專利名稱：化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一些手性化合物的方法，涉及在該方法中使用的一些新 化合物，以及涉及將所述化合物用于制備藥物化合物的方法，所述手性化合 物是用作制備藥物化合物的中間體。
背景技術(shù)：
近來(lái)，在例如W099/38843、 WO00/75108、 WO00/12478、 WO 01/62742、 WO03/001092 、 WO03/014098 、 WO03/014111 、 WO2004/006827 、 WO2004/006926和WO2004/006925中公開(kāi)了 一系列藥物化合物。
這些參考文獻(xiàn)中描述的化合物為 一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬 蛋白酶是蛋白酶類(酶)的超家族，其數(shù)量近年來(lái)顯著地增加?；诮Y(jié)構(gòu)和功 能性的考慮，將這些酶已經(jīng)分為家族和亞家族，如N.M. Ho叩er (參見(jiàn)FEBS Lett. 1994 ^4: l-6)中所述。金屬蛋白酶的例子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 例如膠原酶(MMP1， MMP8, MMP13)，明膠酶(MMP2， MMP9)，溶基質(zhì)蛋 白酶(stromelysins)(MMP3 ， MMP10 ， MMP11)， 基質(zhì)溶解因子 (matrilysin)(MMP7), 金屬?gòu)椥缘鞍酌?MMP12), 成釉溶素 (e麵elysin)(MMP19), MT-MMPs(MMP14， MMP15, MMP16， MMP17); reprolysin或釉質(zhì)溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脫落酶 (sheddases)例如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM 10和TACE);龍壞肽酶家族(astacin family),包括酶例如溶膠原加工蛋白酶(PCP);及其它金屬蛋白酶例如可聚 蛋白聚糖(aggrecanase)，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶家族。
人們認(rèn)為金屬蛋白酶在涉及組織再造(例如胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期 間的子宮再造)的生理病過(guò)程的多血癥中是重要的。這基于金屬蛋白酶斷裂 大量基質(zhì)底物例如膠原、蛋白多糖和纖連蛋白的能力。也認(rèn)為金屬蛋白酶在 生物學(xué)重要細(xì)胞介質(zhì)(例如腫瘤壞死因子(TNF))的加工或分泌、以及生物學(xué)重 要膜蛋白質(zhì)(例如低親合性IgE受體CD23)的后翻譯蛋白酶解加工或脫落中是重要的(對(duì)于更全面的列舉，見(jiàn)N.M.Hooper等人，Biochem J. 1997里 265-279)。
金屬蛋白酶與許多病癥有關(guān)。抑制一或多種金屬蛋白酶的活性可以在下 列這些病癥中是非常有益的，例如各種炎癥性和變態(tài)反應(yīng)性疾病例如，關(guān) 節(jié)炎癥(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))，胃腸道炎癥(特別是炎癥 性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)，皮膚炎癥(特別是牛皮褲，濕滲，皮炎)；腫 瘤轉(zhuǎn)移或侵入；與細(xì)胞外基質(zhì)的非受控降解有關(guān)的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；骨 再吸收性疾病(例如骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎)；與異常血管生成有關(guān)的疾?。?與糖尿病、牙周病(例如齦炎)、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍、手術(shù)后病癥(例如 結(jié)腸聯(lián)結(jié)現(xiàn)象)和皮膚創(chuàng)傷愈合有關(guān)的膠原再造增加；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) 的脫髓鞘疾病(例如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏??；和在心血管疾病例如再 狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化中觀察到的細(xì)胞外基質(zhì)再造。
多種金屬蛋白酶抑制劑是已知的；不同類型的化合物對(duì)于抑制不同的金 屬蛋白酶而言具有不同程度的效力和選擇性。
MMP13,或膠原蛋白酶3，最初是從衍生自乳房腫瘤的cDNA文庫(kù)中克 隆而得到的[J. M. R Freije "a/., J. Biol. Chem. 1994 269(24): 16766-167731。對(duì) 由寬范圍組織得到的PCR-RNA分析表明，MMP13表達(dá)受限于乳腺癌，因?yàn)?在以下組織中未發(fā)現(xiàn)MMP13:乳腺纖維腺瘤、正?；蜢o止乳腺、胎盤、肝 臟、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或乳腺癌細(xì)胞系(T47-D、 MCF-7和ZR75-1)。 在該觀察之后，在下列中沖企測(cè)到MMP13:轉(zhuǎn)化的表皮角質(zhì)化細(xì)胞[N. Johansson " a/.， Cell Growth Differ. 1997鵬:243-250]、鱗狀細(xì)胞癌 [N. Johansson d a/., Am. J. Pathol. 1997 151(2V.499-5081和表皮腫瘤「K. Airola " a/., J. Invest. Dermatol. 1997 109(2):225-2311。這些結(jié)果表明，MMP13是由轉(zhuǎn) 化的上皮細(xì)胞分泌的，并且可能牽涉在肺瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì) 胞-基質(zhì)作用(尤其是正如在乳腺浸潤(rùn)性癌損傷中和皮膚癌中惡性上皮生長(zhǎng)中 觀察到的)。
最近公布的數(shù)據(jù)暗示，MMP13在其它結(jié)締組織的更新中起作用。例如， 與MMP13的底物特異性以及用于降解I1型膠原優(yōu)先一致的是[R G. Mitchell & a/., J. Clin. Invest. 1996 97(3):761-768: V. Knauper a/., Biochem. J. 1996 211:1544-1550]，已經(jīng)々支設(shè)MMP13在以下方面起到作用初期成骨和骨骼再 造[M. Stahle-Backdahl " a/.， Lab. Invest. 1997 76(5):717-728; N. Johansson， Dev. Dyn. 1997 208(3):387-3971;在破壞性關(guān)節(jié)疾病侈j如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 和骨關(guān)節(jié)炎[D. Wernicke " a/.， J. Rheumatol. 1996 21:590-595; R G. Mitchell " a/., J. Clin. Invest. 1996 97(3):761-768; O. Lindy a a/., Arthritis Rheum. 1997 40(8):1391-13991);以及髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的無(wú)菌松弛(aseptic loosening) [S. Imai W a/., J. Bone Joint Surg. Br. 1998 80(4):701醫(yī)710。MMP13也牽涉在慢性成人 牙周炎中(因?yàn)樗丫窒抻诼匝仔哉衬と搜例l組織的上皮[V. J. Ui加 Am. J. Pathol. 1998 152(6):1489-14991和慢性創(chuàng)傷中膠原基質(zhì)再造中「M. Vaalamo "a/., J. Invest. Dermatol. 1997 109(1):96-1011。
因此，考慮到抑制金屬蛋白酶例如MMP-13,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一系列化合物。
這些化合物中的多種包括可由亞結(jié)構(gòu)式(a)表示的特定官能團(tuán)，
O
(a)
其中*表示立構(gòu)中心(stereogenic centre)。
這是一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)部分，對(duì)合成造成很大挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)大規(guī)模合成。
對(duì)大多數(shù)藥物產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，希望得到單純的對(duì)映異構(gòu)體，這樣的事實(shí)更加劇了
這種合成的挑戰(zhàn)性。具體地，所需要的立體化學(xué)構(gòu)型如亞結(jié)構(gòu)式(b)所示
O 11
II >H O /N、 HO CHO
(b)
迄今為止，得到這些化合物的路線中通常都需要光學(xué)拆分步驟，要么對(duì) 最終的產(chǎn)物進(jìn)行拆分，要么對(duì)在生產(chǎn)過(guò)程中使用的中間體進(jìn)行拆分。然而， 大規(guī)模的光學(xué)拆分將會(huì)很耗時(shí)，并且本身是很浪費(fèi)的，除非能有效回收不需 要的異構(gòu)體。
本申請(qǐng)開(kāi)發(fā)出一種立體性選擇方法來(lái)制備這些化合物。

發(fā)明內(nèi)容
具體地，本發(fā)明涉及制備光學(xué)活性式(II)化合物或其鹽的方法。所述方
法包括對(duì)光學(xué)活性式(IV)化合物進(jìn)行酸水解(acid hydrolysis),回收所得的 光學(xué)活性鹽，并且之后如果需要，將所述鹽轉(zhuǎn)化為式(II)化合物， 式(II)化合物為
(II)
其中，*表示立構(gòu)中心；W為任選取代的烴基；R"為任選取代的烴基或 任選取代的雜環(huán)基， 式(IV)化合物為
(IV)
其中W和I^如上定義；115或116中的一個(gè)為任選取代的芳族基團(tuán)或吸電子 基團(tuán)(electron-withdrawing group),另 一個(gè)為4壬選取4氣的》克基。
合適的任選取代的芳族基團(tuán)RS或RS為如下定義的芳基或雜芳基。此外， 但是115或116也可以是不同的吸電子基團(tuán)，例如吸電子官能團(tuán)或取代有官能團(tuán) 而具有吸電子特征的烴基。這種吸電子基團(tuán)的具體例子包括氰基、羧基、烷 氧羰基(carboalkoxy)、氨基曱?；?、酰基、硝基和全氟烷基。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"光學(xué)活性"是具有占優(yōu)勢(shì)(超過(guò)50。/。)的單純對(duì)映異構(gòu) 體形式的化合物，優(yōu)選占明顯優(yōu)勢(shì)，例如具有超過(guò)80%的單純對(duì)映異構(gòu)體， 從而產(chǎn)生光學(xué)活性。
可以對(duì)式(IV)化合物進(jìn)行水解，從而在很大程度上保留起始原料的手性 完整性。因此，當(dāng)式(IV)含有占優(yōu)勢(shì)的特定對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，例如含有占優(yōu)勢(shì) 的式(IVA)化合物時(shí)，水解產(chǎn)生了光學(xué)活性產(chǎn)物，該產(chǎn)物含有占優(yōu)勢(shì)的式(n) 化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，
式(ivA;n匕合物為o
R —S
(IVA)
因此，例如，當(dāng)起始原料為式(IVA)化合物(其中RS為任選取代的芳族基 團(tuán)或吸電子基團(tuán)，W為任選取代的烷基例如曱基)時(shí)，式(II)的產(chǎn)物會(huì)含有占 優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體式(IIA)，
其中，R'和I^如上定義。
合適地，反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，所述有機(jī)溶劑例如乙腈、曱苯、 四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙酸丁酯或它們的混合物。如果有必要或根據(jù) 需要，這些溶劑可以與抗溶劑(anti-solvent)組合，所述抗溶劑如乙酸異丙酯、 苯甲醚、乙酸丁酯、叔丁基曱基醚(MTBE)，從而確保通過(guò)結(jié)晶有效地獲得 所需要的產(chǎn)物。
合適地，反應(yīng)在適度的溫度進(jìn)行，例如從0至50。C，便利地在約20。C進(jìn)
水解反應(yīng)中所用的酸可以是任何的有機(jī)酸，其實(shí)例包括三氟乙酸、三氯 乙酸、對(duì)甲苯磺酸單水合物、草酸、草酸二水合物、二氯乙酸、2,4-二硝基 苯曱酸、2,4,6-三羥基苯曱酸單水合物、馬來(lái)酸、2-硝基苯曱酸、丙酮酸、2-酮戊二酸、2-氧代丁酸、草酰乙酸、3,5-二硝基苯曱酸、丙二酸、氯乙酸、 富馬酸、2,4-二羥基苯曱酸、檸檬酸、二羥基乙酸單水合物、4-硝基苯曱酸、 3-硝基苯曱酸、4-氟苯曱酸、甲酸、苯甲酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸和丙酸。
然而具體地，所用的酸為對(duì)映異構(gòu)體純的手性酸，因?yàn)檫@樣能夠使非對(duì) 映異構(gòu)鹽進(jìn)行分異結(jié)晶(differential crystallisation),合適的手性酸包括(+)-樟 腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、2,3:4,6-二-0-亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸、二 苯曱?；?L-酒石酸、二苯曱?；?D-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-蘋果 酸、D-蘋果酸和(+)-樟腦酸用于最佳產(chǎn)物回收的酸的選擇將隨著諸如式(II)化合物的確切性質(zhì)等因
素而變化。然而，通常優(yōu)選使用能得到式(n)化合物結(jié)晶鹽的酸。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些實(shí)例中，l-酒石酸可以是用在本發(fā)明方法中的
優(yōu)選酸。
合適地，式(IV)化合物是通過(guò)使光學(xué)活性式(v)化合物與氧化劑反應(yīng)而制
備的，
式(V)化合物為
(v)
其中*、 R1、 R7、 RS和RS如上定義，#表示另一個(gè)立構(gòu)中心。合適地，當(dāng) R"為芳族基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，例如氰基，而W為烷基例如曱基時(shí)，式(V)化
(va)
其中，R1、 R7、 R5和R6如上定義。
合適的氧化劑包括過(guò)氧化氫、間-氯過(guò)氧苯曱酸、卣代琥珀酰亞胺例如 N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺、1,3-二溴-5,5-二曱基乙內(nèi)酰脲、三 氯異氰尿酸、Oxone⑧(過(guò)硫酸氬鉀制劑)、高錳酸的堿金屬鹽如高錳酸鉀或次 氯酸的堿金屬鹽如次氯酸鈉。
然而，具體地，所用的氧化劑為次氯酸的堿金屬鹽如次氯酸鈉。合適地， 所用的次氯酸鈉具有的可用氯含量小于15%，優(yōu)選為約5。/。(約.0.75M)，這 能提供更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
合適地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、曱苯、苯甲腈、乙腈或它 們的混合物中進(jìn)行。盡管四氫呋喃(THF)單獨(dú)或與腈混合可以帶來(lái)更快的反應(yīng)速度，但是在一些情況下曱苯是優(yōu)選的溶劑，這促成了潔凈的反應(yīng)。
如果需要，可在反應(yīng)中加入相轉(zhuǎn)換催化劑如四丁基-溴化銨、四辛基-溴
化銨、或四(十六烷基)溴化銨，以提高反應(yīng)速度。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所制備的式(IV)化合物原位轉(zhuǎn)化為式(II)
化合物，而并沒(méi)有首先進(jìn)行分離。這既可以提高方法的可制造性，又可以提
高方法的經(jīng)濟(jì)性。
式(V)化合物合適地是在堿的存在下通過(guò)式(VI)化合物與光學(xué)活性式 (VII)化合物或其鹽的反應(yīng)制備的，
式(VI)化合物為
R7』 R1 II
o
(VI)
其中，W和R^口上定義， 式(VII)化合物為
H
(VII)
其中，RS和RS如上定義，#表示立構(gòu)中心。
該反應(yīng)即反Cope共輒力口成反應(yīng)(reverse Cope conjugate addition), 為立體 選擇性的。因此，當(dāng)(VII)化合物為式(VIIA)化合物時(shí)，其與式(VI)化合物反 應(yīng)，得到光學(xué)活性產(chǎn)物，該產(chǎn)物具有占優(yōu)勢(shì)的非對(duì)映異構(gòu)體式(VA),
式(VIIA)化合物為
H
(VI IA)
其中，RS為芳族基團(tuán)，例如苯基、對(duì)-曱氧基苯基或萘基或?yàn)槲娮踊?團(tuán)例如氰基，W為烷基例如曱基。在制備方法中向磺酰胺基團(tuán)中選擇性引入 立構(gòu)中心(3是非常有用的，以致于不需要進(jìn)行后續(xù)拆分步驟(條件是在后續(xù)步驟中保持手性完整性)，由此產(chǎn)生了如上所述的中間體式(IV)的硝酮。
如水、烷醇(例如曱醇、乙醇或異丙醇)、2-曱氧基乙醇、四氫呋喃(THF)、工 業(yè)用甲醇變性酒精(IMS)、烷基醚(例如乙醚、二丁醚、二異丙醚、叔丁基曱 基醚(MTBE)或二甘醇)、乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯 或乙酸異丙酯)、烷基酮(例如丙酮)、腈(例如乙腈或苯曱腈)、N，N-二甲基曱 酰胺(DMF)、 二甲基亞砜(DMSO)、曱苯、囟代烴(例如二氯曱烷(DCM)、 1,2-二氯乙烷(DCE)和氯苯)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、 N，N-二曱基乙酰胺(DMA) 或它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑包括乙醇、工業(yè)用甲醇變性酒精(IMS)、四氫呋喃(THF)、乙 酸乙酯和乙酸井又丁酯。
反應(yīng)是在堿存在的條件下進(jìn)行的，合適的堿包括吡啶、堿金屬氬氧化物、 碳酸鹽或碳酸氬鹽如氬氧化鈉、碳酸鉀或碳酸氬鈉，胺例如4-(二曱基氨基) 吡啶(DMAP)、 4-氨基。比咬、苯曱胺、三乙胺、哌溱、1，4-二氮雜二環(huán)[2,2,2] 辛烷(DABCOTM)、嗎啉、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)、 1，8-二氮雜二環(huán) [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或喹核堿。
特定的堿為三乙胺和DABCOTM。特別優(yōu)選的堿是DABCOTM。 合適地，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)臏囟冗M(jìn)行，例如0到50。C,方便地為約20。C。 具體地，R"為NI^RS基團(tuán)，其中112和113如下文中所定義，這使得式(VI) 化合物為乙烯基磺酰胺。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)盡管具有式(VI)的乙烯基磺酰胺是 相對(duì)較弱的邁克爾接受體(Michael acceptor),但它可以在此類型的反Cope加 成中作為親電配偶子(electrophilic partner)使用。然而，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該反 應(yīng)具有很好的收率和較好的立體選擇性，這依賴于選擇合適的上面列舉的堿 和溶劑。
式(VII)化合物為已知化合物(例如參見(jiàn)H. Tokuamaya et al., Synthesis 2000 9:1299-1304)，可以用常規(guī)的方法制備得到。在申請(qǐng)人同一日提交的共 同未決的申請(qǐng)中描述并要求保護(hù)制備式(VII)化合物的優(yōu)選方法。
可以通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法制備式(VI)化合物，而確切的路線依賴于分子 中存在的R1和f的具體基團(tuán)。
例如,(VIII)
其中R'和R"如上定義。
合適地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑如二氯曱烷(DCM)中在堿如三乙胺存在下進(jìn)
行，使用試劑如曱基磺酰氯。合適地采用-5至25。C溫度范圍。
提到式(VIII)化合物，其可通過(guò)還原式(IX)化合物來(lái)制備，
o ，
一s
o o
(IX)
其中R^和R"如上定義。
這種情況下，合適的還原劑包括堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉。合適地， 反應(yīng)在有機(jī)溶劑系統(tǒng)例如含水四氫呋喃(THF)或曱醇/二氯曱烷(DCM)中、在 溫度20至50。C進(jìn)行。
合適地，式(IX)化合物是通過(guò)使式(X)化合物與式(XI)化合物反應(yīng)而制備
的，
式(X)化合物為
0
II 3 0
其中R"如上定義 式(XI)化合物為
(XI)
其中，R4口上定義，R'G為烷基，例如C,-6烷基如乙基。 這兩種化合物的縮合是利用六曱基二硅胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide, LiHMDS)在有機(jī)溶劑例如四氬吹喃中在溫度在-78至-l0
16
(X"C合適地進(jìn)行的。
式(X)化合物和(XI)化合物為已知的化合物，或者它們可以由已知化合物
通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員能容易理解的方法制備。例如，在申請(qǐng)
WO2004/006927中描述了 一些式(XI)化合物及其制備方法。
可以利用多種方法制備式(X)化合物，這依賴于其中117基團(tuán)的特定性質(zhì)。
在WO01/62742中描述了式(X)化合物的具體實(shí)例和它們的制備。
一旦利用本發(fā)明方法得到光學(xué)活性式(II)化合物或其鹽，就通過(guò)將所述
光學(xué)活性式(n)化合物或其鹽與式(m)化合物反應(yīng)而將所述化合物或其鹽合
適地轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其鹽，
其中W為烷基、芳基烷基、芳基或?；@些基團(tuán)的任何一個(gè)都可任選 被取代，例如被以下的官能基團(tuán)取代，所述官能團(tuán)為例如卣素，特別是氟。 基團(tuán)W的具體實(shí)例包括乙?；?、乙基或2,2,2-三氟乙基。該反應(yīng)合適地在-10 至60。C溫度進(jìn)行，優(yōu)選在約(TC進(jìn)行。該反應(yīng)的合適溶劑為曱酸，當(dāng)曱酸與 酸酐如乙酸酐混合時(shí)將原位產(chǎn)生式(III)化合物，特別地式(IIIA)化合物。
o o
具體地，式(n)化合物為如上定義的式(iiA)化合物，因此所得到的式(i)
化合物為式(IA)化合物或其鹽，
其中R'和R"如上定義 式III化合物為
為立構(gòu)中心;(ia)
其中r1和r"如上述與式(n)有關(guān)的定義。
這些化合物中的一些可以用作金屬蛋白的抑制劑，例如在W099/38843、 WO00/75108、 WO00/12478、 WOO 1/062742、 WO03/001092、 WO03/014098、 WO03/014111、 WO2004/006827、 WO2004/006926和WO2004/006925中所說(shuō)
明的那樣。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"烴基"是指烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或芳基 烷基。
本發(fā)明使用的表達(dá)方式"烷基"包括最多具有10個(gè)碳原子，優(yōu)選最多具有 6個(gè)碳原子的基團(tuán)，該基團(tuán)既可以是直鏈烷基也可以是支鏈烷基，例如丙基、 異丙基和叔丁基。類似地，術(shù)語(yǔ)"烯基，，和"炔基"包括具有2-10個(gè)，優(yōu)選2-6個(gè) 碳原子的不飽和基團(tuán)，該基團(tuán)既可以是直鏈又可以是支鏈。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，包 括C3-8環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
類似的規(guī)定適用于其它通用術(shù)語(yǔ)，例如"烷氧基"包括經(jīng)由氧相連的如上 定義的烷基，因此包括甲氧基、乙氧基、丙氧基，等等。
術(shù)語(yǔ)"芳基，，是指芳族烴環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基" 包括以下的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)可以是單環(huán)或二環(huán)，并含有3-15個(gè)原子，這些 原子中至少一個(gè)，合適地為l-4個(gè)為雜原子例如氧、硫或氮。環(huán)可以是芳族 的，非-芳族香的或部分芳族的，從這種意義上講，稠合環(huán)系的一個(gè)環(huán)可以是 芳族的，另一個(gè)是非芳族的。這種環(huán)系的具體例子包括呋喃基、苯并呋喃基、 四氫呋喃基、色滿基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咬基、哌。定基、喹啉基、1,2,3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡。秦基、哌嗪基、嘧咬基、 。達(dá)嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氫 。引咮基、咪唑基、苯并咪唑基、p比峻基、口引峻基、噁唑基、苯并噁峻基、異碌、 口坐基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4仏1,4-苯并碌、嗪基、4//-1,4-苯并蓬。秦基、1,2,3-三哇基、1，2,4-三哇基、。惡二唑基、吹咱基、p塞二峻基、 四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮

- h
r h c
OHSHO雜環(huán)丁烷、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四氬-l,4-噻嗪 基、1,1-二氧代四氫-l，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫 吡啶基、二氫嘧咬基、四氫嘧咬基、四氫噻吩基、四氫P塞喃基或石克嗎啉基。
當(dāng)環(huán)含有氮原子時(shí)，如果需要滿足氮的鍵合要求，所述氮可以帶有氫原 子或取代基例如CL6烷基，或者通過(guò)氮原子可以將它們與剩余結(jié)構(gòu)連接。雜
環(huán)中的氮原子可以被氧化得到相應(yīng)的N-氧化物。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"具體指具有芳族性質(zhì)的雜環(huán)基，例如吡咬基、嘧啶基，等 等。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指被芳基取代的烷基，特定的例子是芐基。飽和雜環(huán) 基的例子包括嗎啉基或四氫吡喃基。
術(shù)語(yǔ)"卣代"或"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
針對(duì)烴基團(tuán)W和烴基或雜環(huán)基R"的合適任選取代基包括官能團(tuán)，或芳基 或雜環(huán)基，它們中的任一個(gè)可以任選地取代有官能團(tuán)。
官能團(tuán)的例子包括卣素、硝基、氰基、NR"R12、 OR13、 C(0)nR13、 C(0)NR"R12、 OC(O)NR"R12、 NR13C(0)nR14、 NR13C(0)NR"R12、 -N=CR13R'4、 S(0)mR13、 S(0)mNRHR2或NR"S(0)nR14，其中R11、 R12、 13和1114獨(dú)立地選自 氫、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的烴基，R"和R^與它們相連的原子一起 形成如上定義的任選取代的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選地還含有雜原子例 如S(O)n、氧和氮，其中n為l或2的整數(shù)，m為0或l-3的整數(shù)。
任何環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基R'和R7也可被烷基、烯基或炔基取代，所 述烷基、烯基或炔基本身也被上述定義的官能團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜環(huán)基任選地 取代。
針對(duì)烴基或雜環(huán)基R11、 R12、 R"和R"的合適任選取代基包括鹵素、全鹵 代烷基例如三氟曱基、巰基、羥基、羧基、烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、 烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基(其中，所述芳基可被如下 基團(tuán)取代囟素、硝基或羥基)、氰基、硝基、氨基、單烷基氨基或二烷基 氨基、烷基硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；螂炕?br> 當(dāng)R"和R。一起形成雜環(huán)基時(shí)，該雜環(huán)基可任選被烴基例如烷基和上面 針對(duì)烴基R11、 R12、 R"和R"所列的那些取代基取代。
合適的基團(tuán)R'包括任選取代的CL6烷基、C2—6烯基、芳基、芳基-d-6烷基、
雜芳基、飽和的雜環(huán)基和飽和的雜環(huán)基烷基(heterocyclylalkyl),這些基團(tuán)的 任一個(gè)可如上所述任選被取代。具體地，111選自(:1.6烷基、&.7環(huán)烷基、最多io個(gè)碳原子的芳基(uptoc,o
aryl)、最多10個(gè)碳原子的雜芳基(up to C1C) heteroaryl)、最多12個(gè)碳原子的芳 基烷基(up to C12 aralkyl)或最多12個(gè)碳原子的雜芳基烷基(up to C12 heteroarylalkyl),所有這些基團(tuán)可任選被最多三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基 取代N02、 CF3、鹵素、C,—4烷基、羧基-Cm坑基、最多6個(gè)碳原子的環(huán)烷基 (up to C6 cycloalkyl)、 OR8、 SR8、取代有ORg、 SRg(及其氧化類似物)的Cm 烷基、NR8、 N-Y-R8或d-4烷基-Y-NR8，
Rs為氫、C,—6烷基、最多10個(gè)碳原子的芳基或最多10個(gè)碳原子的雜芳基 或最多9個(gè)碳原子的芳基烷基，這些基團(tuán)各自獨(dú)立地任選被下述基團(tuán)取代 鹵素、N02、 CN、 CF3、 C,—6烷基、SCw烷基、SOCw烷基、S02d.6烷基或 C"6烷氧基，Y選自-S02-和-CO-。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，RJ表示任選取代的基團(tuán)，選自Q，6烷基、 Cw環(huán)烷基、飽和的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基-C,-6烷基、雜芳基-C,—6烷基、 環(huán)烷基-Cw烷基或飽和的雜環(huán)基-d-6烷基。
針對(duì)R'的合適任選取代基如上所列。然而優(yōu)選地，當(dāng)R'被取代時(shí)，其優(yōu) 選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同，并選自d—4烷基、卣 素、CF3和CN。
優(yōu)選的取代基為卣素，特別是氟。
優(yōu)選地，當(dāng)R'被取代時(shí)，其是被單取代。
更具體地，R'選自3-氯苯基、4-氯苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基丙基、 嘧啶-2-基乙基(任選被氟單取代)或嘧啶-4-基乙基(任選被氟單取代)、嘧啶-2-基丙基或嘧啶-4-基丙基、2-(嘧啶-2-基)丙基(任選被氟單取代)；特別是嘧啶 -2-基丙基、2-(嘧啶-2-基)丙基(任選被氟單取代)或(5-氟-嘧啶-2-基)乙基。
基團(tuán)R7的例子包括在中W099/38843中列為"B"的那些基團(tuán)，所述基團(tuán)為 C,—6烷基-芳基、(:,.6烷基、環(huán)烷基、C,-6烷基-環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基 (heterocycloalkenyl)、 Cw烷基-雜芳基、飽和雜環(huán)基(雜環(huán)烷基)、(^.6烷基-雜 環(huán)烷基、芳基和雜芳基，這些基團(tuán)中的任一個(gè)可任選被選自下列的取代基取 代R'5、 Cw烷基-R15、 02.6烯基-11)5、芳基(任選地取代有R15)、芳基-Cw烷 基-R15、 Cw烷基-芳基(任選地取代有R15)、 C,—6烷基-雜芳基(任選地取代有 R15)、芳基-C2—6烯基-R16、雜芳基(任選地取代有R15)、雜芳基-d-6烷基-R15、 環(huán)烷基(任選地取代有R")和雜環(huán)烷基(任選地取代有R15)，其中R"選自CU6烷基、卣素、CN、 N02、 N(R17)2、 OR17、 COR17、 C(=NOR18)R17、 C02R19、 CON(R17)2、 NR16R17、 S(0)o.2R'8和S02N(R")2;其中R"為H或選自下列的取 代基Cw烷基、芳基、芳基-C^烷基、雜芳基、雜芳基-C,—6烷基、環(huán)烷基、
環(huán)烷基-C—6烷基、飽和雜環(huán)基和飽和雜環(huán)烷基-Q-6烷基，其中所述取代基任
選被下述基團(tuán)取代R18、 COR18、 SO0.2R18、 C02R18、 OR18、 CONR19R18、 NR19R18、囟素、CN、 S02NR"R"或N02，對(duì)于N(R、的每一種情況，R"基 團(tuán)相同或不同，或N(R")2為飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地取代有R18、 COR18、 SO0—2R18、 C02R18、 ORI8、 CONR'9R18、 NR19RI8、 NR19R'8、卣素、CN、 S02NRl9R18 或NCV'
R"選自COR15CON(R'5)2、 (3021118和3021118;
R"選自d—6烷基、芳基、芳基-Cw、烷基、雜芳基和雜芳基-C,—6烷基；
R"為氫或CL6烷基。
具體地，W為取代的飽和雜環(huán)基。更具體地，117為艦2113基團(tuán)，其中112和 RS與它們相連的氮原子一起形成任選取代的飽和環(huán)，該環(huán)任選地還含有雜原 子。
這樣基團(tuán)的具體例子如亞結(jié)構(gòu)式(c)基團(tuán)所表示
其中，X!和X2獨(dú)立地選自N和C;
環(huán)B為單環(huán)或二環(huán)的環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有最多 12個(gè)環(huán)原子并含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、 O和S的雜原子； 或環(huán)B可以是聯(lián)苯基；
或環(huán)B可通過(guò)d.4烷基或Q.4烷氧基鏈與環(huán)A相連，所述CM烷基或CM烷
氧基鏈將具有碳原子a的環(huán)B的2位與X"連接起來(lái)；
q為0、 1、 2或3，并且R^各自獨(dú)立地選自卣素、N02、 COOR或基團(tuán)OR23, 其中R為氫或CL6烷基、CN、 CF3、 Cw烷基、SC"6烷基、SOC-6烷基、SOsCw 烷基、C"6烷氧基和最多10個(gè)碳原子的芳基氧基，R"表示選自下列的基團(tuán) d-6烷基或芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氟取代；p為-(CH2V,其中s為o、 1或2,或p為最多6個(gè)碳原子的烯烴或炔烴鏈； 并且其中X2為C, p可以是如下基團(tuán)-Z陽(yáng)、-(CH[r22])t-Z-、 -Z-(CH[r22]廣或 -Z-(CH[R22])t-Z-、其中Z選自-CO-、 -S-、 SO畫、-SOr、-服22畫或-0-,其中t 為1或2，或P可選自-CO-N(R22)-、 -N(R22)-CO-、 -S02N(R22:^p-N(R22)SOr, R"為氫、d—6烷基、最多10個(gè)碳原子的芳基烷基或最多9個(gè)碳原子的雜芳基； 和
環(huán)A為5至7元飽和的環(huán)，該環(huán)任選被獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)單-或二取 代卣素、d，6烷基、Cw烷氧基或氧代，其中Cw烷基可任選被卣素取代。 合適地，當(dāng)環(huán)A具有氧代取代基時(shí)，該取代基與環(huán)上的氮相鄰。 優(yōu)選地，X,和X2都是N。優(yōu)選地，環(huán)Z未經(jīng)取代。
合適地，環(huán)b為單環(huán)或二環(huán)的芳基或單環(huán)或二環(huán)的雜芳基環(huán)，具有最多 io個(gè)環(huán)原子，特別是具有最多7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基雜芳基，更特別是具有 最多6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基或雜芳基，例如苯基或吡咬基環(huán)。
合適地，P為-(CH2)s-,其中s為O或l，或P為-0-或-CO-N(R22)-。
最優(yōu)選地，s為0。
R^的特定例子包括鹵素例如氯、溴或氟、N02、 CF3、曱基、乙基、曱 氧基或乙氧基，特別是曱氧基或氟?？蛇x自地，R^為CF3。合適地，q為l。
可選擇地，R^為選自下述的基團(tuán)C,-6烷基或芳基，所述基團(tuán)被一個(gè)或 多個(gè)氟取代。這樣基團(tuán)的特定例子為被l-5個(gè)氟取代的d-6烷基，例如CF2CHF2 或CH2CF3。
可能基團(tuán)R"的另一個(gè)具體例子包括下述亞結(jié)構(gòu)式(d)
，-M《
M4=M3 ^-^
(d)
其中，83選自氫、d，6烷基、Cw2環(huán)烷基、最多12個(gè)碳原子的芳基和最 多12個(gè)碳原子的雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基中的任一個(gè)任選 被最多3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代OH、 N02、 CF3、 CN、鹵素、SC,—4烷基、
SOCM烷基、S02CM烷基、CL4烷基和Q—4烷氧基；
"和L2獨(dú)立地選自直接鍵和d-6烷基，和 M!、 M2、 M3、 M4和Ms各自獨(dú)立地選自N和C。亞結(jié)構(gòu)式(d)范圍內(nèi)的優(yōu)選基團(tuán)的例子為如WO03/014111中所提供的那些。
式(IA)化合物的特定例子為式(X)化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中，B'表示在3-或4-位被卣素或三氟曱基單取代的苯基，或在3-和4-位被卣素(可以相同或不同)二取代的苯基；或B'表示在4-、 5-或6-位被下述基 團(tuán)單取代的吡啶-2-基或吡啶-2-基氧基鹵素、三氟曱基、氰基或C,-4烷基； 或8'表示在6-位被卣素或(:,.4烷基任選取代的嘧啶-4-基；
《表示碳或氮原子；
R"表示三曱基-乙內(nèi)酰脲-l-基C^烷基或三曱基-乙內(nèi)酰脲-3-基Cw烷 基；在苯環(huán)的3-或4-位被卣素、三氟甲基、巰基(thio)、 Cw烷基或d-3烷氧基 單取代的苯基或C2—4烷基苯基；苯基-802順(^2.4烷基；吡啶-2-基或吡啶-2-基 C2—4烷基；吡啶-3-基或吡啶-3-基(:2.4烷基；嘧啶-2-基-SCH2CH2;任選被鹵素、
三氟曱基、Cw烷基、Cw烷基氧基中的一個(gè)單取代的嘧啶-2-基C2-4烷基或嘧
啶-4-基(:2.4烷基；任選被卣素取代的吡溱-2-基或任選被卣素取代的吡。秦-2-
具體地，B'表示4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基或4-三氟曱基苯基；在4-或5-為被單取代的吡啶-2-基或吡啶-2-基氧基，例如5-氯-吡啶-2-基、5-溴-吡 咬-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-三氟曱基-吡啶-2-基、5-氰基-他啶-2-基、5-甲基 -吡咬-2-基；具體為4-氟苯基、5-氯-吡啶-2-基或5-三氟曱基-吡啶-2-基；
乂3表示氮原子；
R"為3-氯苯基、4-氯苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基丙基、嘧啶-2-基乙基(任 選被氟單取代)或嘧啶-4-基乙基(任選被氟單取代)、嘧啶-2-基丙基或嘧啶-4-基丙基、2-(嘧啶-2-基)丙基(任選被氟單取代)；特別是嘧啶-2-基丙基、2-(嘧 啶-2-基)丙基(任選被氟單取代)或(5-氟-嘧啶-2-基)乙基。
在一個(gè)可選擇的實(shí)施方案中，式(IA)化合物為式(XI)化合物或其可藥用 鹽、前藥或;容劑化物，<formula>formula see original document page 24</formula>(XI)
其中，環(huán)B"表示具有6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基環(huán)或具有最多6個(gè)環(huán)原子并含 有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳基環(huán)，其中每個(gè)所述雜原子為氮； R"為如上定義； r為l、 2或3;和
R'b表示選自下述的任選取代的基團(tuán)Q—6烷基、Cs-7環(huán)烷基、飽和雜環(huán)
基、芳基、雜芳基、芳基Q—6烷基、雜芳基-Cw烷基、環(huán)烷基-CL6烷基或飽和
雜環(huán)基-C"烷基。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"是指化合物的衍生物，該衍生物在體內(nèi)水解形 成式(I)化合物。所述前藥可以包括酯和酰胺衍生物，特別是可藥用的酯和可 藥用的酰胺衍生物。例如烷基酯或烷基酰胺。所述前藥可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn) 行制備。
也應(yīng)該理解的是， 一些化合物可以以溶劑化的和非溶劑化的形式存在， 例如水合物形式。溶劑化形式在本發(fā)明中稱作"溶劑化物"。
R"的特定例子是上述針對(duì)RV斤列的那些基團(tuán)，這些基團(tuán)落在R"的定義 內(nèi)。W的特定例子為四氫吡喃基、嘧啶-2-基-CH2CH2-，嘧啶-2-基 -CH2CH2CH2-或5-F-嘧啶-2-基-CH2CH2- 。
合適地，r為l,并且優(yōu)選的R"基團(tuán)如上定義。
合適的基團(tuán)B"為苯基、吡咬基或嘧咬基。
在上述的方法中，115或116之一為任選取代的芳族基團(tuán)或?yàn)槲娮踊鶊F(tuán)例 如氰基，另一個(gè)為任選取代的烷基。芳族基團(tuán)包括如上定義的芳基或雜芳基。
針對(duì)115或116的合適任選取代基包括如上定義的官能團(tuán)。針對(duì)烷基RS或R6 的另外可能取代基為芳基，環(huán)烷基或雜環(huán)，而芳族基團(tuán)115或116可額外地被烷 基取代，所述烷基任選地取代有官能團(tuán)。
具體地，rS或rS可被OR"取代，例如被羥基取代。
優(yōu)選地，RS或W未經(jīng)取代。
具體地，RS或RS之一為d—3烷基例如曱基，另一個(gè)為苯基、,;/"-甲氧基苯基、吡夂基或萘基，優(yōu)選為苯基。
上面描述的一些中間體是新型化合物，它們是本發(fā)明的一部分。具體地，
式(IV)、 (IVA)、 (V)和(VA)化合物(其中I^為如上定義的基團(tuán)NI^RS)是新型的 化合物，這些化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面，具有光學(xué)活性式(II)和式(IIA) 化合物的鹽也構(gòu)成了本發(fā)明的另 一方面。
現(xiàn)在，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的描述。
具體實(shí)施方案 實(shí)施例
化合物J的制備
m廣v_y
在-15°C，歷時(shí)60分鐘，向氮?dú)鈿夥罩械幕衔顰(IO.O g)于四氫呋喃 (150mL)中的懸浮液中加入六曱基二硅胺基鋰(l M的四氫呋喃溶液， 61.4mL)。保持90分鐘后，歷時(shí)75分鐘向其中加入化合物B(8.2 g)，同時(shí)將溫 度維持在-15。C。在-15。C保持30分鐘后，用乙酸(80% w/w, 18.1mL)將反應(yīng)淬 滅。將混合物溫?zé)嶂?0。C,然后用水(50mL)稀釋。將水相移除，蒸餾有機(jī)相， 用乙酸丁酯(100mL)置換蒸餾液。將批次溫度(batchtemperature)調(diào)整至80。C ， 然后以每小時(shí)20。C的速度冷卻至1(TC。在10。C保持2小時(shí)后，過(guò)濾分離得到 產(chǎn)物(化合物C),并將其在最高5(TC的溫度減壓干燥(12.3 g, 78%)。
—一 F3C
向化合物C(20.0 g)中加入四氫呋喃(120mL)和水(120mL)，在氮?dú)鈿夥罩?將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C。歷時(shí)2小時(shí)加入硼氫化鈉(1.0 g)/氫氧化鈉水溶液 (2M, 10.0mL)。在35。C保持4小時(shí)后，歷時(shí)l小時(shí)通過(guò)加入鹽酸水溶液(5M, 32.8mL)將反應(yīng)淬滅。過(guò)濾批次，將濾液溫?zé)嶂?5。C，然后歷時(shí)l小時(shí)加入氫 氧化鈉水溶液(8M,約14.0mL),根據(jù)需要加入更多的氫氧化鈉水溶液(2 M， 約5mL)以將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)整至7。歷時(shí)2小時(shí)，將該批次溫度冷卻至O 。C。在0。C保持1小時(shí)后，過(guò)濾分離得到產(chǎn)物(化合物D),用水(2x20mL)洗滌并在43。C減壓干燥(19.4 g, 96%)。
步驟3
E13N, MeS02CI
向化合物D(15.0 g)中加入二氯曱烷(450mL)，然后在氮?dú)鈿夥罩袑⒎磻?yīng) 混合物溫?zé)嶂?0。C。過(guò)濾漿液，將濾液冷卻至0。C，然后向其中加入曱基磺 酰氯(3.8mL,包括對(duì)殘余水量的校正)。然后歷時(shí)30分鐘向其中加入三乙胺 (21.9mL,包括對(duì)殘余水量的校正)，使溫度維持在0至7。C之間。將批次保持 15分鐘，然后歷時(shí)1小時(shí)加熱至18。C,并在該溫度保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物 依次用水(2x 150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌。將殘余有機(jī)相蒸餾 以將批次的體積減至約60mL，然后加入異丙醇(120mL)。進(jìn)一步將批次的體 積減至約105mL，然后加熱至75。C，保持30分鐘后歷時(shí)2小時(shí)冷卻至-5。C。在 -5。C保持1小時(shí)后，過(guò)濾分離得到產(chǎn)物(化合物E),在43。C減壓干燥(11.9 g， 83%)。
步驟4
^、 乂
H。丫確 Ph
(F)
向化合物E(25.2g)和化合物F(26.6g)的混合物中加入四氫呋喃(250mL), 將所得漿液在20。C、氮?dú)鈿夥罩袛嚢?分鐘。向其中一次性加入 DABCOTM(13.0 g),在20。C繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)加入含 有氯化鈉(10。/。w/w)的檸檬酸二鈉水溶液(0.1 M， 200mL)洗滌并攪拌30分鐘。 將反應(yīng)混合物靜置，然后將底層的水相部分除去。將含有化合物G(30.3 g, 87%溶液收率)的上層有機(jī)相在<10"、氮?dú)鈿夥罩袃?chǔ)存，以備在后續(xù)過(guò)程中 使用。
5
次氯酸鈉水溶液
L-酒石酸
H02C將步驟4得到的含有化合物G( 13.0 g)的有機(jī)相(約1 OOmL)在氮?dú)鈿夥罩?攪拌下冷卻至15。C，然后歷時(shí)2小時(shí)向其中緩慢加入次氯酸鈉水溶液(1.3 M, 69mL),同時(shí)保持溫度在15至20。C。然后將反應(yīng)混合物在15。C溫度保持1小 時(shí)，接著將溫度調(diào)整至20。C。將混合物靜置并將底層水相除去。將含有化合 物H的殘余有機(jī)相加到L-酒石酸(6.7 g)的乙酸異丙酯(175mL)懸浮液中，將 反應(yīng)混合物在20。C攪拌20小時(shí)，然后使其經(jīng)過(guò)熱循環(huán)梯:作，該操作由如下步 驟組成將混合物以每小時(shí)30。C的速度加熱至最高40。C，并在該溫度保持30 分鐘，然后將溫度以每小時(shí)1(TC的速度降至0。C,并在該溫度保持30分鐘。 將該操作再重復(fù)兩次，然后在0。C保持3小時(shí)，過(guò)濾分離得到產(chǎn)物(化合物I), 在最高50。C減壓干燥(9.4 g, 67%)。
步驟6
在(TC和氮?dú)鈿夥罩?，向曱?10mL)中加入乙酸酐(7.9mL),將混合物攪 拌1小時(shí)。然后在(TC,將所述混合物緩慢加到化合物I(7.4 g)的曱酸(50mL) 溶液中，溫度維持在0至5。C之間。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌2小時(shí)。然后在O 。C加入叔丁基曱基醚(200mL)，然后緩慢加入氫氧化鈉水溶液(6M， 120mL)， 同時(shí)保持溫度低于10。C。檢查底層水相的pH值以確保其至少為3.6,然后將 相靜置并將水相除去。進(jìn)一步向其中以每次10mL加入氬氧化鈉水溶液(6 M, 約60mL)直至水層的pH值為5.5-6.0。將混合物加熱至45。C并保持4小時(shí)。再 一次使相靜置然后將底層水相除去。通過(guò)蒸餾將殘余有機(jī)相中的叔丁基曱基 醚除去，直到批次體積達(dá)到約80mL,然后向其中加入乙醇(100mL)。進(jìn)一步 通過(guò)蒸餾將溶劑除去，直到反應(yīng)混合物體積到約60mL，殘留的叔丁基甲基 醚<10。/。w/w(通過(guò)GC分析確定)。將反應(yīng)混合物以每分鐘0.5。C的速度冷卻至O °C,然后保持至少l小時(shí)。過(guò)濾分離得到產(chǎn)物(化合物J),順序地用水(50mL)和 乙醇(20mL)洗滌并在42。C減壓干燥(4.46 g， 75%)。
權(quán)利要求
1. 一種制備光學(xué)活性式(II)化合物或其鹽的方法，所述方法包括對(duì)光學(xué)活性式(IV)化合物進(jìn)行酸水解，回收所得光學(xué)活性式(II)化合物的鹽形式，以及之后任選地將所述鹽轉(zhuǎn)化為式(II)化合物，式(II)化合物為其中，*表示立構(gòu)中心；R1為任選取代的烴基；R7為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，式(IV)化合物為其中R1和R7如上定義；R5或R6中的一個(gè)為任選取代的芳族基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，另一個(gè)為任選取代的烷基。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述酸水解是利用光學(xué)活性酸進(jìn)行的。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述光學(xué)活性酸為L(zhǎng)-酒石酸。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(IV)化合物是通過(guò)光 學(xué)活性式(V)化合物與氧化劑反應(yīng)而制備的，式(V)化合物為<formula>formula see original document page 2</formula>其中，*、 R1、 R5、 W和R7如權(quán)利要求1所定義，#表示另一個(gè)立構(gòu)中心。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中所述氧化劑為次氯酸的堿金屬鹽。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中將所制備的式(IV)化合物原位轉(zhuǎn)化為權(quán) 利要求1所述的式(II)化合物。
7. 權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(V)化合物是在堿的存在下 通過(guò)式(VI)化合物與光學(xué)活性式(VII)化合物或其鹽反應(yīng)而制備的，式(VI)化合物為<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R"和R"如權(quán)利要求1所定義， 式(VII)化合物為<formula>formula see original document page 3</formula>其中，115和116如權(quán)利要求1所定義，#表示立構(gòu)中心。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)使所得到的式(II)化合物與式(ni)化合物反應(yīng)，從而將式(n)化合物轉(zhuǎn)化為式(i)化合物或其鹽， 式(i)化合物為<formula>formula see original document page 3</formula>其中，*、 R'和lf如權(quán)利要求l所定義， 式(III)化合物為<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R"為烷基、芳基烷基、芳基或?；鐾榛?、芳基烷基、芳基 或?；械娜我粋€(gè)任選被取代。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中W為乙?；?、乙基或2，2,2-三氟乙基。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(ii)化合物為式(iia)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>(IIA)其中，r^和W如權(quán)利要求1所定義。
11. 權(quán)利要求4所述的方法，其中所述式(v)化合物為式(va)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>(VA)其中，R1、 R7、 115和116如權(quán)利要求1所定義，條件是RS為任選取代的芳 族基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，以及RS為烷基。
12. 權(quán)利要求7所述的方法，其中式(vii)化合物為式(viia)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>(VIIA)其中，RS為任選取代的芳族基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，以及W為烷基。
13.權(quán)利要求8所述的方法，其中式(ii)化合物為如權(quán)利要求10所定義的 式(iia)化合物，所得到的式(i)化合物為式(ia)化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 4</formula>(IA)其中，W和R7如權(quán)利要求1所定義。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ri表示任選取代的基團(tuán)， 所述基團(tuán)選自Cw烷基、Cw環(huán)烷基、飽和的雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基-d—6烷基、雜芳基-Cb6烷基、環(huán)烷基-C-6烷基或飽和的雜環(huán)基-CL6烷基。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中R'被一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基取 代CM烷基、卣素、CF3和CN，其中當(dāng)被兩個(gè)取代基取代時(shí)，所述兩個(gè)取 代基相同或不同。
16. 權(quán)利要求14所述的方法，其中W為3-氯苯基、4-氯苯基、吡啶-3-基、 吡啶-2-基丙基、任選被氟單取代的嘧啶-2-基乙基或任選被氟單取代的嘧啶 -4-基乙基、嘧啶-2-基丙基或嘧啶-4-基丙基、任選被氟單取代的2-(嘧啶-2-基) 丙基或(5-氟-嘧啶-2-基)乙基。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中117為^12113基團(tuán)，其中R2 和R 與它們相連的氮原子一起形成任選取代的飽和環(huán)，該環(huán)任選地還含有雜 原子。
18. 權(quán)利要求17所述的方法，其中W為下述亞結(jié)構(gòu)式(c)表示的基團(tuán)；其中，X，和X2獨(dú)立地選自N和C; 環(huán)B為單環(huán)或二環(huán)的環(huán)烷基、單環(huán)或二環(huán)的芳基或單環(huán)或二環(huán)的雜芳基 環(huán)，所述雜芳基環(huán)含有最多12個(gè)環(huán)原子并含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、 O和S 的雜原子；或環(huán)B是聯(lián)苯基；或環(huán)B經(jīng)由CL4烷基或CM烷氧基鏈與環(huán)A相連，所述CM烷基或C,-4烷氧基鏈將具有碳原子a的環(huán)B的2位與X"連接；q為0、 1、 2或3,并且R加各自獨(dú)立地選自卣素、N02、 COOR或基團(tuán)OR23, 其中R為氫、Cw烷基、CN、 CF3、 Cw烷基、SCw烷基、SOC卜6烷基、SC^Cw 烷基、d—6烷氧基和最多10個(gè)碳原子的芳基氧基，R"表示選自下列的基團(tuán) d—6烷基或芳基，所述d—6烷基或芳基被一個(gè)或多個(gè)氟取代；P為-(CH2)。其中s為0、 1或2,或P為最多6個(gè)碳原子的烯烴鏈或炔烴鏈；并且其中X2為C，或者P是如下基團(tuán)-Z-、 -(CH[R22])t-Z-、 -Z-(CH[R22〗r或-Z-(CH[R22])t-Z-、其 中Z選自-CO-、 -S-、 SO-、 -S02-、 -NR22-或-0-，其中t為l或2，或P選自 -CO-N(R22)-、 -N(R22)-CO-、 -S02N(R22)4。-N(R22)S02-， R"為氫、C^烷基、 最多10個(gè)碳原子的芳基烷基或最多9個(gè)碳原子的雜芳基；和環(huán)A為5至7元飽和環(huán)，該環(huán)任選被獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)單取代或二取代卣素、C"6烷基、d—6烷氧基或氧代，其中所述d-6烷基任選被面素取代。
19.權(quán)利要求13所述的方法，其中所制備的化合物為式(X)化合物，其中，B'表示在3-或4-位被囟素或三氟曱基單取代的苯基，或在3-和4-位被相同或不同的卣素二取代的苯基；或B'表示在4-、 5-或6-位被下述基團(tuán) 單取代的吡啶-2-基或吡啶-2-基氧基卣素、三氟曱基、氰基或CM烷基；或 B'表示在6-位被卣素或CM烷基任選取代的嘧啶-4-基；乂3表示碳原子或氮原子；R"表示三甲基-乙內(nèi)酰脲-1-基(:2-4烷基或三曱基-乙內(nèi)酰脲-3-基(:2-4烷 基；在苯環(huán)的3-或4-位被卣素、三氟曱基、巰基、Cw烷基或Cw烷氧基單取 代的苯基或C2—4烷基苯基；苯基-S02NHC2—4烷基；吡啶-2-基或吡啶-2-基(32-4 烷基；吡啶-3-基或吡啶-3-基(^2.4烷基；嘧啶-2-基-SCH2CH2;任選被鹵素、三氟曱基、Cw烷基、d.3烷基氧基中的一個(gè)單取代的嘧啶-2-基C24烷基或嘧啶_4-基(:24烷基；任選被卣素取代的吡。秦-2-基或任選被卣素取代的吡嗪-2-
20.權(quán)利要求13所述的方法，其中所得到的化合物為式(XI)化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物， <formula>formula see original document page 6</formula>其中，環(huán)B"表示具有6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基環(huán)或具有最多6個(gè)環(huán)原子并含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子的單環(huán)雜芳基環(huán)，其中每個(gè)所述雜原子為氮；R"為如上定義；r為l、 2或3;和R化表示選自下述的任選取代的基團(tuán)C,—6烷基、C^環(huán)烷基、飽和雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基-C,—6烷基、雜芳基-C,-6烷基、環(huán)烷基-C,-6烷基或飽和雜環(huán)基-C,-6烷基。
21. 如權(quán)利要求1所定義的式(IV)化合物、所定義的(IVA)化合物、權(quán)利要要求17所定義的服2113基團(tuán)。
22. 權(quán)利要求10定義的式(IIA)化合物和光學(xué)活性酸的鹽。
全文摘要
本發(fā)明披露一種制備光學(xué)活性式(II)化合物或其鹽的方法，所述方法包括對(duì)光學(xué)活性式(IV)化合物進(jìn)行酸水解，回收鹽形式的所得光學(xué)活性式(II)化合物，之后如果需要，將所述鹽轉(zhuǎn)化為式(II)化合物，在式(II)化合物中，*表示立構(gòu)中心；R¹和R⁷如說(shuō)明書所定義，在式(IV)化合物中，R⁵和R⁶如說(shuō)明書所定義。所述方法適用于制備例如藥物化合物的中間體。本發(fā)明也披露了一些新型的中間體，也要求保護(hù)這些中間體。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101511814SQ200780032573
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月2日
發(fā)明者伊恩·帕特爾, 西蒙·N·G·泰勒, 馬克·W·J·梅伯里 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司