專利名稱：由9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素iii制備紫杉醇、多西紫杉醇和10-脫乙酰槳果赤霉素iii的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備抗癌藥物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生產(chǎn)這些最具聲望的抗癌藥 物的前體IO-脫乙酰槳果赤霉素III，以及其它紫杉烷化合物的半合成路線。更具體地說(shuō)本發(fā) 明涉及一種由9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III合成紫杉醇、多西紫杉醇和10-脫乙酰槳果赤 霉素III的新的半合成路線，其中9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III是一種從生長(zhǎng)在加拿大東 部和美國(guó)東北部的長(zhǎng)綠灌木加拿大紅豆杉(ra^/s ^"^/朋w's)中分離出來(lái)的紫杉烷化合物。
背景技術(shù)：
紫杉烷是一類天然存在于紫杉樹(shù)，例如在加拿大東部和美國(guó)東北部常見(jiàn)的短葉紅豆杉 (7kn/s 6rew'/b"'a)、歐洲紅豆杉(Taras力accata)和加拿大紅豆杉中的物質(zhì)。9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III是由加拿大紅豆杉的針葉中提取的化學(xué)物質(zhì)之一，它用來(lái)生產(chǎn)用于制備 紫杉醇、多西紫杉醇及其類似物的有用中間體10-脫乙酰槳果赤霉素III。
二萜類的紫杉垸族被認(rèn)為是前景極好的一類癌癥化學(xué)治療劑。很多紫杉烷的衍生物，包 括紫杉醇、多西紫杉醇、泰克索(taxol) C和三尖杉寧堿被認(rèn)為有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，而且在 白血病和其它腫瘤系統(tǒng)中具有強(qiáng)的體內(nèi)活性。紫杉醇及其許多衍生物在臨床試驗(yàn)中已顯示出 對(duì)晚期乳癌和卵巢癌是有效的。在對(duì)其它類型腫瘤的初步研究中，紫杉醇及其許多衍生物也 顯示出其有希望的拮抗活性。最近，在美國(guó)和加拿大，紫杉醇、多西紫杉醇已被批準(zhǔn)用于治
療乳癌和卵巢癌。
目前，唯一可提供的天然來(lái)源紫杉醇是幾種生長(zhǎng)緩慢的紫杉樹(shù)(紅豆杉屬)，其中，在這 些樹(shù)的樹(shù)皮或針葉中發(fā)現(xiàn)了濃度非常低(少于400ppm)的紫杉醇。因此，從太平洋杉樹(shù)(短 葉紅豆杉)的樹(shù)皮和磨碎的鐵杉木(加拿大紅豆杉)中可以分離出紫杉醇，但是收率非常低 (0.01%-0.02%),而且分離和純化的過(guò)程太復(fù)雜。此外，提取很困難，過(guò)程耗費(fèi)高。由于除 去樹(shù)皮會(huì)使樹(shù)受到破壞并危及到該物種的生存，人們認(rèn)為，從不同種類的紅豆杉的樹(shù)干和針 葉分離紫杉烷將有望使紫杉院的供應(yīng)，尤其是紫杉醇的供應(yīng)變得更充足。這就導(dǎo)致了紫杉醇 的獲取由天然轉(zhuǎn)向了由10-脫乙酰槳果赤霉素111起始的半合成生產(chǎn)，其中的10-脫乙酰槳果 赤霉素III從英國(guó)杉樹(shù)(歐洲紅豆杉)的針葉中分離而得。由于紫杉醇和多西紫杉醇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，對(duì)于要提供足夠的紫杉醇和多西紫杉醇，部分 合成是更為可行得多的途徑。Aventis首先將多西紫杉醇商業(yè)化，它于1995年進(jìn)入市場(chǎng)，而 且是一種快速增長(zhǎng)的抗癌藥物。該藥物是半合成的產(chǎn)品，也是由10-脫乙酰槳果赤霉素III 開(kāi)始制備的。至今，多西紫杉醇的商業(yè)供應(yīng)基本上完全來(lái)源于IO-脫乙酰槳果赤霉素III。然 而，到目前為止，由于生物量的來(lái)源有限，以及分離的收率低(每公斤短葉紅豆杉的針葉為 50-165mg)，使10-脫乙酰槳果赤霉素III的供應(yīng)受到了限制。
現(xiàn)已有人提出了各種不同的將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III(9-DHABIII)轉(zhuǎn)化為10-脫乙酰槳果赤霉素III的方法。但是，這些方法導(dǎo)致其最終產(chǎn)品的收率非常低。因此仍需要 一種有效的將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為10-脫乙酰槳果赤霉素III(IO-DABIII) 的方法。
紫杉醇衍生物的制備最終取決于其前體化合物，即10-脫乙酰槳果赤霉素III (IO-DABIII)的供應(yīng)，該衍生物中的一些已有報(bào)導(dǎo)，證明其有增強(qiáng)的化學(xué)治療活力。10-DABIII 具有紫杉醇的基本的二萜結(jié)構(gòu)，但在C-10位沒(méi)有?；鶊F(tuán)，在C-13位沒(méi)有側(cè)鏈。
因?yàn)?0-DABIII在紫杉醇的半合成中是一種重要的起始原料，隨著用紫杉醇進(jìn)行的臨床 研究越來(lái)越多，10-DABIII的重要性還可能會(huì)提高。其理由之一是，看來(lái)，與天然存在的、 水可溶性較差的紫杉醇相比，在C-13位側(cè)鏈稍作修飾的水可溶的類紫杉醇化合物作為癌癥的 化學(xué)治療制劑，可能更令人滿意。這樣就增強(qiáng)了對(duì)生產(chǎn)10-DABIII用作起始原料來(lái)合成紫杉 醇和第二或第三代類紫杉醇化合物的迫切需要。因此，需要有一種改進(jìn)的分離和/或合成 10-DABIII的方法。
實(shí)際上，到目前為止，大多數(shù)關(guān)系到紫杉醇半合成的研究都涉及到io-脫乙酰槳果赤霉 素III。 10-脫乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為紫杉醇一般通過(guò)保護(hù)C-7位的羥基、在C-10位連 接乙酰基、通過(guò)C-13的醇與側(cè)鏈組成部分的酯化作用，在C-13位連接C-13 e氨基酯側(cè)鏈， 以及C-7位的脫保護(hù)來(lái)完成。由于10-脫乙酰槳果赤霉素III的供應(yīng)受到限制，必須繼續(xù)進(jìn) 行其它來(lái)源的研究。
1998年4月18日公布的Zamir等的加拿大專利申請(qǐng)No. 2， 188， 190描述了一種半合成的 方法，該方法將天然存在的紫杉垸9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為一種起始原料，這 種起始原料適合于合成結(jié)構(gòu)上與槳果赤霉素III有關(guān)的紫杉烷衍生物，如紫杉醇、三尖杉寧 堿和其它紫杉垸。
2004年11月2日頒發(fā)的Findly的美國(guó)專利No. 6, 812， 356提供了一種用9-二氫_13-乙酰槳果赤霉素III生產(chǎn)10-脫乙酰槳果赤霉素III的方法。
2004年8月31日頒發(fā)的Bristol-Myers Squibb公司的美國(guó)專利No. 6， 734, 304提供了新的噁唑烷，并發(fā)現(xiàn)它可作為中間體用來(lái)制備帶有C-13側(cè)鏈的紫杉垸，例如紫杉醇及其類似 物。更具體地說(shuō)，該專利涉及與該噁唑垸結(jié)合以形成紫杉烷的步驟。
2004年3月23日頒發(fā)的R. A. Holton等的美國(guó)專利No. 6, 710， 191提供了一種制備C9 取代基不是酮的槳果赤霉素III或10-脫乙酰槳果赤霉素III的衍生物或類似物的方法，其 中，泰克索(taxol)、泰克索類似物、槳果赤霉素III或10-脫乙酰槳果赤霉素III的C9酮
的取代基有選擇地還原為相應(yīng)的羥基基團(tuán)。
2003年7月15日頒發(fā)的H. Bouchard等的美國(guó)專利No. 6, 593, 482提供了一種由槳果赤 霉素III和e-內(nèi)酰胺制備甲硫甲基紫杉烷的方法。
2003年6月10日頒發(fā)的L. Zamir等的美國(guó)專利No. 6， 576， 777提供了一種半合成的方法， 該方法將天然存在的紫杉烷轉(zhuǎn)化為適合于合成紫杉醇和相關(guān)化合物的起始原料。該專利具體 涉及將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為7-被保護(hù)的槳果赤霉素III的方法，后者可用 來(lái)合成結(jié)構(gòu)上與槳果赤霉素III有關(guān)的紫杉醇衍生物，例如，紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉 寧堿和其它紫杉烷。
其它提供制備新紫杉垸類的方法的專利包括2002年5月7日頒發(fā)的AventisPharmaS.A. 的美國(guó)專利No. 6， 384， 701、 2001年12月18日頒發(fā)的Aventis Pha皿S.A.的美國(guó)專利 No. 6， 331， 635，和2001年5月15日頒發(fā)的Aventis Pharma S. A.的美國(guó)專利No. 6, 232， 477。
2001年4月24日頒發(fā)的Institut National de la Research Scientific的美國(guó)專利 No. 6， 222， 053提供了一種半合成的方法，該方法將天然存在的紫杉垸轉(zhuǎn)化為適合于合成紫杉 醇和有關(guān)化合物的起始原料。具體涉及一種將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為7-被保 護(hù)的槳果赤霉素HI的方法，后者然后可用作起始原料來(lái)合成結(jié)構(gòu)上與槳果赤霉素III有關(guān) 的紫杉醇衍生物，例如，紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿和其它紫杉烷。
2001年3月6日頒發(fā)的J. Liu的美國(guó)專利No. 6,197， 981提供了一種通過(guò)將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素in氧化來(lái)制備紫杉醇、槳果赤霉素III和10-脫乙酰槳果赤霉素III的方 法。
2001年1月16日頒發(fā)的J. Liu的美國(guó)專利No. 6， 175， 023提供了一種用9-二氫-13-乙 酰槳果赤霉素III作為起始化合物來(lái)制備9-二氫紫杉垸的半合成方法。
2000年5月23日頒發(fā)的R. H. Holton等的美國(guó)專利No. 6， 066， 747提供了一種制備紫杉 醇、槳果赤霉素HI和10-脫乙酰槳果赤霉素III衍生物或含有新的C9功能團(tuán)的其他紫杉烷 的方法。
1997年4月1日頒發(fā)的Abbott Laboratories的美國(guó)專利No. 5， 616， 740、 1997年1 月14日頒發(fā)的Abbott Laboratories的美國(guó)專利No. 5， 594, 157和1996年6月25日頒發(fā)的Abbott Laboratories的美國(guó)專利No. 5， 530, 020分別都提供了由加拿大紅豆杉分離得到的天 然產(chǎn)物9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III所制備的脫氧紫杉醇化合物，以及由其制備的紫杉醇 類似物。
1995年8月8日頒發(fā)的Abbott Laboratories的美國(guó)專利No. 5， 440， 056提供了由加拿 大紅豆杉分離得到的天然產(chǎn)物9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III所制備的脫氧紫杉醇產(chǎn)品。
Denis等的美國(guó)專利No.34， 277的再頒美國(guó)專利No. 4， 924， 011提供了用10-脫乙酰 槳果赤霉素III為起始原料，首次成功地半合成了紫杉醇，其中所用的10-脫乙酰槳果赤霉 素III可以按較高的收率從短葉紅豆杉的針葉中提取而得。
提供一種制備抗癌藥物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生產(chǎn)這些最具聲望的抗癌藥物的前 體10-脫乙酰槳果赤霉素III，以及其它紫杉烷化合物的新的半合成方法是非常令人向往的。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
按照本發(fā)明，提供了一種制備抗癌藥物紫杉醇、多西紫杉醇和可用作生產(chǎn)這些最具聲望 的抗癌藥物的前體10-脫乙酰槳果赤霉素III，以及其它紫杉垸化合物的新的半合成方法。 還要提供一種制備io-脫乙酰槳果赤霉素III的半合成的方法。
還要提供一種由9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III制備紫杉醇、多西紫杉醇和10-脫乙酰
槳果赤霉素in的半合成的方法。
另還需要有一種有效地將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為10-脫乙酰槳果赤霉素 III (DABIII)的方法。
按照本發(fā)明，提供了結(jié)構(gòu)式為(I) (II) (III)或(IV)的化合物其中
R是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R3是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；
R4是氫原子、直鏈或支鏈的d-C2。烷基、d-C2。?；?、d-C2。鹵化的酰基、C3-d2環(huán)垸基、
<formula>formula see original document page 14</formula>基、C「d2雜芳基、C2-C2。垸基雜環(huán)基、或C2-C2。烷基雜芳基，所說(shuō)的垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、
鏈烯基、炔基、芳基、芳垸基、烷芳基、雜芳基、垸基雜環(huán)基、和垸基雜芳基未被取代或被
至少一個(gè)取代基取代，所說(shuō)的每個(gè)取代基團(tuán)選自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0CH2Ph、 -0Ph、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，其中Re是C廠Ce烷基、直鏈或支 鏈的d-d2垸基、C「d2芳基、C2-C加鏈烯基、C「C2。垸氧基、d-C加烷基、C2-C加炔基、C6-C加芳垸基、C6-d2芳基、C3-C8環(huán)垸基、C「C2。氨垸基、C6-C12氨芳基、d-d2氨基雜芳基、d-C加羥
垸基、Ce-d2羥芳基、d-d2羥基雜芳基、d-d2雜環(huán)基、C廣d2雜芳基、C2-C2。烷基雜環(huán)基或C2_C2。 烷基雜芳基。
按照本發(fā)明，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自CrC25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代 乙基醚、d-C25的?；鶊F(tuán)、d-C25的鹵代酰基基團(tuán)、d-C25的取代芐基醚、C廠C25的甲硅烷醚、 d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本發(fā)明，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、卞氧甲基、四氫吡喃基、四
氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、1-乙氧乙基、1- (2-氯乙氧基)乙基、 2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、對(duì)甲氧芐基、二苯甲基、三苯甲基、三
甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、三異丙基甲硅垸基、二甲異丙基甲硅垸基、二乙異丙基甲
硅烷基、二甲基thexyl甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅烷基、三芐基甲 硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅垸基、芐基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲 基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙磺?；?、甲磺?；?，以及對(duì)甲苯磺 ?；?。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R,是三乙基甲硅垸基。 按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R2是乙?；?。 按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，Rs是乙氧乙基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R4是d-Ce的垸基、苯基、叔丁氧基、C2-C6的鏈烯基、
四氫呋喃基、或四氫吡喃基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氫呋喃 基、或四氫吡喃基。
按照本發(fā)明，提供了結(jié)構(gòu)式為(V)或(VI)的化合物<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
其中
R,是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R3是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；
R4是氫原子、直鏈或支鏈的d-C2。烷基、C廠C2。酰基、d-C2。鹵化的?；fd2環(huán)烷基、 Ci—Cu雜環(huán)基、。2-。20鏈稀基、C廠Ca)'塊基、Ce-C!2芳基、C6一C20芳院基、C「C2。院氧基、。6-。20院芳
基、d-d2雜芳基、C2-C2。烷基雜環(huán)基、C2-C2。垸基雜芳基，或適用于氨基的保護(hù)基團(tuán)；以及 R5是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)，所說(shuō)的垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基、
芳基、芳烷基、垸芳基、雜芳基、垸基雜環(huán)基、和垸基雜芳基未被取代或被至少一個(gè)取代基
取代，每個(gè)所說(shuō)的取代基團(tuán)選自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0C、 -OPh、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，
其中Re是d-Ce烷基、直鏈或支鏈的d-d2烷基、C6-d2芳基、C2-C2。鏈烯基、d-C加烷氧基、d-C2。
嫁基、02一020'塊基、C6—C20芳院基、C6-C!2芳基、C3—Cs環(huán)焼基、Ci—c20氣綜基、c6—c12氛芳基、
C廠d2氨基雜芳基、d-C加羥垸基、Ce-d2羥芳基、C,-C,2羥基雜芳基、d-d2雜環(huán)基、d-C,2雜芳 基、C2-C2。烷基雜環(huán)基或C2-C2。烷基雜芳基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自C廣C25的醚、d-C25的取代 甲基醚、d-C25的取代乙基醚、C,-C25的?；鶊F(tuán)、C廣C25的鹵代?；鶊F(tuán)、C廠C25的取代芐基醚、 C「C25的甲硅烷醚、C「C25的酯、C「C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、卞氧甲
基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、l-乙氧乙基、1_(2-氯乙氧基)乙基、2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、對(duì)甲氧芐基、二苯甲 基、三苯甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲異丙基甲硅烷 基、二乙異丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲 硅烷基、三節(jié)基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、芐基甲酸酯、甲基羰基、 乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙基磺酰基、甲磺 酰基，以及對(duì)甲苯磺?；?。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，Ri是三乙基甲硅垸基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R2是乙?；?。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R3是乙氧乙基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R4是C「C6烷基、苯基、叔丁氧基、C2-Ce鏈烯基、四氫呋喃基、或四氫吡喃基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氫呋喃基 或四氫吡喃基。
按照本發(fā)明，在優(yōu)選的化合物中，R5是三乙基甲硅垸基。
按照本發(fā)明，提供了一種制備結(jié)構(gòu)式為(II)的化合物的方法
R20"
所說(shuō)的方法包括使一種氧化劑與結(jié)構(gòu)式如(I)所示的化合物反應(yīng):
R20"'
其中
R是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；以及R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)。
按照本發(fā)明，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自d-C25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代 乙基醚、C「C25的?；鶊F(tuán)、d-C25的鹵代?；鶊F(tuán)、C,-C25的取代芐基醚、d-C25的甲硅垸醚、 d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
按照本發(fā)明，適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、卞氧甲基、四氫吡喃基、四
氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、1-乙氧乙基、1- (2-氯乙氧基)乙基、 2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、對(duì)甲氧芐基、二苯甲基、三苯甲基、三 甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、三異丙基甲硅垸基、二甲異丙基甲硅垸基、二乙異丙基甲 硅垸基、二甲基thexyl甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅垸基、三芐基甲硅垸基、三苯基甲硅垸基、二苯甲基甲硅垸基、芐基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲
基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙基磺?；?、甲磺?；?，以及對(duì)甲苯 磺?；?br> 按照本發(fā)明，R,是三乙基甲硅垸基。 按照本發(fā)明，R2是乙酰基。
按照本發(fā)明的方法，所述的氧化劑選自過(guò)釕酸四正丙基銨、Collin試劑、Swern試劑 [(C0C1) 2， DMS0， Et3N]、酸性的氯鉻酸吡啶鎗(PCC)、重鉻酸吡啶鎗(PDC)、 002和John 試齊!j。
按照本發(fā)明，提供了一種將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為紫杉垸衍生物的方 法，該方法包括除去C-10位的乙酰基團(tuán)以及氧化9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III的C-9和 C-IO位的步驟。
按照本發(fā)明，上述的氧化步驟通過(guò)加入氧化劑來(lái)完成，該氧化劑選自過(guò)釕酸四正丙基銨、 Collin試劑、Swern試劑、PCC、 PDC、 Cr02和John試劑。
按照本發(fā)明，提供了一種制備紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的方法，該方法包括以下
步驟
(a) 用合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III中C-7位的羥基，得到被 保護(hù)的產(chǎn)物；
(b) 脫去被保護(hù)產(chǎn)物的C-10位乙?；灰约?br> (c) 氧化被保護(hù)產(chǎn)物的C-9和C-10的羥基。
按照本發(fā)明的方法，所用的保護(hù)基團(tuán)選自節(jié)基、C「C25的取代節(jié)基、節(jié)基甲酸酯基、d-C25 的取代芐基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺?；⒍溥拎?、甲氧甲基、苯甲 ?；?、d-C25的取代苯甲?；-C25的三烷基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、 芐氧基羰基。
按照本發(fā)明的方法，所述的氧化步驟通過(guò)加入氧化劑來(lái)完成，該氧化劑選自過(guò)釕酸四正 丙基銨、Collin試劑、Swern試劑、PCC、 PDC、 Cr02和John試劑。 按照本發(fā)明的方法，還包括在C-13位進(jìn)行脫乙酰的步驟。 按照本發(fā)明的方法，還包括將C-10的酮還原為C-10羥基的步驟。 按照本發(fā)明，提供了一種制備結(jié)構(gòu)式如8所示的化合物的方法該方法包括還原結(jié)構(gòu)式如7所示化合物的C-10酮的步驟:
按照本發(fā)明的方法，還包括對(duì)C-7位進(jìn)行脫保護(hù)而得到10-脫乙酰槳果赤霉素III的步驟。
按照本發(fā)明的方法，還包括在C-13位加上合適的側(cè)鏈，還原C-10并有選擇地進(jìn)行脫保 護(hù)以得到所需的產(chǎn)物。
按照本發(fā)明的方法，脫保護(hù)反應(yīng)在C-7和2'位進(jìn)行以得到紫杉醇和多西紫杉醇。
按照本發(fā)明的方法，所述的側(cè)鏈選自(2R， 3S) -N-苯甲?；?0- (l-乙氧乙基)-3-苯 基異絲氨酸；(3R， 4S) -3- (l-乙氧乙氧基)-4-(苯基)-N-苯甲酰基-2-氮雜環(huán)丁酮；(2R， 3S) -N-BOC-0- (l-乙氧乙基)-3-苯基異絲氨酸和(3R， 4S) -3- (1-乙氧乙氧基)-4-(苯 基)-N-B0C-2-氮雜環(huán)丁酮。
按照本發(fā)明的方法，所述的紫杉垸衍生物是紫杉醇或多西紫杉醇。 發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及9， 10-二酮的紫杉垸衍生物，該衍生物是在由9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素 III (9-DHAB)高效地生產(chǎn)紫杉醇和多西紫杉醇類似物及其中間體的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程中生成的。 這些轉(zhuǎn)化過(guò)程可包括9-DHAB的7-OH的保護(hù)，C-10位的脫乙酰，以及C-9和C-10羥基的氧 化，以生成中間體化合物7-三乙基甲硅垸基-9, 10-二酮-13-乙酰槳果赤霉素III (g)。這些過(guò)程還可包括將紫杉醇和多西紫杉醇側(cè)鏈與9， 10-二酮部分(化合物Z)的連接，通過(guò)該連 接可以合成具有不同C-13側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的紫杉醇、多西紫杉醇及其類似物，以及其中間體。
本發(fā)明的第一個(gè)主要方面是提供了一種利用新的前體，9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III， 制備紫杉醇和多西紫杉醇的新方法，9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III在加拿大紅豆杉中有豐 富的含量，該物種通常生長(zhǎng)在加拿大的東部和美國(guó)的東北部?；衔?-二氫-13-乙酰槳果赤 霉素III分離的收率是0. 1-0. 2%。
本發(fā)明的第二個(gè)主要方面是在將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為紫杉醇和多西 紫杉醇的方法中，提供了一種新的合成路線，該方法包括第一步，使經(jīng)保護(hù)的紫杉醇或多 西紫杉醇的側(cè)鏈前體與7-0-三乙基甲硅烷基-9， 10-二酮槳果赤霉素III (p連接，由此產(chǎn)生 含有保護(hù)側(cè)鏈的7-0-三乙基甲硅垸基-9,10-二酮多西紫杉醇(B)和7-0-三乙基甲硅垸基 -9,10-二酮紫杉醇(ii)。第二步，還原中間體H和ii的C-10的酮，生成中間體7-0-三乙 基甲硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇(E)和7-0-三乙基甲硅垸基-2' -EE-10-脫乙酰紫杉醇(&)， 最后一步是除去7-0-三乙基甲硅烷基-2'-EE-多西紫杉醇的保護(hù)基團(tuán)，或是，先使7-0-三乙 基甲硅烷基-2'-EE-10-脫乙酰紫杉醇的C-10羥基乙?；?，然后除去其保護(hù)基團(tuán)，以產(chǎn)生所設(shè) 計(jì)的產(chǎn)物多西紫杉醇或紫杉醇。
本發(fā)明的第三個(gè)主要方面是提供一種將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為10-脫乙 酰槳果赤霉素III的方法，該方法包括以下連續(xù)的步驟將7-0-三乙基甲硅烷基-9,10-二酮 -13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為7-0-三乙基甲硅烷基-9, 10-二酮槳果赤霉素III，將此7-0-三乙基甲硅垸基-9, 10-二酮槳果赤霉素III還原為7-0-三乙基甲硅垸基-10-脫乙酰槳果赤霉 素III，除去保護(hù)基7-0-三乙基甲硅垸基以生成10-脫乙酰槳果赤霉素III。
本發(fā)明的第四個(gè)主要方面是提供一種將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為紫杉醇 和多西紫杉醇的新方法，該方法包括以下連續(xù)的步驟使9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III的 7-羥基進(jìn)行三乙基甲硅烷化反應(yīng)，同時(shí)，基本上同時(shí)地使10-乙?；M(jìn)行脫乙酰以產(chǎn)生10-
羥基，由此生成7-o-三乙基甲硅垸基-io-脫乙?；?9-二氫-i3-乙酰槳果赤霉素in (互)；氧
化化合物i的9-和10-羥基，生成13-乙酰-9， 10-二酮-7-三乙基甲硅烷槳果赤霉素III 6， 除去7-0-三乙基甲硅垸基-9， 10-二酮-13-乙酰槳果赤霉素111中的13-乙酰基，從而生成7-0-三乙基甲硅烷基-9,10-二酮槳果赤霉素III Z;將紫杉醇或多西紫杉醇側(cè)鏈前體與中間體7 連接，由此生成7-三乙基甲硅垸基-9，10-二酮-10-脫乙酰紫杉醇l或7-三乙基甲硅垸基 -9，10-二酮多西紫杉醇1^，還原中間體i^和il中的10-酮基，由此生成產(chǎn)物7-0-三乙基甲 硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇和7-0-三乙基甲硅烷基-2' -EE-10-脫乙酰紫杉醇；將中間體14的 C-10羥基乙酰化，以產(chǎn)生化合物i^，然后對(duì)中間體il和迎進(jìn)行脫保護(hù)，分別生成多西紫杉醇和紫杉醇。
適用于羥基的保護(hù)基可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的任何一種保護(hù)基。
上述的保護(hù)基可以是Theodora .W.Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999， pp. 17-21中所述的保護(hù)基團(tuán)， 該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
用于羥基的保護(hù)基團(tuán)可以是，例如，醚(如甲基)，或取代的甲醚(如甲氧甲基；甲硫 甲基；(苯二甲基甲硅烷)甲氧甲基；芐氧甲基；對(duì)-甲氧芐氧甲基；對(duì)-硝基芐氧甲基；鄰_ 硝基芐氧甲基；(4-甲氧苯氧基)甲基；愈創(chuàng)木酚甲基；叔丁氧甲基；4-戊烯氧甲基；甲硅烷 氧甲基；2-甲氧基乙氧甲基；2,2,2-三氯乙氧甲基；雙(2-氯乙氧基)甲基；2-(三甲基甲 硅垸)乙氧甲基；甲氧甲基；四氫吡喃基；3-溴四氫吡喃基；四氫噻喃基；1-甲氧環(huán)已垸基; 4-甲氧四氫吡喃基；4-甲氧四氫噻喃基；4-甲氧四氫噻喃S,S-二氧化物；1-[ (2-氯-4-甲基) 苯基]-4-甲氧哌啶-4-基；l-(2-氟苯基)-4-甲氧哌啶-4-基；1,4-二噁垸-2-基；四氫呋喃基； 四氫噻吩基；2, 3, 3a， 4, 5, 6, 7， 7a-八氫-7, 8, 8_三甲基_4， 7-亞甲基苯并呋喃-2-基)。
用于羥基的保護(hù)基團(tuán)可以是，例如，取代的乙基醚(如l-乙氧乙基；1-(2-氯乙氧基) 乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷)乙氧基]乙基；1-甲基-l-甲氧乙基；l-甲基-l-芐氧乙基；1-甲 基-l-芐氧基-2-氟乙基；1-甲基-1-苯氧乙基；2,2，2-三氯乙基；1， 1-二茴香基-2， 2， 2-三氯
乙基；1， 1， 1， 3， 3， 3-六氟-2-苯異丙基；2-三甲基甲硅烷乙基；2-(節(jié)硫基)乙基； 2-(苯氧硒基)乙基；叔丁基；烯丙基；炔丙基；對(duì)氯苯基；對(duì)甲氧苯基；對(duì)硝基苯基；2， 4_
二硝基苯基；2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基；芐基)，取代的二芐醚(如對(duì)-甲氧芐基；3， 4_ 二甲氧節(jié)基；鄰硝基節(jié)基；對(duì)硝基節(jié)基；對(duì)卣代節(jié)基；2,6-二氯節(jié)基；對(duì)氰基節(jié)基；對(duì)苯基 節(jié)基；2,6-二氟節(jié)基；對(duì)酰氨基節(jié)基；對(duì)疊氮基節(jié)基；4-疊氮基-3-氯芐基；2-三氟甲基芐基； 對(duì)(甲基亞硫?；?節(jié)基；2-和4-吡啶甲基；3-甲基-2-吡啶甲基n-氧撐；2-喹啉甲基；l-芘 基甲基；二苯甲基；對(duì)，對(duì)'二硝基二苯甲基；5-二苯并環(huán)庚基；三苯甲基；a -萘二苯甲基； 對(duì)甲氧苯基二苯甲基；二-(對(duì)甲氧苯基)苯甲基；三(對(duì)甲氧苯基)甲基；4-(4'-溴苯甲酰甲氧 基)苯基二苯甲基；4，4'，4〃-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨苯基)甲基；4,4',4〃-三(乙酰丙氧苯 基)甲基；4，4'，4〃-三(苯甲酰氧苯基)甲基；4，4'-二甲氧基-3〃-[正(咪唑甲基)]三苯甲基； 4，4'-二甲氧基-3〃-[正(咪唑乙基)氨基甲酰基]三苯甲基；1，1-雙(4-甲氧苯基)-1'-芘甲基； 4-(17-四苯甲酰[a，c，g, i]荷甲基)-4，4'-二甲氧基三苯甲基;9-蒽基;9-(9-苯基)咕噸基； 9-(9-苯基-10-氧代)蒽基；1，3-苯甲酰二硫戊環(huán)-2-基；苯并異噻唑s,s-二氧撐 (benzisothiazoyl s，s-dioxido))，甲硅烷醚(如三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三異 丙基甲硅垸基；二甲異丙基甲硅垸基；二乙異丙基甲硅垸基；二甲基thexyl甲硅烷基；叔丁基二甲基甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅垸基；三芐基甲硅烷基；三對(duì)二甲苯甲硅烷基；三苯 基甲硅烷基；二苯甲基甲硅烷基；二叔丁基甲基甲硅烷基；三(三甲基甲硅烷)甲硅垸基；甲 硅垸基；(2-羥基苯乙烯)二甲基甲硅垸基；(2-羥基苯乙烯)二異丙基甲硅垸基；叔丁基甲氧 苯基甲硅垸基；叔丁氧二苯基甲硅垸基)，酯(如甲酸酯；苯甲酰甲酸酯；乙酸酯；氯乙酸酯; 二氯乙酸酯；三氯乙酸酯；三氟乙酸酯；甲氧乙酸酯；三苯甲氧乙酸酯；苯氧乙酸酯；對(duì)氯 苯氧乙酸酯；苯乙酸酯；對(duì)-P-苯乙酸酯；二苯乙酸酯；煙酸酯；3-苯丙酸酯；4-戊烯酸酯； 4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)；4，4-(乙烯二硫代)戊酸酯；5-[3-雙(4-甲氧苯基)羥甲基苯氧 基]乙酰丙酸酯；特戊酸酯；l-金剛酸酯；巴豆酸酯；4-甲氧基巴豆酸酯；苯甲酸酯；對(duì)苯基 苯甲酸酯；2,4，6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯))，碳酸酯(如甲基羰基；甲氧甲基羰基；9_藥甲 基羰基；乙基羰基；2,2，2-三氯乙基羰基；1， l-二甲基-2, 2， 2-三氯乙基羰基；2-(三甲基甲
硅垸)乙基羰基；2-(苯磺酰)乙基羰基；2-(三苯磷鎗)乙基羰基；異丁基羰基；乙烯基羰基； 烯丙基羰基；對(duì)硝基苯羰基；芐基羰基；對(duì)甲氧芐基羰基；3，4_二甲氧芐基羰基；鄰硝基芐 基羰基；對(duì)硝基芐基羰基)，通過(guò)e消去反應(yīng)分裂的碳酸酯(如2-丹酰乙基；2-(4-硝基苯)
乙基；2-(2，4-二硝基苯)乙基；2-氰基-l-苯乙基；硫代碳酸S-節(jié)酯；4-乙氧基-l-萘基；二
硫代碳酸甲酯)，混合酯(如2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯；2，6-二氯-4-(1，1,3,3-四甲丁
基)苯氧基乙酸酯；2，4雙(1，1-二甲丙基)苯氧基乙酸酯；氯二苯基乙酸酯；異丁酸酯； 一琥 珀酸酯；(e)-2-甲基-2-丁烯酯(惕告酸酯)；鄰(甲氧羰基)苯甲酸酯；對(duì)-P-苯甲酸酯；ci-萘甲酸酯；硝酸酯；n，n，n',n'-四甲二氨基磷酸垸酯；2-氯苯甲酸酯；4-溴苯甲酸酯；4-硝
基苯甲酸酯；3，'5'-二甲氧安息香；^苯基氨基甲酸酯；硼酸酯；二甲硫膦基；2, 4-二硝基 苯亞磺酸酯)，以及磺酸酯(如硫酸酯；烯丙磺酸酯；甲磺酸酯；芐基磺酸酯；甲苯磺酸酯； 2-[(4-硝基苯)乙基]磺酸酯)。


圖1用圖說(shuō)明紫杉醇的衍生物。
圖2用圖說(shuō)明制備化合物1的反應(yīng)流程。
圖3用圖說(shuō)明制備化合物i的反應(yīng)流程。
圖4用圖說(shuō)明制備化合物i和i的反應(yīng)流程。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明將會(huì)更容易理解，這些實(shí)施例是用以說(shuō)明本發(fā)明的，而非 限制該發(fā)明的范圍。實(shí)施例l制備7-TES (三乙基甲硅烷基)-10-脫乙酰-9-二氫-13-乙酰漿果赤霉素III但)
在10ml乙腈中加入102 mg 9-二氫-13-乙酰漿果赤霉素III (如圖1中所示的化合物i) 和73mg碘化正四丁基銨，將混合物攪拌5分鐘，直至9-二氫-13-乙?；鶚嗝顾豂II完 全溶解。使混合物維持在-l(TC，然后滴加三乙基氯硅烷。該混合物在-10。C下再攪拌5-10分 鐘后，將26mg甲醇鈉倒入該圓底燒瓶中?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认吕^續(xù)再攪拌1小時(shí)后，將其 溫度升至0。C并在0"下維持約1小時(shí)。然后將溫度升至室溫并將混合物再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。 用鹽水稀釋使反應(yīng)驟停后用乙酸乙酯抽提三次。合并有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)至干燥。殘留物 用預(yù)備的TLC純化，產(chǎn)生白色固體(85mg， 85%) 7-0-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基-9_二氫-13-乙酰槳果赤霉素III (如圖2中所示的化合物5)。 實(shí)施例2制備7- TES-9,10-二酮-13-乙酰漿果赤霉素III(互)
將73mg 7- TES-10脫乙酰-9-二氫-13-乙酰漿果赤霉素III (如圖2中所示的化合物5) 和35mg 4-甲基嗎啉-N-二氧化物(NMO)加入圓底燒瓶中，并加入10ml乙腈/丙酮(3:1)混 合物。然后在混合物中加入分子篩并攪拌5分鐘后，加入10mg過(guò)釕酸四正丙基銨(TPAP)， 并將此混合物在室溫下攪拌約6小時(shí)，隨后將其溫度升至4(TC?；旌衔锞S持在此溫度下過(guò)夜， 直至反應(yīng)完成。 一旦反應(yīng)完成，即將該混合物倒入短的硅膠柱。用50ml二氯甲烷(CH2C12) 洗脫該柱，得到CH2Cl2級(jí)分，再將該級(jí)分濃縮至干。殘留物用預(yù)備的TLC純化，產(chǎn)生65mg白 色固體，鑒定為7- TES-9， 10-二酮-13-乙酰漿果赤霉素III，如圖2中所示的化合物^。
實(shí)施例3制備10-脫乙酰漿果赤霉素111(9
步驟A:將45mg化合物i加入95M的乙醇溶液中，攪拌至固體完全溶解后，加入肼的一 水合物(0.6ml)，然后在室溫下將溶液攪拌8小時(shí)，此后，用鹽水使反應(yīng)驟停，然后用二氯 甲烷抽提，收集有機(jī)相并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物通過(guò)硅膠柱純化。將步驟A所得的產(chǎn)物 溶于10mlTHF中，然后在攪拌下緩慢加入5mg LiAlH4。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入1% HC1 (0.5ml)和鹽水使反應(yīng)驟停，反應(yīng)產(chǎn)物用CH2Cl2抽提。將有機(jī)相在真空中濃縮至干，得到最 終產(chǎn)物。產(chǎn)物7-TES-10-脫乙酰漿果赤霉素m為如圖2中所示的化合物&，為微黃的晶體。
步驟B:將7-TES-10-脫乙酰漿果赤霉素III溶于乙腈/丙酮(3:1)的混合物中，將所 得的溶液在室溫下攪拌幾分鐘后，滴加入5ml次氯酸鈉?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)2小時(shí)后，用 鹽水使反應(yīng)驟停，并用乙酸乙酯抽提。將乙酸乙酯相濃縮至干后，使殘留物在乙腈中重結(jié)晶， 產(chǎn)生白色粉末狀的10-脫乙酰漿果赤霉素III (如化合物l所示)。 實(shí)施例4制備7-TES-9， 10-二酮多西紫杉醇(12)
步驟A:將40mg化合物i加入95W的乙醇溶液中，攪拌幾分鐘至固體完全溶解后，加入lml肼的一水合物。將所得混合物在室溫下攪拌8小時(shí)后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后倒 入飽和的NH4C1溶液(40ml)中。分離出有機(jī)相并將其濃縮。殘留物用預(yù)備的TLC純化，得 到30mg7-TES-9， 10-二酮-漿果赤霉素III (見(jiàn)圖4中的化合物p。
步驟B: 35mg7-TES-9, 10-二酮-漿果赤霉素III放入25ml圓底燒瓶中，3克分子當(dāng)量經(jīng) 保護(hù)的多西紫杉醇側(cè)鏈前體(2R， 3S) -N-boc-0- (l-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸或(3R， 4S) -3- (1-乙氧基乙基)-4-(苯基)-N-boc-2-氮雜環(huán)丁酮溶于20ml -45。C的四氫呋喃中， 然后緩慢加入6克分子當(dāng)量的LiHMDS和1克分子當(dāng)量的CeCl3。所得的混合物在-45'C攪拌 30分鐘后加熱至室溫。反應(yīng)的進(jìn)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，直至完成。 一旦反應(yīng)完成，即用二氯甲烷 (50ml)將該混合物稀釋，然后倒入飽和的NHX1溶液(40ml)中。將有機(jī)層分離出來(lái)并進(jìn) 行濃縮。殘留物用預(yù)備的TLC純化，得到7-TES-9, 10-二酮多西紫杉醇(見(jiàn)圖4中的化合物 ，。
實(shí)施例5制備多西紫杉醇(4)
步驟A: 7-三乙基甲硅垸基-2' -EE-多西紫杉醇(1^):將化合物l^(1.0g)溶于THF(30ml) 中，所得溶液倒入裝有磁力攪拌器的50ml圓底燒瓶，然后加入0.4M的CeCl3 . 7H20溶于 THF/MeOH (2/1， 3ml)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后在攪拌下緩慢加入 NaBH4 (45mg， 1.2mmo1)?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?0分鐘或至反應(yīng)完全后，加入5。/。HCl (2ml) 使反應(yīng)驟停，產(chǎn)物ll用50ml的CH2Cl2與飽和NHXl的混合物(3:1)抽提。分離出有機(jī)層， 在減壓下蒸發(fā)至干，殘留物不經(jīng)純化即用于下一步驟中(見(jiàn)圖4中的化合物j^)。
步驟B:將殘留物重新溶于THF中，滴加次氯酸鈉(NaOCl)溶液。混合物在室溫下攪拌 2小時(shí)，隨后按以上所述步驟完成。殘留物通過(guò)閃蒸柱層析純化。得到白色針狀的多西紫杉 醇(見(jiàn)圖4中的化合物p。
使用連接到13-C位的紫杉醇側(cè)鏈，就可以按照制備中間體化合物i^同樣的方式，制成 7-三乙基甲硅烷基-2' -EE-10-脫乙酰紫杉醇(化合物旦)。
7-三乙基甲硅垸基-2'-EE-紫杉醇(j^):將1.5g 7-三乙基甲硅烷基-2'-EE-10-脫乙酰 紫杉醇(D溶于THF (20ml)中，所得溶液倒入裝有磁力攪拌器的50ml圓底燒瓶，然后加 入5 ml DMAP，并將此混合物冷卻至0。C，加入5ml乙酰氯后，混合物在(TC下攪拌10小時(shí)， 然后將其溫度緩慢升至室溫，并在室溫再保持l小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入50ml鹽水使反應(yīng)驟 停。用乙酸乙酯將此水溶液抽提2次。合并的有機(jī)相用飽和的硫酸銅水溶液洗滌至DMAP完全 被除去，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，再用水洗滌。最后，將有機(jī)相在無(wú)水硫酸鈉上干燥， 然后在真空中濃縮至干。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化，產(chǎn)生7-三乙基甲硅垸基-2'-EE-紫杉 醇(g)。用制備多西紫杉醇的同樣方式使li脫保護(hù)后，得到白色粉末狀的紫杉醇。 雖然已經(jīng)結(jié)合了其具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，該發(fā)明是可以 作進(jìn)一步修改的，而且，本專利申請(qǐng)意欲覆蓋本發(fā)明的任何變更體、用途或改編本， 一般來(lái) 說(shuō)，這些變更體、用途或改編本遵循本發(fā)明的原則，又包含偏離本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容，例如 在本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的或常規(guī)的操作規(guī)程，和可以適用于上文所述的基本特征的內(nèi) 容，以及下面所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)式為(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物其中R1是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；R3是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；R4是氫原子、直鏈或支鏈的C1-C20烷基、C1-C20?；1-C20鹵化的?；?、C3-C12環(huán)烷基、C1-C12雜環(huán)基、C2-C20鏈烯基、C2-C20炔基、C6-C12芳基、C6-C20芳烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20烷芳基、C1-C12雜芳基、C2-C20烷基雜環(huán)基、或C2-C20烷基雜芳基，所說(shuō)的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基、烷基雜環(huán)基、和烷基雜芳基未被取代或被至少一個(gè)取代基取代，所說(shuō)的每個(gè)取代基團(tuán)選自F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NO2、CN、CF3、-SH、-OCH2Ph、-OPh、-SCH3、-SPh、-SCH2Ph、-COOH、-COOR6其中R6是C1-C6烷基、直鏈或支鏈的C1-C12烷基、C6-C12芳基、C2-C20鏈烯基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基、C2-C20炔基、C6-C20芳烷基、C6-C12芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C20氨烷基、C6-C12氨芳基、C1-C12氨基雜芳基、C1-C20羥烷基、C6-C12羥芳基、C1-C12羥基雜芳基、C1-C12雜環(huán)基、C1-C12雜芳基、C2-C20烷基雜環(huán)基或C2-C20烷基雜芳基。
2、 權(quán)利要求1所述的化合物，其中所說(shuō)的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自d-C25的醚、d-C25 的取代甲基醚、C廣C25的取代乙基醚、d-C25的?；鶊F(tuán)、d-C25的鹵代?；鶊F(tuán)、d-C25的取代 節(jié)基醚、C「C25的甲硅烷醚、d-C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
3、 權(quán)利要求l所述的化合物，其中所說(shuō)的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、 卞氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁垸基、l-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、對(duì)甲氧芐基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三異丙基甲硅垸基、二甲異丙基 甲硅烷基、二乙異丙基甲硅垸基、二甲基thexyl甲硅垸基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基 二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅垸基、三芐基甲硅垸基、三苯基甲硅垸基、二苯甲基甲硅 垸基、芐基甲酸酯、甲基羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐 氧基羰基、烯丙磺?；⒓谆酋；?，以及對(duì)甲苯磺?；?。
4、 權(quán)利要求l所述的化合物，其中的&是三乙基甲硅垸基。
5、 權(quán)利要求l所述的化合物，其中的R2是乙?；?br> 6、 權(quán)利要求l所述的化合物，其中的R3是乙氧乙基。
7、 權(quán)利要求1所述的化合物，其中的R^是d-Ce的烷基、苯基、叔丁氧基、C2-Ce的鏈烯基、 四氫呋喃基或四氫吡喃基。
8、 權(quán)利要求l所述的化合物，其中的R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氫呋喃 基或四氫吡喃基。
9、 一種結(jié)構(gòu)式為(V)或(VI)的化合物其中Ri是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)； R3是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；R4是氫原子、直鏈或支鏈的d-C2。垸基、d-C2。酰基、d-C2。鹵化的?；3-d2環(huán)垸基、 Ci一Ci2雜環(huán)基、C2—C20鏈稀基、。2_。20'塊基、Ce-Ci2芳基、C6—C20芳綜基、C「C20院氧基、C6—C20院芳基、d-Cu雜芳基、C2-C2。垸基雜環(huán)基、C2-C2。烷基雜芳基；以及R5是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)，所說(shuō)的垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鏈烯基、炔基、芳基、芳垸基、垸芳基、雜芳基、烷基雜環(huán)基、和烷基雜芳基未被取代或被至少一個(gè)取代基取代，每個(gè)所說(shuō)的取代基團(tuán)選自F、 Cl、 Br、 I、 0H、 SH、 NH2、 N02、 CN、 CF3、 -SH、 -0CH2Ph、 -OPh、 -SCH3、 -SPh、 -SCH2Ph、 -C00H、 -C00R6，其中Re是d-(V烷基、直鏈或支鏈的d-(V烷 、 Ce_Ci2方,、C2一C20 *I^^、 C1一C20 1^ft^、 C1一C20 I^^、 C2一C20 ^^、 Ce—C20方^^、 Cs一Ci2芳基、C3-Cs環(huán)烷基、d-C2。氨垸基、Ce-C12氨芳基、C「d2氨基雜芳基、C「C加羥烷基、C6-C12 羥芳基、d-d2羥基雜芳基、d-C,2雜環(huán)基、C廠d2雜芳基、C2-C2。烷基雜環(huán)基或C2-(V烷基雜芳 基。
10、權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自d-C25的醚、d-C25的取代甲基醚、d-C25的取代乙基醚、C,-C25的?；鶊F(tuán)、d-C25的鹵代?；鶊F(tuán)、d-C25的取代 芐基醚、d-C25的甲硅烷醚、C「C25的酯、d-C25的碳酸酯、和d-C25的磺酸酯。
11、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、 卞氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁烷基、l-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、節(jié)基、對(duì)甲氧芐基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲異丙基 甲硅烷基、二乙異丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基 二苯甲硅垸基、三芐基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基、二苯甲基甲硅垸基、芐基甲酸酯、甲基 羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙磺?；?甲磺?；?，以及對(duì)甲苯磺?；?。
12、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R是三乙基甲硅烷基。
13、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R2是乙酰基。
14、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R3是乙氧乙基。
15、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R4是C廠C6垸基、苯基、叔丁氧基、C2-C6鏈烯基、四 氫呋喃基、或四氫吡喃基。
16、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R4是戊基、苯基、叔丁氧基、丁-2-烯基、四氫呋喃 基或四氫吡喃基。
17、 權(quán)利要求9所述的化合物，其中的R5是三乙基甲硅垸基。
18、 一種制備結(jié)構(gòu)式為(II)的化合物的方法所說(shuō)的方法包括使氧化劑與結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物反應(yīng):<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)；以及 R2是氫原子或適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)。
19、 權(quán)利要求18所述的方法，其中所說(shuō)的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自d-C25的醚、Cf"C25的取代甲基醚、d-C25的取代乙基醚、d-C25的?；鶊F(tuán)、C「C25的鹵代?；鶊F(tuán)、d-C25的取代 芐基醚、d-C25的甲硅垸醚、C廣C25的酯、d-C25的碳酸酯、和C「C25的磺酸酯。
20、 權(quán)利要求18所述的方法，其中所說(shuō)的適用于羥基的保護(hù)基團(tuán)選自甲基、甲氧甲基、卞 氧甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-(三甲基甲硅垸)乙氧甲基、二噁垸基、1-乙氧乙基、 1- (2-氯乙氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、對(duì)甲氧芐基、 二苯甲基、三苯甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲異丙基 甲硅垸基、二乙異丙基甲硅垸基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基 二苯甲硅垸基、三芐基甲硅垸基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅垸基、芐基甲酸酯、甲 基羰基、乙基羰基、甲氧甲基羰基、三氯乙氧基羰基、芐基羰基、芐氧基羰基、烯丙磺?；?、 甲磺酰基，以及對(duì)甲苯磺?；?。
21、 權(quán)利要求18所述的方法，其中&是三乙基甲硅垸基。
22、 權(quán)利要求18所述的方法，其中R2是乙?；?br> 23、 權(quán)利要求18所述的方法，其中所說(shuō)的氧化劑選自過(guò)釕酸四正丙基銨、Collin試劑、PCC、 PDC、 Cr02、活化的二甲基亞砜(Swern試劑)，和John試劑。
24、 一種將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為紫杉烷衍生物的方法，該方法包括除去9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III的10-乙酰基和氧化C-9和C-10位的步驟。
25、 權(quán)利要求24所述的方法，其中的氧化步驟通過(guò)加入氧化劑來(lái)完成，該氧化劑選自過(guò)釕酸四正丙基銨、Collin試劑、PCC、 PDC、 Cr02、活化的二甲基亞砜(Swern試劑)，和John試劑。
26、 一種制備紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的方法，包括以下步驟(a) 用適合的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III的C-7位羥基，獲得被保護(hù)產(chǎn)物；(b) 對(duì)被保護(hù)產(chǎn)物的10-乙?；M(jìn)行脫乙酰反應(yīng)；(c) 氧化被保護(hù)產(chǎn)物的C-9和C-10羥基。
27、 權(quán)利要求26所述的方法，其中所說(shuō)的保護(hù)基團(tuán)選自芐基、d-C25的取代芐基、芐基甲酸酯基、d-C25的取代芐基甲酸酯基、甲苯磺酰基、取代的甲苯磺酰基、二氫吡喃基、甲氧甲基、苯甲?；?、C「C25的取代苯甲?；?、CrC25的三甲基甲硅垸基、2-(三甲基甲硅烷)乙氧甲基、芐氧基羰基、三乙基甲硅垸基、三異丙基甲硅烷基、二甲異丙基甲硅垸基、叔丁基二苯甲硅烷基。
28、 權(quán)利要求26所述的方法，其中的氧化步驟通過(guò)加入氧化劑來(lái)完成，該氧化劑選自過(guò)釕酸四正丙基銨、Collin試劑、PDC、 PCC、 Cr02,、活化的二甲基亞砜。
29、 權(quán)利要求26所述的方法，該方法還包括C-13位脫乙?；牟襟E。
30、 權(quán)利要求29所述的方法，其中的脫乙?；襟E通過(guò)加入強(qiáng)堿來(lái)完成，該強(qiáng)堿選自正丁基鋰、CH3Li、 NaBH4、紅鋁、和肼的一水化合物。
31、 權(quán)利要求29所述的方法，該方法還包括將C-10位的酮還原為C-10羥基的步驟。
32、 權(quán)利要求31所述的方法，其中還原C-10酮的步驟通過(guò)加入還原劑來(lái)完成，該還原劑選自Pd/C、 NaBH4/CeCl3、 LiAlH4、和BINAP、以及(S)-烷基丙二胺(diam)-BINAP。
33、 一種制備結(jié)構(gòu)式為8的化合物的方法-
34、 權(quán)利要求33所述的方法，其中還原C-10酮的步驟通過(guò)加入還原劑來(lái)完成，該還原劑選自Pd/C、 NaBH4/CeCl3、 LiAlH4、和BINAP、以及(S)-烷基丙二胺(diam)-BINAP。
35、 權(quán)利要求34所述的方法，該方法還包括對(duì)C-7位進(jìn)行脫保護(hù)而得到10-脫乙酰槳果赤霉素III的步驟。
36、 權(quán)利要求29所述的方法，該方法還包括在C-13位加上合適的側(cè)鏈、還原C-10以及有選擇地進(jìn)行脫保護(hù)以得到所需產(chǎn)物的步驟。
37、 權(quán)利要求36所述的方法，其中的脫保護(hù)在C-7和2'位進(jìn)行，以得到紫杉醇和多西紫杉醇。
38、 權(quán)利要求37所述的方法，其中的脫保護(hù)通過(guò)加入脫保護(hù)劑來(lái)完成，該脫保護(hù)劑選自稀釋的HC1、 HF、和NaOCl。該方法包括將結(jié)構(gòu)式為7的化合物的C-10酮還原的步驟:
39、 權(quán)利要求36所述的方法，其中的側(cè)鏈選自(2R， 3S) -N-苯甲?；?O- (l-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸；(3R， 4S) -3- (l-乙氧基乙氧基)-4-(苯基)-N-苯甲?；?2-氮雜環(huán)丁酮；(2R， 3S) -N-boc-0- (1-乙氧基乙基)-3-苯基異絲氨酸和(3R， 4S) -3- (1-乙氧基乙氧基)-4-(苯基)-N-boc-2-氮雜環(huán)丁酮。
40、 權(quán)利要求24所述的方法，其中所說(shuō)的紫杉垸衍生物是紫杉醇或多西紫杉醇。
全文摘要
提供了一種新的制備紫杉醇和多西紫杉醇的半合成路線。這種新的方法涉及由9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為多西紫杉醇和紫杉醇的過(guò)程通過(guò)將9-二氫-13-乙酰槳果赤霉素III轉(zhuǎn)化為7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮槳果赤霉素III的步驟，以及分別地添加多西紫杉醇和紫杉醇側(cè)鏈前體，形成一類新的紫杉烷中間體，例如7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮多西紫杉醇和7-O-三乙基甲硅烷基-9，10-二酮紫杉醇。這些新的中間體然后通過(guò)一系列的還原反應(yīng)、制備紫杉醇的10-羥基位的乙?；磻?yīng)、以及最后的脫保護(hù)，以產(chǎn)生最重要的抗癌藥物多西紫杉醇和紫杉醇。
文檔編號(hào)C07D305/14GK101528720SQ200780029377
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日
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