定為IIO'C,烘24 小時后碾碎，可得無水產(chǎn)物)。實施例5: D—二對甲氧基苯甲?；剖岬闹苽?) 制備D—二對甲氧基苯甲?；剖狒?000ml反應(yīng)容器(帶冷凝管、尾氣吸收、溫度計、滴液漏斗)中加入二甲苯300ml、加入D— 酒石酸100g，攪拌加入催化量的三氟化硼。攪拌加熱至卯'C-95'C之間，滴加含260g對甲氧基苯甲酰 氯的甲苯溶液。在3小時左右時間內(nèi)于90'C-95'C滴完。稱取氯化亞砜96g，在90°C-95'C之間滴加， 約3小時滴完。緩慢升溫至110'C--115°C,并恒溫2小時。自然攪拌冷卻4小時后，用冷卻水降至常溫。 反應(yīng)體系減壓抽氣，除去多于的氯化氫氣體。過濾、濾餅用少量甲苯浸泡洗漆，抽干干燥，稱重得230g 的白色固體，收率86%。2) 酸酐水解成D—二對甲氧基苯甲?；剖釋⑺後C稱重后投入1000ml反應(yīng)器中，加入700g的水。升溫至回流，并回流3小時，溫度約95-100°C 。 自然攪拌冷卻至常溫。過濾，濾餅用氯仿浸泡洗滌，得灰白色固體218g，收率87%。熔點(diǎn)183-185 'C [(1],,2°(甲醇)=+178.6 (該產(chǎn)物含有1個結(jié)晶水，可將其放入烘箱干燥。溫度設(shè)定為IIO'C，烘24 小時后碾碎，可得無水產(chǎn)物)。實施例6:廢液處理和苯甲酰氯回收于實施例l中的l)過濾后的濾液加入O.IN氫氧化鈉水溶液100ml后，充分?jǐn)嚢韬?，冷卻靜至分層。 取下層水溶液緩慢攪拌加入6N鹽酸酸化至pH-l后，冰水浴下冷卻析出白色固體。過濾，用冰水洗滌得 到白色固體。放入真空烘箱中干燥24小時，溫度設(shè)定為50 'C/5KPa,得白色固體21.6g，回收率87%。 該回收固體為苯甲酸，可通過?；に囍苽涑霰郊柞Ｂ?，利用于實施例l。
權(quán)利要求
1.一種手性酒石酸類衍生物，通式為id="icf0001" file="S200810026826XC00011.gif" wi="41" he="36" top= "43" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R選自C1-C20的直鏈烷基、C3-C20支鏈烷基、C3-C20飽和環(huán)烷基或芳香基。
2.—種手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(l)在溶劑環(huán)境中，將酒石酸 與酰氯進(jìn)行催化反應(yīng)，酰氯滴加完畢后往反應(yīng)體系中再添加二氯亞砜促使反應(yīng)進(jìn)行徹底；(2)將步驟(1) 得到的酸酐產(chǎn)物水解，制得式(I)的手性酰基酒石酸類衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>C I )式中，R選自Q — C20的直鏈垸基、C3 — C20支鏈垸基、C3 —C20飽和環(huán)烷基或芳香基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，在溶 劑環(huán)境中，向酒石酸加入催化劑，在90'C — 10(TC之間，按摩爾數(shù)計算，將2—2.6倍量于酒石酸的酰氯 滴加到反應(yīng)體系中反應(yīng)；按摩爾數(shù)計算，滴加酰氯完畢后往反應(yīng)體系中再滴加0.2_1倍量于酒石酸的 二氯亞砜，將反應(yīng)體系在110'C — 130。C繼續(xù)攪拌促使反應(yīng)進(jìn)行徹底。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，催化 反應(yīng)的催化劑采用路易斯酸類化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的酰氯為含有d—C2Q的直鏈烷基、C3—C2C支鏈垸基、C3 —C20飽和環(huán)垸基或芳香基的酰氯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的溶劑 為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上的混合溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，酰氯 直接滴加或溶解于溶劑中再滴加到反應(yīng)體系中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，反應(yīng) 后體系通過減壓方法除去氣體副產(chǎn)物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，水解反應(yīng)在水、酯類、酮類、醚類、含氯類、芳香類溶劑中的一種或一種以上的混合溶劑中進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性酒石酸類衍生物的制備方法，其特征在于還包括步驟(3),采 用酸堿互調(diào)的方法對反應(yīng)廢液進(jìn)行后處理和酰氯回收，所述酸堿互調(diào)的方法是向反應(yīng)廢液加入堿水溶 液，萃取分離得到的水相酸化后冷卻析出含R基團(tuán)的羧酸，再通過酰化可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯原料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性酒石酸類衍生物及其制備方法，采用酰氯和酒石酸在催化劑條件下反應(yīng)，添加二氯亞砜促使反應(yīng)進(jìn)行徹底，得到的酸酐產(chǎn)物水解后制得手性酒石酸類衍生物。同時采用酸堿互調(diào)的方法對廢液進(jìn)行后處理和酰氯回收。本發(fā)明的手性酰基酒石酸衍生物結(jié)構(gòu)多樣，制備成本較低，生產(chǎn)工藝簡單，制備手性?；剖嵫苌锏膬刹椒磻?yīng)都能達(dá)到收率大于85％，純度在90％以上，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明在制得目標(biāo)產(chǎn)物的同時還提出了解決制備過程中的反應(yīng)廢棄液的回收方案，既有效的回收原料，同時也獲得良好的生態(tài)效益。
文檔編號C07B57/00GK101239913SQ20081002682
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月17日
發(fā)明者周志真, 華 姚, 孫曉霞, 昱 胡, 瑛 郭, 陳紅衛(wèi) 申請人:廣州輝宏生物醫(yī)藥科技有限公司