專利名稱：10－脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ和10－脫乙酰－14β－羥基漿果赤霉素Ⅲ衍生物、其制備方法以 ...的制作方法
紫杉酚(Paclitaxel)是已知的一種從紫杉屬植物中提取的雙萜，它對(duì)不同類型的人腫瘤均具有抗腫瘤活性。不過，由于其水溶性較差，不便服用，還由于一系列副作用的產(chǎn)生，它的臨床應(yīng)用尚存在不足之處。而且，紫杉酚會(huì)迅速誘發(fā)耐受性。有鑒于此，多年來針對(duì)新穎的紫杉酚類似物的合成研究已取得一定進(jìn)展，這些紫杉酚類似物與母體分子相比，所引起的副作用較小。本發(fā)明涉及新的具有顯著的抗腫瘤活性的紫杉烷(taxane)骨架衍生物。這些新的衍生物具有如式1所示的一般結(jié)構(gòu)
其中R1與R2為氫原子，或R1為氫原子，R2為羥基或乙酰氧基，或OR1與R2共同構(gòu)成如下式所示的環(huán)碳酸酯
R3為α取向或β取向的氫原子或烷基甲硅烷基，優(yōu)選為三乙基甲硅烷基(TES)；R4為氫，或
或如式A所示的異絲氨酸殘基
其中R1’為含有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或芳基；R2’為含有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或芳基，或叔丁氧基。
用半合成法，從天然形式的10-脫乙酰漿果赤霉素lII(2)和10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)開始制備通式(1)的新衍生物。為此，對(duì)10位進(jìn)行選擇性氧化，然后用一適當(dāng)?shù)孽；瘎┰?3位引入R4基團(tuán)，進(jìn)行酯化反應(yīng)。
若天然或合成的紫杉烷在13位已經(jīng)帶有所需的異絲氨酸鏈，那么對(duì)所述的紫杉烷在10位進(jìn)行選擇性氧化，即可制得如結(jié)構(gòu)1所示的分子。正如下文所述，用銅(II)鹽處理式2、式3化合物以及在13位已經(jīng)具有異絲氨酸鏈的紫杉烷，就能實(shí)現(xiàn)10位的選擇性氧化。
10-脫乙酰漿果赤霉素III(2)及其14β-羥基(3)類似物可選用適當(dāng)植物為原料進(jìn)行提取(參見Indena專利US-5,269,591)。
不過，從10-脫乙酰漿果赤霉素III(2)開始可以合成14位含有氧化官能團(tuán)的紫杉烷形式的化合物，這也正是本發(fā)明目的之一，該紫杉烷形式化合物可用于制備在14位也具有一氧化官能團(tuán)的如結(jié)構(gòu)1所示的化合物。實(shí)際上，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在將7位羥基作為甲硅烷基醚保護(hù)起來之后，用二氧化錳處理，使13位碳原子氧化為酮，再在14位碳原子上引入β取向的醇基團(tuán)。例如可用氫化物處理，在將10位和14位羥基作為乙酸酯保護(hù)起來之后，13-酮基被還原為13α-羥基。
如下文所示，該方法生成式4化合物，它可用于制備如結(jié)構(gòu)1所示的化合物。
采用文獻(xiàn)中已知的方法除去保護(hù)性基團(tuán)，如用鹽酸除去甲硅烷基、用一種堿除去乙酸酯基，從式4化合物可得到10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)。因此，如上所述，為制備式1的化合物，必須要得到天然或合成的10-脫乙酰漿果赤霉素III(2)、10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)、具有10位羥基、并在13位已經(jīng)具有了由R4代表的異絲氨酸鏈的其它紫杉烷。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，所有這些形式的起始物用銅(II)鹽處理，優(yōu)選為乙酸銅，可在10位發(fā)生選擇性氧化反應(yīng)，而無需對(duì)其它羥基進(jìn)行保護(hù)。例如，從10-脫乙酰漿果赤霉素III(2)、10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)和天然紫杉烷10-脫乙酰三尖杉寧堿可分別得到10-酮基衍生物57，產(chǎn)率為75％至85％。該氧化反應(yīng)一般需要很長時(shí)間(100-140小時(shí))及過量的氧化劑，反應(yīng)在室溫和醇溶劑中進(jìn)行。
在要制備的式1化合物中，如果在1位與14位之間要求存在一個(gè)環(huán)碳酸酯基，那么先用碳酰氯的吡啶溶液處理式3化合物，所得碳酸酯再用乙酸銅(II)對(duì)10位進(jìn)行氧化，得到碳酸酯形式化合物8。
用堿處理二酮化合物5-8，使其7位發(fā)生轉(zhuǎn)化，即7位羥基變?yōu)棣寥∠?。因此，?、式6、式8化合物或它們的7位差向異構(gòu)體，在有醇性基團(tuán)的存在時(shí)保護(hù)起來之后，可用于制備如結(jié)構(gòu)1所示的紫杉烷。13位醇性基團(tuán)與其它醇羥基不同，很難發(fā)生甲硅烷化反應(yīng)，因此不進(jìn)行衍生作用。
根據(jù)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的紫杉酚及其類似物的半合成方法，適當(dāng)?shù)幕罨惤z氨酸鏈用于13位的酯化反應(yīng)(例如參見歐洲專利申請(qǐng)400971，1992；Fr.Dem.86，10400；E.Didier等，《四面體通信》35，2349，1994；E.Didier等，ibid35，3063，1994)。優(yōu)選地，異絲氨酸鏈的活化形式采用噁唑烷羧酸9a和9b。
式9a、9b中，R1’、R2’定義同上。噁唑烷羧酸與紫杉烷形式的化合物所進(jìn)行的酯化反應(yīng)以及隨后進(jìn)行的消去保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)按文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的紫杉酚及其類似物的合成方法進(jìn)行。
式1的化合物中，化合物10、11、12的活性被證明是尤其明顯的?；衔?0為13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫乙酰-10-脫氫-漿果赤霉素III。因此，參照通式1，化合物10中；R1＝R2＝H，OR3＝β-OH，R1’＝異丁基，R2’＝叔丁氧基?；衔?1為13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫氫-10-脫乙酰-14β-羥基-漿果赤霉素III1，14-碳酸酯。因此，參照通式1，化合物11中R1，R2＝-CO-O，OR3＝β-OH，R1’＝異丁基，R2’＝叔丁氧基。
化合物12為13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羥基-3-異丁基-丙酰基]-10-脫氫-10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯。因此，參照通式1，化合物12中R1，R2＝-CO-O、OR3＝β-OH，R1’＝異丁基，R2’＝C5H11。
10R1＝R2＝H，R2’＝叔丁氧基11R1，R2＝CO-O，R2’＝叔丁氧基12R1，R2＝CO-O，R2’＝C5H11下表為化合物10、11與紫杉酚的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)比較。
表-化合物10、11及紫杉酚對(duì)6種人腫瘤細(xì)胞的IC50IC50(nM)細(xì)胞系 處理時(shí)間(h)紫杉酚 1011L1210(鼠白血病)48 7.0±3.00.6±0.12.0±0.1A121(人卵巢) 72 3.7±0.30.8±0.31.6±0.2A549(人NSCLC) 72 5.4±0.51.9±0.32.1±0.3HT-29(人結(jié)腸) 72 6.0±0.60.4±0.10.6±0.4MCF7(人乳腺) 72 4.3±0.11.2±0.20.8±0.2MCF7-ADR(耐受的) 72 395±8.713±2.2 28±6.2標(biāo)準(zhǔn)條件基礎(chǔ)培養(yǎng)基＝RPMI1640+20mM HEPES+2mM L-谷氨酰胺對(duì)耐受其它抗腫瘤物質(zhì)如阿霉素、順鉑的細(xì)胞系，式1化合物與紫杉酚相比，顯示出了令人驚奇的優(yōu)越作用。紫杉酚與這些產(chǎn)物之間的區(qū)別在體內(nèi)模型中甚至更為明顯，如植入了人腫瘤的無胸腺裸鼠模型。而且，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物中若R2’為烷基或鏈烯基，則出人意料地沒有心臟毒性，這與紫杉酚及其已知的衍生物不同，因此，對(duì)于不能用紫杉酚及其已知衍生物治療的心臟病人所患的腫瘤，用該化合物進(jìn)行治療是很有利的。
本發(fā)明的產(chǎn)物可用在適當(dāng)?shù)乃幬飫┬椭?，既可胃腸外給藥又可口服給藥。靜脈內(nèi)給藥主要使用Chremoform L與乙醇、多乙氧基醚或脂質(zhì)體制劑的混合物，該脂質(zhì)體制劑由天然或合成的磷脂酰膽堿制備，或是由含有膽甾醇的天然磷脂混合物制備。
下列實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。例1-10-脫乙酰-10-脫氫漿果赤霉素III(5)的制備。
將10克10-脫乙酰漿果赤霉素III(2)(按照G.Chauviere等，C.R.Acad.Sci.Ser.II 293.591.1981所述的方法分離得到)懸浮在350毫升甲醇中，加入65克Cu(OAc)2。懸浮液在室溫下攪拌120小時(shí)。濾除鹽分，溶液經(jīng)100克硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯6∶4的混合液洗脫。石油醚中結(jié)晶得到9.5克(5)， M+a m/z 542。例2-10-脫乙酰-10-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯(8)的制備。
將10克按照G.Appendino等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，2925.1992所述的方法分離得到的10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)溶解在50毫升無水吡啶中，用1.5當(dāng)量的5％碳酰氯的甲苯溶液在-10℃下處理一小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取含水的懸浮液，用稀鹽酸徹底洗滌有機(jī)相。經(jīng)Na2SO4干燥后，將有機(jī)相濃縮至干。得到9克1，14-碳酸酯，將其懸浮在350毫升甲醇中，在室溫?cái)嚢柘掠?0克Cu(OAc)2處理120小時(shí)。過濾懸浮液，將溶液蒸干。殘余物經(jīng)100克硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯1∶1的混合液洗脫。得到8克(8)，M+a m/z 584。例3-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫乙酰-10-脫氫漿果赤霉素III(10)的制備。
采用J.Denis等，J.am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法對(duì)化合物(5)(例1)的7位進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)，得到7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰-10-脫氫漿果赤霉素III，取300毫克(1.84毫摩爾)溶于60毫升甲苯，向所得溶液中加入500毫克(4S，5R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-異丁基-5-惡唑烷羧酸、240毫克二環(huán)己基碳二亞胺(1.2當(dāng)量)和24毫克N，N-二甲氨基吡啶(0.2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物溫度保持在80℃達(dá)2小時(shí)，然后過濾、用水洗滌；濃縮有機(jī)相至干。殘余物在10℃下用含有0.1％H2SO4的甲醇處理。甲醇溶液用水稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯提?。粚⒂袡C(jī)相濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠層析，用丙酮/己烷4∶6的混合液洗脫。得到350毫克(10)，M+a m/z 785。例4-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫氫-10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯(11)的制備。
按照J(rèn).Denis等，J.am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法對(duì)化合物(8)(例2)的7位進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng)，得到7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰-10-脫氫-14-β-羥基漿果赤霉素III 1，14碳酸酯，取0.5克溶于60毫升甲苯。向所得溶液中加入800毫克(4S，5R)-N-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-異丁基-5-噁唑烷羧酸、400毫克環(huán)己基碳二亞胺和40毫克N，N-二甲氨基吡啶。反應(yīng)混合物溫度保持在80℃達(dá)2小時(shí)，然后過濾、用水洗滌；將有機(jī)相濃縮至干。殘余物在10℃下用含有0.1％H2SO4的甲醇處理。甲醇溶液用水稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯提??；將有機(jī)相濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠層析，用丙酮/己烷4∶6的混合液洗脫。得到580毫克(11)，M+a m/z827。例5-10-脫乙酰-10-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III(6)的制備。
將10克10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III(3)懸浮在350毫升甲醇中，加入65克Cu(OAc)2。懸浮液在室溫下攪拌120小時(shí)。濾除鹽分，蒸干溶液，殘余物經(jīng)100克硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯6∶4的混合液洗脫。石油醚中結(jié)晶得到9.3克(6)，M+a m/z 558。例6-10-脫乙酰-10-脫氫三尖杉寧堿(7)的制備。
將0.4克10-脫乙酰三尖杉寧堿(J.L.Laughlin等，J.Nat.Prod.44.312.1981)溶于5毫升甲醇中、加入600毫克Cu(OAc)2。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌54小時(shí)。濾除鹽分，蒸干溶液，殘余物經(jīng)硅膠(10克)層析，用己烷-乙酸乙酯1∶1的混合液洗脫。得到220毫克(7)，M+a m/z 829。例7-7-三乙基甲硅烷基-14β-羥基漿果赤霉素III(4)的制備。
按照J(rèn).Denis等，J.Am.Chem.Soc.100.5917.1988的方法制得7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素III，取500毫克溶于15毫升乙酸乙酯二氯甲烷9∶1的混合液中。向溶液中加入10克MnO2，將所得懸浮液在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾后，將溶液蒸干，殘余物經(jīng)硅膠(20克)層析，用己烷-乙酸乙酯8∶2的混合液洗脫。得到310毫克7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰-13-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III(M+a m/z 672)。
將300毫克該產(chǎn)物溶于2毫升吡啶。向溶液中加入910毫克Ac2O。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用稀HCl洗滌，再用水洗至中性。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在醚中結(jié)晶(220毫克，M+a m/z756)。將結(jié)晶溶于10毫升無水THF；向溶液中加入160微升二(2-甲氧基-乙氧基)氫化鋁鈉(65％溶液)。約10分鐘后，加入10毫升NH4Cl飽和溶液，再用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相蒸干。殘余物經(jīng)硅膠(15克)純化，用己烷-乙酸乙酯7∶3的混合液洗脫。得到80毫克(4)，M+a 716。例8-(4S，5R)-N-己?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-噁唑烷羧酸甲酯的制備。
將5克N-己?；?β-異丁基-異絲氨酸甲酯溶于200毫升無水THF與苯的混合液中，所得溶液在120毫克對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓的存在下用2當(dāng)量的乙酸2，4-二甲氧基苯甲醛二甲基縮醛進(jìn)行處理。將溶液回流1小時(shí)。蒸餾溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷8∶2的混合液對(duì)主要化合物進(jìn)行洗脫。在真空下從含有所需異構(gòu)體的流份中除去溶劑，殘余物用己烷/異丙醚結(jié)晶。得到2.5克化合物，熔點(diǎn)為98℃。例9-(4S，5R)-N-己?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-噁唑烷羧酸將2克由例8得到的化合物懸浮在50毫升含有5克K2CO3的甲醇與水(8∶2)的混合液中。攪拌反應(yīng)混合物，直到異絲氨酸衍生物完全溶解時(shí)為止。在乙酸乙酯的存在下，將反應(yīng)混合物邊攪拌邊小心地酸化至pH5。棄去含水相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在低溫真空下濃縮至干。將殘余物溶于甲苯/二氯甲烷的混合液中，準(zhǔn)備與所選擇的紫杉烷反應(yīng)之用。例10-13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫氫-10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯(12)的制備。
將5克1，14-碳酸-7-TES-10-脫氫漿果赤霉素III溶于100毫升甲苯與二氯甲烷的8∶2混合液中，加入6克(4S，5R)-N-己?；?2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-噁唑烷羧酸。向反應(yīng)混合物中加入500毫克4-二甲氨基吡啶和2.5克1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，然后加熱，使其緩緩回流2小時(shí)，直至反應(yīng)試劑被消耗殆盡。濾除介質(zhì)中不溶性化合物，濃縮溶液至干。將殘余物用50毫升甲醇/HCl(0.01％)溶解，將反應(yīng)混合物置于室溫下1小時(shí)。將溶液堿化至pH5，真空下濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2的混合液洗脫。乙酸乙酯中結(jié)晶得到1.2克化合物(12)。例11-胃腸外給藥的化合物(10)的溶液化合物10 2毫克Cremophor EL 175毫克絕對(duì)乙醇 足量至0.4毫升例12-胃腸外給藥的化合物(11)的溶液化合物11 2毫克Cremophor EL 175毫克絕對(duì)乙醇 足量至0.4毫升例13-含有化合物(10)的片劑化合物10 10毫克交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 15毫克乳糖(噴霧干燥) 41.5毫克微晶纖維素 40毫克膠態(tài)二氧化硅 0.5毫克硬脂酸鎂 1毫克例14-含有化合物(11)的片劑化合物11 10毫克交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉 15毫克乳糖(噴霧干燥)41.5毫克微晶纖維素40毫克膠態(tài)二氧化硅 0.5毫克硬脂酸鎂 1毫克例15-含有化合物(10)的膠囊化合物10 10毫克乳糖(噴霧干燥)30毫克微晶纖維素48.5毫克預(yù)膠凝淀粉10毫克硬脂酸鎂 1毫克膠態(tài)二氧化硅 0.5毫克例16-含有化合物(11)的膠囊化合物11 10毫克乳糖(噴霧干燥)30毫克微晶纖維素48.5毫克預(yù)膠凝淀粉10毫克硬脂酸鎂 1毫克膠態(tài)二氧化硅 0.5毫克
權(quán)利要求
1.式1的10-脫乙酰漿果赤霉素III和10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III衍生物
其中R1與R2為氫原子，或R1為氫原子、R2為羥基或乙酰氧基，或OR1與R2共同構(gòu)成如下式所示的環(huán)碳酸酯
R3為α或β取向的氫原子或烷基甲硅烷基，優(yōu)選為三乙基甲硅烷基(TES)；R4為氫、或
或由式A代表的異絲氨酸殘基
其中R1’為含有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或芳基；R2’為含有一至五個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或芳基，或叔丁氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下列物質(zhì)-10-脫乙酰-10-脫氫漿果赤霉素III；-10-脫乙酰-10-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III；-10-脫乙酰-10-脫氫三尖杉寧堿；-10-脫乙酰-10-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III1，14-碳酸酯；-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫乙酰-10-脫氫漿果赤霉素III；-13-[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-異丁基-丙酰基]-10-脫乙酰-10-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III1，14-碳酸酯；-13-[(2R，3S)-3-己酰氨基-2-羥基-3-異丁基-丙?；鵠-10-脫氫-10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III1，14-碳酸酯。
3.制備權(quán)利要求1的10-脫乙酰漿果赤霉素III和10-脫乙酰-14β-羥基漿果赤霉素III衍生物的方法，其特征在于如式B形式的化合物
其中的R1、R2、R3和R4定義同上，a)當(dāng)R2＝H或OH，或OR1與R2共同構(gòu)成碳酸酯，且R4≠H時(shí)，該化合物10位用銅(II)鹽處理而氧化；任選地在7位去保護(hù)；b)當(dāng)R2＝R4＝H時(shí)，該化合物10位用銅(II)鹽處理而氧化，任選地(當(dāng)R3＝H，先在7位進(jìn)行甲硅烷基化反應(yīng))用酰化劑在13位進(jìn)行酯化反應(yīng)引入基團(tuán)R4≠H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式B形式化合物的制備方法，其中R2＝OH，R4＝H，其特征在于選擇性氧化7-三烷基甲硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素III(或其7位差向異構(gòu)體)的13位，同時(shí)用二氧化錳處理在其14位發(fā)生β-羥基化，所得7-三烷基甲硅烷基-10-脫乙酰-13-脫氫-14β-羥基漿果赤霉素III(或其7位差向異構(gòu)體)在10位與14位進(jìn)行乙?；磻?yīng)，所得7-三烷基甲硅烷基-13-脫氫-14β-羥基-14-乙酰漿果赤霉素III(或其7位差向異構(gòu)體)用氫化物還原，得到相應(yīng)的13β-羥基衍生物。
5.權(quán)利要求3中的式B形式化合物。
6.式9b的中間體
其中R2’定義同上。
7.含有一種或多種其中R3＝H的權(quán)利要求1的式1化合物作為活性成分的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，能通過胃腸外途徑或口服途徑給藥。
9.權(quán)利要求1-2的化合物用作抗腫瘤劑。
10.其中R2’為烷基或鏈烯基的權(quán)利要求1的紫杉烷在制備用于治療心臟病人腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有細(xì)胞毒活性及抗腫瘤活性的10－脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ和10－脫乙酰－14β－羥基漿果赤霉素Ⅲ衍生物。該衍生物是從所述形式的或其它天然紫杉烷開始進(jìn)行制備,方法是選擇性地將10位羥基氧化為酮基,如果必要的話,再用各種取代的異絲氨酸鏈在13位進(jìn)行酯化。本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)加工為適當(dāng)劑型,可通過注射或口服給藥。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1178528SQ96192607
公開日1998年4月8日 申請(qǐng)日期1996年3月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者E·泊姆巴德利, P·狄貝利斯, B·加貝塔 申請(qǐng)人:因迪納有限公司