專利名稱：化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與烷氧基羰基甲氧基環(huán)戊烷的制備方法有關(guān)，該化合物是制備藥學(xué)活性的三唑并[4，5-d]嘧啶環(huán)戊烷的有用中間體。
化合物[1S-(1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(化合物A)，和相似的這類化合物，在WO00/34283和WO99/05143中公開。這些化合物作為P2T(現(xiàn)在通常是指P2Y12)受體拮抗劑被公開。這類化合物能用作，尤其是，血小板激活、聚集或脫粒的抑制劑。
化合物式(I)(見下)在化合物A的制備中是有用的(見WO01/92263的實(shí)施例1)?；衔锸?I)的制備在WO01/92263的實(shí)施例1中公開，在該實(shí)施例中過程在0℃操作。實(shí)踐證明，當(dāng)WO01/92263實(shí)施例1的方法按比例放大(即多于0.2摩爾比)和保持溫度在0℃時(shí)，競爭性的副反應(yīng)導(dǎo)致雜質(zhì)水平明顯增加，反應(yīng)物的需要量增加，和化合物式(I)的百分產(chǎn)率降低。這是一個很明顯的問題，它使方法的花費(fèi)更多和效率更低?，F(xiàn)在，我們意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)方法在0.2摩爾比或以上操作時(shí)，使用更低的溫度使化合物式(I)有好的產(chǎn)率和不必要的副反應(yīng)的產(chǎn)物降到最低。
本發(fā)明提供一種化合物式(I)的制備方法 其中R1是C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基(如叔丁基)或苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選下列取代基取代硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；該方法包含化合物式(II)
其中R2、R3和R4是如上所確定的，和適宜的堿發(fā)生發(fā)應(yīng)；且與產(chǎn)物反應(yīng)形成R1OC(O)CH2X，其中R1是如上所確定的和X是氯、溴或碘；其中該方法在適宜的溶劑中在-40℃～-5℃溫度范圍內(nèi)操作；并且其中該方法使用至少0.2摩爾化合物式(II)。
烷基基團(tuán)和部分是支鏈或支鏈和包含，例如，1-6(如1-4)個碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
特別的一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中R1是C1-4烷基(例如乙基)。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中R2和R3獨(dú)立地是C1-4烷基；例如R2和R3都是甲基。
本發(fā)明的另一方面，R4是苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選C1-4烷基取代)；例如R4是未被取代的苯甲基。
還有一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中X是溴。
適宜的堿包括堿金屬的C1-6醇鹽(例如叔丁醇鉀)。
本發(fā)明的另一方面，適宜堿R1O2CCH2X化合物式(II)的摩爾比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1，例如(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1，如約1.2∶1.2∶1。
適宜的溶劑包括環(huán)狀的和脂肪族的醚(如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚或甲基-叔丁基醚)和芳香溶劑(如苯、甲苯或二甲苯)。溶劑可能是兩種或多種溶劑的混合物(例如一個醚和一個芳香溶劑的混合物，如上所舉的實(shí)例)。另一方面，本發(fā)明提供一種方法，其中醚，如上所舉的實(shí)例，被用作溶劑。
本發(fā)明的另一方面，溫度在-30℃～-10℃范圍內(nèi)，例如-25℃～-15℃。
另一方面，本發(fā)明的方法包含在-15℃～-25℃下將適宜的堿溶液加入化合物式(II)的溶液中，然后在-15～-25℃下加入R1OC(O)CH2X、作為溶劑的一種適宜醚的混合物中。
化合物式(II)可能通過一種在文獻(xiàn)中公開(例如WO01/92263)的方法或與該方法類似的方法制備。
下面的實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明。
實(shí)施例1本實(shí)施例舉例說明了一種方法，該方法用于制備[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲基-6-((乙氧基羰基)甲氧基)-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚。
[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氫-6-羥基-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚(80g，260mmol)的THF(160ml)溶液(溶液A)，在氮?dú)庀?，冷卻至-22℃。配制叔丁醇鉀(36.1g，312mmol)的THF溶液，加入冷卻的溶液A中，歷經(jīng)30分鐘，而維持反應(yīng)溫度在約-20℃。將這作為反應(yīng)混合物。
然后將預(yù)先配制的溴乙酸乙酯(52.3g，312mmol)的THF溶液加入反應(yīng)混合物中歷經(jīng)30分鐘，而維持反應(yīng)溫度在約-20℃。所得混合物在-22℃攪拌約1小時(shí)。HPLC分析顯示有98％轉(zhuǎn)化為所需要的產(chǎn)物。
下表列舉了本方法的變化。
Ex＝樣品編號(II)＝[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氫-6-羥基-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧代-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚t-BuOK＝叔丁醇鉀EtBrAc＝溴乙酸乙酯*＝化合物式(II)和叔丁醇鉀的THF溶液在使用前均過濾
權(quán)利要求
1. 一種制備化合物式(I)的方法 其中R1是C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯環(huán)任選下列取代基取代硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；該方法包含化合物式(II) 其中R2、R3和R4是如上所確定的，和適宜的堿發(fā)生發(fā)應(yīng)；且與產(chǎn)物反應(yīng)形成R1OC(O)CH2X，其中R1是如上所確定的和X是氯、溴或碘；其中該方法在適宜的溶劑中在-40℃～-5℃溫度范圍內(nèi)操作；并且其中該方法使用至少0.2摩爾化合物式(II)。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自C1-4烷基。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是乙基。
4.如權(quán)利要求1、2或3的方法，其中R2和R3是甲基。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中R4是任選C1-4烷基取代的苯甲基。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中R4是未被取代的苯甲基。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的方法，其中X是溴。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中堿是一個堿金屬的C1-6醇鹽。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的方法，其中堿是叔丁醇鉀。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的方法，其中適宜堿∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩爾比是(1-1.3)∶(1-1.3)∶1。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的方法，其中適宜堿∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩爾比是(1.1-1.3)∶(1.1-1.3)∶1。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的方法，其中適宜堿∶R1O2CCH2X∶化合物式(II)的摩爾比是1.2∶1.2∶1。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的方法，其中溶劑選自環(huán)醚、脂肪醚和芳香溶劑。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的方法，其中溶劑選自四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯和二甲苯；和兩個或多個所說的溶劑的混合物。
15.如權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
16.如權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的方法，其中溫度在-30℃～-10℃范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)的方法，其中溫度在-25℃～-15℃范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備化合物式(I)的方法其中R
文檔編號C07D317/44GK1938290SQ200580010283
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者V·阿貝迪 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司