專利名稱：：多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及舍有甘氨酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥。
背景技術(shù)：
：多發(fā)性硬化癥是一種以復(fù)發(fā)和緩解的反復(fù)為臨床特征、常常導(dǎo)致進(jìn)行性身體障礙的原因不明的神經(jīng)性脫髓鞘性疾病。已知多發(fā)性硬化癥會引起視力障礙、平衡感喪失、協(xié)調(diào)運動不良、言語不清、震顫、麻木、極度疲勞、智能變化、肌肉軟弱、感覺異常和失明(例如參照非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。據(jù)說世界上多發(fā)性硬化癥患者有250萬人，但由于難以檢測癥狀，所以有可能存在許多未接受診斷的潛在患者。多發(fā)性硬化癥是反復(fù)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和緩解的慢性疾病，本病常常使QOL受到顯著抑制。因此，治療多發(fā)性硬化癥的重要性逐年增大。多發(fā)性硬化癥的治療主要是對癥治療，不能治愈。這些治療可減輕或預(yù)防癥狀，但不能治愈根本性的缺陷一脫髓鞘。目前的療法是使用縮短疾病的復(fù)發(fā)期間的腎上腺皮質(zhì)類固醇，但沒有確認(rèn)到長期的改善經(jīng)過的效果。已知免疫抑制劑、環(huán)磷酰胺、來氟米特和環(huán)孢素A有時也被用于進(jìn)行性的多發(fā)性硬化癥，但這些藥物具有致畸性和致癌性。因此，目前的多發(fā)性硬化癥的治療藥在效果和減輕副作用方面并不能充分滿足要求。另一方面，專利文獻(xiàn)l中公開了可視為與本申請中作為有效成分而含有的化合物結(jié)構(gòu)接近的、下述通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，Ar表示被取代的亞苯基等；L表示-S(0)2-等；X表示鍵等；Z表示COOH等；R2、R3、114表示氫等；115表示-(:2.1()鏈烯基-芳基-NRdRe-雜芳基-(Rd、Re表示氬、C副烷基)等；W表示氫等。)所示的化合物在治療多發(fā)性硬化癥中的用途。但是，該公報所公開的化合物的特征在于式中Ar部分被氨基烷基結(jié)構(gòu)(RiLN(R勺CHR"-:R1為被取代的芳基等)取代，這一點與本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上有所不同，而且也沒有給出顯示對多發(fā)性硬化癥的有效性的具體數(shù)據(jù)，并不能說充分7>開了是否真正具有該治療效果。也沒有公開經(jīng)口給藥時的活性。另外，專利文獻(xiàn)2和3中，在權(quán)利要求中公開了包含本申請化合物的式X-Y-Z-Aryl國A-B(式中，X表示含有2個氮原子的6元芳環(huán)等；Y表示-CG-6亞烷基-NCwo烷基-C。.6亞烷基-等；Z表示鍵等；Aryl表示6元芳環(huán)；A表示-(CH2)C-C(CH2)n-(其中n-0-6)等；B表示-CH(被取代的芳基-羰基氨基)C02H等。)所示的化合物作為骨吸收抑制劑和血小板凝集抑制劑的用途。但是，該公報中并沒有具體記載本發(fā)明的化合物，所公開的用途也與本發(fā)明的用途完全不同，絲毫沒有暗示本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防效果。請中作為有效成分而含有的化合物及其治療炎性腸病的用途，但絲毫沒有公開關(guān)于本發(fā)明的對多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防效果。專利文獻(xiàn)1專利文獻(xiàn)2專利文獻(xiàn)3國際7>開第99/26923號小冊子國際公開第95/32710號小冊子國際公開第94/12181號小冊子專利文獻(xiàn)4:國際公開第2006/068213號小冊子非專利文獻(xiàn)l:Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，175，282-294(1984)非專利文獻(xiàn)2:Immunol.Rev.，100，307-332(1987)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明鑒于渴望開發(fā)對多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防有用的藥物，目的在于提供含有可作為藥品的低分子化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥。解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通式(I)所示的甘氨酸衍生物或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，對多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防有效，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分本發(fā)明還提供上述通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥中的應(yīng)用。并且，本發(fā)明還提供多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防方法，該方法包括給予患者有效量的上述通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明效果本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，因此具有優(yōu)異的治療或預(yù)防效果。實施發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明中，烷基是指直鏈或支鏈狀的烴鏈。烷基的例子有曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。烷氧基是指具有烷基取代基的氧原子。烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。鏈烯基是指具有一個以上碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈狀的烴鏈。鏈烯基的例子有乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等。環(huán)烷基是指單環(huán)的飽和烴環(huán)。環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基甲基是指具有環(huán)烷基的甲基。環(huán)烷基甲基的例子有環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基等。本發(fā)明的上述通式(I)所示的化合物中，優(yōu)選的形式如下X優(yōu)選氟、氯、曱基，其中優(yōu)選氯、曱基。V優(yōu)選-CH-CH-，其中優(yōu)選反式-CH=CH-。RM尤選氫、甲基、叔丁基，其中優(yōu)選氫。Y的上述通式(II)和(III)所示的結(jié)構(gòu)中，W優(yōu)選-N(R"-。W存在時，優(yōu)選曱基、乙基、曱氧基，其中優(yōu)選曱基。W優(yōu)選氬、碳數(shù)為1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，其中優(yōu)選甲基。W優(yōu)選碳數(shù)為1-3的烷基(例如，曱基、乙基、丙基、異丙基)、氰基乙基、四氫吡喃基、苯基，其中優(yōu)選曱基、異丙基。m優(yōu)選0-2的整數(shù)，其中優(yōu)選O。n優(yōu)選0。p優(yōu)選l或2，其中優(yōu)選l。需要說明的是，通式(n)和(m)中的波浪線表示通式(n)或(ni)所示的基團(tuán)結(jié)合的、化合物中的其它結(jié)構(gòu)部分。特別優(yōu)選(1)通式(I)中，V為-CH:CH-;Y由通式(II)表示時，m為0;8Y由通式(m)表示時，p為i的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中優(yōu)選(2)通式(I)中，Ri為氫；Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-,W為碳數(shù)l-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基；Y由通式(m)表示時，n為0，W為碳數(shù)1-3的烷基的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中優(yōu)選(3)通式(I)中，X各自獨立為氯或曱基；V為反式的—CH-CH—;Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，W為甲基或異丙基；Y由通式(m)表示時，W為曱基的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。作為通式(I)所示化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽，對于式中的羧基等酸性基團(tuán)，例如有銨鹽，與鈉、鉀等堿金屬的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬的鹽，鋁鹽，鋅鹽，與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等有機(jī)胺等的鹽，與精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸的鹽。對于式中存在堿性基團(tuán)時的堿性基團(tuán)，例如有與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等的無機(jī)酸鹽，與乙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸、苯曱酸、草酸、戊二酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、琥珀酸等的有才幾羧酸鹽，與曱磺酸、對甲M酸、樟腦磺酸等的有機(jī)磺酸鹽。另外，通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，根據(jù)其不對稱碳存在通式(IV)、(V)表示的光學(xué)活性異構(gòu)體，本發(fā)明也包含這些異構(gòu)體及其混合物。通式(I)所示的結(jié)構(gòu)中，Y具有不對稱碳時，本發(fā)明也包含其異構(gòu)體和混合物。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥的有效成分中，作為優(yōu)選化合物可以舉出通式(Ia)或(Ib)所包含的化合物。通式(Ia)或(Ib)所示化合物的具體例子如表1-表5所示。[表l]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[表3]R,R7RR,R'。R"-CI-CI_Mo-'Pr-H-H-01-M-Me-"Pc-H-H-Ma-Me-Me-"Pr-H-H-CI，CI-Me-"Pr-H-Me-CI-Me-Me-"Pr-H-Me-Me-Me-Ma-"Pr-H-Ms-CI-CI-Me-'Pr-Me-Me_0I-Me-Ma-'Pr-Ma-Me-Ma-M-M-Pr-Me-Me-CI-CI一Me-ipr-H-H-CI-M-Me-lpr-H_H-Me-Me-Ma-'Pr-H_H-CI_CI-Me-'Pr-H-Me-CI-Mo-Me-'Pr-H-Me-Me-M，-Ms-'Pr-H-Me-CI_CI-Ma-'Pr-Ma-Me_CI-Me-Me-'Pr_Mb-Me-Me—Me-M-'Pr-Ma-Me_0,-01-Me-(CH!〉,CN-H-H-CI-Me-Me-(GH:),CN-H_H-Me-M-Me-(CH,),CN-H_H-Cl-CI-Me-(CH!),CN-H-Me_CI-Me-Me_H-M-Mt-Ma-Ma-(CH,),CN_H-Me-CI-CI-M-(CH:),ON-Me-Me-CI-Mo-Me-(CH,),ON-Me-Me一Me-M-Ma-(CH:),CN-M-M_CI-GI-Me4-四氫他喃基-H-H-CI-Ms-M4-四氫吡喃基-H-H-Me-Me-Me4-四氳吡喃基_H_H-CI-CI-Ma4-四氳p比喃基_H-Me_CI-Me-Me4-四氫吡喃基_H-Me-M-Ma-Me4-四氫吡喃基一H"-M-CI-OI-Mb4-四氬吡喃基-Me-01-Me-Ma4-四氫吡喃基-Me-Me-Me-M4-四氫吡喃泉-Me13[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4和表5中記載的-tBu表示叔丁基，表1、3和4中記載的-npr表示正丙基，表l、3和4中記載的」Pr表示異丙基。表l-5中記載的化合物也包含其藥理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥的有效成分中，作為優(yōu)選化合物還可以舉出通式(Ic)或(Id)所包含的化合物。通式(Ic)-(Id)所示化合物的具體例子如表6和表7所示。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表7中記載的」Bu表示叔丁基，表6和7中記栽的"bond"表示原子價鍵。表6和7中記載的化合物也包含其藥理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥中作為有效成分而含有的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可以按照以下步驟合成。將下述通式(VI)(符號與上述定義相同)變換為其藥理學(xué)上可接受的鹽可以利用通常的方法進(jìn)行，即使用堿(氬氧化鈉等無機(jī)堿、三乙胺等有機(jī)堿、賴氨酸等堿性氨基酸等)或酸(乙酸、硝酸和硫酸等無機(jī)酸，乙酸或馬來酸等有機(jī)酸，對甲苯磺酸等有機(jī)磺酸，天冬氨酸等酸性氨基酸)來進(jìn)行?；衔?VI)可以通過將下述通式(VII)所示化合物的酯化羧基C02R16變換為羧基而得到。將酯化羧基C02R16變換為羧基可以利用通常的方法，例如通過使用堿(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋇等氫氧化^咸金屬等)或酸(鹽酸等)的水解或酸(三氟乙酸等)處理進(jìn)行。所用堿的量相對于式(VII)的化合物通常為0.9-100當(dāng)量、優(yōu)選0.9-10.0當(dāng)量。所用酸的量相對于式(VII)的化合物通常為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過剩量、優(yōu)選1.0-100當(dāng)量。18作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，二乙醚、THF、DME等醚類溶劑，曱醇、乙醇等醇類溶劑，二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卣素類溶劑，水或它們的混合溶劑，其中優(yōu)選使用DMF、THF、曱醇、乙醇、水。反應(yīng)溫度在-30。C至200。C的范圍。在用堿進(jìn)行水解時，優(yōu)選-20°C~60°C、特別優(yōu)選-10。C40。C。在用酸進(jìn)行水解時，優(yōu)選0°C~180°C、特別優(yōu)選0°C~100°C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。過以下方法(方法A或B)合成。方法A:當(dāng)V表示—CH二CH-時，xX0(Villa)(IX)(Vila)聯(lián)來合成。偶聯(lián)反應(yīng)可以在4巴催化劑和堿的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。式(IX)的用量相對于式(VIIIa)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸釔、四(三苯基膦)合鈀、二氯.雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞千基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優(yōu)選使用乙酸4巴、四(三苯基膦)合鈀、雙(二亞千基丙酮)合鈀。所用鈀催化劑的量相對于式(VIIIa)的化合物19為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.2當(dāng)量。作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氬氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優(yōu)選使用碳酸鉀、磷酸鉀。所用堿的量相對于式(VIIIa)的化合物為1-10當(dāng)量、優(yōu)選1-4當(dāng)量。作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-曱基苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-l,l，-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩占噸等，其中優(yōu)選使用三丁基膦、三(2-曱基苯基)膦、9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)咕噸。所用膦配位體的量相對于式(VIIIa)的化合物為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.2當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，曱醇、乙醇等醇類溶劑，二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑或水，其中優(yōu)選使用DMF、二嗯烷、水。反應(yīng)溫度在0。C200。C的范圍，其中優(yōu)選40。C160。C、特別優(yōu)選60。C140。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在30分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。方法B:當(dāng)V表示—C三C一時，(ix)(Vllb)化合物(VIIb)可以通過化合物(Vnib)與(IX)的偶聯(lián)反應(yīng)合成。偶聯(lián)反應(yīng)可以在釔催化劑、堿和銅催化劑的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。式(IX)的量相對于式(VIIIb)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸4巴、四(三苯基膦)合鈀、二氯.雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞千基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優(yōu)選使用四(三苯基膦)合鈀、二氯*雙(三苯基膦)合鈀。所用鈀催化劑的量相對于式(VIIIb)的化合物為0.001-1當(dāng)量、優(yōu)選0.005-0.2當(dāng)量。作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氬氧化鉀、叔丁醇鈉、二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優(yōu)選使用二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺。所用堿的量相對于式(VIIIb)的化合物為1當(dāng)量至用作溶劑的過剩量、優(yōu)選4當(dāng)量至過剩量。作為銅催化劑，可以舉出銅粉末、碘化銅、溴化銅等，優(yōu)選使用碘化銅。所用銅催化劑的量相對于式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當(dāng)量、優(yōu)選0.01-0.4當(dāng)量。作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-曱基苯基)膦、四(三苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2,2，-雙(二苯基膦基)-U，-聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、9,9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)咕噸等。其中優(yōu)選不用膦配位體或使用三(2-曱基苯基)膦、四(三苯基)膦。使用時膦配位體的量相對于式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當(dāng)量、優(yōu)選0.005-0.4當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，曱醇、乙醇等醇類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等鹵素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑，二乙胺、三乙胺、二異丙胺等有機(jī)胺類溶劑或水，還可以使用它們的混合溶劑。優(yōu)選使用THF、二乙胺、二異丙胺、三乙胺和它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-40。C20(TC的范圍，其中優(yōu)選-20。C100。C、特別優(yōu)選-10。C60。C。反應(yīng)時間可以才艮據(jù)反應(yīng)溫度21等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果?；衔?VIIIa)和(VIIIb)可以通過以下的方法合成。x^yx<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>化合物(VIIIa)或(VIIIb)可以通過以下的方法(方法C、方法D或方法E)合成。方法C:可以通過使式(X)的化合物與R16-OH(R"與上述定義相同)縮合來合成?？s合反應(yīng)可以在縮合劑的存在下、和堿的存在或不存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行?？s合劑可以舉出二環(huán)己基碳二亞胺、BOP試劑、EDC等。優(yōu)選使用EDC、BOP試劑。堿存在時，可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-曱基嗎啉等，優(yōu)選使用三乙胺、4-二曱基氨基吡啶、二異丙基乙胺。所用R16-OH的量相對于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。所用縮合劑的量相對于式(X)的化合物為1.0-20當(dāng)量、優(yōu)選1.0-5.0當(dāng)量。所用堿的量相對于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-40當(dāng)量。作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二嗨烷等醚類溶劑，二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卣素類溶劑，優(yōu)選使用THF、二氯曱烷。反應(yīng)溫度在-40。C100。C的范圍，其中優(yōu)選0°C~60°C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。方法D:可以通過在堿的存在下，使式(X)化合物的反應(yīng)性衍生物與R"-OH(R"與上述定義相同)縮合來合成?；衔?X)的反應(yīng)性衍生物的例子可以舉出酰卣(酰氯等)等。作為堿，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)胺類堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。優(yōu)選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺。所用R"-OH的量相對于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。所用堿的量相對于式(X)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-40當(dāng)量。作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二嗨烷等醚類溶劑，二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卣素類溶劑，苯、曱苯等芳族類溶劑。優(yōu)選使用二氯曱烷、THF。反應(yīng)溫度在-10。C100。C的范圍，其中優(yōu)選(TC40。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。方法E:R16為曱基或乙基時，可以通過將式(X)的化合物加入到曱醇或乙醇與亞硫酰氯的混合液中來合成。所用曱醇或乙醇的當(dāng)量相對于式(X)的化合物通常為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過剩量、優(yōu)選10當(dāng)量至用作溶劑的過剩量。所用亞^e克酰氯的當(dāng)量通常為1當(dāng)量至用作溶劑的過剩量。反應(yīng)溫度在-50。C60。C的范圍，其中優(yōu)選-20。C40。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至60小時左右可以得到滿意的結(jié)果?；衔?X)可以通過以下的方法合成。》、^、2I乙X(x)(XI>(XII)可以通過在堿的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?XI)的化合物與式(xn)的化合物縮合來合成。式(xi)和式(xn)的化合物為通?？傻玫降脑?。所用式(xn)化合物的量相對于式(xi)的化合物為i.o-20當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為堿，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機(jī)胺類堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。優(yōu)選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀。所用堿的量相對于式(XI)的化合物為1.0-100當(dāng)量、優(yōu)選1.0-50當(dāng)量。作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質(zhì)子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等囟素類溶劑，水，還可以使用它們的混合溶劑。優(yōu)選使用二氯曱烷、THF、二嗨烷、水或從它們中選擇的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-10。C10(TC的范圍，其中優(yōu)選0。C40。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1分鐘至60小時左右可以得到滿意的結(jié)果。通式(IX)的化合物可以根據(jù)通式(IX)的Y(Y與上述定義相同)的結(jié)構(gòu)，通過以下的方法(方法F-H)合成。方法F:當(dāng)Y由下述通式(IIa)表示時，人x>m(lla)通式(IX)的化合物可以通過以下的方法合成。'八、m步驟1^1^步驟2上Ny、ay。i，撒，yw""、、，、，、—+丄、gWm-LJL丄W，m-卜V、N,、N'H(XIII)(XIV)(XV)(IXa)步驟1:式(XV)的化合物可以通過在酸的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?xm)的化合物與式(xiv)的化合物縮合來合成。作為酸，可以舉出24乙酸、三氟乙酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、樟腦磺酸等。優(yōu)選使用乙酸。式(xni)的化合物為通常可得到的原料，式(xiv)的化合物為通?？傻玫降脑匣蚩梢酝ㄟ^公知的方法合成。所用式(xiv)化合物的量相對于式(xin)的化合物為i.o-io當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。所用酸的當(dāng)量為1.0當(dāng)量至用作溶劑的過剩量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二嗨烷等醚類溶劑，二氯曱烷、四氯化碳等囟素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DME、二嗯烷。反應(yīng)溫度在0。C160。C的范圍，其中優(yōu)選40。C100。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在1小時至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。步驟2:式(IXa)的化合物可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，向?XV)的化合物中加入堿、再加入R4-Z1(符號與上述定義相同)進(jìn)行縮合來合成。所用R4-ZM匕合物的量相對于式(XV)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用氫化鈉。所用堿的量相對于式(XV)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二嚼烷等醚類溶劑，二氯曱烷、四氯化碳等卣素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF或THF。反應(yīng)溫度在-78。C160。C的范圍，其中優(yōu)選-20。C40。C。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在15分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。方法G:當(dāng)Y由下述通式(IIb)表示時，25人r>,m("b)通式(IX)的化合物可以通過以下的方法合成。+丄，m-L丄上J,(XIV)(|Xb)可以通過在堿的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使?XVI)的化合物與式(XIV)的化合物進(jìn)行縮合來合成。式(XVI)的化合物為通?？傻玫降脑?。所用式(XIV)化合物的量相對于式(XVI)的化合物為1.0-10當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用碳酸鉀或碳酸鈉。所用堿的量相對于式(XVI)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯曱烷、四氯化碳等鹵素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF。反應(yīng)溫度在0。C200。C的范圍，其中優(yōu)選20。C140。C。反應(yīng)時間可以才艮據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在30分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。方法H:當(dāng)Y由下述通式(IIIa)表示時，(川a)通式(DQ的化合物可以通過以下的方法合成:步驟1'o《'p(xx)(XVII)(XVIII)步驟1和2:在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑹?xvn)的化合物鋰化，得到式(xvm)的化合物。不必分離、使其繼續(xù)與式(XIX)的化合物反應(yīng)，得到式(xx)的化合物。式(xvn)的化合物為通?？傻玫降脑?。作為鋰化劑可以舉出鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等。優(yōu)選使用正丁基鋰。所用鋰化劑的量相對于式(XVII)的化合物為1,0-4.0當(dāng)量、優(yōu)選1.0-2.2當(dāng)量。式(XIX)的化合物為通常可得到的原料。所用式(XIX)化合物的量相對于式(xvn)為i.o-io當(dāng)量、優(yōu)選1.0-4.0當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出乙醚、二噁烷、THF等醚類溶劑，優(yōu)選使用THF。反應(yīng)溫度在步驟1中為-100。C(TC的范圍，其中優(yōu)選—78。C0。C,在步驟2中為-100。C40。C的范圍，其中優(yōu)選-78。C4(TC。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在步驟1中為5分鐘至2小時左右較為適當(dāng)，在步驟2中為5分鐘至24小時左右可以得到滿意的結(jié)果。步驟3:加入堿，再加入RS-Z、符號與上述定義相同)進(jìn)行縮合來合成。R3-Z127的化合物為通?？傻玫降脑?。所用R3-Zi的量相對于式(XX)的化合物為1.0-20當(dāng)量、伊乙選1.0-4.0當(dāng)量。作為堿，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機(jī)堿，丁基鋰等有機(jī)金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機(jī)胺。優(yōu)選使用氬化鈉。所用堿的量相對于式(XX)的化合物為1.0-50當(dāng)量、優(yōu)選1.0-20當(dāng)量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯曱烷、四氯化碳等鹵素類溶劑，苯、曱苯、二曱苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質(zhì)子性雙極性溶劑，優(yōu)選使用DMF或THF。反應(yīng)溫度在-78。C100。C的范圍，其中優(yōu)選-20。C4(TC。反應(yīng)時間可以根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在15分鐘至30小時左右可以得到滿意的結(jié)果。在通式(I)所示化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的合成中，各步驟的后處理和純化可以通過常規(guī)的方法進(jìn)^f亍。即，后處理可以利用分液萃取、過濾等方法，純化可以使用柱色譜法、薄層色譜法、重結(jié)晶、再沉淀和蒸餾等方法。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥具有被烯丙基或炔丙基取代的甘氨酸結(jié)構(gòu)、通式(n)或(m)所示的部分結(jié)構(gòu)、以及通式(i)中的2，6-二取代苯曱?；Y(jié)構(gòu)，相對于
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中記載的國際公開第99/26923號小冊子中公開的化合物具有優(yōu)異的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，經(jīng)口給予時顯示出多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防效果。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥的經(jīng)口吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性可以以給予動物的化合物的生物利用率(BA)和清除率為指標(biāo)進(jìn)行確認(rèn)，但不限于這些。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥對多發(fā)性硬化癥顯示出優(yōu)異的效果，這可以利用文獻(xiàn)"Int.Immunol.,9，1243-1251(1997)"中記載的小鼠的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型，以抑制神經(jīng)麻痹癥狀分值上升的效果為指標(biāo)進(jìn)行評價。實驗性自身免疫性腦脊髓炎是通過將實驗動物用髓磷脂堿性蛋白或其部分肽進(jìn)行免疫，引發(fā)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘產(chǎn)生的后月il眛痹等神經(jīng)障礙的動物模型。因其癥狀和病理所見與人相似，而被廣泛用于研究多發(fā)性硬化癥治療或預(yù)防藥的藥效。但是，評價方法并不限于此。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥抑制由髓磷脂堿性蛋白或其部分肽誘發(fā)的后肢麻痹等神經(jīng)障礙，因此可用于改善多發(fā)性硬化癥、具體包括急性多發(fā)性硬化癥、全身性多發(fā)性硬化癥、腦干多發(fā)性硬化癥、脊髓多發(fā)性硬化癥、無癥狀多發(fā)性硬化癥等。作為多發(fā)性硬化癥的致病物質(zhì)，例如可以舉出蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)、髓磷脂少突神經(jīng)膠質(zhì)胚細(xì)胞糖蛋白(MOG)、髓磷脂堿性蛋白(MBP)、髓磷脂締合糖蛋白(MAG)、髓磷脂締合少突神經(jīng)月贈胚細(xì)胞堿性蛋白(MBOP)、瓜氨酸修飾MBP(6個精氨酸脫亞胺化形成瓜氨酸的MBP的C8異構(gòu)體)、環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(CNP酶)、a-B晶體蛋白等髓磷脂蛋白。另外，麻疹病毒、單純皰滲病毒、EB病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、人皰滲病毒6等的感染也可成為病因。并且，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥抑制由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘產(chǎn)生的神經(jīng)麻痹，因此可用于多發(fā)性硬化癥類似的原發(fā)性脫髓鞘疾病一急性播散性腦脊髓炎、腎上腺白質(zhì)營養(yǎng)障礙、腎上腺脊髓神經(jīng)障礙、熱帶性痙攣性麻痹、Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮癥。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥可用于改善多發(fā)性硬化癥所伴隨的癥狀一感覺(例如，麻木、疼痛)、視力(例如，復(fù)視、部分失明、中央視力消失、眩暈)、運動(乏力、痛性強直性痙攣、僵直、震顫)、神經(jīng)(例如，高揚感、抑郁狀態(tài)、精神障礙)異常，以及協(xié)調(diào)運動不良(例如，平衡感喪失、言語不清)、極度疲勞、智能變化、肌肉軟弱、感覺異常、Uthoff征候、排尿功能異?；虮忝?。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥對多發(fā)性硬化癥的效果可以通過抑制白細(xì)胞功能(例如，細(xì)胞的粘附或增殖)或抑制從白細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(例如，細(xì)胞因子或化學(xué)介質(zhì))等進(jìn)行說明。白細(xì)胞使用來自末梢血液中的嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、或其抹化細(xì)胞等。白細(xì)胞功能或炎癥介質(zhì)的"^H介4吏用例如CurrentProtocolsinImmnology(JohnWiley&Sons,Inc)中記載的方法，但并不限于此。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥可以用作針對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、狗、猴子、牛、羊、人等)的藥品。在臨床使用時，藥物可以是游離型或其鹽自身，也可以適當(dāng)混合賦性劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、助溶劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑等添加劑。所述藥物可以通過常規(guī)的方法適當(dāng)使用這些藥用載體來制備。給藥形態(tài)可以是片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經(jīng)口制劑，吸入劑、注射劑、栓劑、溶液劑等非經(jīng)口制劑，或者軟膏劑、乳膏劑、貼劑等局部給藥制劑等。還包含公知的持續(xù)型制劑。希望本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥中含有0.001-90重量%、更優(yōu)選0.01-70重量％的上述有效成分。用量可以根據(jù)癥狀、年齡、體重、性別、給藥方法等適當(dāng)選擇，就成人而言，為注射劑時，有效成分量為每日0.01mg-25g、優(yōu)選O.lmg-lOg;為經(jīng)口制劑時為0.1mg-50g、優(yōu)選lmg-20g。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥的給藥期間和間隔根據(jù)各種狀況而變更，可以采用分開給藥、連日給藥、間歇給藥、短期大量給藥、反復(fù)給藥等方法。例如，經(jīng)口給藥時，優(yōu)選l日l次或多次(特別是l日2-3次)給藥。也可以長時間點滴靜注。藥理學(xué)上可接受的載體或稀釋劑例如有粘合劑(糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯、西黃蓍膠等)、賦形劑(糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸等)、滑潤劑(硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等)等。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥可以單獨使用本發(fā)明中使用的化合物，也可以將其與其他藥劑適當(dāng)混合或聯(lián)合使用，以便治療或預(yù)防疾病、減輕或抑制癥狀、或者補充或增強預(yù)防或治療效果、或者降4氐給藥量。在多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防中能夠聯(lián)合使用的藥物例如有腎上腺皮質(zhì)類固醇(潑尼松龍、曱基潑尼松龍等)、免疫抑制劑(曱氨蝶呤、硫唑噪呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、他克莫司、咪唑立賓、來氟米特等)、干擾素制劑(干擾素cu干擾素J3等)、共聚物I、免疫球蛋白、米托蒽醌、醋酸格拉默、T細(xì)胞受體疫苗、粘附分子抑制劑、鎮(zhèn)痛藥(巧l哚美辛、雙氯芬酸等)、肌肉松弛劑(替扎尼定、乙哌立松、氟喹酮、巴氯芬、地西泮、丹曲林鈉等)、抗癲癇劑(卡馬西平、苯妥英、氯硝西泮、阿米替林(7$卜！J:/千y)等)、尿失禁尿頻治療藥(奧寧、丙哌維林、黃酮哌酯、地斯的明等)等。實施例以下，列舉實施例來具體說明本發(fā)明。需要說明的是，說明書中使用的縮寫詞是指下述化合物?？s寫詞THF:四氬吹喃DMF:二甲基曱酰胺Boc:叔丁氧基羰基DMF:二曱基曱酰胺NMP:N-曱基吡咯烷酮DME:二曱氧基乙烷DMSO:二曱基亞石風(fēng)BOP:苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)-轔六氟磷酸鹽EDC:l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽DBU:1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯HOBT:1-羥基苯并三唑參考例1四氬-4-(4-珙苯基)-2H-吡喃-4-醇31在氬氣氛下，在-78。C下向7.49g1,4-二碘苯的50ml無水THF溶液中滴加8.76ml正丁基鋰(2.59M己烷溶液)，在-78。C下將混合液攪拌30分鐘。滴加2.09ml四氫-4H-吡喃-4-酮，在-78。C下攪拌1.5小時。在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時，然后加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層各1次，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過環(huán)己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到4.12g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇。參考例2四氫-4-(4_碘苯基)-4-曱氧基JH-吡喃在氬氣氛下，在室溫下向432mg氫化鈉(60重量％)的20ml無水DMF懸浮液中滴加2.99g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇的10ml無水DMF溶液，在室溫下攪拌75分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.92ml曱基碘，在室溫下攪拌8.5小時。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水^Tb酸鈉干燥。過濾除去無水^琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到2.87g四氫-4-(4-碘苯基)-4-曱氧基-2H-吡喃。H1，CDC1):51.90—2.02(4H，m)，2.97(3H、s),3.80—3.88(4HNMR(m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=8.5Hz)參考例34-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃32與參考例2同樣，使302mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和0.119ml碘代乙烷反應(yīng)，得到269mg4-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃。參考例44-(4-溴苯基)-四氫-4-(曱氧基曱基)-2H-他喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(1)在氬氣氛下，在0。C下向916mg2-(4-溴苯基)乙酸曱酯的20ml無水DMF溶液中加入240mg氫化鈉(60重量％),在0。C下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.70ml雙(2-溴乙基)醚，在0。C下攪拌1小時。向該反應(yīng)液中加入240mg氪化鈉(60重量°/。)，再在0。C下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層l次，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水」琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，得到472mg4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-曱酸曱酯。(2)在氬氣氛下，在0。C下向8.7ml氫化二異丁基鋁的l.OM己烷溶液中加入(l)中得到的472mg4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-曱酸甲酯的8.7ml無水THF溶液，在O"C下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入2.1ml曱醇，然后加入8.7ml1當(dāng)量鹽酸，用二乙醚萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無7JC硫酸鈉，然后濃縮濾液，得到405mg(4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基)曱醇。(3)在氬氣氛下，在(TC下向397mg(2)中得到的(4-(4-溴苯基)-四氫JH-吡喃-4-基)曱醇的l.5ml無水DMF溶液中加入88mg氫化鈉(60重量％),在O"C下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.13ml甲基碘，在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水^^酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到399mg4-(4-溴苯基)-四氫-4-(甲氧基曱基)-2H-吡喃。參考例54-(4-碘苯基)-4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷(1)在氬氣氛下，在-78。C下向250mg1,4-二碘苯的3ml無水THF溶液中滴加0.5ml正丁基鋰的1.5M己烷溶液，在-78。C下?lián)璋?0分鐘。向該反應(yīng)液中加入151mg氧雜環(huán)庚烷-4-酮，在-78。C下攪拌l小時。向該反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水石危酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到89mg4-(4-碘苯基)氧雜環(huán)庚烷-4-醇。(2)在氬氣氛下，在O"C下向16mg氫化鈉(60重量％)的l.Oml無水DMF懸浮液中加入86mg(l)中得到的4-(4-碘苯基)氧雜環(huán)庚烷-4-醇的l.Oml無水DMF溶液，在0。C下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中滴加0.025ml曱基^f典，在室溫下攪拌10小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色鐠法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，得到63mg4-(4-碘苯基)-4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷。參考例62-(4-碘苯氧基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在氬氣氛下，向220mg4-碘苯酚和114mg2-氯嘧，定的lmlDMF溶液中加入207mg碳酸鉀，在120。C下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水疏酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到288mg2-(4-碘苯氧基)嗜啶。畫R(H1,CDC1):36.97—7.00(2H,m),7.06(1H,t,J=4.6Hz),37.73—7.75(2H,m),8.57(2H,d,J=4.6Hz)參者例72-(4-石典苯氧基)-5-乙基嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>與參考例6同樣，在415mg碳酸鉀的存在下，使220mg4-碘苯酚和0.121ml5-乙基-2-氯嘧咬反應(yīng)，得到256mg2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嗜咬。參者例82-(4-碘苯氧基)-4-曱氧基嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在氬氣氛下，向220mg4-石典苯酚和168mg2-氯-4-曱氧基嘧咬的1Oml無水DMF溶液中加入108mg氬化鈉，在125。C下攪拌9小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水疏酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到312mg2-(4-碘苯氧基)-4-曱氧基嘧啶。參者例92-(4-碘苯氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg4-碘苯酚和192mg2-氯-4,6-二甲氧基嘧咬反應(yīng)，得到322mg2-(4-碘苯氧基)-4，6-二曱氧基嘧啶。參考例102-(4-碘苯氧基)-4,6-二曱基嗜啶(1)在氬氣氛下，向400mg4，6-二曱基-2-羥基嘧啶中加入2ml氯氧化磷，加熱回流下攪拌l小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，將其一點一點加入到水中。向混合液中一點一點加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水;琉酸鈉干燥。過濾除去無7JO危酸鈉，然后濃縮濾液，得到350mg2-氯-4,6-二曱基嘧啶。(2)與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg4-碘苯酚和157mg2-氯-4,6-二曱基嘧咬反應(yīng),得到226mg2-(4-碘苯氧基)-4,6-二曱基嗜啶。36參考例11N-(4-碘苯基)嗜咬-2-胺在氬氣氛下，向30g4-珙苯胺的500ml二噁烷溶液中加入16.5g2-氯嘧啶、11.7ml乙酸，加熱回流下攪拌13小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和石灰酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層3次，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無水^琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1)純化。通過二氯曱烷/己烷混合溶劑將其重結(jié)晶，得到22.27gN-(4-碘苯基)嗜咬-2-胺。NMR(H1,CDC1):S6.73(1H,t,J=4.6Hz)，7.18(1H,b3rs),7.40-7.42(2H,m)'7.59—7.61(2H,m),8.41(2H,d'J=4.6Hz)參考例12N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺在氬氣氛下，向4.03g4-溴苯胺的200ml二噁烷溶液中加入2.68g2-氯嘧啶、1.97ml乙酸，加熱回流下攪拌3小時。向反應(yīng)液中一點一點加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，將其濃縮。向殘余物中加入500ml乙酸乙酯，在室溫下攪拌10分鐘，過濾除去不溶物。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過乙酸乙酯將殘余物重結(jié)晶，得到3.02gN-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺。37參考例13N-(4-碘苯基)-N-曱基嘧啶-2-胺在氬氣氛下，向218mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中滴加1.47gN-(4-碘苯基)。密咬-2-胺的10ml無水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應(yīng)液中滴加0.37ml甲基碘，室溫下再攪拌l小時。向該反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，加入無7jc硫酸鈉進(jìn)行干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷將殘余物重結(jié)晶，得到1.38gN-(4-碘苯基)-N-曱基嘧p定-2-胺。53.49(3H,s)，6.58(1H,t，J=4.6Hz)，7.07—7.09(2H,m),7.67—7.69(2H,m),8.32(2H,d,J=4.6Hz)參考例14N-(4-碘苯基)-N-乙基嗜啶-2-胺在氬氣氛下，向40mg氫化鈉的lml無水DMF懸浮液中滴加255mgN-(4-碘苯基)嗜啶-2-胺的lml無水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應(yīng)液中滴加O.lOml乙基橫，室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=1/10)純化，得到264mgN-(4-碘苯基)-N-乙基嗜啶-2-胺。NMR(H,CDC1):醒R(H1，CDC1):S1.23(3H,t,J=6.83Hz),4.01(2H,q,J=6.8Hz),6.57(1H,t,J=4.9Hz),7.03—7.06(2H,m),7.70—7.74(2H,m),8.32(2H,d,J=4.9Hz)參考例15^(4-碘苯基)-^(2-曱氧基乙基)嘧咬-2-胺在氬氣氛下，向300mgN-(4-碘苯基)嘧吱-2-胺的1ml無水DMF溶液中加入0,1411112-溴乙基曱基醚和48mg氬化鈉，室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水^^酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/氯仿=1/10)純化，得到233mgN-(4-橫苯基)-N-(2-曱氧基乙基)嗜啶-2-胺。2(3H,s),3.63(2H,t,J=5.9Hz),4.14(2H,t,J=5.9Hz),6.59(1H,t,J=4.9Hz),7.09—7.13(2H,m),7.70—7.73(2H,ra),8.32(2H,d,J=4.9Hz)參考例16N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧咬-2-胺在氬氣氛下，向1.08g氫化鈉的200ml無水DMF懸浮液中滴加8.00gN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的50ml無水DMF溶液，室溫下攪拌80分鐘。向反應(yīng)液中加入4.03ml2-碘代丙烷，室溫下攪拌2小時。向該畫R(H,CDC1):S3.3人反應(yīng)液中加入1.08g氫化鈉，接著滴加4.03ml2-碘代丙烷，室溫下攪拌6小時。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌4次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色鐠法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷—環(huán)己烷/乙酸乙酯=50/1)純化。通過己烷將所得固體重結(jié)晶，得到7.06gN-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧咬-2-胺。S1.14(3H,s)，1.16(3H,s),5.12—5.19(1H,m),6.52(1H,t,J=4.6Hz),6.88—6.92(2H,m)，7.74—7.77(2H,m),8.29(2H,d，J=4.6Hz)在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的1.0ml無水DMF溶液中滴加68mgN-0-碘苯基)嘧啶-2-胺的l.Oml無水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.04ml4-乙酰氧基卡基氯的0.5ml無水DMF溶液，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=6/1)純化，得到67mg(4-乙酰氧基芐基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺。S2.28(3H,s),5.22(2H，s),6.63(1H,t,J=4.6Hz)，6.98—7.02(4H,m),7.26(2H，d,J=8.lHz),7.64—7.67(2H，m),8.34(2H,d，J=4.6Hz)畫R(H1,CDC1):參者例17(4-乙酰氧基節(jié)基)-(4-碘苯基)嘧咬-2-基胺NMR(H1,CDCl):40參考例183-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的l.Oml無水DMF懸浮液中加入100mgN-(4-碘苯基)嗜咬-2-胺的l.Oml無水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入0.04ml3-溴丙腈的0.5ml無水DMF溶液，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/氯仿=1/10)純化，得到94mg3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈。DC1):S2.82(2H,t,J=6.8Hz)，4.24(2H,t,J=6.8Hz),6.68(1H3,t,J=4.9Hz),7.06—7.10(2H,m)，7.74—7.78(2H,m),8.35(2H,d,J=4.9Hz)參考例19N-節(jié)基-N-(4-碘苯基)嗜啶-2-胺在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入75mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)液冷卻至0°C，加入0.039ml節(jié)基溴，室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有^L層用水洗滌3次后，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無水^^u酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱畫R(H1,C41色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/15)純化，得到67mgN-千基-N-(4-碘苯基)嗜啶-2-胺。參者例20N-(4-溴苯基)-N-(4-曱氧基芐基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入75mgN-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0'C,加入0.045ml4-曱氧基卡基氯，室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗涂3次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無7jO克酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色語法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/10)純化，得到107mg1^-(4-溴苯基)-:^-(4-曱氧基節(jié)基)嘧啶-2-胺。參考例21N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在氬氣氛下，向33mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入160mgN-(4-溴苯基)嗜啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0。C，加入0.080ml正丁基碘，室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無水^琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/10)純化，得到194mgN-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺。參考例22N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)曱基)嘧啶-2-胺在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中加入200mgN-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0°C,加入600mg3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和l.OOml三乙胺，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酉旨/己烷=3/1)純化，得到232mgN-(4-溴苯基)-N-((吡咬-3-基)曱基)嘧咬-2-胺。NMR(H1,CDC1):55.23(2H,s)，6.65(1H,t,J=4.63Hz),7.08—7.12(2H，m)，7.20(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),7.46—7.50(2H,m),7,59-7.61(1H,m),8.35(2H,d,J=4.6Hz),8.49(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz)參考例23N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)曱基)嗜啶-2-胺在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中加入200mgN-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0°C，加入816mg瘞唑基曱基氯鹽酸鹽和l.OOml三乙胺，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水^^酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3)純化，得到190mgN-(4-溴苯基)-N-(C塞唑-4-基)曱基)嘧啶-2-胺。參者例24N-(4-碘苯基)-4-曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺(1)在氬氣氛下，向220mg4-碘苯胺和145mg2-氯-4-曱氧基嘧啶的10ml無水DMF溶液中加入100mg氫化鈉，125。C下攪拌21小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到46mgN-(4-碘苯基)-4-曱氧基嘧咬-2-胺。(2)在氬氣氛下，向llmg氫化鈉的5ml無水DMF懸浮液中加入46mgN-(4-碘苯基)-4-曱氧基嘧啶-2-胺，室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)液中滴加0.0096ml曱基碘，室溫下攪拌23小時。向該反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無7j^危酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色鐠法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到46mgN-(4-碘苯基)-4-曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺。參考例25N-(4-碘苯基)-4，6-二曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺44(1)與參考例24-(1)同樣，使220mg4-碘苯胺和200mg2-氯-4，6-二曱氧基嘧啶在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到141mgN-(4-碘苯基)-4，6-二曱氧基嘧啶-2-胺。(2)與參考例24-(2)同樣，使16mg氫化鈉、140mgN-(4-碘苯基)-4，6-二曱氧基嘧啶-2-胺和0.024ml曱基碘反應(yīng)，得到118mgN-(4-碘苯基)-4，6-二曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺。參考例26N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺在氬氣氛下，在耐壓型試管內(nèi)，將250mgN-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺、1.9mg碘化銅、0.015ml反式-l,2-環(huán)己烷二胺和144mg叔丁醇鈉的lml二嗨烷懸浮液在11(TC下攪拌22小時。將反應(yīng)液過濾，濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑氯仿/乙酸乙酯=5/1)純化，得到56mgN-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺。參者例27三氟曱磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯(1)向1.23g對曱氧基苯胺和1.72g2-氯嘧咬的20ml二噁烷溶液45中加入0.856ml乙酸，加熱回流下攪拌過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入IN氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取3次，用無水〃琉酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水辟u酸鈉，然后濃縮濾液。通過氯仿/己烷混合溶劑將殘余物再沉淀，得到1.39gN-(4-曱氧基苯基)嘧啶-2-胺。(2)在氬氣氛下，在0。C下向2.00g四氳-2H-吡喃-4-醇的50ml吡啶溶液中加入3.82g對曱苯磺酰氯，室溫下攪拌過夜。加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水^J臾鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/6)純化，得到2.92g四氫-2H-吡喃_4-基-4-曱基笨璜酸酯。(3)在氬氣氛下，向120mg氫化鈉的15ml無水DMF懸浮液中加入402mgN-(4-曱氧基苯基)嗜啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)液中加入2.92g四氬-2H-吡喃-4-基-4-曱基苯磺酸酯的10ml無水DMF溶液，50°C下攪拌24小時。向該反應(yīng)液中追加120mg氫化鈉，50。C下攪拌24小時。冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3)純化，得到342mgN-(四氬-2H-吡喃-4-基)-N-(4-曱氧基苯基)嘧啶-2-胺。(4)將342mgN-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-曱氧基苯基)嘧啶-2-胺和2.00g吡啶鹽酸鹽加熱至170°C,攪拌1小時。向該反應(yīng)液中追加l.OOg吡啶鹽酸鹽，在170。C下攪拌1小時。放冷至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。向所得殘余物和498mg碳酸鉀的15mlTHF懸浮液中加入514mgN-苯基二(三氟曱磺酰亞胺)，室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水疏酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/5)純化，得到228mg三氟曱磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯。醒R(H1,CDC1):S1.52—1.61(2H3,m),1.83—1.87(2H,m),3.57(2H，dt，J-12.0,1.6Hz),4.00(2H,dd,J二ll.6,4.8Hz),4.97—5.03(1H,m),6.59(1H,t,J=4.8Hz),7.19—7.23(2H,m),7.34—7.37(2H,m),8.29(2H,d,J=4.8Hz)參者例28N-(4-碘苯基)-N-(3-曱基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺與參考例13同樣，使150mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和90mg1-溴-3-甲基-2-丁烯在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到175mgN-(4-碘苯基)-N-(3-曱基-2-丁烯基)嗜啶-2-胺。參考例29N-(環(huán)丙基曱基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺與參考例13同樣，使150mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和82mg環(huán)丙基曱基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到162mgN-(環(huán)丙基曱基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。參考例30N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺。、』與參考例13同樣，使150mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和83mg異丁基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到167mgN-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶誦2-胺。參考例31N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺與參考例13同樣，使300mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和0.1lml丙基溴在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到348mg1^-(4-碘苯基)->^丙基嘧啶-2-胺。參者例32N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)曱基)嘧啶-2-胺與參考例22同樣，使300mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg4-溴曱基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到93mgN-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)曱基)嘧啶-2-胺。48參考例33N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)曱基)嗜啶-2-胺與參考例22同樣，使300mgN-(4-械苯基)嘧啶-2-胺和307mg2-溴曱基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應(yīng)，得到282mgN-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)曱基)嗜啶-2-胺。參考例342-氨基-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯(1)將1.82g烯丙基甘氨酸溶解于60ml1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液中，加入4.15g二碳酸二ik丁基酯，室溫下攪拌ll小時。向該反應(yīng)液中追加4.15g二碳酸二叔丁基酯，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌，然后用3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性。將該溶液用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到3.09gN-Boc-烯丙基甘氨酸。(2)向3.09gN-Boc-烯丙基甘氨酸的30ml二氯曱烷/曱醇(2/l)混合溶液中滴加12ml三曱基甲硅烷基重氮曱烷的2當(dāng)量己烷溶液，室溫下攪拌3小時。濃縮反應(yīng)液后，將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=20/1—10/1)純化，得到3.1lgN-Boc-烯丙基甘氨酸曱酯。醒R(H,CDC1):52.43-32.55(2H，m),3.72(3H,s),4.34—4.39(1H，brm),5.02(1H,brs),5.09—5.13(2H,m),5.62—5.72(1H,m)(3)在氬氣氛下，向1.03gN-Boc畫烯丙基甘氨酸曱酯、1.40gN-(4曙碘苯基)-N-曱基嘧啶-2-胺、933mg碳酸鉀的15mlDMF懸浮液中加入54mg乙酸鈀和70mg三(2-曱基苯基)膦，80。C下攪拌過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將該溶液用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無水^L酸鈉干燥。過濾除去無水^琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=20/1—4/1)純化。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將所得固體重結(jié)晶，得到976mg2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。(4)向976mg2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯的20ml二氯曱烷溶液中加入2ml三氟乙酸，室溫下攪拌4.5小時。向該反應(yīng)液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和，用氯仿萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到599mg2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。畫R(H\CDC1):S2.58—2.64(2H,brm)，3.48—3.58(1H,brm),3.52(33H's),3.75(3H,s),6.07—6.14(1H,m),6.49(1H,d,J=5.6Hz),6.57(1H,t,J=4.6Hz)，7.26(2H,d,J=8.1Hz)，7.38(2H,d,J=8.3Hz),8.34(2H,d,J=4.6Hz)參考例352-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯(1)將10.11g烯丙基甘氨酸溶解于176ml2當(dāng)量氬氧化鈉水溶液和175ml二瞎烷的混合溶劑中，滴加15.10ml2,6-二氯苯曱酰氯，室溫下攪拌10小時。將該反應(yīng)液濃縮除去二噁烷，然后加150ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水^ii酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到23.48g2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸。(2)在氬氣氛下，將23.48g2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸的250ml曱醇溶液冷卻至0。C。保持反應(yīng)溫度在10。C以下向該溶液中滴加10.70ml亞疏酰氯，然后室溫下攪拌5.5小時。向反應(yīng)液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和。濃縮該反應(yīng)液除去甲醇后，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無水石克酸鈉干燥。過濾除去無水石克酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到21.70g2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊_4-烯酸曱酯。畫R(H1,CDC1):S2.55—2.61(1H,m),2.68-2.75(1H,m),33.72(3H,s),4.88(1H,td,J=7.8,5.4Hz),5.06—5.13(2H,m),5.64—5.74(1H,m),6.33(1H,brd,J=7.lHz),7.17—7.26(3H,m)參考例362-(2，6-二氟苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯(1)與參考例35-(1)同樣，使2SSmg烯丙基甘氨酸與0.374ml2，6-51二氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到471mg2-(2,6-二氟苯曱酰胺)戊-4-烯酸。(2)與參考例35-(2)同樣，使0.242ml亞硫酰氯與471mg2-(2,6-二氟苯曱酰胺)戊-4-烯酸的20ml曱醇溶液反應(yīng)，得到430mg2-(2，6-二氟苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯。參者例372-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-炔酸曱酯(1)將5.00g炔丙基甘氨酸溶解于100ml2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液和100ml二噁烷的混合溶劑中，在0。C下滴加9.45ml2，6-二氯苯曱酰氯，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用無水^琉酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-炔酸。(2)在氬氣氛下，將5.25ml亞石危酰氯的200ml無水曱醇溶液冷卻至0°C。向該溶液中滴力o(l)中所得的2-(2,6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸的50ml曱醇溶液，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用無水疏酸鈉干燥。過濾除去無7jc硫酸鈉，然后濃縮濾液。向殘余物中加入300ml乙酸乙酯/乙醚(1/1)的混合溶劑，過濾除去不溶物。濃縮濾液，通過己烷/乙酸乙酯的混合溶劑將殘余物重結(jié)晶2次，得到9.61g2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-炔酸曱酯。參考例38(S)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯52、CIo(1)將5.22gL-烯丙基甘氨酸溶解于27.4ml2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液和55mlTHF的混合溶劑中，滴加7.79ml2，6-二氯苯曱酰氯，室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)液濃縮除去曱醇，然后加100ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到11.65g(S)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸。NMR(H1,CDC13):S2.66—2.73(1H,m),2.80—2.86(1H,m),4.99(1H,td,J=7.6,5.6Hz),5.18—5.25(2H,m),5.76—5.86(1H,m),6.39(1H,brd,J=7.6Hz),7.25—7.34(3H，m〉(2)在氬氣氛下，將11.46g(S)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸的120ml曱醇溶液冷卻至0。C。保持反應(yīng)溫度在10。C以下向該溶液中滴加5.22ml亞硫酰氯，然后室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和。濃縮該反應(yīng)液除去曱醇后，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次、用無水^琉酸鈉干燥。過濾除去無水^琉酸鈉，然后濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘余物重結(jié)晶，得到11.68g(S)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯。NMR(H1,CDC1):52.62—2.69(1H，m),2.76—2.83(1H,3m)'3.79(3H,s),4.96(1H,td，J=7.8,5.4Hz),5.14—5.21(2H,m),5.72—5.82(1H,m),6.42(1H,brd,J=6.8Hz)，7.25—7.34(3H'm)實施例1(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸曱酯在氬氣氛下，向60.4mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯、60.8mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和41.5mg碳酸鉀的4mlDMF懸浮液中加入4.7mg乙酸鈀和6.1mg三(2-曱基苯基)膦，80。C下攪拌6小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—1/4)純化后，進(jìn)一步用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到56mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)_5_[4_(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫p比喃-4-基)-苯基]戊-4國烯酸、o向56mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸曱酯的1.76mlTHF溶液中加入1.76ml0.1當(dāng)量氫氧化鈉實施例254水溶液，室溫下攪拌2小時。用乙醚洗滌反應(yīng)液，然后向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無7JO克酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。實施例3(E)-^p》-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃4-基)-苯基]戊_4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使2.11g2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與2.22g四氫-4-(4-碘苯基)-4-曱氧基-2H-吡喃在1.45g碳酸鉀、81.7mg乙酸鈀和106.2mg三(2-曱基苯基)膦的存在下反應(yīng)，得到2.74g(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1—環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1)。實施例4(E)J-P,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4_曱氧基四氬p比喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，向2.70g(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸曱酯的63.1mlTHF溶液中加入63.1ml0.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液進(jìn)行水解，得到2.50g(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。實施例5(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯與實施例1同樣，使60.4mg2-(2,6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸曱酯與66.4mg四氫-4-(4-碘苯基)-4-乙氧基-2H-吡喃反應(yīng)，得到68.9mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1)。實施例6(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使68.9mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到59.8mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(四氫-4-(曱氧基曱基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯與實施例1同樣，使78mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與88mg四氫-4-(4-溴苯基)-4-(曱氧基曱基)-2H-吡喃反應(yīng)，得到97mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(四氫-4-(曱氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)。(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(四氬-4-(曱氧基曱基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽實施例7實施例8向86mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(四氫-4-(曱氧基曱基)-2H畫吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸曱酯的1.7mlTHF溶液中加入1.7ml0.1當(dāng)量氬氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。用乙醚洗滌反應(yīng)液，然后濃縮水層，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(四氫-4-(曱氧基曱基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊_4_烯酸曱酯與實施例1同樣，使46mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與60mg4-(4-碘苯基)-4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷反應(yīng)，得到66mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯-2/1)。實施例10(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊_4-烯酸鈉鹽實施例958與實施例8同樣，使57mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基氧雜環(huán)庚坑-4-基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到18mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。實施例11(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使54.4mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與59.2mg2-(4-碘苯氧基)嘧吱反應(yīng)，得到53.0mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了薄層色i普法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1)。實施例12(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使97.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嗜啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到77.5mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嗜啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。實施例13(￡)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，4吏50.0mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊4-烯酸甲酯與54.1mg2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧。定反應(yīng)，得到62.2mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(氯仿)和薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/2)。實施例14(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使62,2mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到45.1mg(E)-:(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊"4-烯酸鈉鹽。60實施例15(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使60mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與78mg2-(4-碘苯氧基)-4-曱氧基嘧咬反應(yīng)，得到32mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1—環(huán)己烷/氯仿=1/1—1/10—0/1)。實施例16(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使30mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到28mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。實施例17(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊_4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使30mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與40mg2-(4-硪苯氧基)-4，6-二曱氧基嘧咬反應(yīng)，得到30mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)。實施例18(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊_4-烯酸與實施例2同樣，使29mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到llmg(E)_2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4，6-二曱氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。實施例19(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4,6-二曱基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>與實施例1同樣，使47mg2-(2,6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸曱酯與56mg2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧口議應(yīng)，得到44mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4,6-二曱基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)。實施例20(￡)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4_(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使44mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4，6-二曱基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到36mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4，6-二曱基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。實施例21(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯在氬氣氛下，向2.20g2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸甲酯、2.27gN-(4-碘苯基)-N-曱基嘧啶-2-胺和1.51g碳酸鉀的20mlDMF懸浮液中加入170.8mg乙酸鈀和222.2mg三(2-曱基苯基)膦，80。C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用々包和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色鐠法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=1/1—氯仿)純化。所得粗純化物再次用柱色語法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1—2/1)進(jìn)行純化，得到2.38g(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例22(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸向2.38g(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸甲酯的20mlTHF溶液中加入14.7ml0.5當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌l小時。向反應(yīng)液中加入120ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到2.06g(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧咬-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例23(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，4吏214mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與254mgN-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到258mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=4/1—己烷/乙酸乙酯=2/1—己烷/乙酸乙酯=1/2)。實施例24(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸、與實施例2同樣，使258mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到206mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊4-烯酸。實施例25(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((2-曱氧基乙基)-嘧啶-:基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使89mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與116mgN-(4-碘苯基)-N-(2-曱氧基乙基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到120mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((2-曱氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4_烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—環(huán)己烷/氯仿=1/1—環(huán)己烷/氯仿-1/2)。實施例26(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((2-曱氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使117mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-曱氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到96mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((2-曱氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。實施例27(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯66人在氬氣氛下，向4.09g2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯、4.59gN-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和2.80g碳酸鉀的50mlDMF懸浮液中加入316.7mg乙酸鈀和411.8mg三(2-甲基苯基)膦，80。C下攪拌6小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無水〃琉酸鈉干燥有機(jī)層。過濾除去無水^J臾鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—1/2)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=10/1—4/1)進(jìn)行純化，得到4.65g(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例28(￡)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸向5.63g(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯的165mlTHF溶液中加入165m10.1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌l小時。向反應(yīng)液中加入200ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無7K硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到4.68g(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例29(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-羥基-千基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸(1)與實施例1同樣，使45.6mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與67.4mg(4-碘苯基)-(4-乙酰氧基芐基)嘧啶-2-基胺反應(yīng)，得到61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液乙酸乙酯/己烷=1/3—3/1)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/5)。(2)向61.7mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯的3.0mlTHF溶液中加入3.0ml0.1當(dāng)量氬氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入l當(dāng)量鹽酸^f吏其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水碌u酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到43mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)—5-[4-((4-羥基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。68實施例30@)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使73mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與94mg3-(N-(4-石典苯基)-N-(嘧啶J-基)氨基)丙腈反應(yīng)，得到100mg(曰_5_[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4_烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—1/2—1/5)。實施例31問_5_[4_((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)_戊_4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使90mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯水解，得到68mg(￡)_5_[4_((2_氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。買施例32(￡)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯cioII與實施例1同樣，使59.3mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與67.0mgN-卡基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到58.7mg(E)-5-[4-(千基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/環(huán)己烷=2/1—氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1)。實施例33問_5_[4_(千基_嘧啶_2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使58.7mg(E)-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到33.5mg問-5-[4-(芐基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。70買施例34(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯II與實施例1同樣，使83.3mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與102.4mgN-(4-甲氧基芐基)-N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=3/1—1/3)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/5)。實施例35(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使102.4mg(￡)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到76.4mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-芐基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]71戊-4-烯酸鈉鹽。實施例36(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>與實施例1同樣，使90.4mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與92.0mgN-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/環(huán)己烷=2/1—氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=2/1)。實施例37問_5_(4_丁基_嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>與實施例8同樣，使78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯水解，得到42.0mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。實施例38(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使1060.0mg2-(2,6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯與120.0mgN-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)曱基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到147.8mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿—氯仿/乙酸乙酯=1/1)和薄層色譜法(氯仿/乙酸乙酯=1/1)。實施例39(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使147.8mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到114.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(p比啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。73實施例40(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使78.0mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與90.0mgN-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)曱基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿—氯仿/乙酸乙酯=3/1)和薄層色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/2)。實施例41(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到63.6mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基曱基-氨基)苯基]戊-4-歸酸鈉鹽。實施例42(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)笨基]戊_4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使43mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與51mgN-(4-碘苯基)-4-曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色語法(二氧化硅凝膠洗脫液己》克/乙酸乙酯=2/1)。實施例43(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使31mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到29mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4-曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]實施例44(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨與實施例1同樣，使80mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸甲酯與118mgN-(4-碘苯基)-4,6-二曱氧基-N-曱基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到92mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法('二氧化硅凝膠洗脫-液己》克/乙酸乙酯=2/1)。實施例45(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使91mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到76mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-曱基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例46(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯基)苯基]戊-4-烯酸曱酉旨與實施例1同樣，使52.4mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸曱酯與56.6mgN-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到40.0mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/環(huán)己烷=1/1—氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/2)。實施例47(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使40.011^(￡)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到25.3mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。實施例48(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[l(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)笨基]戊一4-烯酸曱酯77<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>與實施例1同樣，使164.0mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與220.0mg三氟曱磺酸4-[嘧咬-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯反應(yīng)，得到178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/環(huán)己烷=1/2—氯仿)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1)。實施例49(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使178.5mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到103mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊_4-烯酸鈉鹽。實施例50(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((3-曱基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>與實施例1同樣，使145mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與175mgN-(4-碘苯基)-N-(3-曱基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到133mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((3-曱基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)。實施例51(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>與實施例8同樣，使133mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((3-曱基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到95mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-((3-曱基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。實施例52(E)-5-[4-(環(huán)丙基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊_4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使139mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與162mgN-(環(huán)丙基曱基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到167mg(E)-5-[4-(環(huán)丙基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)。實施例53(E》5-[4-(環(huán)丙基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊_4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使153mg(E)-5-[4-(環(huán)丙基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯水解，得到101mg(曰_5_[4-(環(huán)丙基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸鈉鹽。實施例54(￡)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使143mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與167mgN-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到159mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=1/1)。實施例55(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽與實施例8同樣，使157mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到128mg(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。81實施例56(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>與實施例1同樣，使171mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與192mgN-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到209mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酉旨。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=4/1—3/1)。實施例57(E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>與實施例2同樣，使127mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例58(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使72mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸曱酯與93mgN-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)曱基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(p比啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/2—1/3)。實施例59(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(他啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使99mg(￡)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解,得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例60(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4_烯酸曱酯與實施例1同樣，使124mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與159mgN-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)曱基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到208mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1—1/2)。實施例61(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(p比啶-2-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使208mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到l"mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例62(E)-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯84在氬氣氛下，向31.7mg2-氨基-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯的2ml二氯曱烷溶液中加入0.028ml三乙胺和0.015ml2,6-二氟苯曱酰氯，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，用無7jO危酸鈉干燥。過濾除去無7JC琉酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑環(huán)己烷/乙酸乙酯=3/2)純化，得到42mg(E)-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例63(E)-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使42mg(E)-2-(2，6-二氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到29mg(E)-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例64(E)-2-(2-氯-6-氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯0在氬氣氛下，向51mg2-氨基-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯和2-氯-6-氟苯曱酸的1.5ml二氯曱烷溶液中加入39mgEDC鹽酸鹽和3mgHOBT，室溫下攪拌28小時。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無7jc硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例65(E)-2-(2-氯-6-氟苯曱酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到34mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧咬-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例66(￡)-2-(2-氯-6-曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯在氬氣氛下，向29mg2-氯-6-曱基苯曱酸的l.Oml二氯甲烷溶液中加入0.022ml草酰氯和0.002mlDMF，室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，將殘余物溶解于l.Oml二氯曱烷。加入50mg2-氨基-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌2.5小時。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸水溶液，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到63mg(E)-2-(2-氯-6-曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例67(E)-2-(2-氯-6-曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使63mg(E)-2-(2-氯-6-曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解，得到57mg@)-2-(2-氯-6-曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例68(E)-2-(2，6-二曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-87烯酸甲西i在氬氣氛下，向24mg2，6-二曱基苯曱酸的l.Oml二氯曱烷溶液中加入0.025ml草酰氯和0.002mlDMF，室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)液，將殘余物溶解于1.0ml二氯曱烷。向該溶液中加入50mg2-氨基_5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸水溶液，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑己烷/乙酸乙酯=3/2)純化，得到62mg(E)-2-(2,6-二曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例69(E)-2-(2,6-二曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸與實施例2同樣，使62mg(E)-2-(2,6-二曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯水解,得到47mg(E)-2-(2,6-二曱基苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例70@)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯曱酰胺)_戊_4-烯酸曱酯與實施例1同樣，使17mg2-(2,6-二氟苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯與24mg3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反應(yīng)，得到18mg問_5_[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯曱酰胺)-戊_4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯=2/1)。實施例71@)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6_二氟苯曱酰胺)_戊_4-烯酸與實施例2同樣，使18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-戊-4-烯酸曱酯水解，得到10mg(￡)_5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2,6-二氟苯曱酰胺)-89實施例722-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸曱酯在氬氣氛下，向74mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-炔酸曱酯、81mg2-(4-碘苯氧基)嘧啶的5mlTHF/二異丙胺(3/l)混合溶液中加入2.8mg碘化酮和5.2mg二氯.雙(三苯基膦)合把，室溫下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)液，向殘余物中加入乙酸乙酯。過濾不溶物，將濾液用水和飽和食鹽水各洗滌l次，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—環(huán)己烷/氯仿=1/3)純化，得到100mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸曱酯。實施例732-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽與實施例8同樣，使100mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸曱酯水解，得到85mg2-(2,6-二氯苯曱酰胺》5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。實施例74(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸曱酯90與實施例72同樣，4吏50.0mg2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-炔酸曱酯與49.5mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應(yīng)，得到80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧咬-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸曱酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/環(huán)己烷=3/1—氯仿/乙酸乙酯=5/1)和薄層色譜法(二氧化硅凝膠展開溶劑氯仿/乙酸乙酯=3/1)。實施例75(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽與實施例8同樣，使80.0mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸曱酯水解，得到62.3mg(E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)_5-[4-(嗜啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。實施例76(S，E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊_4-烯酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在氬氣氛下，向7.60g(S)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯、8.00g四氫-4-(4-捵苯基)-4-曱氧基-2H-吡喃和5.21g碳酸鉀的90mlDMF懸浮液中加入295mg乙酸鈀和384mg三(2-甲基苯基)膦，80°C下攪拌2小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌l次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—1/4)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，得到9.80g(S，E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。實施例77(S，E)-2-P,6-二氯苯曱酰胺)-5_[4-(4-甲氧基四氫吡喃4-基)-苯基]戊-4-烯酸將9.80g(5$)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸曱酯溶解于250mlTHF和125ml水的混合溶劑，冷卻至0。C。向該溶液中加入3.14g氫氧化鋇八水合物，0。C下攪拌8小時。將該反應(yīng)液濃縮除去THF,加入150ml水，用乙醚洗滌。向水層其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色語法(二氧化硅凝膠洗脫液氯仿/曱醇=10/1)純化。所得粗純化物再用柱色i普法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=1/1—乙酸乙酯)純化，得到6.15g(S,E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-曱氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。實施例78(S，E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊_4-烯酸鈉鹽向4.24g(83)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸中加入8.86mlTHF和8.86ml1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到4.30g(S，E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。實施例79(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-^基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯在氬氣氛下，向1.20g(S)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酯、1.24gN-(4-碘苯基)-N-曱基嘧啶-2-胺和824mg碳酸鉀的20mlDMF懸浮液中加入93.2mg乙酸鈀和121.2mg三(2-曱基苯基)膦，80。C下攪拌3小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=1/1—氯仿)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=4/1—2A)純化，得到1.28g(S，E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯。實施例80(S，E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸將1.28g(S，E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基^J0苯基]戊_4-烯酸甲酯的45mlTHF溶液冷卻至0°C。向該溶液中加入40ml0.1當(dāng)量氫氧化鋰水溶液，0。C下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入l當(dāng)量鹽酸^f吏其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。過濾除去無水辟u酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到1.01g(S，E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。實施例81(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-94烯酸鈉鹽向10.60g(S，E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸的200ml曱醇溶液中加入22.5ml1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到11.08g(S，E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cnT、3385,1584，1552,1486，1431，1397，1315，1195,1112,968，799。實施例82(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯在氬氣氛下，向514.4mg(S)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)戊-4-烯酸曱酉旨、577.4mgN-(4-捵苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和352.9mg碳酸鉀的6mlDMF懸浮液中加入19.9mg乙酸鈀和25.9mg三(2-曱基苯基)膦，80°C下攪拌7小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌l次，將有機(jī)層用無水碌u酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮濾液。將殘余物用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/氯仿=2/1—1/1—1/3)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化硅凝膠洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯=6/1—4/1—2/1)純化，得95到553.6mg(S,E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊_4-烯酸曱酯。實施例83(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸將526.2g(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸曱酯的15mlTHF溶液冷卻至0°C。向該溶液中加入15.4ml0.1當(dāng)量氫氧化鋰水溶液，0。C下攪拌40分鐘。向反應(yīng)液中加入20ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入1當(dāng)量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水石克酸鈉干燥。過濾除去無水硫酸鈉，然后濃縮、干燥濾液，得到420.7mg(S,E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯實施例84(S，E)-2-(2，6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽向390.4mg(S,E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的15ml曱醇懸浮液中加入0.782ml1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應(yīng)液濃縮、干燥，得到388.8mg(S，E)-2-(2,6-二氯苯曱酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cm—3386,2974，1585，1549，1509,1455,1292，1122，968,798,780。關(guān)于實施例l-84的化合物，光譜數(shù)據(jù)如表8-16所示。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表io]實施例編號YMES卜MS誦(H"化學(xué)位移21、義〕M"5(M州)'CDCI),(J2.78^,S5(，Km)'2.W.2鄰(lH,m),3.49(3Hs),3.79(:JK'),4鄰-l(M(1H.m),(IH,m)6.43J-7.8Hx>、6,50<lH，4J,15.9Hz),(1H,l,H-6Hz、7"."5(7H,m)"1(2Rd，JM.6他)22人X31H"d^13.4,8J叫7(ItVtd,J=16,1,7,3rttl,6.S1(llid<J頃16.1也l,6.72(m>t風(fēng)船>，"7(2H,4J"8廁,(2H,iJ,7J9-7.49(3H,(2H.m、9,14(1H,d,J"，JHz),J2.76OHs)23人e〕Me州(M+H)'CDG，，51.23(鞏i,J"'8Hz),2,8W.(WH,m)3.82(3H^s)4.01(2H,-6.8Hz),504(1H，dt,J5.1,7.8Hz),6.，1<1H,(ft,J=7.8,，3.4HzX6.4琪dj7,8Hz、6.33(llit,J4.9Hz),6."(,H,dj-1"Hz),7H諷7amXg,31(2H,d，J4,9Hz>.24八e，H"3(M-H)-dmstwf,d1.即H.l，J歸6.8Hz),2.57'2.75(2H^mX"5(2H，q，Je6,8HzX4,38(，adU-",8J他X6.28(lH,tfU-7.1,，3.6Hz),6.52(1&4J~，5.6Hz、6.68(1H，U-4,9Hz》7.1^7.49(7Hm)，8.32(2H，d,J*4.9他)'9.13(，H,d,J-8.3Hz).25/、D^、、,、、Ma323(詞r咖lj,32I8l-3.00UHfm),3.32(3H，)I3.63(2H(l,J5》Hz),(3H,sX"5(2H,U",9時5.04(1H，dU".l，7.UHz),6,l"lH,dt1=7.3,15'4Hz),d，J"7.8Hz).6,53UHd,J15.4Hz),6.53(1H,t，J-4.9HzK7,24-7."(7H^m)8.3l(2H,dj-4.9Hz).26人X5、、N513<M-N，)-d,d*，S2.W.M0im)t3.l9《3HIs)'"l(2H，U"Hz)，4.014.06(3汰m、6.23(IH,dUJ-7.1，3.6Hz),6,3S(，H，d,J-15.6Hz)，6.69(1H,l,J4.9Hz>,7.18>7.46(7lim),7,707.72(1Hm)，8.32(2H，<U".9Hz)27Me513咖13.3，.，5(胡,d,J-6曙8Hz),2.82'3,01(2H,m),3.83(》H,,),3,03(IH,dUM7(l)iiU,7.6地tJ0HzXWS(1H,d,J-1S》Hz),7脈7.40(7Hra、，J8(2H，J■4,9Hz),28N、人HJ"lWHz),.(IH,,,7.Wf加.a,JJ.3Hi},7,M^.(3H，n>>,7<2&AJeg.他).|.沐|.36口H,,n},9.，5(IH.4械31說12"(1H,，)2dH56,CDOfcd2.62<2H,m、4.74(IH,(W，—7.《"他),5.0，(IH,bre>,5.08(1H叫J7.3HzX6.66(3Hm、ft対(IH,bra),7.03(4H,m),7.23(，H,m).8.W(加,d,W.他)30八X1Me524CDCI，.32.81(2H'IJ=6.8Hz)>2T8"3.02(2H1m)，3.82(3H1s)，4.25<2H,U。6.8Hz》,5.04<IH,dtj*5.4，7.8Hz),6,，4(，H，dU。7.6,，5.6Hz)>6."(1AdJ-7'8H2),6.53(l>ia，5,6Hz),6.65(1^VJ-4.9Hz)，7.22-7.4K7H,mXS.34《2H，cU4.9Hz〉.100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>[表14]實施例編號ES卜MS,(H')化學(xué)位移62i453(M+H〉'639々437(M-H)'d膽-d6，6"6-2.63(1H，m),2.68-2.73<IH,m),3.(3H,s)，4.52-4."(1H,m)，6.23(1H,Id,J-15'《7.3Hz),6.30(1H薩d，Jal6.IHz)，6.72(1H,l，JUHz),7,14(2H,t,風(fēng)，HaO,7.27(2H,d,J:MHz),7,33(2H,d，JUHz)'7.50(1H,t，風(fēng)8Hz),8,34(2H，d，風(fēng)州z)，9,12(1H,d,KlHz)，12,80<IH*brs)64柳S5Clo、"3(M-H)-dmso-d6，S2,60(1H,tn)，2.70(1H，m),3.44(3H,s),4.57(1H,m)>6,26(1H,Id,/一7丄15.6Hz)，6,51(1H,d，Hz).6.74('H,t,風(fēng)6Hz)'7.27-7.37(6H,m》7.47(1H,td,>8.0'6,1Hz),8,36(2H,d,Hz)，9.16(IH,d，風(fēng)0Hz)6CCl0，、"S(M+H)*67。'"3(M-H〉'dmso-d6,fi2.28(3H,s)，2.6，(1H,m),2.7，(，H,m)，3.44(3H,s),4.55m),6.30(IH，td,1"6.51(m，d，Hz)，6.74(m,Hz),7.20-7.37(7H，m),8.36(2H,d,戶4,4Hz)8.93(，H,d,戶7,3Hz)681445104[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[表16]實施例編號ES卜MSNMR(H1)化學(xué)位移77476(M-H》一dms<Kl*.51.88-1,90(4H,m、2.56-2.63(，H，m)-2:68-2.74(IHm)<2.84(3H，s),3.660.68(4H>m)'《55>4.60(IH,brm),6,30<IRid,J。I5.9,7,，Hz)，6.50《IH,dJH5》H",7,3卜7,幼(7H'mX9.12<1Rbrs)'12,77(IH，bre)78476(M-Na)一dms(wl6,tfU7-L89(4H,nO，2.61-2.66(llf、m)*2,73-2.82(1H,m)'2.84(犯,s>,3.63-3-67(4H,m),《07(H,dd'>，U5.4Hz),6.224.30(1Rm),6.3豕(1H,d,J-l5,9Hz),7,30(4H,s、7.32-7.45(州，m),"6(IH,(J,J-6.6Hz)79氣"5(M+H》+CDCb,i2.80-2.87UH,m).2,93-3.00(IfimU川3Ii化(3Jis),5.01-3.06(1Hm),6.06-6,14(11^m),6.47(1H,d，J^7.豕H^6.52(1H,4W"HzX<，H,t,一4,附z)'7.24-7.37(7H'm)，(2fi<tJ"4.州z)80柳(M-H〉'CDC13,52.60.2.64(IH,m).2,74-2."(IH,m),3.51(3H,s).4.694.73(lH,m>,5,94(1H,dd，h〗3.《6JHz)6.33(1H>d,J豕，5,6Hz》,6.45<1H，d，Je7,3Hz、6.65JM.9Hz)，7.2V7.27(3H，m),7,30s),"2(1H,d,>2JHz),7.38(2H,d,M.3Hz)，8.諷4K外lz)81V》469(M-fU)一dmsO"d6,32.60-2.66(lH,mX2.7fr>2.82(m,mX3,42(3Hs)'4.04(1H，W1.0，5,1他),6,22(1H，td,J叫",7.，Hz),6,38(，H，^J一15.州z)，6'7，《1^、J—.6Hst)，7.23(2Hd,J4,5Hz)，7.29(2H,d,J-8JHz),7,37(1H，ddJ-9.3'6,8Hz),7.44《2Hd,J-7.附zX7.72(1H,d,mz).8,34(2H，d'J-"Hz)B2氣人5135U2(3H，s)J.14(3H.s),2.81,2.88(1Rm),(1H,m)，3.52(3H,s),5.05(1H,樣5,4Hz),5,12-5."(IH，m)，6.1"，8(1H，m)，"7A50《2H，m)，6.55(1Jid，JH5.6他X7.07(2H，4J-8.犯z),7,25-734(3H，m).7.39(2H,J=8.3Hz),8.27<2H，AJ^,6Hz)83497(M-H》一CDCI3，5U3(3H,s),，.16(3H,s)，2.60-2.64(1H,m>,2'7，-2.78(川，m、4.68近>7J,4.6Hz),5.20("1,tdJ-13.7，6.6Hz),5.97(IH,dd，6.1Hz),6.33(，Hd，J=M"Hz)6.45(，H，d,^7.3HzX6.60(1H,t,J"-9Hz),7,12d,〗UHzX7.24-7.33(3H'm),7.41(2H，d,J"8,3HzX(2H,AK外lz)84c'。、、;o人droso"d氣(51.07(3H,s〉，1.09(3H,s)，2.63,2.67(1brm),2.782.S0(IH,b加),4.04btm),5.04-5.08(ltim),6.25^.29(1H,m、6.42(IHdJ^",州z)，6.61(1KJ",6Hz),7.02(2H,4J-8.1H2)'7J3(2^d,j-8.川z),7.37-7.41(1H,m〉,7.46(2H，d>J-7.6Hz),7.72(1Rbre)'8.27實施例85大鼠藥物動態(tài)學(xué)的評價將化合物用PBS水溶液或含有10%PEG的PBS水溶液溶解，使給藥溶液的濃度為0.5mg/ml。將該化合物經(jīng)口和靜脈內(nèi)給予雄性SD系大鼠(7-9周齡)。從尾靜脈隨時間變化釆血，直至給藥后8小時，將106所得血液離心分離采集血漿。通過固相提取法進(jìn)行前處理，利用LC/MS/MS(ESI負(fù)模式)分析化合物濃度。所得藥物動態(tài)學(xué)參數(shù)歸納如表17。作為比較對照化合物，使用了W099/26923小冊子中記載的2-[4-((3，5-二氯-苯磺?；鵐)曱基)苯曱?；被鵠-5-(4-(曱基-嘧啶-2-基氨基)苯基)戊-4-烯酸(XXI)。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>由表17可知，相對于比較化合物，本申請的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥顯示出優(yōu)異的生物體內(nèi)利用率和低的總清除率值。因此，通過經(jīng)口給藥顯示出優(yōu)異的效果，并且在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性優(yōu)異，故效果得以持續(xù)。實施例86白細(xì)胞功能的抑制效果的測定使來自人急性T細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞抹Jurkat細(xì)胞與BCECF-AM在37。C下反應(yīng)20分鐘進(jìn)行熒光標(biāo)記。使熒光標(biāo)記的Jurkat細(xì)胞與配體表達(dá)細(xì)胞或配體固化板在37。C下反應(yīng)30分鐘。通過洗潦除去非粘附細(xì)胞，然后加入1%NP40融解粘附細(xì)胞，利用廿4卜7口一2300(Millipore)測定熒光強度。由所得熒光強度算出粘附細(xì)胞數(shù)。在粘附反應(yīng)開始之前，使受試化合物與Jurkat細(xì)胞反應(yīng)。表18中顯示了各化合物的IC5o值(即，將粘附細(xì)胞數(shù)抑制50°/。的濃度)。[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>由表18可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥明顯抑制了與多發(fā)性;硬化癥的病情發(fā)展相關(guān)的白細(xì)胞的功能，結(jié)果，顯示出多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防作用。實施例87對白細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)的抑制效果的測定將人末梢血液與3%葡聚糖生理鹽水混合靜置30分鐘，之后取上層。將該上層加在Histopaquel077(SIGMA)上，以1400rpm離心分離30分鐘。吸除上清液，向沉淀物中加入緩沖液，調(diào)制嗜中性白細(xì)胞懸浮液(4xl05個/ml)。向該嗜中性白細(xì)胞懸浮液中加入伊屋諾霉素，在37。C下溫育30分鐘，通過EIA法(Amersham，BiotrakEIAsystem)確定所產(chǎn)生的白三烯B4量。在添加伊屋諾霉素之前將受試化合物加入到嗜中性白細(xì)胞懸浮液中。表19顯示各化合物的ICso值(即，將白三烯B4的產(chǎn)生量抑制50%的濃度)。<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>由表19可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥抑制了從與多發(fā)性硬化癥的病情發(fā)展相關(guān)的白細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，結(jié)果，顯示出多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防作用。實施例88化合物對小鼠實驗性腦脊髓炎模型的抑制效果本法才艮據(jù)文獻(xiàn)"Int.Immunol.,9，1243-1251(1997)"來實施。將濃度為2mg/mL的含有蛋白脂質(zhì)蛋白的部分合成肽(PLP139-151)的PBS溶液和Freund完全佐劑等量混合，在7周齡的雌性SJL系小鼠(日本CharlesRiver)的側(cè)腹部兩側(cè)的皮內(nèi)共計接種O，lmL(單側(cè)0.05mL)。從接種的前一天起均按50mg/kg對小鼠連日經(jīng)口給予實施例77、實施例78、實施例80、實施例81、實施例83和實施例84所示的化合物，接種后第11、12或14天對神經(jīng)癥狀進(jìn)行評分(O:正常；l.'尾巴弛緩或后肢衰弱；2:尾巴弛緩和后肢衰弱；3:后肢部分麻痹；4:后肢完全麻痹；5:瀕死狀態(tài))。評分方法采用CurrentProtocolsinImmnology(JohnWiley&Sons,Inc)中記載的方法。通過接種PLP139-151，小鼠的神經(jīng)癥狀分值上升至1.0-2.1。相對于此，通過經(jīng)口給予受試化合物，顯著抑制了神經(jīng)癥狀分值的上升。各化合物的神經(jīng)癥狀抑制率為實施例77記載的化合物為40%、實施例78記載的化合物為60%、實施例80記載的化合物為60°/。、實施例81記載的化合物為68%、實施例83記載的化合物為70%、實施例84記載的化合物為67%。由該結(jié)果可知，本發(fā)明的治療或預(yù)防藥通過經(jīng)口給藥，對多發(fā)性硬化癥具有顯著的神經(jīng)癥狀抑制效果。產(chǎn)業(yè)實用性甘氨酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可用作多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥。權(quán)利要求1.多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分式中，R1表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基；X各自獨立表示氟、氯、溴、碘或碳數(shù)為1-3的烷基；V表示-CH＝CH-或-C≡C-；Y表示通式(II)或(III)，其中，R2表示碳數(shù)為1-5的烷基或碳數(shù)為1-3的烷氧基，R3表示氫或碳數(shù)為1-5的烷基，m表示0-3的整數(shù)，n表示0或1，p表示0-2的整數(shù)，W表示-O-或-N(R4)-，其中，R4表示氫、碳數(shù)為1-5的烷基、碳數(shù)為3-6的鏈烯基、苯基、芐基、被1個或2個R5取代的芐基、四氫吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳數(shù)為4-7的環(huán)烷基甲基或噻唑-4-基甲基，R5表示羥基或碳數(shù)為1-3的烷氧基，q表示1-3的整數(shù)。2.多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中通式(I)中，V為-CH=CH—;Y由通式(II)表示時，m為0;y由通式(m)表示時，p為i。3.多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求2的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中通式(I)中，W為氫；Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，R"為碳數(shù)l-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基；Y由通式(III)表示時，n為0，W為碳數(shù)l-3的烷基。4.多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥，其含有權(quán)利要求3的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中通式(I)中，X各自獨立為氯或曱基；V為反式的-CH=CH-;Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，W為曱基或異丙基；Y由通式(III)表示時，W為曱基。5.權(quán)利要求14中任一項的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥中的應(yīng)用。6.多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防方法，該方法包括對患者給予有效量的權(quán)利要求14中任一項的通式(I)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明公開了一種多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥。該治療或預(yù)防藥含有例如下述化合物[(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸]的、具有特定結(jié)構(gòu)的甘氨酸衍生物或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。本發(fā)明的多發(fā)性硬化癥的治療或預(yù)防藥經(jīng)口給藥時顯示出優(yōu)異的吸收性和體內(nèi)穩(wěn)定性，具有顯著的治療或預(yù)防效果。文檔編號C07D239/34GK101472900SQ20078002267公開日2009年7月1日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者戒能美枝,林賢一,目黑裕之申請人:東麗株式會社