專利名稱：：1,2,3,4-四氫化萘和茚滿衍生物及其用途的制作方法1，2，3，4-四氬化萘和茚滿衍生物及其用途本發(fā)明涉及取代的萘滿，即1,2，3，4-四氪化萘化合物，與^目關(guān)的組合物、制備方法及其制備藥物的用途。在腦中作為主要的調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的5-羥基色胺(5-HT)的作用是通過大量的受體家族5-HTl、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7介導(dǎo)的?；谀X中存在高水平的5-HT6受體mRNA，人們聲稱5-HT6受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病理和治療中可能起作用。特別是，已經(jīng)確定5-HT2選擇性和5-HT6選擇性配體潛在地用于治療某些CNS障礙，所述CNS障礙例如是帕金森病、亨廷頓病、焦慮、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、情緒障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認(rèn)知性記憶增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如厭食、食欲過盛和肥胖、恐慌發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動障礙(ADHD)、注意缺陷障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜革的戒斷、精神分裂癥和與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷如腦積水有關(guān)的障礙。還預(yù)期這些化合物可用于治療某些胃腸(GI)障礙，如功能性腸障礙。參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994，268，第1403-14120頁，D.R.Sibley等人,Mol.Pharmacol.,1993,43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission,1995，11，1醫(yī)5以及A.J.Slright等人，SerotoninIDResearchAlert，1997，2(3)，115-8。盡管已公開了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但是，人們?nèi)匀恍枰糜谡{(diào)節(jié)5-HT6受體、5HT2A受體或二者的化合物。本發(fā)明一方面提供了式I化合物或其藥物鹽，其中M為0-3;n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、囟代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(O)廣Ra、—C(=0)—NRbRe、—S02-NRbRc、—N(Rd)—C(=0)-Re或-C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Re、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氬或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；W為氫或烷基；且R"為烷基、卣代烷基或-NR"R5，其中！^和RS彼此獨(dú)立地為氫、垸基或羥基烷基；^Hf是當(dāng)m為0、n為l、W為氫且RS為甲基或-NH2時(shí)，Ar不是3-氟苯基。本發(fā)明另一方面提供了式II化合物或其藥物鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>II其中m為0-3;n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(0)t-Ra、—C(=0)"NRbRc、-S02-NRbRe、-N(Rd)-C(=0)-Re或-C(=0)-Re,其中t為0-2，Ra、Rb、Re、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氬或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；112為氫或烷基；且R4為烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或-(CH2)p-NR5R6，其中p為0或1;Rs為氫或烷基；且!^為氫、烷基、胍基、羥基烷基或烷氧基烷基，前提糾是當(dāng)m為0且R4為-NHCH3、N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2或-CH20H時(shí)，Ar不是3-氟苯基；當(dāng)m為0且R"為-NH2或胍基時(shí)，Ar不是苯基或3-氟苯基；當(dāng)m為l，Ri為處于l，2，3，4-四氬化萘環(huán)體系8位的氟，且R"為曱基時(shí)，Ar不是苯基，當(dāng)m為0且R4為甲基時(shí)，Ar不是3-氟笨基或吲咮-3-基；且當(dāng)m為0且R4為甲氧基或乙氧基時(shí)，Ar不是3-氟苯基或2-氟-苯基。本發(fā)明的另一方面提供了式III化合物或其藥物鹽，其中m為0-3;n為1-3;q為0-3;當(dāng)q為0或1時(shí)A為-CH2-,當(dāng)q為2或3時(shí)A為-CH2-或-S(V;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—s(O)廣Ra、—C(=0)~NRbRc、—S02—NRbRc、-N(Rd)—C(=0)-Re或_C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基,且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；且W為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、氧代、雜烷基或氰基。本發(fā)明另一方面提供了式VII化合物或其藥物鹽，n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Rs為氫或烷基；且W為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷基磺?；榛?；且R"和R"中的一個為氟或羥基，而另一個為氫。本發(fā)明還提供包含上述化合物的藥物組合物的制備方法和使用方法。本發(fā)明提供化合物、與w目關(guān)的組合物、用作治療劑的方法及其制備方法。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中提供芳基磺?；?,2，3，4-四氫化萘化合物和相關(guān)的藥物組合物及其用于治療中樞神經(jīng)(CNS)疾病和胃腸道障礙的方法。4^>開中引用的所用出版物均全部引入本文作為參考。定義除非另外說明，在本申請(包括說明書和權(quán)利要求書)中，所用的下列術(shù)語具有下文中給出的定義。必須注意的是，在本說明書和權(quán)利要求書中，所使用的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式，上下文中明確指出的除外。"激動劑，，是指增強(qiáng)另一化合物或受體位點(diǎn)的活性的化合物。"拮抗劑，，是指削弱或阻止另一化合物或受體位點(diǎn)作用的化合物。其中:"烷基"是指單價(jià)直鏈或支鏈飽和的烴部分，其僅由碳原子和氬原子組成，并具有1-12個碳原子。"低級烷基，，是指具有1-6個碳原子的烷基(即"C廣C6烷基")。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不局限于曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。"亞烷基，，是指具有1-6個碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或具有3-6個碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"亞鏈烯基"是指具有2-6個碳原子的直鏈不飽和二價(jià)烴基或具有3-6個碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，如亞乙烯基(-CH-CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。"烷基羰基，，指式-C(O)-R基團(tuán)，其中R為如本文所定義的烷基。"烷基絲絲烷基，，指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，R"為烷基羰基，所述的這些基團(tuán)均如本文所定義。"烷基磺酰基"指式-S02-R基團(tuán)，其中R為如本文所定義的烷基。"烷基磺酰基烷基，，指式-R-S02-R，基團(tuán)，其中R'為烷基，R為亞烷基，所述的這些基團(tuán)均如本文所定義。"烷基磺?；榛鵡J^烷基，，指式-R-NR，-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R，為氫或烷基，R"為烷磺?；榛鲞@些基團(tuán)均如本文所定義。"烷基亞磺酰氨基烷基，，指式-R-NR'-S02-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，R"為烷基，所述這些基團(tuán)均如本文所定義。"烷氧基，，指-OR基團(tuán)，其中R為如本文所定義的烷基。烷g部分的實(shí)例包括但不局限于甲氡基、乙氡基、異丙氡基等。"烷氧基羰基"指式-C(O)-R基團(tuán)，其中R為如本文所定義的烷氧基。"烷氧基皿#^烷基"指式-R-NR，-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，R"為烷氧基羰基，所述的基團(tuán)均如本文所定義。"烷氧基皿烷基"指式-R-C(O)-R'基團(tuán)，其中R，為烷氧基和R為亞烷基，所述的基團(tuán)如本文所定義。"烷氧基皿烷基M烷基"指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，R"為烷氧基M烷基，所述的基團(tuán)均如本文所定義。"烷氧基烷基"為式-R-OR'基團(tuán)，其中R'為烷基，R為亞烷基，所述的基團(tuán)均如本文所定義。"烷氧基烷基氨基烷基，，指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，R"為烷氧基烷基，所述的基團(tuán)均如本文所定義。"氛基"指-NRR，基團(tuán)，其中R和R'彼此獨(dú)立地為氬或如本文所定義的烷基。因此包括"烷基M"和"二烷基M"。脒基"指式R;R或^N-R基團(tuán)，其中每個R獨(dú)立地為氫或如本文所定義的烷基。"N-^&脒基"指式^或、、N—R'基團(tuán)，其中R'為氡基，R為氫或如本文所定義的烷基。"JL^磺酰基"指-SCVR基團(tuán)，其中R為-NR'-，R，為氫或如本文所定義的烷基。"脒基烷基"指-R-R'基團(tuán)，其中R，為脒基，R為亞烷基，所迷的基團(tuán)均如本文所定義。"M烷基，，指-R-R，基團(tuán)，其中R，為JL^，且R為亞烷基，所述的基團(tuán)均如本文所定義。"氨基烷基，，包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的M部分可以凈^i基取代一次或兩次，分別得到"烷基M烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烷基氨基烷基"包括曱基M曱基、甲基M乙基、甲基JL^丙基、乙基M乙基等。"二烷基氨基烷基，，包括二甲基M甲基、二甲基M乙基、二甲基M丙基、N_甲基-N-乙基J^乙基等。"烷基氨基烷基"指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R，為氫或本文所定義的烷基，R"為本文所定義的烷基且R為如本文所定義的亞烷基。"二烷基嚴(yán)基烷基"指其中R'為烷基的烷基M烷基。"Mg"指式-C(O)-R基團(tuán)，其中R為如本文所定義的^。"M羰基烷基"指式-R-C(O)-R，基團(tuán)，其中R'為本文所定義的M，R為本文所定義的亞烷基。"M羰基烷基氨基烷基"指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，且R"為本文所定義的MR^烷基。"氨基烷基羰基，，指式-C(O)-R-R，基團(tuán)，其中R'為本文所定義的M，且R為本文所定義的亞烷基。"氨基烷基a^氨基烷基"指式-R-NR，-R"基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R，為氫或本文所定義的烷基，且R"為如本文所定義的M羰"M亞磺酰M烷基"指式-R-NR，-S02-R"基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，而且R"為本文所定義的氨基。"芳基，，指由單-、雙-或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。如本文中所定義，芳基基團(tuán)可以任選被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不局限于苯基、萘基、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、甘菊環(huán)基、g二笨基(oxydipheiiyl)、聯(lián)苯、亞甲基二苯基、^J^二苯基、二苯l^克醚基(diphenylsulfidyl)、二M基、二苯基異亞丙基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并S悉溱基、苯并巧悉溱酮基、苯并哌咬基(benzopiperadinyl)、苯并哌溱基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，并且包括它們的部分氫化的衍生物。"亞芳基，，是指其中芳基如本文中所定義的二價(jià)芳基。"亞芳基"包括例如，鄰-、間-和對-亞苯基(l，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可任選地如本文中所定義被取代。"芳基烷基"和"芳烷基"可以相互交換地使用，它們是指-R-R，基團(tuán)，其中R是如本文中所定義的亞烷基，R，是如本文中所定義的芳基；例如，節(jié)基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳烷基的實(shí)例。"環(huán)烷基"是指由單環(huán)或雙環(huán)組成的飽和的碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基取代，除非另外特別說明，其中每個取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基M或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，并且它們的部分不飽和衍生物，如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。"環(huán)烷基烷基"指式-R-R'部分，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為本文所定義的環(huán)烷基。4丫、R'"胍基，，指式N、R"基團(tuán)，其中R彼此獨(dú)立地為氫或烷基，R'為氫、烷基或苯基，R"為氫、烷基或氰基。"胍基"的苯基部分可如本文所定義任選被取代。"N-M胍基"指胍基式中的R"為氰基。"胍基烷基"為-R-R'基團(tuán)，其中R'為本文所定義的胍基且R為本文所定義的亞烷基。"N-I^胍基烷基，，指R'為本文所定義的N-^&胍基。"胍基羰基烷基"指式-R-C(O)-R'基團(tuán)，其中R'為本文所定義的胍基，且R為本文所定義的亞烷基。"雜烷基，，指如本文中所定義的烷基，其中一個、兩個、三個氫原子被獨(dú)立選自-ORVNRbRC和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))的取代基替換，應(yīng)當(dāng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子連接，其中的Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)垸基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re彼此獨(dú)立為氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)n是l或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、、?；z、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實(shí)例包括單不局限于曱氧基、乙氧基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氡基乙基、3-甲氡基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基曱基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-甲基丙基、2-絲乙基、3-絲丙基、2-甲磺酖基乙基、狄磺酰基甲基、M磺酰基乙基、M磺?；趸鵐磺?；谆?、甲基M磺?；一?、甲基M磺酰基丙基等。"雜芳基"指具有5-12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)一價(jià)基團(tuán)，其具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N，O或S的環(huán)雜原子的芳香環(huán)，其余環(huán)原子為C，應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基的連接點(diǎn)將在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如本文所定義任選地被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不局限于咪唑基、喁唑基、異鳴哇基、噻唑基、異噻唑基、噍二峻基、噻二哇基、吡溱基、瘞吩基、苯并噻汾基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、p比^&(pyridyl)、吡咬基(pyridinyl)、pyridazyl、吡咯基、吡唑基、嘧咬基、奮淋基、異會啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噴、喳基、苯并喁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二喳基、苯并吡喃基、吲咮基、異吲哚基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、會喚基、1，5-二氮雜萘基、蝶咬基、啼唑基、氮雜革基、二氮雜萆基、吖t基等，包括它們的部分氫化衍生物。前述的雜芳基部分可以是部分飽和的。因此，"雜芳基"包括"咪唑啉基"，"四氫嘧W等。"雜亞芳基"是指二價(jià)雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基是如本文所定義的。"雜亞芳基，，可以如本文中所定義任選地被取代。"雜亞芳基"包括例如亞-引哚基、亞嗜"^基等。"雜芳基M烷基"指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，而且R"為本文所定義的雜芳基。術(shù)語"卣代，，和"鹵素，，可交^f吏用，指取代基氟、氯、溴或碘。"囟代烷基，，指本文所定義的烷基中一個或多個氬原子已經(jīng)被相同或不同的鹵素替換。示例性的鹵代烷基包括-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟代烷基(例如，-CF3)等。"雜環(huán)氨基，，指其中至少一個環(huán)原子是N、NH或N-烷基和其余環(huán)原子形成亞烷基基團(tuán)的飽和環(huán)。"雜環(huán)基，，指由摻有一、二、三或四個雜原子(選自氮、氧或石危)的一到三個環(huán)組成的一價(jià)飽和部分。雜環(huán)可以如本文所定義任選,皮取代。雜環(huán)部分的實(shí)例包括但不局限于哌免基(piperidinyl)、哌溱基、高哌溱基、氮雜革基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咬基、鈦溱基、噁唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、套寧環(huán)基、喻啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫吹喃基、二氫吡喃基、四氫他喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、二氫奮啉基、二氫異會啉基、四氫奮啉基、四氫異全啉基等，并且包括它們的部分不飽和衍生物。"羥基烷基"指本文所定義的烷基,皮羥基一、二或三取代。"羥基烷基羰基"指式-C(O)-R-OH基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基。"羥基烷基羰基M烷基"指式-R-NR，-R，，基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，且R"為本文所定義的羥基烷基羰基。"羥基烷基M烷基"指式-R-NR'-R，，基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，而且R"為本文所定義的羥基烷基。"咪唑啉基"指式'R基團(tuán)，更優(yōu)選式R基團(tuán)，其中R為氫或烷基。"咪喳啉基，，可與"4，5-二氫-l好-咪唑-2-基"交替使用。"咪唑啉酮基"指式o基團(tuán)，更優(yōu)選式、N基團(tuán)，其中R為氫或烷基。"咪唑啉酮基Jl^烷基，，指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，且R"為本文所定義的咪唑啉酮基。"咪唑啉基烷基"指-R-R，基團(tuán)，其中R'為本文所定義的咪唑啉基，且R為亞烷基。"咪唑啉基M烷基"指-R-R'-R"基團(tuán)，其中R"為本文所定義的咪唑啉基，R'為氨基，且R為亞烷基。"咪喳啉基^J^烷基，，的M部分可任選#戰(zhàn)基取代。"咪唑基羰基"指式、一基團(tuán)，其中R為氫或如本文所定義的烷基。"咪唑啉基狄烷基，，指式-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R為亞烷基，R，為氫或烷基，而且R"為本文所定義的咪峻啉基。"咪唑基tt烷基"指式-R-NR'-R"的基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，且R"為咪唑基。"咪哇啉基烷基，，為式-R-R"的基團(tuán)，其中R為亞烷基且R"為本文所定義的咪唑啉基。"咪哇啉基羰基絲烷基"指式-R-C(O)-NR'-R"的基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，而且R"為本文所定義的咪唑啉基。"嘧"^氨基烷基"指基團(tuán)-R-R'-R"，其中R"為嘧I^(優(yōu)選嘧咬-2-基)，R，為氨基，而且R為亞烷基。"嘧W氨基烷基，，的嘧咬基部分如本文所定義可任選被取代，而且"嘧M氨基烷基"的M部分可任選,皮烷基取代。"吡咯基羰基，，指式V的基團(tuán)，其中R為氫或如本文所定義的烷基。"吡咯基^i^J^烷基"指式-R-NR，-R"的基團(tuán)，其中R為亞烷基，R'為氫或烷基，且R"為本文所定義的吡咯基羰基。o"吡咯烷基it基，，指式^的基團(tuán)，其中R為氫或本文所定義的烷基。"吡咯烷基^烷基"指式-R-NR'-R"的基團(tuán)，其中R為本文所定義的亞烷基，R'為氫或本文所定義的烷基，而且R"為本文所定義的吡咯烷基亂"四氫嘧咬基，，指1，4，5，6-四氫嘧咬基，優(yōu)選l，4，5，6-四氫嘧咬-2-基，而且如本文所述可任選4皮取代。"四氫嘧咬基"包括5，5-二甲基-l，4，5,6-四氫嘧咬-2-基。"四氫嘧^&M烷基"指-R-NR'-R"基團(tuán)，其中R"為本文所定義的四氫嘧M，R'為氫或本文所定義的烷基，且R為本文所定義的亞烷基。RR"脲"或"脲基"可交替使用，它們指下式基團(tuán)0，其中R彼此獨(dú)立地為氬或烷基。"尿烷基，，指基團(tuán)R-R，，其中R'為本文所定義的脲，R為本文所定義的亞烷基。當(dāng)"任選取代的"結(jié)合"芳基"、"苯基，，、"雜芳基"或"雜環(huán)基"使用時(shí)，意味著芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基任選獨(dú)立地被l-4個、優(yōu)選l-2個選自下述的取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、M、羥基、烷氧基、tt、?；鵍l&、單-烷基#^、二-烷基M、鹵代烷基、鹵代烷M、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R，，)n-COOR(其中n為整數(shù)0-5，R，和R"獨(dú)立地為氫或烷基，而且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR，R，，)n-CONRaRb(其中n為整數(shù)0-5，R，和R"獨(dú)立地為氫或烷基，而且Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"離去基團(tuán)，，是指在合成有機(jī)化學(xué)中具有常規(guī)含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不局限于鹵素、烷基磺酰基氧基或亞芳基磺?；趸?，如曱磺?；趸?、乙磺?；趸?、硫代曱基、M酰基氧基、曱M?；趸?、瘞吩基氧基、二鹵代膦?；?0氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選取代的節(jié)基氧基、異丙氧基、?；趸?。"調(diào)節(jié)劑"是指與糾目互作用的分子。相互作用包括但不局限于如本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"是指隨后所描述的事件或情況可能但不必須出現(xiàn)，這種描述包括事件或情況出現(xiàn)的情況，也包括事件或情況不出現(xiàn)的情況。"疾病狀態(tài)"是指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。"惰性有機(jī)溶劑"或"惰性溶劑"是指溶劑在描述的反應(yīng)條件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二曱基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、吡啶等。除非相反指明，本發(fā)明反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶劑。"藥物可接受的"是指在制備藥物組合物中是有用的，并且通常是安全且無毒的，且在生物學(xué)方面和其它方面都符合需要，包括在獸醫(yī)和人用藥物中均是可接受的。化合物的"藥物可接受的鹽，，是指如本文所定義的藥物可接受的鹽，其具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性。這樣的鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，有機(jī)酸如乙酸、笨璜酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、曱磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對曱笨璜酸、三曱基乙酸等；或當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(如4^金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)替換形成的鹽；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位而形成的鹽?？山邮艿挠需缓鞍ǘ掖及?、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等?？山邮艿臒oM包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的藥物可接受的鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)涉及藥物可接受的鹽時(shí)，也包括如本文中所定義的^口成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶形)。術(shù)語"前-藥"和"前藥"在本文中可相互交換^f吏用，它指的是當(dāng)將該前藥給予哺乳動物個體施用時(shí)在體內(nèi)釋放具有式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥是通過修飾式I化合物中一個或多個官能團(tuán)制備的，這種修飾可在體內(nèi)被裂解，釋放出母體化合物。前藥包括式I化合物，其中式I化合物中的羥基、M或巰基鍵合到在體內(nèi)可被裂解以分別再生游離的羥基、氨基、巰基的任何基團(tuán)上。前藥的實(shí)例包括但不局限于式I化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(如乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)，氨基曱酸酯(如N，N-二甲基MJ^)、式I化合物中的氨基官能團(tuán)的N-?；苌?如N-乙?；?N-曼尼斯堿、席夫堿和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中的醛和酮官能團(tuán)的肟、乙縮醛、縮酮、烯醇酯等，參見Bundegaard，H."DesignofProdrugs"第l-92頁，Elesevier，NewYork畫Oxford(1985)等。"保護(hù)性基團(tuán)，，或"保護(hù)基團(tuán)"是指在多官能化合物中選擇地阻斷一個反應(yīng)位點(diǎn)的基團(tuán)，使得化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個未保護(hù)的位點(diǎn)進(jìn)行，其含義與合成化學(xué)中的常規(guī)意義相同。本發(fā)明的某些方法依賴保護(hù)基團(tuán)阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語"氨基保護(hù)基團(tuán)"和"氮保護(hù)基團(tuán)"在本文可相互交換使用，它指的是在合成過程中能保護(hù)氮原子不發(fā)生不符合需要的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。示例性的氮保護(hù)基團(tuán)包括但不局限于三氟乙?；?、乙酰絲、芐基(Bn)、芐氧基絲(芐氧絲，CBZ)、對甲氧基爺氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇能容易去除并能經(jīng)受下面的反應(yīng)的基團(tuán)。"溶劑化物"是指或者含有化學(xué)計(jì)量量的或者含有非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的溶劑加成形式。有些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)下易于截留固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，所形成的溶劑化物是7jC合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，所形成的溶劑化物是醇化物。7JC合物是通過一分子或多分子的水與一分子的物質(zhì)結(jié)合而形成的，其中，水保持其分子狀態(tài)，為H20，這種結(jié)合能夠形成一或多水合物。"個體"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，包括但不局限于人類；非人類的靈長類，如猩猩和其它的猿類和猴物種；家畜，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家禽，如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動物包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實(shí)例包括但不局限于鳥等。術(shù)語"個體"不指定特定的年齡或性別。"治療有效量"是指當(dāng)給個體施用以治療疾病狀態(tài)時(shí)足以對該疾病狀態(tài)實(shí)施治療的化合物的量。"治療有效量"將因以下因素而變化，這些因素包括所述的化合物、被治療的疾病狀態(tài)、被治療疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀態(tài)、施用的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷，以及其它因素。當(dāng)述及一個變量時(shí)，術(shù)語"上面定義的那些"和"本文中定義的那些"包括該變量的廣泛定義以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。疾病狀態(tài)的"治療"或"處理"包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，也就是使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能暴露于或有疾病狀態(tài)傾向但沒有經(jīng)歷或顯示疾病狀態(tài)癥狀的個體中不發(fā)展；(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的t艮，或(iii)減輕疾病狀態(tài)，即導(dǎo)致疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)地或永久地減輕。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"是指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑以產(chǎn)生指示的和/或符合需要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，產(chǎn)生指示的和/或符合需要的產(chǎn)物的反應(yīng)不必從最初添加的兩種試劑的混合直接產(chǎn)生，即可能存在一種或多種在混合物中產(chǎn)生的中間體，最終形成指示的和/或符合需要的產(chǎn)物。通常，本申請中采用的命名是基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本申請中示出的化學(xué)結(jié)構(gòu)是用ISIS2.2版制備的。本文給出的結(jié)構(gòu)中的碳原子、氧原子或氮原子上出現(xiàn)的任何開放價(jià)表示存在氫。一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥物鹽，其中m為0畫3;n為1-3，Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(O)廣Ra、—C(=0)-NRbRc、—S02-NRbRc、-N(Rd)—C(=0)-Re或_C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；W為氫或烷基；且W為烷基、囟代烷基或-NR4115，其中R"和R5彼此獨(dú)立地為氫、烷基或羥基烷基；條件是，當(dāng)m為0、n為l、！^為氫且RS為甲基或-NH2時(shí)，Ar不是3-氟苯基。本發(fā)明的另一方面提供了式II化合物或其藥物鹽，24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>II;其中m為0-3;n為l畫3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、面代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(O)廣Ra、—C(=0)-NRbRc、—S02—NRbRc、—N(Rd)—C(=0)—Re或-C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Re、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；112為氫或烷基；且W為烷基、羥基烷基、烷氧基、烷fL&烷基或-(CH2)p-NRSR6，其中p為0或1;R5為氫或烷基；且W為氫、烷基、胍基、羥基烷基或烷氧基烷基，條件是當(dāng)m為0且R4為畫NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2或-CH20H時(shí)，Ar不是3-氟苯基；當(dāng)m為0且R4為-NHz或胍基時(shí)Ar不是苯基或3-氟-苯基；當(dāng)m為1，Ri為處在l，2，3，4-四氬化萘環(huán)8-位的氟而且R"為曱基時(shí)，Ar不是苯基；當(dāng)m為0且l^為甲基時(shí)，Ar不是3-氟苯基或吲咪-3-基；且當(dāng)m為0且R4為甲氧基或乙M時(shí)，Ar不是3-氟苯基或2_氟-苯基。本發(fā)明另一方面提供了式III化合物或其藥物鹽，其中m為0國3;ii為l-3jq為0-3;當(dāng)q為0或1時(shí)A為-CHr，且當(dāng)q為2或3時(shí)A為-012-或-802-;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(O)廣Ra、—C(=0)-NRbRc、—S02-NRbRc、—N(Rd)~C(=0)-Re或-C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；且R5為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、氧代、雜烷基或氰基。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的范圍不僅包括可能存在的各種異構(gòu)體，而且包括可能形成的各種異構(gòu)體混合物。此外，本發(fā)明的范圍還包括式I、II和III化合物的溶劑化物和鹽。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為O。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，n為l。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，n為2。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，n為3。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為0或1且W為鹵素(優(yōu)選氟)。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為0或l，W為卣素(優(yōu)選氟)，且R1位于1,2，3，4-四氯化萘環(huán)體系的5-或8-位。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為0或l，W為卣素，且n為1。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為0或l，W為卣素，n為l,且Ar為任選取代的苯基。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為0或l，Ri為囟素，n為1，且Ar為任選用卣素(優(yōu)選氟)取代的苯基。在式I、式II或式III的某些實(shí)施方式中，m為l，Ri為氟，n為l，且Ar為任選用鹵素(優(yōu)選氟)取代的苯基。在式III的某些實(shí)施方式中，A為-CH2-。,q為0。q為1。q為2。q為3。q為0且A為-CH2-。q為1且A為—CH2-。q為2且A為-CH;r。q為3且A為—CH2-。q為l，A為-CH;r，且R5為氫或羥基。q為2，R5為氫，且A為-SO;r。在式I的某些實(shí)施方式中，主題化合物是式IVa或IVb或其藥物鹽，R2ff在式III的某些實(shí)施方式中，在式III的某些實(shí)施方式中,在式III的某些實(shí)施方式中:在式III的某些實(shí)施方式中,在式III的某些實(shí)施方式中:在式III的某些實(shí)施方式中在式III的某些實(shí)施方式中在式III的某些實(shí)施方式中在式III的某些實(shí)施方式中在式III的某些實(shí)施方式中ooIVa;IVb;其中:27s為0畫4;R"彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、烷氧基、囟代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)廣Ra、-C(=0)~NRbRc、-S02-NRbRc、-N(Rd)~C(=0)~Re或-C(-O)-Re，其中r為0-2，Ra、Rb、Re和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Re為氫、烷基、烷fL&或羥基；且m、n、r1、rZ和rS均如本文所定叉。在式II的某些實(shí)施方式中，主題化合物為式Va或Vb或其藥物鹽，R\"《toVa;其中s為0-4;R彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、烷氧基、卣代烷基、雜烷基、氰基、-S(0)廣R3、-C(=0)"NRbRc、-S02-NRbRc、-N(Rd)~C(=0)"Re或-<:(=0)-116，其中r為0-2，Ra、Rb、RC和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且m、n、R1、112和114均如本文所定義。在式III的某些實(shí)施方式中，主題化合物為式Via或VIb或其藥物鹽,Via;VIb;其中:s為0-4;R-:W彼此獨(dú)立地為由素、烷基、烷氧基、卣代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)廣R3、-C(=0>"NRbRc、-S02-NRbRc、-N(RVc(=0)~Re或-C(=0)-Re，其中r為0-2，Ra、Rb、Re和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且m、n、A、！^和R5如本文所定義。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，n為1。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，n為2。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，n為3。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或l且Ri為卣素，優(yōu)選氟。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或1,W為鹵素，優(yōu)選氟，且1^位于1，2，3，4-四氫化萘環(huán)體系的5-或8-位。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或1，W為卣素，且n為1。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或1，Ri為卣素，n為l，且s為0或l。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或1,W為鹵素，n為l，s為0或l，且117為鹵素，優(yōu)選氟。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為l，Ri為氟，n為l，s為l,且R7為鹵素，優(yōu)選氟。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為l,R1為處于1，2，3，4-四氬化萘環(huán)體系5-或8-位的氟，n為1，s為1，且117為卣素，優(yōu)選氟。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為0或1，W為處于1，2,3，4-四氬化萘環(huán)體系5-或8-位的氟，n為l，s為l，且R7為3-氟。在式IVa、IVb、Va、Vb、Via和VIb的某些實(shí)施方式中，m為l，W為處于1，2，3,4-四氬化萘環(huán)體系5-或8-位的氟，n為1，s為1，且R為3-氟。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為0。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為l。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為2。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為3。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為0。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為l且A為-CH2-。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為2且A為-CH2-。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，q為3且A為-CH2-。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，n為l，q為l，A為-CH:r且RS為氫或羥基。在式VIa或式VIb的某些實(shí)施方式中，n為l，q為2，RS為氫，且A為-S(V。本發(fā)明的另一方面提供式VII化合物或其藥物鹽，VII;其中n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Rs為氫或烷基；且W為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基；且R"和R"中的一個為氟或羥基，而另一個為氫。在式VII的某些實(shí)施方式中，n為l。在本發(fā)明的另一方面，提供選自下述的化合物^6-(3-氟-糾?；?畫1，2，3，4-四氫畫萘-1-基甲基-]^畫甲基國曱磺酰胺；N誦[6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[6-(3-氟-^^?；?-l，2，3，4-四氫-fl-基曱基j-2-羥基-2-曱基-丙酰胺；N畫(6-樹?；?8畫氟-l，2，3，4-四氫畫萘畫l畫基甲基)畫甲磺酰胺；N-(6-苯磺?；?8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-異丁酰胺；C，C，C-三氟-N-[6-(3-氟-^t?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-甲磺酰胺；N-(6畫^^酰基-8畫氟畫l，2，3，4-四氫-萘誦l-基甲基)陽丙酰胺；N-6-(3-氟-^^?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-2-甲lLi^乙酰胺；N-(6-^P^?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-乙酰胺；C-[5-氟-6-(3-氟-稀酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基]-甲胺；N畫[5誦氟-6畫(3畫氟-^^?；?畫l,2，3，4-四氫-萘-l匿基甲基-乙酰胺；[5-氟-6-(3-氟-酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基I-二甲基-胺；(6畫糾?；?l，2，3，4畫四氫誦萘誦l畫基曱基)畫(2-曱磺?；嬕一?誦胺；N-[6-(3-氟-笨璜酰基)-l，2，3，4-四氫-ll-基甲基l-N，N-二甲基M磺酰胺;5-氨基甲基-2-(3-氟-糾?；?-5，6，7，8-四氫-萘-l-醇；N-[5-氟-6-(3-氟-M?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-2-羥基-乙酰胺；N-(6-糾?；?l，2,3，4-四氫-萘-l-基甲基)-2-羥基-乙酰胺；[5-氟-6-(3-氟-M?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-脲；3-(5-氮雜環(huán)丁烷-l-基甲基-5，6，7，8-四氫-^2-磺?；?-lH-吡咯；C-[6畫(漆唑畫5訓(xùn)磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基醫(yī)甲胺；-氮雜環(huán)丁烷-3-醇。在本文中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh為烷基或含有烷基部分的情況下，這樣的烷基優(yōu)選是低級烷基，即d-C6烷基，且更優(yōu)選d-d烷基。本發(fā)明的代表性化合物和每一個化合物的熔點(diǎn)或質(zhì)譜M+H都列在表l中。表1中，在一些情況下，熔點(diǎn)是以相應(yīng)的加成鹽示出的。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>#結(jié)構(gòu)名稱Mp或M+HpKi5HT63OH00N-6-(3-氟-苯磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基l-2-羥基-2-曱基-丙酰胺4068.664工〇工<八1^、oN-(6-苯磺?；?8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-曱磺酰胺3989.465CH，H13^^^丫、]\-(6-苯磺酰基-8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-異丁酰胺3907.946H門F,、"C,C，C-三氟-N-[6-(3-氟-苯磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基l-甲磺酰胺4527.517H00N-(6-苯磺?；?8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基)-丙酰胺3769.3733<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>結(jié)構(gòu)名稱Mp或M+HpKi5HT6FFH、2-{[8-氟-6-(3-氟-3829.772900苯磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-氨基}-乙醇300HII2-{[8-氟-6-(3-氟-苯磺?；?-l，2，3，4-3959.600四氫-萘-l-基甲基-氨基}-乙酰胺3100Hf丫0[6-(3-氟-苯磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基卜脲151-152。C8.68H3-([6畫(3-氟-^t酰4428.9332《p:、\OH基)-l，2，3，4-四氬-萘-l畫基曱基-氨基}-丙烷-1-磺酸334》H0N-[8-氟-6-(3-氟-苯磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-1-基曱基-2-羥基-乙酰胺3969.58結(jié)構(gòu)名稱Mp或M+HpKi5HT634____^OH,,s、、w00l-[6-(lH-吡咯-3-磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘^-基甲基一氮雜環(huán)丁烷-3-醇3479.7835FJO0l一[6-(3-氟-苯磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇3769.98表1本發(fā)明另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式(I)化合物和藥物可接受載體的組合物。本發(fā)明另一方面還提供了治療個體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，該方法包括給個體施用治療有效量的式I化合物。疾病狀態(tài)可包括如精神病、精神分裂癥、躁狂型抑郁、神經(jīng)障礙、記憶障礙、多動癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病或亨廷頓病。本發(fā)明另一方面還提供了治療個體胃腸道障礙的方法，該方法包括給個體施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物的方法。合成本發(fā)明化合物可通過在下文所示和描述的舉例說明性合成反應(yīng)方案中描述的多種方法制備。制備這些化合物所用的起始原料和試劑通常是或者從商品供應(yīng)商如Aldrich化學(xué)公司獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照參考文獻(xiàn)所述的過程制備，所述參考文獻(xiàn)例如是"Fieser和Fieser的有機(jī)合成試劑(FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis)";Wiley&Sons:NewYork,1991，1-15巻；"Rodd的碳化合物化學(xué)(Rodd，sChemisryofCarbonCompounds)"，ElsevierSciencePublishers,1989，1-5巻和增補(bǔ)版；和"有機(jī)反應(yīng)(OrganicReactions)"，Wiley&Sons:New,York,2004,1-56巻。下面的合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例i兌明，可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種改進(jìn)，并且建議本領(lǐng)域技術(shù)人員在參考了本申請所含的公開內(nèi)容后進(jìn)行這些改進(jìn)。如果需要的話，合成反應(yīng)方案的起始原料和中間體可采用常規(guī)的技術(shù)分離和純化，這些技術(shù)包括但不局限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可以利用常規(guī)的手M征，包括物理常數(shù)和光鐠數(shù)據(jù)。除非相反指明，本文中描述的反應(yīng)優(yōu)選在下列條件下進(jìn)行，即在惰性氣氛、大氣壓力下，反應(yīng)溫度為約-78'C到約150°C，更優(yōu)選為約0'C到約125°C,最優(yōu)選且方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)如約20。C進(jìn)行。下述方案A描述了可用于制備本發(fā)明化合物的一種合成方法，其中Ar，m和Ri如本文中所定義。1，2，3,4-四氬化萘化合物的許多種合成途徑是已知的并可用于制備目標(biāo)化合物，方案A的方法只是示例性的。方案A方法的具體實(shí)例在下述實(shí)^分提供。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案A在方案A的步驟1中，酮化合物i進(jìn)行烷基化/^J^化反應(yīng)生成芳基磺酰基腈化合物h。酮化合物可包括，例如芳基磺酰胺基四氫萘酮或芳基氨基磺酰基四氫萘酮。酮化合物i可通過多種本領(lǐng)域公知的技術(shù)制備。步驟1的烷基化反應(yīng)可通過下述過程實(shí)現(xiàn)在碘化鋅存在下在極性質(zhì)子惰性溶劑條件下用氰化三曱基曱硅烷處理酮化合物s，接著用對曱苯磺酸或類似酸處理。在步驟2中，腈化合物1進(jìn)行環(huán)原子還原反應(yīng)以生成腈化合物￡。該還原反應(yīng)消除了由步驟1形成的剩余不飽和，而且可利用鉑或把催化劑使用氫氣進(jìn)行。在步驟3進(jìn)行第二還原反應(yīng)以還原化合物L(fēng)的腈基并且提供M甲基化合物g。化合物i為本發(fā)明式I化合物。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，方案A方法的許多變化是可能的，而且也是顯而易見的。在某些實(shí)施方式中，步驟2和3的還原反應(yīng)可以在一個步驟中進(jìn)行。在其他實(shí)施方式中，步驟2的還原反應(yīng)可以省略以提供附加的不飽和。胺化合物i可進(jìn)行附加的烷基化反應(yīng)，反應(yīng)只用合適的保護(hù)/去保護(hù)以提供單烷基氨基或二烷基"ll&化合物。胺化合物i還可以進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)以形成脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基氨基和其他的官能團(tuán)。此類附加反應(yīng)的具體實(shí)例在下述實(shí)施例中提供。參照方案B，論述了主題化合物的另一合成路徑，其中Y為離去基團(tuán)并且在每次出現(xiàn)中可以相同或不同，R為低級烷基并且在每次出現(xiàn)中可以相同或不同，而且Ar、m、X、R1、113和114如本文所定義。方案B在方案B的步驟1中，酮化合物i進(jìn)行烷基化反應(yīng)以提供羥基酯化合物e。烷基化步驟1可通過下述過程進(jìn)行用鋅和硪化物處理酮化合物且，接著用鹵代烷基酯化合物如溴代丙酸乙酯處理(其中Y為溴，n為1，113和R"為氫，且R為乙基)。在步驟2中，羥基酯化合物i通過用對曱苯磺酸處理脫水以生成不飽和酯化合物f。在某些實(shí)施方式中，步驟2的脫水可在步驟1過程中同時(shí)出現(xiàn)，因此步驟2可以省略。還原反應(yīng)發(fā)生在步驟3中，期間，通過在合適的鉑或鈀催化劑存在下用氫氣處理，化合物L(fēng)中剩余的不飽和度被氫化，生成酯化合物g。在步驟4中，化合物先進(jìn)行還原反應(yīng)，之后進(jìn)行烷基磺?；磻?yīng)以生成化合物虹。該步驟可通過用還原劑如氬化鋁鋰處理化合物￡_進(jìn)行以形成醇(沒有顯示)，后者然后用烷基磺?；u化物如甲磺酰氯處理。芳基磺酸酯化合物L(fēng)在步驟5M化提供胺化合物i。在許多實(shí)施方式中，這種M化可包括用疊氮化鈉處理磺酸酯化合物lL以形成疊氮基化合物(沒有顯示)，后者然后用氫化鋁鋰或類似的還原劑還原，接著酸處理以生成胺i。與方案A的情況相同，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說方案B方法的許多變化是可能的，而且它們本身提示本領(lǐng)域技術(shù)人員。在此類變化中，磺酸酯化合物iL可以用氰化物處理以形成腈化合物，后者再依次還原生成胺。方案A的化合物i或方案B的化合物L(fēng)的胺基團(tuán)可進(jìn)行各種反應(yīng)以提供各種W官能團(tuán)，如方案C所示。方案c在方案B中，化合物i可以是Boc保護(hù)的，然后在還原條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)以形成甲M化合物i?；衔铩阓可進(jìn)行另一種烷基化反應(yīng)(沒有顯示)以生成相應(yīng)的二甲基氨基或其他的二烷基M化合物。化合物i還可以與1H-吡哇-l-甲脒鹽酸鹽在胺催化劑存在下于極性質(zhì)子惰性溶劑條件下反應(yīng)以生成胍化合物E。或者，化合物±可以與二甲基甲酰胺二曱基縮搭反應(yīng)以生成甲脒化合物邁。作為另一種選擇，化合物d可以用2-甲J^克烷基-4，5-二氫-lH-咪唑處理以生成咪唑啉基氨基化合物fi。作為另一種選擇，化合物i可以與酰亞胺乙酯(ethylimidate)(乙酰亞氨酸乙酯)反應(yīng)以提供乙脒化合物2。對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，方案A、方案B和方案C的許多變化是可能的且是顯而易見的。此類附加反應(yīng)的具體實(shí)例在下述實(shí)施例中提供。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>效用本發(fā)明化合物對5-HT受體(包括5-HT6受體、5-HT2A受體或二者)具有選擇的親和性，預(yù)期這些受體對治療下述疾病有用，如某些CNS疾病，如帕金森疾病、亨廷頓病、焦慮、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癲癇癥、強(qiáng)迫癥、情緒障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(i人知記憶的增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙(如厭食、易餓病和肥胖)、恐慌發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意缺陷障礙(ADD)、藥物(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮雜萆類)濫用的戒斷、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷(如腦積7JC)有關(guān)的障礙。還預(yù)期這些化合物能用于治療某些GI(胃腸)障礙如功能性腸障礙和腸易激綜合征。試驗(yàn)本發(fā)明化合物的藥理學(xué)是通過得到技術(shù)發(fā)汪的方法測定的。測定試驗(yàn)化合物在5-HT6受體和5-HT2A受體在放射配體結(jié)合和功能測定中的親和性的體外技術(shù)如下所述。施用和藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物、其單個的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋的混合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥物可接受的載體，以及任選的其它治療和/或預(yù)防疾病的成分。通常，本發(fā)明化合物以治療有效量、通過任何起類似作用的已接受藥物的施用方式進(jìn)行施用。合適的劑量范圍通常是每天l-500毫克，優(yōu)選每天1-100毫克，最優(yōu)選每天1-30毫克，施用劑量取決于多種因素如被治療疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用涉及的適應(yīng)癥和涉及的醫(yī)學(xué)從業(yè)者的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。在不進(jìn)行過分實(shí)驗(yàn)而依靠個人知識和本申請公開內(nèi)容情況下，治療這些疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員對于給定疾病可以確定本發(fā)明化合物的治療有效量。通常，本發(fā)明化合物以藥物制劑施用，所說的藥物制劑包括那些適于口月艮(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺部、陰道或胃腸夕卜(包括肌肉、動脈、膜內(nèi)(intrathecal)、皮下和靜脈內(nèi))施用的藥物制劑，或是適于吸入或吹入施用的形式。優(yōu)選的施用方式通常是采取方便的日劑量方案的口服施用方式，所述日劑量方案可以根據(jù)痛苦的程度進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、栽體或稀釋劑一起可以制成藥物組合物的形式和單位劑量形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，添加或不添加額外的活性化合物或成分，單位劑量形式可包含為了達(dá)到與被采用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。藥物組合物可以下列形式使用，如固體制劑，如片劑或填充膠嚢、半固體制劑、散劑、持續(xù)釋放制劑，或液體制劑如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠嚢；或直腸施用或陰道施用的栓劑；或胃腸外用的滅菌注射液形式。因此，每片包含約1毫克活性成分，或更寬地約0.01到約100毫克活性成分的制劑是合適的代表性單位劑量形式。本發(fā)明化合物可制成多種口服施用劑型。藥物組合物和劑型可包含作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽。藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包旨劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁嚢劑、栓劑和可^t顆粒。固體載體可以是一種或多種也可以用作稀釋劑、矯9^劑、增溶劑、滑潤劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠嚢包封物質(zhì)的物質(zhì)。在散劑中，載體通常是本身為細(xì)碎活性成分混合物的細(xì)碎固體。在片劑中，活性成分通常與具有必要的結(jié)合能力的載體以合適的比例混合，并被壓制成需要的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選包含約1%到約70%的活性成分。合適的載體包括但不局限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"意指包括帶有膠嚢包封材料作為栽體的活性化合物的制劑，提供一種膠嚢，該膠嚢中含有或不含有載體的活性成分被載體包圍。類似地，本發(fā)明也包括扁膠嚢劑和錠劑。片劑、散劑、膠嚢、丸劑、扁膠嚢劑和錠劑可以制成適合口月良施用的固體形式適于經(jīng)口施用的其它形式包括液體型制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、含水混懸劑，或在使用前不久轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w型制劑的固體形式制劑。乳劑可被制成溶液，如丙二醇水溶液，或可包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性成分溶解在水中，加入合適的著色劑、矯P木劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制備。含水混懸劑可通過用粘性物質(zhì)將細(xì)碎活性成分*在水中來制備，所述的黏性物質(zhì)例如是天然的或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，除活性成分外，可包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、合成或天然浙未劑、^t劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明化合物可制成胃腸外施用制劑(如通過注射，如靜脈推注注射劑(bolusinjection)或輸液)并且可以單位劑量形式置于安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液或添加防腐劑的多劑量容器中。本發(fā)明組合物可以為如混懸劑、溶液或在油或水載體中的乳劑，如聚乙二醇水溶液中的溶液。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)，并且可包含配方劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可是散劑，通過無菌固體的無菌分離獲得或通過溶液凍干獲得，在使用前用合適的溶媒如無菌無熱原水配制。本發(fā)明化合物可制成局部施用于表皮的形式，如軟膏劑、霜劑或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可以在添加合適的增稠劑和/或膠凝劑下用水或油性基質(zhì)進(jìn)行配制。洗劑可用水或油性基質(zhì)進(jìn)行配制，通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分歉劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含置于通常是蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠的風(fēng)味基質(zhì)中的活性劑的錠劑；包含置于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性劑的錠劑；和包含置于適當(dāng)液體載體中的活性成分的嗽口劑。本發(fā)明化合物可制成如栓劑的形式施用。首先熔化低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并例如通過攪拌均勻介軟活性成分。然后將熔化的均質(zhì)混合物傾倒入方便大小的模具中、冷卻并固化。本發(fā)明化合物可制成陰道施用形式。陰道栓劑、止血栓、霜劑、■劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除含活性成分外，還含有本領(lǐng)域熟知的合適成分如載體。本發(fā)明化組合物可制成鼻腔施用形式。溶液或混懸劑通過常規(guī)的方式如用點(diǎn)滴器、吸液器或噴霧器直接施加入鼻腔。制劑可以單劑量或多劑量形式供給。在使用點(diǎn)滴器或吸液器的后者情況下，可以通過給患者施用合適的預(yù)定體積的溶液或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。在使用噴霧器的情況下，可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明化合物可制成氣霧劑施用形式，尤其是通過呼吸道，包括通過鼻內(nèi)的施用形式?；衔锿ǔ＞哂行×６热缂s5微米數(shù)量級或更小。這種粒度可通過本領(lǐng)域已知的方法如微粉化獲得。活性成分以帶有合適的拋射劑的加壓包裝形式提供，所述拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)，如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過計(jì)量閥控制?；蛘撸钚猿煞挚梢郧Х坌问教峁?，如化合物置于合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體在鼻腔中將會形成凝膠體。粉末組合物可以單位劑量形式如置于如明膠或泡狀包裝的膠嚢或彈藥筒中，通過吸入器可施用粉末。如果需要，制劑可用適于持續(xù)地或控制地釋放活性成分的腸包衣包裹。例如，本發(fā)明化合物可制成透皮或皮下的藥物遞送裝置。當(dāng)必須持續(xù)釋放該化合物時(shí)和當(dāng)患者服從治療方案至關(guān)重要時(shí)，最好采用這種遞送系統(tǒng)。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常粘附在與皮膚粘合的固體栽體上。目標(biāo)化合物也可與滲透促進(jìn)劑如Azone(l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)結(jié)合。持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜(如硅膠)或生物可降解聚合物(如聚乳酸)中。藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在這種劑型中，制劑被細(xì)分成含適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝中含有獨(dú)立的制劑，如包裝的片劑、膠嚢和裝在瓶中或安瓿中的粉劑。單位劑型還可以是膠嚢、片劑、扁膠嚢劑或錠劑本身，或者可以是這些形式中任何合適數(shù)量的包裝形式。在Remington中描述了其它合適的藥物載體和制劑TheScienceandPracticeofPharmacy1995.E.W.Martin編輯，Mack出版>5^司，第19版，Easton，Pennsylvania,包含本發(fā)明化合物的代表性的藥物制劑在下述的實(shí)施例中描述。實(shí)施例給出下述的制備例和實(shí)施例以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。這些制備例和實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是本發(fā)明的舉例說明和代表。下述縮寫可在實(shí)施例中使用?？s寫DCM二氯甲烷/二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4畫二甲基^J^比咬EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇tBuOH叔丁醇gc氣相色鐠HMPA六甲基磷酰胺hplc高效液相色i瞽mCPBA間-氯苯甲酸MeCN乙腈NMPN-甲基吡咯烷酮TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫吹喃LDA二異丙胺鋰TLC薄層色語制備16-^^酰基-3,4-二氬-2H-萘-l-酮該制備例中描述的合成方法依照方案D所示的方法進(jìn)行。o方案D步驟l4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸曱酯在氬氣氛下將3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mmol)于35mL二曱基甲酰胺(DMF)的溶液加入到得到加熱(48。C)的丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，2卯.7mmol)和粉狀KCN的溶液中。該反應(yīng)混合物在40°C下攪拌2小時(shí)，然后倒入500mL水中。水相先后500mLEt20萃取兩次，然后用250mLEtOAc萃取l次。合并的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑以生成50.89g(242.2mmol，84.93%)油狀的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸曱酯。MS:211(M+H)+。步驟24-(3-氟-苯基)-丁酸4畫(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸曱酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1mL，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)于乙二醇(150mL)的'溶液在氬氣下加熱至回流并且回流2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且用1.5升水稀釋，加入500mLEt20，通過在攪拌下加入6MHC1使混合49物酸化，之后另外加入500mLEt20。除去有機(jī)層，水層用500mLEt2O/EtOAc(3:l)萃取兩次(每次用量250mL)，合并的有機(jī)層用水、飽和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑獲得褐色油狀物，其通過硅膠利用己烷/EtOAc(9:1)進(jìn)行洗脫。在減壓下除去溶劑獲得18.44g(101.21mmo1，75.26%)油狀的4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS:183(M+H)+。步驟36-氟-3,4-二氫-2H-萘-l-酮將曱磺酸(75mL)和P2Os的溶液在85°C下攪拌15分鐘，此時(shí)大多數(shù)的P2Os已經(jīng)溶解。另外滴加15mL甲磺酸，并且在85°C下攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500mL水中并且用400mLEtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用飽和NaHC03、水和飽和鹽水洗滌，然后通過MgS04干燥。在減壓下除去溶劑獲得油狀物，其通過硅膠利用己烷/EtOAc(9:l)進(jìn)行洗脫。在減壓下除去溶劑獲得6.06g，36.91mmo1，53.97%)黃色油狀的6-氟一3，4-二氫-2H誦萘-l陽酮。MS:165(M+H)+。步驟46-^g?；?3,4-二氫-2H-萘-l-酮將6-氟-3，4-二氫-2H-萘-l-酮(5.51g，33.56mmo1)、^P克醇(4.07g，3.79ml，36.92mmol)和K2C03(9.28g，67.12mmol)在50ml的N-曱基吡咯烷酮(NMP)中的溶液在氬氣下加熱至80'C，并在80'C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500ml的水中，并用300ml的乙酸乙酯稀釋。分離各層，用2S0mlEtOAc萃取水層兩次。合并的有機(jī)層用水、飽和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。在減壓下除去溶劑，獲得油狀物，其通過硅膠用己烷/乙酸乙酯(9:l)洗脫。減壓下除去溶劑，獲得8.05g(31.65mmo1，94.31%)淺黃色油狀的6-苯硫基畫3，4-二氫畫2H-萘-l-酮。MS:255(M+H)+。步驟56畫^^?；?3,4-二氫-2H-萘-l-酮將6隱苯硫基-3,4-二氫-2H-萘畫l國酮(8.05g，31.65mmo1)在MeOH/MeCN(各50ml)中的溶液在室溫下攪拌。將OXONETM(過氧基單硫酸鉀，77.83g，126.60mmol)溶于50ml的水中并加入到攪拌的反應(yīng)液中。攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。得到的水性殘留物用500ml水稀釋，并用300ml的EtOAc萃取三次。合并的萃取物用水、飽和鹽水洗滌，然后用MgS04千燥。在減壓下除去溶劑，獲得油狀物，其通過珪膠先用己烷、再用氯仿洗脫。減壓下除去溶劑，獲得6.55g(22.87mmo1，72.27%)的白色固體，用Et(V己烷重結(jié)晶。MS:287(M+H)+。類似地，在步驟4用3-氯苯硫醇按上述的方法制備6-(3-氯-苯磺?；?—3，4-二氫-2H-萘國l-酮。MS:287(M+H)+。制備27-^t?；?3,4-二氬-2H-萘-l-酮本制備中描述的合成方法按照方案E所示的方法進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>方案E歩驟l:4-"-氟-苯基)-4-氧代-丁酸將氟苯(50ml，530mmol)和三氯化鋁(156g，1.17mol)加入到500ml的二氯曱烷中，攪拌反應(yīng)混合物。將琥珀酸酐(S0g，500mmol)—次性加入到攪拌的反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。小心加入10%的HC1停止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物加入到500ml的水中。用250ml的二氯甲烷萃取含水混合物兩次，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，并在減壓下蒸發(fā)，獲得62g(316mmo1，59.6%)的4-(4-氟-苯基)-4-氧代丁酸粗固體。MS:197(M+H)+。步驟2:4-氧代-4-(4-^g克基-苯基)-丁酸將4國(4-氟-苯基)誦4畫氧代-丁酸(10.0g,51mmo1)、^^L酚(5.2g，51mmo1)和粉狀的碳酸鉀(13.8g,100mmol)加入到25ml的二曱亞砜(DMSO)中。將反應(yīng)混合物加熱至110'C，保持2小時(shí)，然后冷卻，通過加入250ml的水稀釋。含水混合物用100ml的乙酸乙酯萃取三次，并將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)。在減壓下蒸發(fā)，獲得llg(38.5mmo1，75.5%)的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固體。MS:287(M+H)+。步驟3:4-(4-^g?；?苯基)-丁酸將粉末鋅(66g)用2%HC1洗滌，加入到HgCh(6g)在50ml的6MHC1的溶液中。劇烈振蕩混合物5分鐘，潷析過量的液體。然后將混合物加入到機(jī)械攪拌的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)在450ml的6MHC1的懸浮液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5天。然后潷析混合物以除去過量的HCl,通過加入250ml水停止反應(yīng)。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物三次，在減壓下干燥合并的有機(jī)層。獲得5.0g(18.4mmo1，81%)的4-(4-^P?；?苯基)-丁酸粗固體。MS:273(M+H)+。歩驟4:7-^g克基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮將4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶于50ml四氫呋喃(THF)中。加入草酰氯(l,8ml，20mmol)和一滴DMF，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)至干。得到的殘留物溶于40ml的1，2-二氯乙烷中，一次性加入三氯化鋁(0.858，25mmo1)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，通過加入2%的HC1停止反應(yīng)。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物兩次，干燥(MgS04)合并的有機(jī)層，并蒸發(fā)獲得2.54g(lOmmol,55.5%)膠質(zhì)殘留物狀的7-苯硫基-3,4-二氳畫2H-萘-l-酮。MS:255(M+H)+。步驟5:7-^t?；?3,4-二氬-2H-萘-l-酮將7-苯硫基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮0溶于50mlMeOH中，在室溫下攪拌。將OXONETM(13.5g,22mmol)溶于10ml的水中并加入到攪拌的反應(yīng)液中。將反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)后，然后減壓蒸發(fā)。得到的含水殘留物用200ml水稀釋，并用100ml的乙酸乙酯萃取三次。用MgS04干燥合并的萃取物，并在減壓下除去溶劑得到油狀物，將該油狀物通過硅膠用1:1的乙酸乙酯/己烷洗脫。減壓下除去溶劑，獲得1.7g(5.9mmo1,59%)的油狀7-^t?；?3，4-二氫-2H-萘-l-酮。MS:287(M+H)+。類似地，用4-氟苯硫醇按步驟2的方法制備7-(4-氟-苯磺?；?-3，4-二氫-2H-萘-l-酮。MS:287(M+H)+。實(shí)施例1C畫(6-^t?；?l,2,3,4-四氬-萘-l-基)-曱胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案F所示的方法進(jìn)行。方案F步驟l6-^t?；?3,4-二氫-萘-l-腈合并來自上述制備例1的6-^^酰基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮(4.0g，14mmol)、氰化三甲基甲硅烷(IO.Og，100加11101)和>^[匕鋅(0.25g)并且在氮?dú)庀聰嚢?5小時(shí)。然后通過加入200mLEt2O稀釋反應(yīng)混合物，用冷水洗滌，干燥(MgS04)有機(jī)層，并且在減壓下蒸發(fā)獲得油狀物。將所獲得的油狀物溶于250mL甲苯，并加入0.5g對甲苯磺酸?；亓髟摲磻?yīng)混合物3小時(shí)，冷卻，并且在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物在中壓下通過硅膠用溶于己烷的5%EtOAc洗脫獲得1.8g(6.1mmo1，44%)油狀的(夕卜消旋)6-^^?；?，4-二氫-萘-l-腈。MS:296(M+H)+。步驟26畫^^酰基-l,2,3,4-四氫-萘陽l畫腈將6畫^t?；?3，4畫二氬畫萘-l畫腈(5.1g，17.2mmol)、70mLEtOH和50mL乙酸;^VParr容器中，加入1.0g10。/o碳載把(FlukaChemicaCo.)。在55psi氫氣壓下振搖反應(yīng)混合物15小時(shí)。用氮?dú)獯祾逷arr容器并且過濾反應(yīng)混合物。將濾液加入到500mL水中，水性混合物用200mLEtOAc萃取兩次。干燥(MgS04)合并的有機(jī)層并且蒸發(fā)，獲得4.6g(15.5mmol，卯％)油狀的6-M酰基-l，2，3，4-四氬-萘-l-腈。MS:298(M+H)+。步驟3C-(6-^t?；?l,2,3,4-四氫-萘-l-基)-曱胺將6-笨璜酰基-l，2，3，4-四氫-萘-l-腈溶于100mL無水四氫呋喃(THF)中，并且在于冰浴冷卻的同時(shí)攪拌混合物。將硼烷-THF配合物(40mL)加入到冷的且攪拌的溶液中，并且在氮?dú)馐覝叵聰嚢柙摲磻?yīng)混合物15小時(shí)。通過加入20mL20%HC1和60mL曱醇小心地4t^應(yīng)混合物停止反應(yīng)。在減壓下除去溶劑，通過滴加lMNaOH處理水性殘留物直至呈堿性。殘留物用100mLEtOAc萃取兩次，干燥(MgS04)有機(jī)層并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用溶于EtOH的稀HC1酸化，并且用EtOAc重結(jié)晶獲得3.1g作為鹽酸鹽的C-(6-糾?；?l，2，3，4誦四氫陽萘-l隱基)-甲胺。MS:302(M+H)+。類似地，在步驟l使用合適的萘酮化合物制備下述化合物2-(7-輛酰基-l，2，3，4-四氬-萘-l畫基)-乙基胺，MS:302(M+H)+;C畫[6-(3-氯-輛?；?-l，2，3，4-四氫畫萘-l-基國甲胺，MS:337(M+H)+;和C陽[7-(4-氟-^^?；?-l，2，3，4-四氫-fl-基-甲胺，MS:320(M+H)+。實(shí)施例6-(3-氯-糾?；鵙l,2,3,4-四氬-萘-l-基曱基l-曱基-胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案G所示的方法進(jìn)行。H方案G將C-[6-(3-氯-^t?；?-l，2，3，4畫四氬-萘畫l畫基]-曱胺(1.1g，3,2mmol)和雙碳酸二叔丁酯(DiBOC，0.8g，3.7mmol)溶于50mL干燥THF中，并且在室溫(25。C)氮?dú)庀聰嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于50mLEt2O并且過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，獲得BOC-保護(hù)的C-[6-(3-氯-^t?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-甲胺，該產(chǎn)物直接溶于干燥二曱基曱酰胺(20mL)并且在冰浴中冷卻。用己烷洗滌氫化鈉(0.17g，于油中，重量60%，大約4.311111101)，并且將洗滌過的固體加入到反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物在冰浴溫度下攪拌3小時(shí)，之后加入0.25mL(4.0mmol)碘代曱烷。再連續(xù)攪拌另外的3小時(shí)，之后將250mL冷的0.5%HC1水溶液加入到反應(yīng)混合物。用100mLEt2O萃取該含水混合物兩次，干燥(MgS04)合并的有機(jī)層并且在減壓下蒸發(fā)獲得油狀物。將獲得的油狀物溶于20mLTHF并且加入20mL溶于Et20的HC1。蒸發(fā)溶劑，所獲得的固體從EtOH-Et20重結(jié)晶獲得0.3g作為鹽酸鹽的[6-(3-氯-^^?；?-1，2,3，4-四氬_萘_1_基甲基-曱基_胺。MS:351(M+H)+。實(shí)施例3-(6-糾酰基-1,2,3,4-四氫-^~1-基甲基)-乙脒本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案H所示的方法進(jìn)行。方案H將C-(6-笨璜?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-曱胺(0.4g，1.32mmol)和酰亞胺乙酯(酰亞氨基酸乙酯，0.17g，L32mmol)溶于10mL無水乙醇中，并且在室溫氬氣氛下攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)。在減壓下除去溶劑獲得油狀物粗品，后者作為草酸鹽用Et20/EtOH重結(jié)晶。MS:343(M+H)+。實(shí)施例4N-(6-^t?；?l,2,3,4-四氬-萘-l-基甲基)-胍本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案I所示的方法進(jìn)行。方案I將C畫(6陽^t?；?l，2，3，4隱四氫畫萘-l誦基)-甲胺(1.0g，3.5mmol)、1H國吡唑-1-曱脒鹽酸鹽(0.5g，3.5mmol)和1.2mL二乙基異丙胺(7.0nnol)溶于10mLDMF。將該反應(yīng)混合物加熱到100°C持續(xù)3小時(shí)，然后通過加入75mL水冷卻并稀釋。用lOOmLEtOAc萃取該含水混合物兩次，干燥(MgS04)合并的有機(jī)層。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，所獲得的油狀物通過中壓色譜(硅膠，MeOH/CHCl3/NH4OH10:89:1)純化獲得0.4g(1.16mmol，33%)的N國(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基)-胍，MS:344(M+H)+。56實(shí)施例5(6-^^?；?l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基)-(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基)-胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案J所示的方法進(jìn)行。方案J將C-(6-^^t?；?l，2，3，4-四氬-萘-l-基)-甲胺(100mg，0.31mmol)和2-甲基硫烷基-4，5-二氫-lH-咪唑氬碘酸鹽(76mg，0.31mmol)加入到2mL的CH2Cl2中，并且將反應(yīng)混合物加熱到輕度回流直到所有溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物加熱到150。C持續(xù)30分鐘，然后冷卻。通過滴加NaOH水溶液使粗混合物堿化，然后通過利用短>^柱的制備型液相色鐠(CH2Cl2/MeOH90:10)純化。除去溶劑獲得57mg(47%)的(6-^"?；?1，2，3，4-四氬-萘-1-基甲基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺。MS:370(M+H)+。實(shí)施例6(7畫絲?；?1,2，3,4-四氫-^~1-基曱基)-(5,5-二甲基-1,4,5,6-四氫-嘧咬-2-基)-胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案K所示的方法進(jìn)行。方案K將C-(6-^^?；?l,2，3，4誦四氫-萘誦l畫基)-曱胺(0.125g，0.41mmol)和5，5-二甲基-2-曱基硫烷基-六氫-嘧啶鹽酸鹽加入到2mLCH2C12中，并且將反應(yīng)混合物加熱到輕度回流直到所有溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物加熱到150。C持續(xù)30分鐘，然后冷卻。通過滴加NaOH水溶液使粗混合物堿化，然后通過制備型液相色諉(CH2Cl2/MeOH90:IO)和用《12<:12/醚重結(jié)晶純化，獲得58mg(31%)的(7-笨璜?；?1，2，3，4-四氫-11-基曱基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧咬-2-基)畫胺。MP:140-145。C。MS:413(M+H)+。實(shí)施例72-(6-^^?；?1,2，3,4-四氫-萘-1-基)-乙胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案L所示的方法進(jìn)行。方案L步驟l(6-絲?；?1-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸曱酯在室溫下攪拌無水苯(25mL)、粉狀金屬鋅(0.505g，7.72mmol)、12(0.01g)和6-^t?；?3，4-二氫-2H-萘-l-酮的溶、^/混懸液10分鐘。加入溴代丙酸乙酯(0.784mL，1.18g，7.07mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱到回流持續(xù)2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用300mL7K稀釋并且用250mLEtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且在減壓下蒸發(fā)，獲得(6-絲酰基-l-羥基-l，2，3，4-四氬-萘-l-基)-乙酸甲酯。MS:375(M+H)+。歩驟2(6-^^?；?3,4-二氫-2H畫fl-亞基)誦乙酸甲酯(6誦糾酰基-1畫羥基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)畫乙酸甲酯(1.28g,3.42mmol)和對曱笨璜酸(0.50g)于250mL苯的溶液利用迪安-斯達(dá)克分水器回流2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并且將其倒入500mLEtOAc中，用水、飽和NaHC03洗滌有機(jī)相并且干燥(MgS04)。在減壓下蒸發(fā)，獲得黑色油狀物，其通過在硅膠上洗脫(己烷EtOAc7:3)純化，獲得0.991g(2.78mmol,81.2%)白色晶體狀固體。MS:357(M+H)+。步驟3(6-^?；?1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸曱酯在1LParr容器中，將(6-笨璜酰基-3，4-二氫-2H-萘-l-亞基)-乙酸甲酯(5.63g，15.8mmol)溶于300mLEtOAc中，并且加入1.0g4巴/活性碳。在50psi氬氣壓下振搖該反應(yīng)混合物8小時(shí)，之后通過CELITETM塞過濾混合物。在減壓下蒸發(fā)濾液，獲得油狀物，將其溶于己烷:EtOAc(3:2)并通過珪膠洗脫，獲得5,22g(14.56mmol，92.2。/。)的(6-^Pt酰基-l，2，3，4-四氫-萘誦l-基)-乙酸曱酯。MS:359(M+H)+。步驟4曱磺酸2"6畫^t?；?l,2,3,4-四氫-萘-l畫基)畫乙酯在氬氣氛下將(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸曱酯(5.22g，14.56mmol)于無水Et20(50mL)中的溶液冷卻到0°C,通過注射器滴加溶于THF的21.84mL氫化鋁鋰(21.84mmol)。另外加入50mL干燥THF，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。通過加入500mL水小心地佳反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，所獲得的含水混合物用250mLEtOAc萃取兩次。蒸發(fā)有機(jī)層，獲得的粗油通過硅膠用1:1己烷EtOAc洗脫純化。蒸發(fā)溶劑，獲得的固體溶于50mL無水二氯甲烷。將溶液冷卻到0。C，并且加入吡咬(4.0mL，49.5mmol)和曱磺酰氯(1.69mL，21.84mmol)。攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，在此期間使反應(yīng)混合物升溫到室溫。將反應(yīng)混合物倒入500mL飽和NaHC03水溶液中，并且用250mLEtOAc萃取混合物三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥。在減壓下除去溶劑，獲得油狀物，將其溶于苯并且共沸以除去剩余的吡啶。除去溶劑，將獲得的油狀物溶于二氯甲烷并且通過硅膠用1:1的己烷:EtOAc洗脫。再次除去溶劑，獲得白色固體狀的甲磺酸2國(6-^Mt?；bl，2，3，4-四氫畫fl-基)-乙酯(4.44g，11.25mmol，77.3%)，MS:396(M+H)+。步驟52-(6-^M^酰基畫l,2,3,4-四氬-萘畫l誦基)陽乙胺在室溫氬氣氛下攪拌曱磺酸2-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酯(1.12g，2.84mmol)于干燥DMF(25mL)的溶液。加入固體捵化鉀(0.25g)和疊氮化鈉(0.185g，2.84mmo1),攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500mL水中，用150mLEtOAc萃取該含水混合物四次。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgS04),并且在減壓下蒸發(fā)，獲得油狀物，將其通過硅膠用己烷EtOAc(3:2)洗脫純化。在除去溶劑后，將獲得的油狀物溶于干燥THF，冷卻到0°C，通過注射器將溶于THF(5.68mmol)的5.68mL氫化鋁鋰滴入到攪拌的反應(yīng)混合物中。使該反應(yīng)混合物升溫到室溫(約30分鐘)，通過加入250mL7jc使其停止反應(yīng)。用250mLEtOAc萃取含水溶液兩次，用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgS04)，并且在減壓下蒸發(fā)獲得油狀物。將獲得的油狀物溶于MeOH，加入2mL溶于Et20的2MHC1，小心地溫?zé)崛芤?，然后冷卻。所獲得的殘留物由MeOH/Et20重結(jié)晶，獲得0.17g(0.483mmol，17%)的2-(6-#^?；?,2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙胺鹽酸鹽。MS:316(M+H)+。類似地，在步驟l分別使用7-^t?；?3一-二氫-:2H-秦l-酮、5-苯基磺?；?茚滿-l-酮和6-(2-氟-^t?；?-3，4-二氫-:2H-萘-l-酮制備下述化合物2-(7-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙基胺，MS:316(M+H)+;2-(5-輛酰基-茚滿國l-基)-乙基胺，MS:302(M+H)+;和2-[6-(2-氟畫糾酰基)-l，2，3，4誦四氫畫萘-l-基卜乙基胺，MS:334(M+H)+。實(shí)施例8N，-〖2-(7-絲?；?l,2，3,4-四氫-萘-l-基V乙基l-N,N-二曱基-甲脒本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案M所示的方法進(jìn)行。方案M將2畫(6-^^?；?l，2,3，4-四氫陽萘-l-基)-乙胺(0.1g，0.32mmol)加入到5mL二曱基甲酰胺二曱基縮醛中，并且將反應(yīng)混合物加熱到95°C持續(xù)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并且通過加入100mL水使其停止反應(yīng)。用150mLEtOAc萃取含水混合物兩次，用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgS04)，并且在減壓下蒸發(fā)獲得油狀物。將粗品油狀物溶于二氯曱烷并通過硅膠用1:1的己烷:EtOAc洗脫，之后在減壓下除去溶劑，獲得0.1g(0.26mmol，81%)的N'-[2-(7-糾?；?l，2，3，4-四氫-ll-基)-乙基-N，N-二曱基-甲脒。MS:386(M+H)+。實(shí)施例92畫f6-^t?；?l，2,3,4-四氫畫萘小基V乙基l誦二曱基-胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案N所示的方法進(jìn)行。方案N使用有機(jī)化學(xué)雜志(/o"f""/C7^附/枯y)，61(11),3849-3862(1996)描述的方法，將0.680g(2.16mmol)的2-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-1-基)-乙胺和含水甲醛(0.439mL的37%的溶液，5.40mmol)于35mL的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>1,2-二氯乙烷的溶液在室溫下攪拌10分鐘。加入NaBH(OAc)3(2.75g，12.96mmol)，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。緩慢地加入飽和NaHC03水溶液^^應(yīng)停止，并且用250mL的EtOAc萃取含水混合物兩次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌并且干燥(MgS04)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得油狀物，將其通過珪膠用己烷/EtOAc(6:4:)洗脫，獲得2-(6-^t酰基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙基-二曱基-胺。將其作為草酸鹽重結(jié)晶，0.340g(0.卯mmol，41.6%)。MS:344(M+H)+。實(shí)施例103-(6-^t?；?l,2,3,4畫四氫-萘-l國基)畫丙胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案O所示的方法進(jìn)行。oo方案O步驟l3-(6-^t酰基-l,2,3,4-四氫-萘-l-基)-丙腈在氬氣氛下，甲磺酸2-(6-苯磺酰基-1，2,3，4-四氫-萘-1-基)-乙酯(1.21經(jīng)，3.07mmol)、氫化鉀(0.799g，12.27mmol)和;^f匕鉀(0.25g)于50mLDMF中的溶液在攪拌下加熱到95°C持續(xù)24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并將其倒入500mL水中。用EtOAc萃取含水混合物三次，用水、飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并且干燥(MgS04)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得油狀物，將其通過在硅膠上(己烷EtOAcl:l)洗脫純化。在減壓下除去溶劑獲得0.950g(2.97mmol，95.1%)白色晶體固體狀的3-(6-輛酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙腈。MS:326(M+H)+。步驟23-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)畫丙胺將3-(6-笨璜?；?l，2，3，4-四氬-f1-基)-丙腈(0.740g，2.27mmol)溶于干燥THF,并且在室溫氬氣氛下攪拌反應(yīng)混合物。滴加BEbTHF(6mL)，攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。通過小心地加入10%HC1水溶液4t^應(yīng)混合物停止反應(yīng)，之后攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物置于減壓下以除去THF。獲得的含水溶液用10mLEtOH稀釋，加入0.5MNaOH溶液堿化，并且升溫到75。C持續(xù)15分鐘。冷卻該溶液并且用150mLEtOAc萃取三次。用水、飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并且干燥(MgS04)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得油狀物，通過在^(MeOH:CHCl35:95)上洗脫純化。除去溶劑獲得0.190g(0.577mmol，25.4%)油狀的3-(6-^^?；bl，2，3，4-四氫-萘-l誦基)-丙胺，后者作為草酸鹽用EtOH/EtOAc重結(jié)晶(0.140g，0.334mmol，總收率14.7%)。MS:330(M+H)+。實(shí)施例113-(6-^t?；媗,2,3,4-四氫隱萘畫l-基)國丙脒本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案P所示的方法進(jìn)行。方案P將3-(6-糾酰基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-丙腈(0.45g，1.4mmol)溶于15mLEtOH和10mLCHCl3的混合物中，該溶液用氮?dú)鉀_洗2分鐘，然后用HC1氣體沖洗15分鐘，之后，反應(yīng)混合物在HC1氣體下靜置48小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，獲得的殘留物溶于15mLEtOH和10mLCHC13的混合物中。將溶液滴入50mL冰冷卻的NH3于MeOH的溶液(飽和)。過濾溶液除去NEUC1，在真空下濃縮，并且溶于CH2Cl2、EtOAc和MeOH(l:l:l)混合物中。通過過濾將NH4C1從有機(jī)溶液中除去，并且在減壓下除去溶劑，獲得0.32g(0.94mmol，67%)油狀的3-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙脒。MS:343(M+H)+。實(shí)施例12l-『2-(6-^t?；?l,2,3，4-四氫-萘-l-基)-乙基l-lH-咪唑本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案Q所示的方法進(jìn)行。方案Q將甲磺酸2-(6畫糾?；?l，2，3,4-四氫畫fl-基)畫乙酯(0.250g，0.634mmol)、咪唑(0.173g，2.54mmol)、碳酸鉀(0.175g，1.27mmol)和碘化鉀(0.25g)加入到50mL乙腈中，并且在氬氣下回流反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并倒入300mL水中，用250mLEtOAc萃取兩次，用水、飽和鹽水洗滌合并有機(jī)層，并且干燥(MgS04)。在減壓下除去溶劑，獲得油狀物，將其通過珪膠柱用MeOH/CHCl3(5:95)洗脫純化。在減壓下除去溶劑，獲得0.180g(0.491mmol，77.5%)油狀的l-[2隱(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙基-lH-咪唑。該油狀產(chǎn)物用EtOH/HCl重結(jié)晶生成0.130g相應(yīng)的鹽酸鹽(0.323mol,50.9%)。MS:367(M+H)+。實(shí)施例135L(6-絲?；?l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-甲胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案R所示的方法進(jìn)行。64i-6-苯硫基-l,2,3,4-四氬-ll-醇該步驟依照Salunkhe和Burkhardt在TetrahedronLetters38(9):1523(1997)描述的通用方法進(jìn)行。在干燥氮?dú)夥障聦?.4mL(1.4mmole)1.0M的S-2-曱基-CBS-氧雜硼啶(oxazaborolidine)于甲苯和2.8mL(15.8mmole)硼烷-二乙基苯胺配合物于15mL甲苯的溶液在30°C下加熱。在2小時(shí)內(nèi)滴加3.5g(13.8mmole)6-苯硫基-3，4-二氬-2好-ll-酮于15mL甲苯的溶液。在30-32。C下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。在20分鐘內(nèi)滴加甲醇(5.0mL)，接著滴入10mL1.0iV鹽酸。攪拌該混合物20分鐘，然后用50mL乙醚稀釋。有糾目用25mL水洗滌兩次，用20mL飽和氯化鈉洗滌1次，干燥(硫酸鎂)并且在減壓下濃縮。殘留物用船己烷重結(jié)晶，獲得i-6-苯硫基-l,2，3，4-四氫-萘-l-醇，3.49g(98%)，熔點(diǎn)74-75。C。M+H=256;[aD=-30.8°(c=1，CHC13)。在ChiracelOD(20microns)上進(jìn)行手性HPLC，用溶于己烷的5%異丙醇洗脫，保留時(shí)間-10.9min，99.9ee。步驟2乙H^羰基-2-(6-多^克基-l,2,3,4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯該步驟依照Hillier等人在OrganicLetters6(4):573(2004)描述的通用方法進(jìn)行。將3.3g(12.9mmole)^-6-^M?；?l，2，3,4-四氫國萘-l-醇、5.97g(25.7mmole)三乙基曱烷三曱酸酯和2.3mL(25.7mmole)97。/。三甲基膦于60mL甲苯的溶液在氮?dú)庀吕鋮s到-55。C。經(jīng)30分鐘滴入純二異丙基偶氮二甲酸酯(5.06mL，25.7mmole)。將反應(yīng)混合物在-55。C下攪拌半小時(shí)，然后經(jīng)過2小時(shí)溫?zé)岬?2°C，并且在22。C下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮該溶液。在殘留物中加入50mL37V氫氧化鈉。用200mL乙醚萃取混合物。有才;uf目用25mL3W氫氧化鈉洗滌兩次，用25mL水洗滌1次，用25mL1TV鹽酸洗滌兩次，用25mL飽和氯化鈉洗滌l次，干燥(石克酸鎂)，并且在減壓下濃縮。殘留物用50mL50。/。乙^/己烷研磨。通過過濾除去沉淀的二異丙基肼二甲酸。濃縮濾液，并且將殘留物置于使用230-400目硅膠的中壓色譜中，用溶于己烷的10。/。乙酸乙酯洗脫，獲得r71g^l。/。)固體狀產(chǎn)物。通過手性HPLC(ChiralpakOJ，溶于己烷的10%異丙醇，保留時(shí)間=10.5分鐘)測定該產(chǎn)物為卯ee。通過用乙醚/己烷重結(jié)晶獲得的分析試樣具有熔點(diǎn)85舉86。C，M+H=470，[aD=+30.2。(c=1.0，CHC13)，并且通過手性HPLC分析確定其為98.8ee。步驟311-(6-^^?；?1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸將2.6mL3iV氫氧化鈉加入到0.6g(1.3mmole)卯ee的乙氧基羰基-2-(6-苯硫基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯于10mL曱醇和2mL水的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱18小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，將殘留物溶于10mL冰醋酸。該溶液在回流下加熱4小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘留物在20mL0.1iV鹽酸和30mL乙酸乙酯之間分配。有樹目用10mL水、10mL飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并在減壓下濃縮，獲得油狀的R-(6國^^?；?l，2，3，4-四氫-萘國l-基)畫乙酸，0.38g(98%)，M+H=299。使用三曱基甲硅烷基重氮曱烷將該酸試樣轉(zhuǎn)化為曱基酯。ChiralpakOJ手性HPLC(10%異丙醇/己烷)顯示卯ee。步驟4曱基-(6-^g克基-l，2,3,4-四氫-萘-l-基曱基)-狄曱酸叔丁酯向0.38g(1.27mmole)90ee及-(6-^5克基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸于6mL二氯甲烷的溶液中加入2滴DMF和0.22mL(2.55mmole)草酰氯。該溶液在23。C下攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。將殘留物溶于6mL丙酮并且在冰浴中冷卻到0°C。滴加0.206g(3.18mmole)疊氮化鈉于2mL水的溶液，并且在30分鐘內(nèi)從0°C到22°C攪拌該反應(yīng)混合物。用20mL7jc稀釋混合物，加入25mL飽和氯化鈉，并且用50mL曱苯萃取混合物。干燥(硫酸鎂)有;M目，然后在回流下加熱30分鐘。在減壓下濃縮溶液，并且將殘留物溶于10mL四氫呋喃中。將獲得的溶液滴入2.5mL0.2M氫化鋰鋁于四氫呋喃的溶液中。反應(yīng)混合物在23。C下攪拌別分鐘，然后回流20分鐘。滴加水直到不再產(chǎn)生氣體。過濾混合物并且在減壓下濃縮，殘留物在20mL6iV鹽酸和25mL乙醚之間分配。在水浴中冷卻水相并利用固體氫氧化鈉小球使其呈強(qiáng)堿性。用35mL乙醚萃取混合物，干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并且在減壓下濃縮。將殘留物溶于10mL四氫呋喃中并加入0.12g(0.54mmole)雙碳酸二叔丁酯于2mL四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物在23°C下攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。將殘留物置于230-400目硅膠的低壓柱，用溶于己烷的5%乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜處理。獲得油狀的S-甲基-(6-^P克基-l，2，3,4-四氫-萘-l-基曱基)-絲曱酸叔丁酯，0.13g(27%)M+H=384。歩驟5&(6-絲?；?1,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-甲基-絲甲酸叔丁酯將0.175g(1.02mmole)間-氯過苯甲齡入到0.13g(0.34mmole)S-曱基-(6-^^基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基)-絲甲酸叔丁酯于5mL二氯曱烷的溶液中。反應(yīng)混合物在23。C下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮溶液并且將殘留物溶于25mL乙醚中。該溶液用5mL5%氫氧化鈉和15mL水洗滌2次。干燥(硫酸鎂)有;M目并且在減壓下濃縮，獲得白色泡沫狀的S-(6-^t?；媗，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)畫甲基-絲甲酸叔丁酯，0.1g(71%),M+H=416。手性HPLC(ChiralpakAS，溶于己烷的25%異丙醇)保留時(shí)間=16.9分鐘，90ee。步驟65-f6^Pt?；?l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-甲胺三氟乙酸鹽將1.0mL三氟乙射口入到0.1g(0.24mmole)90ee的S-(6-^t?；?1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯于1.0mL二氯甲烷的溶液中。在23。C下攪拌該混合物1S分鐘。在減壓下濃縮溶液，殘留物用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，獲得作為三氟乙酸鹽的&(6-^:?；?1，2，3，4-四氫-萘畫l畫基甲基)-甲胺，0.093g(卯0/0)，熔點(diǎn)146-147。C，M+H=316，aD=+0.4°(c=1.0，曱醇)。實(shí)施例14及-(6-糾酰基-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-曱胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案S所示的方法進(jìn)行。68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>方案s步驟l三氟-曱磺酸5-氧代-5,6,7，8-四氫-萘-2-基酯將6-羥基四氬萘酮(12g，0.072mole)和三乙胺(IOmL，0.072mole)溶于200ml二氯甲烷并且在冰浴中冷卻。滴加三氟甲磺酸酐(20g，0.072mole)，并且攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入200mL水中，分離有機(jī)層并且通過硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得15.5g油狀的三氟-甲磺酸5-氧代-5,6，7,8-四氫-^2-基酯。MS:295(M+H)+。步驟26畫^^t?；?3,4-二氬-2H-萘-l-酮將三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氫-|2-基酯(13.0g，0.044mole)、苯亞磺酸鈉(7.25g，0.044mole)、4，5畫二(二苯膦-9，9誦二甲基Xanthos)(l.lg，0.004mole)、三(二亞節(jié)基丙酮)二把(O)(1.0g，0.004mole)、碳酸銫(5.0g)和四丁基氟化銨(5mL，溶于THF，1M)全部加入到100mL曱苯中，回流該反應(yīng)混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且在乙酸乙酯和7jC之間分配。利用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并且在減壓下除去溶劑。獲得的殘留物通過中壓色譜用二氯曱烷洗脫純化，獲得5.5g的6-^t?；?3，4-二氫-2H-萘小酮。熔點(diǎn)121°C。MS:287(M+H)+。步驟3X-6國^S克基(Benzenesulfaoyl)-l，2,3，4-四氫-萘-l-醇該步驟依照Sahmkhe和Burkhardt于TetrahedronLetters38(9):1523(1997)描述的通用方法進(jìn)行。將及-2-甲基CBS氧雜硼啶(oxaborilidine)(2.2mL，(0.002mole，1M，于甲苯中)和二乙基苯胺-硼烷配合物(4.6mL，0.026mole)于200mL曱苯的溶液加熱到35°C。在2小時(shí)內(nèi)滴加6-^t?；?3，4-二氫-2H-萘-l-酮(6.5g，0.022mole)于100mL曱苯的溶液。先用20mL10%HC1,接著用30mL甲醇使反應(yīng)停止，并且攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用200mL水稀釋該反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物用甲苯/MTBE重結(jié)晶，獲得6g的S-6-苯硫基-1，2，3，4-四氬-萘-1-醇。熔點(diǎn)136°C。MS:288(M+H)+。手性HPLCChiralpakAD(用溶于己烷的5%IPA洗脫，保留時(shí)間=29.7分鐘)的分析結(jié)果為99%+ee。步驟4/-2-(6-絲酰基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-2-乙餘絲-丙二酸二乙酯將S-6隱^^基畫l，2，3，4畫四氫-萘-l陽醇(2.0g，6.9mmole)、三曱基膦(13.9mL，13.9mmol，1M，于THF中)和三乙基亞甲基三曱酸酯(2.9mL，13.9mmol)—起溶于75mL甲苯中，將反應(yīng)混合物的溫度降低到-S0°C。在25分4中內(nèi)滴入偶氮基二甲酸二叔丁酯(di-t-butylazidodicarboxylate)(3.2g，13.9mmol)于15mLTHF的溶液，并且在-50°C下攪拌另外的30分鐘。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬?5°C，連續(xù)攪拌3小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間分配該反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥有樹目。在減壓下除去溶劑，并且通過中壓色譜用溶于己烷的25%乙酸乙酯洗脫純化，獲得1.3g的及-2-乙氧基羰基-2-(6-^5危基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯。MS:504(M+H)+。步驟5S-(6-^^t酰基-l,2,3,4-四氫-萘-l-基)-乙酸乙酯將及-2-乙氧基絲-2-(6-苯硫基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯(1.3g，2.6mmol)、氯化鋰(0.33g，7.8mmol)和0.2mL水加入到20mL二甲基亞砜中?；亓髟摲磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻到室溫。用40mL7K稀釋反應(yīng)混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，在減壓下除去溶劑，獲得0.8g油狀的S-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸乙酯。MS:359(M+H)+。手性HPLC(chiralpakAD，用溶于己烷的20%IPA洗脫，保留時(shí)間12.2分鐘)分析的結(jié)果為96%ee。步驟6(6-^^?；?1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸將&(6-^^?；?1，2，3,4-四氫-萘-1-基)-乙酸乙酯(0.8g，2.23mmol)和10mL10%NaOH加入到20mL乙醇中，回流反應(yīng)混合物30分鐘。用100mL水稀釋反應(yīng)混合物并且用10%HC1酸化。用乙酸乙酯萃取含水混合物，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，殘留物用MTBE重結(jié)晶，獲得0.4g的(6陽^t?；鶉鴏，2，3，4-四氫-萘醫(yī)l-基)畫乙酸。MS:331(M+H)+。熔點(diǎn)144DC。步驟7及一(6-糾?；?l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基>曱胺將(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸(0,3g,l.Ommol)和三乙胺(0.15mL,l.lmmol)溶于15mL丙酮中，并且在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物。在攪拌下于5分鐘內(nèi)將氯甲酸正丁酯(0.1SmL，l.lmmol)滴入到該反應(yīng)混合物中。另外攪拌220分鐘后，滴加溶于5mL水的疊氮化鈉(0.i:3g，2.1mmo1)。在冰浴溫度下再攪拌該反應(yīng)混合物加分鐘。通過加入50mL水4a應(yīng)停止，用70mL曱苯萃取獲得的含水混合物。利用硫酸鎂干燥曱苯溶液并且過濾。然后將甲苯溶液加熱到回流持續(xù)30分鐘，冷卻到室溫，并且在減壓下除去溶劑。將獲得的殘留物溶于10mLTHF和30mL乙醚混合物中，并且在冰浴中冷卻。滴加氫化鋰鋁(3mL，1M，于醚中)，并且在冰浴溫度下攪拌該混懸液3小時(shí)。用3mL10%NaOH^f吏反應(yīng)停止，加入石危酸鈉干燥劑。通過過濾回收有機(jī)溶液并且在減壓下除去溶劑，在30分鐘后獲得過濾后的混合物。蒸發(fā)有機(jī)溶液，獲得油狀的及-(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘國l-基甲基)-甲胺。MS:316(M+H)+。實(shí)施例15及-6-(3-曱氧基-絲酰基)-l,2,3,4-四氫-萘-基曱基l-曱基-胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案T所示的方法進(jìn)行。方案T步驟l6-硪代-3,4-二氬-2好-萘-l-酮步驟9NaH,'CH,I步驟10TFA2.5克(12.3mmole)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙酰胺于20mL的20%硫酸的混合物在90°下加熱45分鐘。使該溶液冷卻到室溫，期間6-氨基-3，4-二氫-2好-萘-l-酮硫酸鹽(沒有顯示)作為固體塊狀物沉淀。將20mL水和20mL水醋酸加入到該固體。獲得的溶液在冰浴中攪拌，并且在0.5小時(shí)內(nèi)滴加1.72g(25mmoles)亞硝酸鈉于15mL7jC的溶液。將反應(yīng)混合物緩慢地倒入攪拌良好的8g(48mmoles)缺化鉀于80mL水的溶液中。用200mL乙醚萃取該混合物，有樹目先用水洗滌，然后用飽和的亞疏酸氬鈉洗滌，最后用飽和氯化鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并在減壓下濃縮。通過使用230-400目珪膠的低壓硅膠色譜以溶于己烷的5%乙酸乙酯為洗脫劑對殘留物進(jìn)行處理。獲得白色固體狀的6-碟代-3，4-二氬-2樂萘-l-酮，3.12g(94%),熔點(diǎn)77-78°。步驟2S-6-碘代-l,2,3,4-四氫-萘-l-醇將R畫2-曱基畫CBS-氧雜硼啶(MCBSOB，3.7mL(3.7mmoles)1.0M，于曱苯中)和硼烷-二乙基苯胺配合物(BDEA,7.5mL，42mmoles)于40mL甲苯的溶'^>熱到30。。在2.5小時(shí)內(nèi)滴加6-硪代-3，4-二氫-2樂^>1-酮(10g，36.8mmoles)于40mL甲苯的溶液。反應(yīng)混合物在30。下另外攪拌0.5小時(shí)。在該溶液中加入(在室溫下)20mL甲醇。0.25小時(shí)后，緩^_地加入50mLliV鹽酸。攪拌該混合物20分鐘，然后用200mL乙醚萃取。有機(jī)相用17V鹽酸、水和飽和氯化鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并在減壓下濃縮。向獲得的油狀殘留物中加入100mL熱己烷。當(dāng)結(jié)晶完成后，收集白色固體并干燥，獲得S-6-碘代-l，2，3，4-四氫-fl-醇，9.6化(95%)。熔點(diǎn)102-103。，M+=274，[aD=+12.2°(c=l，氯仿)。步驟3及-2-乙氣基絲-2-(6-碘代-l,2,3,4-四氫-萘-l-基、-丙二酸二乙酯在&6-缺代-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(9.5§，34.7mmoles)和三乙基甲烷三甲酸酯(TEMTC,16g，69.3mmoles)于150mL甲苯的溶液中加入70mL溶于甲苯的l.OM三曱基膦。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤翰⑶依鋮s到-50。。在0.5小時(shí)內(nèi)滴入純二異丙基偶氮二甲酸酯(DIADC，14mL，69，3mmoles)。在減壓下濃縮該溶液。向殘留物中加入100mL水和100mL3TV氫氧化鈉。用乙醚萃取混合物，有才A4目依次用3iV氬氧化鈉、水、liV鹽酸、水和飽和氯化鈉洗滌。在干燥(石克酸鎂)后，在減壓下濃縮溶液。向殘留物中加入25mL乙醚。IO分鐘后，通過過濾除去二異丙基-l，2-肼二甲酸酯晶體沉淀。在減壓下濃縮濾液，以溶于己烷的7%乙酸乙酯為洗脫劑使用230-400目硅膠的低壓硅膠色語對殘留物進(jìn)行處理。獲得白色晶體固體狀的及-2-乙氧基g畫2-(6-琳Rrl，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯(由己烷)，14.84g(88%)，熔點(diǎn)86-870，[aD=-20.3°(c=1，氯仿)，M+'=488。步驟4S-6-硤代-l,2,3,4-四氫-萘-l-基乙酸向及-2-乙緣絲-2-(6-碘代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-丙二酸二乙酯(14g，28.7mmoles)于25mL曱醇的溶液中加入60mL水和60mL3iV氫氧化鈉。在回流下加熱反應(yīng)混合物20小時(shí)，然后在減壓下濃縮。向殘留物中加入200mL冰醋酸。在回流下加熱溶液3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘留物在60mL水和300mL乙醚之間分配。干燥(硫酸鎂)有樹目并且在減壓下濃縮。殘留物用乙醚/己烷重結(jié)晶，獲得S-6-碘代-l，2，3,4-四氫-萘-l-基乙酸，7.6g(84%)，熔點(diǎn)90-91。，M+=316，[a]D=+20。(c=1,氯仿)。步驟5及-C-(6-硪代-l,2,3,4-四氫-ll-基)-曱胺鹽酸鹽向S畫6-碟代陽l，2，3，4-四氫-萘-l-基乙酸(28.4g,90mmoles)于350mL二氯甲烷的溶液中加入5滴DMF和l2mL((Kl35mole)草酰氯。在"。下攪拌反應(yīng)混合物l小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘留物溶于250mL丙酮，并且將溶液冷卻到0。。在0.5小時(shí)內(nèi)滴加亞硝酸鈉(Ug，0.18mole)于洲mL水的溶液。用400mL水和200mL飽和氯化鈉稀釋反應(yīng)混合物。用500mL甲苯萃取反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)有樹目，在回流下加熱o.s小時(shí)。在減壓下濃縮溶液。將殘留物溶于150mL二悉烷，并且在40分鐘內(nèi)將其滴入250mL濃鹽酸的沸騰溶液。潷析溶液分離少量的焦油，潷出的熱液體在減壓下濃縮。殘留物由乙醇/乙醚重結(jié)晶，獲得作為鹽酸鹽的及-C-(6-碘代-1，2，3，4-四氫-萘-1畫基)-甲胺鹽酸鹽，23.3g(80%),熔點(diǎn)276-277。，M+=287，[aD=-2.8°(C=l，曱醇)。步驟6J-(6-碘代-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-餘甲酸叔丁酯在攪拌下向/M:-(6-碘代-l,2，3，4-四氫-萘-l-基)-甲胺鹽酸鹽(15g，46.4mmoles)和8mL三乙胺于250mLTHF的混合物中滴加雙碳酸二叔丁酯(10.9g,49.9mmoles)于50mLTHF的溶液。在23"C下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘留物在300mL乙醚和150mL水之間分配。干燥(硫酸鎂)有才M目并且在減壓下濃縮。殘留物由乙船己烷重結(jié)晶，獲得及誦(6-捵代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基)-絲甲酸叔丁酯，12.91g(72%),熔點(diǎn)121-1220,M+=387，[aD=+24°(c-1，氯仿)。步驟7iM6-d甲猛-^g克基M,2,3,4-四氫-fl-基甲基l曱酸叔丁酯該步驟依照Itoh和Mase于OrganicLetters6(24):4587(2004)描述的通用方法進(jìn)行。在15mL二鳴烷中混合i-(6-碘代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-絲甲酸叔丁酯(0.5g,1.29mmoles)、三(二芐亞基丙酮)二鈀(O)(0.059g，0.064mmoles)、4，5-二(二苯膦)-9，9畫二甲基啦噸(0.074g,0.128mmoles)、二異丙基乙基胺(0.333g，2.58mmoles)和3-曱H^-笨琉酚(0.2g，1.42mmoles)。該反應(yīng)混合物在50。C下攪拌1小時(shí)，然后用50mL乙醚稀釋并過濾。用10mL水洗滌濾液，干燥(石克酸4美)并且在減壓下濃縮。以溶于己烷的10%乙酸乙酯為洗脫劑通過使用230-400目硅膠的低壓柱色i普對殘留物進(jìn)行處理。洗脫后的產(chǎn)物由己烷重結(jié)晶，獲得i-[6-(3-甲氧基-^^基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-氨基甲酸叔丁酯，0.46g(89%)，熔點(diǎn)73-74。C，M+=399，alD=+26.6。(c=l，氯仿)。步驟8及一6_(3-甲氧基-絲?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基l-絲甲酸叔丁酯向及-[6-(3-甲氧基-^^L基)-l，2，3,4-四氫-萘-l-基甲基l-tj^甲酸叔丁酯(0.2g，0.5mmole)于10mL二氯曱烷的溶液中加入間-氯過苯曱酸(0.3g，1.34mmole，77%固體)。在23°下攪拌該反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。在減壓下濃縮溶液，殘留物在50mL乙酸乙酯和30mL5。/。氬氧化鈉之間分配。用飽和氯化鈉洗滌有4M目，干燥(硫酸鎂)并且在減壓下濃縮，獲得及-[6-(3-甲氧基-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基l-氨基曱酸叔丁酯，0.21g(97%),M+Na=454。步驟9及一『6-(3-曱氧基-糾酰基)-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基l-曱基-絲曱酸叔丁酯向及-[6-(3-甲氧基-輛?；?-l，2，3,4-四氫-萘-l-基曱基卜氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.46mmole)于3mLDMF的溶液中加入0.025g(1mmole)100%氫化鈉。向該混合物中加入硪代甲烷(0.1mL，1.6mmole)。在23。。C下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后用25mL水稀釋，并且用40mL乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉洗滌有4;i4目，干燥(石危酸鎂)并且在減壓下濃縮。以溶于己烷的20%乙酸乙酯為洗脫劑通過使用230-400目硅膠的低壓柱色鐠對殘留物進(jìn)行處理。獲得泡沫狀的11-[6-(3-曱氧基-^?；?-1,2，3，4-四氫-萘-1-基甲基l誦甲基-絲甲酸叔丁酯，0.15g(73%),M+.-445,[alD=+16.4。(c=1，甲醇)。步驟10曱緣-M?；?-l，2,3,4-四氫-萘-l-基甲基l-甲基-胺在減壓下濃縮及-[6-(3-曱緣-糾?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基-曱基-氨基曱酸叔丁酯(0.12g，0.27mmole)于2mLTFA的熱溶液。向獲得的殘留物中加入溶于乙醚的0.5mL甲醇和1.0mLliV鹽酸。將混合物加熱到沸騰持續(xù)30秒，然后在減壓下濃縮。通過用甲醇/乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶獲得i-[6-(3-甲^J^苯磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-基甲基]-曱基-胺鹽酸鹽，0.08g(78%)，熔點(diǎn)194-195°，M+H-346,[aD=-3.4。(c=1，甲醇)。類似地，利用實(shí)施例15的步驟制備下述化合物/-C-[6-(-3-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-萘小基]-曱胺鹽酸鹽熔點(diǎn)76188曙189。C,M+H=332，[aD=-6.0。(c=1，甲醇)；i_C-[6-(3-甲磺?；?苯磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基]-曱胺鹽酸鹽；熔點(diǎn)265-266°C,M+H=380;及-C-[6-(liZ-吡唑-4-磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基卜曱胺；熔點(diǎn)181-1820C，M+H=292;及一C-[6-(l-甲基-l好-咪唑-2-磺?；?-l，2，3，4-四氬-萘-l-基-曱胺草酸鹽:熔點(diǎn)196畫197。C,M+H=306;及-C-[6-(3好--引味-3-磺?；?-l，2，3，4畫四氫-萘-l-基國甲胺，M+H=341;及-C-[6-(5-氟-3好-吲哚-3-磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-甲胺，M+H=359;i-C-[6-(LH"吡^"3-磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-曱胺，M+H=291;/-甲基-[6-(lH-吡^"3-磺酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-胺鹽酸鹽，M+H=305;及_0[6-(6-氟-3樂苯并咪唑-4-磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基]-曱胺草酸鹽，M+H=360;及-C-(6-絲酰基-8-氟-l,2，3，4-四氫-tl-基)-甲胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)248-249°C，M+H=320，[aD=+25.2°(c=1，曱醇)；及-(6-輛跣基-8-氟-l，2，3,4-四氫-萘-l-基甲基)-甲基-胺鹽酸鹽，M+H="4，[aID=+18.5°(c=l，曱醇)；及畫C-(6-輛酰基-5-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-甲胺鹽酸鹽，M+H=320，[aD=+11.2。(c=0.5，甲醇)；-曱基-胺草酸鹽，M+H=334;和乙基-[6-(3-氟-輛?；?-l,2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-胺草酸鹽，M+H=348。實(shí)施例16及-3-(5-IL^甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-磺?；?-芐腈本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案U所示的方法進(jìn)行。方案u步驟l,/M6-(3-絲-絲?；?-l，2,3,4-四氫-fl-基曱基l-氨基曱酸叔丁酯該步驟使用的3-氰基苯亞磺酸鈉依照下述步驟制備:將亞硫酸鈉(3.2&25.2mmoles)于10mL水的溶液加熱到80。C，并向其中滴加3-#^恭璜酰氯(2.55g，12.6mmoles)于7mLTHF的溶液和碳酸氬鈉(2.1g，25.2mmoles)溶液。用乙醚萃取該混合物并且在減壓下濃縮7jC相，加熱，通過WhatmanGF/B玻璃纖維濾器過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得1.92g(81。/。)3-氰基苯亞磺酸鈉，熔點(diǎn)216-218°C。依照Cacchi等人于J.OrganicChemistry:69(17):5608-5614(2004)描述的通用方法，R-(6-硪代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-tJ^甲酸叔丁酯(0.4g,l.Ommole)、3-氰基苯亞磺酸鈉(0.246g，1.3mmole)、三(二芐亞基丙酮)二把(O)(0.05g，0.054mmole)、4，5-二(二苯基膦)-9，9畫二曱基卩占噸(0.062g，0.108mmole)、碳酸銫(0.53g，1.5mmole)和四-正丁基氯化銨(0.362g，1.3mmole)于10mL曱苯的混合物在95。。C下加熱4小時(shí)。用80mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并且用飽和氯化鈉洗滌。干燥(石危酸鎂)有機(jī)相并且在減壓下濃縮。以溶于己烷的25%乙酸乙酯為洗脫劑通過用230-400目硅膠的低壓柱色鐠對殘留物進(jìn)行處理。獲得泡沫狀的及-6-(3-^&-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-萘畫l-基甲基-絲曱酸叔丁酯，0.2g(47%)，M+.=426，[a]D=+5。(c=1，曱醇)。步驟2及-3-(5-絲曱基-5,6,7,8-四氬-萘-2-磺?；鵙芐腈依照實(shí)施例15步驟9和10的方法，制備草酸鹽形式的及-3-(5-氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺?；?-爺腈，熔點(diǎn)212-213。C，M+H=327,[aD=+5.8°(c=l，DMSO);實(shí)施例17R-N-(6-^t酰基-8-氟-l，2,3,4-四氫-fl-基曱基)-乙酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案V所示的方法進(jìn)行。方案V步驟l6,8-二氟-3,4-二氫-2H-萘-l-酮該步驟依照Eaton等人在OrganicChemistry38(23):4071-4073(1973)描述的通用方法進(jìn)行。在65。C下加熱伊頓試劑(Eaton'sreagent),該試劑由32g五氧化二磷和192mL甲磺酸制備。加入4-(3，5-二氟-苯基)-丁酸(12.85g，64.19mmoles，依照Repke等人在US5538988中描述制備)于30mL曱磺酸的溶液并且在65°C下加熱反應(yīng)混合物35分鐘。將混合物倒在1L碎冰上，用500mL2份乙醚與l份乙酸乙酯的混合物萃取產(chǎn)物。用飽和碳酸氬鈉、水、飽和氯化鈉洗滌有機(jī)相，然后干燥(硫酸鎂)。在減壓下濃縮溶液。通過由己烷重結(jié)晶分離6，8-二氟-3，4-二氫-2好-萘-1-酮，9.55g(82%),熔點(diǎn)57-58。C。歩驟28-氟-6-^S克基-3,4-二氫-2/f-萘-l-酮將6，8-二氟國3，4-二氯-2好-萘-1國酮(1.0g，5.5moles)和3M克酚鉀(0.81g，5.5mmole)于4mLDMSO的混合物在50°C下加熱0.5小時(shí)。用30mL0.17V鹽酸稀釋混合物，然后用50mL乙醚萃取。用水洗滌有;M目，干燥(硫酸鎂)并且在減壓下濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得8-氟-6-苯石?；鵢3，4-二氬畫2好-萘-1-酮，0.871g(58%)，熔點(diǎn)112-113°C，M+H=273。步驟3/-(6-糾酰基-8-氟-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基)-M曱酸叔丁酯通過下述步驟獲得及-(6-^t?；?8-氟-l，2，3，4-四氫-萘小基甲基)-feJ^甲酸叔丁酯依照上述實(shí)施例15步驟2-6制備(8-氟-6-^^?；?l,2，3，4-四氫曙萘-l-基曱基)-氨基甲酸叔丁酉旨(沒有顯示)，然后利用實(shí)施例15步驟8的方法將硫烷基化合物氧化為磺?；a(chǎn)物。M+H=420。步驟4/-^(6-輛酰基-8-氟-l,2，3,4-四氫-tl-基甲基)-乙酰胺在減壓下濃縮及-(6-^^酰基-8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-氛基曱酸叔丁酯(O.lg，0.24mmole)于2mLTFA的熱溶液。將殘留物溶于5mL吡咬，加入0.5mL乙酸酐。在23。C下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮溶液，殘留物在25mL氯仿和5mL7JC之間分配。干燥(硫酸鎂)有樹目并且在減壓下濃縮，獲得均勻泡沫狀的/-1^(6-^^酰基-8-氟-1，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-乙酰胺，0.06g(69%),M+H-362,類似地制備及-N-[6-(l/7-吲咮-3-磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-乙酰胺，M+H=383。實(shí)施例18R-2-n6-(3-氟-^t?；鵐,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基l-氨基卜3,5-二氫-咪唑-4國M本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案w所示的方法進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>方案W及畫C-6-氟-^t?；?l，2，3，4-四氫誦fl-基I國甲胺(0,28g，0.877mmole)、2-甲硫基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(0.25g，0.96mmole，依照Chen等人于W09736859描述的方法制備)和氫氧化鈉(0.038g，0.96mmole)于6mL乙醇的混合物在回流下加熱22小時(shí)。在減壓下將該溶液濃縮至1/3體積，用25mL乙酸乙酯稀釋，并且用10mL5。/。碳酸鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有樹目并且在減壓下濃縮。以其中包含0.25%氫氧化銨的氯仿中的濃度梯度2-15%的甲醇為洗脫劑通過使用230-400目>^的柱色鐠對殘留物進(jìn)行處理。獲得白色固體狀的及-2-{[6-(3-氟-^^酰基)-1，2，3,4-四氫-萘-1-基曱基-^J4-3，5-二氫-咪唑-4-酮，0.205g(58%)，M+H=402。實(shí)施例19C-『6-(6-氟-lH-苯并咪唑-4-l^危烷基)-l,2，3.4-四氫-萘-l-基l-曱胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案X所示的方法進(jìn)行。方案X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>步驟l及-硫代乙酸S-『5-(叔-丁氧基羰基#^-甲基)-5,6,7,8-四氫-l2-基l酯及-(6-硤代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-氨基曱酸叔丁酯(2.0g，5.2mmoles)、硫代乙酸鉀(0.713g，6.24mmoles)、4，5國二(二苯基膦)訓(xùn)9，9-二甲基口占p屯(0.301g,0.52mmole)、三(二節(jié)亞基丙酮)二4巴(0)(0.275g，0.3mmoles)和二異丙基乙基胺(l,34g，10.4mmoles)于50mL二5惡烷的混合物在23°C下攪拌18小時(shí)。用100mL乙醚稀釋混合物并且過濾。用0.17V鹽酸、水和飽和氯化鈉洗滌濾液。干燥(石克酸鎂)有機(jī)相并且在減壓下濃縮。以己烷中濃度梯度10-15%的乙酸乙酯為洗脫劑通過用230-400目珪膠的低壓柱色i普對殘留物進(jìn)行處理。獲得白色固體狀的R-硫代乙酸S-[5-(叔-丁HJ^J^4J^甲基)-5，6，7，8國四氫畫萘畫2-基酯，0.9g(52%)，熔點(diǎn)68-69°，M+H-336,[aD=+32.5°(c=l,氯仿)。步驟2i-(6-巰基-l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基)-氨基甲酸叔丁酯向及-硫代乙酸S-[5-(叔-丁氧基^J^J^甲基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-基酯(0.84g，2.5mmoles)于10mL甲醇的溶液中加入1.0mL(4mmole)4M氫氧化鈉。立即在減壓下濃縮該溶液，殘留物在10mL1.0M鹽酸和50mL乙醚之間分配。用水洗滌有樹目，干燥(硫酸鎂)并且在減壓下濃縮，獲得晶體固體狀的及-(6-巰基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，0.7g(95%),熔點(diǎn)98-99°,M+'=293，[a]D=+27.6°(c=1，氯仿)。步驟3(/n4-〖5-(叔-丁氧基Jli^J^甲基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-l^克烷基卜6-氟-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯該步驟使用的6-氟-4-硪代-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯依照Weber等人于WO9400124描述的方法由5-氟-3-^R-苯-l,2-二胺制備。簡單地說，將5-氟-3-硪代-苯-l，2-二胺(l,3g，5.16mmoles)和1.5mL96。/。甲酸的混合物在100。下攪拌3小時(shí)，然后冷卻，加入35mL5。/。氫氧化鈉。在水浴中冷卻該混合物，收集獲得的固體，用水洗滌并且在真空下干燥，獲得1.16g(86。/0)6-氟-4-珙代-l/r-苯并咪唑，熔點(diǎn)210-211。C。1.0g(3.8mmoles)所述的苯并咪唑、雙碳酸二叔丁酯(0.92g，4.2mmole)和5mg二曱基氨基吡咬于15mL二噁烷的混合物在80。C下攪拌20小時(shí)，然后在減壓下濃縮。通過以溶于己烷的30%乙酸乙酯為洗脫劑的230-400目硅膠柱色鐠處理對殘留物進(jìn)行純化，獲得結(jié)晶固體狀的6-氟-4-碘代-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯，1.38g(100%),熔點(diǎn)73-74°C。6畫氟-4-^^f戈-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(0,33g，0.92mmole)、三(二節(jié)亞基丙酮)二鈀(O)(0.047g，0.05mmole)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二曱基咗噸(0.058g，0.1mmole)、二異丙基乙基胺(0.32mL(1.84mmole)和及-(6-巰基-1，2，3，4-四氬_蔡_1_基甲基)_#^曱酸叔丁酯(0.3g，1.02mmole)于6mL二悉烷的混合物在50°C下攪拌1.5小時(shí)。用30mL乙醚稀釋該混合物并且用2.5%鹽酸、水和0.75M碳酸鈉洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)相并且在減壓下濃縮。對殘留物進(jìn)行柱色i普處理首先以溶于己烷的5-40%乙酸乙酯為洗脫劑通過230-400目的珪膠，然后以i^于己烷的50%乙酸乙酯為洗脫劑通過ActivityI(中性氧化鋁)。獲得油狀的(R)-4-[5-(叔-丁氧基itS^^-甲基)-5，6,7，8-四氫-萘-2-^^^烷基-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，0.32g(66%)。NMR(CDC13)ppm8:8.39(s,1H)，7.46(dd,1H，J=6.3Hz，J=8.7Hz)，7.29(m，3H)，6.61(dd，1H,J=2.4Hz，J=10Hz)，4.67(m，1H)，3.44(m，1H)，3.32(m，1H)，3.0(m，1H)，2.76(m，2H)，1.81(m，4H)，1.70(s，9H)，1.60(s,9H)。步驟4On-C-『6-(6-氟-lH-苯并咪唑-4-l^危烷基)-l,2,3,4-四氫-^l-基l-甲胺采用實(shí)施例15步驟8的方法，用間-氯過苯甲酸處理(1)-4-[5-(叔-丁氧基羰基絲-甲基)-5，6，7,8-四氫-萘-2-1^克烷基-6-氟-苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯。獲得的4-[5-(叔-丁氧基羰基絲-曱基)-5,6，7，8-四氬-萘-2-磺酰基]-6-氟-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯依照實(shí)施例15步驟10的方法脫保護(hù)，獲得C-[6-(6-氟-lH-苯并咪唑-4-J^克烷基)-l,2，3，4-四氫-萘-l-基卜甲胺，M+H=360。實(shí)施例2083(及)-N-『6-(2-氟-絲?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基卜N'-猛-胍通過依照J(rèn).Med.Chem.￡^，12，3201(2004)報(bào)道的方法用二苯基^J^亞氨酸酯處理C-[6-(2-氟-^^酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-曱胺制備(及)-N-6-(2-氟-^Pt?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-N'-氰基-胍。實(shí)施例21(i)-l-6-(3-氟-糾?；?-l，2,3,4-四氫-萘-l-基曱基l-3-甲基-脲通過依照Najer等人于Bull.Soc.Chim.Fr.;1069-1071(1957)報(bào)道的方法用異氰酸曱酯處理C-6-(3-氟-^t酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基]-甲胺制備(i)-l-6-(3-氟-^t酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基l-3-甲基-脲。實(shí)施例22N畫2畫(6-^t酰基畫l,2，3,4-四氫-萘-l畫基)畫乙?；鵯-胍本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案Y所示的方法進(jìn)行。方案Y將溶于30mLDMF的(6-^t?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸(0.30g，0.80mmole)和^J^二咪唑(0.13g，0.90mmole)在室溫下攪拌3小時(shí)。加入硫酸胍(卯mg)，然后加入0.1ml二異丙基乙基胺，并且攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，通過過濾收集形成的白色晶體，用水洗滌，真空下干燥，獲得l卯mg的N-[2-(6-絲?；鶉鴏,2，3，4畫四氫國萘-l-基)誦乙?；鵯-胍，M+H=372。類似地，由[6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘畫l-基畫乙酸制備(/)-]\-{2-[6-(3-氟-輛酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基卜乙?；鶀-胍，M+H=390。實(shí)施例23N-6-(3畫氟-絲酰基)隱l,2，3，4-四氫-fl-基曱基卜2-甲基絲陽乙酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案Z所示的方法進(jìn)行。方案Z步驟l({6-(3-氟-輛酰基)-1,2，3,4-四氫-萘-1-基甲基1-氨基曱?；鶀-曱基〗-甲基-氨基曱酸爺基酯將<:-6-(3-氟-^^?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基畫甲胺鹽酸鹽(0.2經(jīng)，0.56mmole)、(芐基氧基羰基-曱基畫絲)國乙酸(0.15g，0.67mmole)、1-羥基苯并三唑(0.11g，0.84mmole)、0.16g的N-(3-二甲基氬基丙基)-N-乙基碳二亞胺(0.16g，0.84mmole)和三乙胺(0.50ml，3.36mmole)溶于30mL二氯甲烷并且在室溫下攪拌24小時(shí)。用0.:2ml水^A應(yīng)停止，然后用硅膠吸收全部混合物，并且用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行中壓色鐠處理，獲得0.15g油狀的({[6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基]-絲曱?；鶀-甲基)-甲基-絲甲酸千基酯。步驟2N-『6-(3-氟-樹?；?-l,2，3，4-四氫-fl-基曱基l-2-甲基M-乙酰胺在室溫?cái)嚢柘聦?.1g的10%在碳上的鈀加入到({[6-(3-氟-笨璜酰基)-l，2，3，4-四氫-ll-基甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-曱基-絲曱酸爺基酯(0.15g)于20ml甲醇和2ml甲酸的溶液中。攪拌3小時(shí)后，通過硅藻土過濾混合物，并且濃縮澄清的濾液至干。殘留物用乙酸乙酯和乙醚重結(jié)晶，獲得O.O卯g的N-[6-(3-氟-絲?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-2-曱基絲陽乙酰胺甲酸酯M+H=391。實(shí)施例242-n6-(3-氟-^t?；?-l,2，3,4-四氫-萘-l-基曱基l-氨基卜N-曱基-乙酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案AA所示的方法進(jìn)行。{『6-(3-氟-糾?；?-1,2,3,4-四氬-萘-1-基曱基1-氨基}-乙酸乙酯將C-6-(3-氟-^^酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-甲胺鹽酸鹽(0.5g,1.41mmole)和三乙胺(0.2ml，1.55mmole)于25ml二氯甲烷中一起攪拌3分鐘，然后在水浴中冷卻'溶液。加入二羥乙酸乙酯(0,32ml，1.55mmole)于甲苯的50%溶液，接著加入三乙酰lij^硼氬化鈉(0.7g，3.08mmle)。攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后通過加入2。/。的碳酸鈉溶液^A應(yīng)停止。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物兩次，合并的有機(jī)萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，并且在減壓下氣提至油，獲得{[6-(3-氟-^#酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-方案AA步驟l基甲基]-氨基卜乙酸乙酯。所述鹽酸鹽用乙醚-曱醇結(jié)晶。獲得0.42g，M+H=406。步驟22-U6-(3-氟-^t酰基)-l,2,3,4-四氫-^l-基甲基l-氨基)-N-甲基-乙酰胺將{[6-(3-氟-糾?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-氨基}-乙酸乙酯(0.42g)溶于20ml溶于甲醇的l摩爾甲胺中。該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后在減壓下濃縮至油狀物，將油狀物溶于乙醇，并且加入溶于乙醚的1NHCl以使2-([6-(3-氟-糾?；?-l，2,3,4-四氫-萘-l-基曱基]-氨基)-N-曱基-乙酰胺作為鹽酸鹽沉淀。獲得0.045g，M+H=391。實(shí)施例25f及W6-f3-氟腸絲?；?-l,2，3,4曙四氫畫萘-l訓(xùn)基甲基卜脲本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案BB所示的方法進(jìn)行。方案BB將C-6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基卜曱胺鹽酸鹽(0.5g，1.41mmole)和氰酸鉀(0.137g，1.69mmol)加入到攪拌的30mL水中，并且將混合物加熱到60。C持續(xù)5分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過過濾收集獲得的白色沉淀，用冷水洗滌，在真空下干燥，獲得0.40Sg的(及)-[6-(3-氟-糾?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基]-脲，M+H=363。實(shí)施例26(i)-N-6-G-氟-M?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基l-甲磺酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案CC所示的方法進(jìn)行。方案cc將C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-l，2,3，4-四氫-ll-基-曱胺鹽酸鹽(0.5g，1.41mmole)溶于20mL二氯甲烷和0.5mL吡啶中，并且在冰浴中冷卻該混合物。滴入曱磺酰氯(0.16g，1.41mmo1),在冰浴溫度下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后使其溫?zé)岬绞覝?。通過加7JMt^應(yīng)混合物停止反應(yīng)，用二氯曱烷萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgS04)、過濾并在減壓下濃縮。殘留物用乙醚重結(jié)晶，獲得0.39g的(及)-N-[6-(3-氟-笨晴酰基)-l,2，3，4-四氫-萘-l-基甲基I-曱磺酰胺，M+H=398。實(shí)施例27N-(R)-6-(3-氟-^t?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基甲基卜2-羥基-乙酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案DD所示的方法進(jìn)行。方案DD步驟l乙酸n(R)-6-(3-氟-絲?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基l-絲曱?；窌貂?8將C-[6-(3-氟-^^酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-曱胺鹽酸鹽(0.12g，0.338mmole)、1-羥基苯并三唑(0.07g，0.507mmol)、乙基碳二亞胺(O.IOg，0.507mmol)、三乙胺(0.3mL，2.0mmol)和乙酸2-氧代-丙基酯(0.05g,0.40mmol)溶于10mL二氯甲烷中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。用7jC使反應(yīng)停止，全部混合物吸收于硅膠并且以乙酸乙酯/己烷(3:l)為洗脫劑進(jìn)行中壓色譜處理，獲得0.1g的乙酸{[(1^)-6-(3-氟-糾酰基)-1，2，3，4-四氫->^1-基甲基-氨基甲?；窌貂?。步驟2N-『(R)-6-(3-氟-^t?；?-l，2，3,4-四氫-fl-基甲基l-2-羥基-乙酰胺將乙酸U(R)-6-(3畫氟-^t?；?曙l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基]-氨基甲?；鶀-甲酯(0.1g)溶于10mL曱醇，并且加入2mL2M的NaOH水溶液。在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱到60°C持續(xù)20分鐘，然后冷卻并且在減壓下濃縮。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，并且在減壓下濃縮。用曱基叔丁基醚/己烷(l:l)重結(jié)晶油性殘留物，獲得80mg的N-(R)-6-(3-氟-絲?；?-l,2，3，4-四氬-fl-基曱基-2-羥基-乙酰胺，MS(M+H)=378。實(shí)施例28N-rrR)-6-f3-氟-狄?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基l-N-曱基-曱磺酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案EE所示的方法進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>方案EE將[(R)-6-(3-氟-M?；?-l,2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-甲基-胺鹽酸鹽(0.4g，1.13mmol)溶于10mL二氯甲烷和2.0mL吡啶中，在冰浴中冷卻混合物。滴入曱磺酰氯(0.2mL),并且在水浴溫度下攪拌反應(yīng)混合物IO分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。通itip水^^應(yīng)停止，并且用二氯曱烷萃取。有機(jī)層用1。/。HC1水溶液洗滌，干燥(MgS04)，過濾并且在減壓下濃縮。殘留物在中壓下通過硅膠用1:1:EtOAc/己烷洗脫，獲得310mg的N-[(R)-6-(3-氟-苯磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-N-甲基-曱磺酰胺，M+H=412。實(shí)施例29(in-N-『6-(3-氟-^t酰基)-l,2,3,4-四氬-萘-l-基曱基l-^&磺酰胺本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案FF所示的方法進(jìn)行。方案FF將C-[6-(3-氟-^t?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基-甲胺鹽酸鹽(0.25g，0.7mmole)、硫酰胺(70mg)和7JC(10mL)加入到30mL二嗜、烷中?；亓髟摲磻?yīng)混合物24小時(shí)，然后冷卻并且在減壓下濃縮。用EtOAc重結(jié)晶殘留物，獲得280mg的(及)-N-[6-(3-氟-^t?；?-l，2，3,4-四氫-萘-l-基甲基-l^磺酰胺，MSM+H=399。實(shí)施例30l-『(R)-6-(3-氟-絲?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基l-氮雜環(huán)丁烷-3-醇本實(shí)施例中描述的合成方法按照方案GG所示的方法進(jìn)行。l-(TR)-6-硪代-l，2,3,4-四氫-萘-l-基曱基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇在氮?dú)夥蘸退囟认?，向攪拌的C-((R)-6-碟代-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-甲胺(0.79g，2.75mmol)于異丙醇(6mL)的溶液中滴入表溴醇((0.38g，2.8mmo1)。撤除冰浴，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。加入三乙胺((0.39mL，2.8mmol)，反應(yīng)混合物先在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在60°C下攪拌3小時(shí)。將>^應(yīng)混合物冷卻到室溫，在減壓下濃縮，殘留物吸收于EtOAc。用水和0.5M碳酸鈉水溶液洗滌EtOAc溶液，通過MgS04干燥，過濾并且在減壓下濃縮。通過HPLC(己烷/EtOAc1:1-50%己烷/27%EtOA/15%MeOH/8%濃NH40H)對殘留物進(jìn)行色譜處理，獲得0.5g(53%)的l-((R)-6-碘代-l，2，3，4-四氫-ll-基曱基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇，MSM+H=344。步驟214m)-6-(3-氟-^g克基)-l,2，3，4-四氫-萘-l-基甲基l-氮雜環(huán)丁烷-3-醇在氬氣氛下，在5mL二5悉烷中混合1-((11)-6-碟代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基曱基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0.172g，0.5mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.023g，0.025mmoles)、4，5-二(二苯基膦)畫9，9-二甲基啦噸(0.029g，0.05mmol)、二異丙基乙胺(lmmol)和3-氟-^^L酚(0.13g，1.0mmoles)。將反應(yīng)混合物在60。下攪拌45分鐘，然后冷卻并且用EtOAc稀釋。有機(jī)層用1.5M碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且在減壓下濃縮。通過制備型HPLC(己烷/EtOAc1:1-50%己烷/27%EtOA/15%MeOH/8%濃NH40H)對殘留物進(jìn)行色鐠處理，獲得0.08g(47%)的l-[(R)-6-(3-氟-^M克基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇，MSM+H=344。步驟3l-『(R)-6-〖3-氟-^^?；?-l,2,3,4-四氫-萘-l-基曱基l-氮雜環(huán)丁烷-3-醇向l-[(R)-6-(3-氟-^f?；?-l，2，3,4-四氫-萘-l-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(0.08g，0.23mmol)于MeOH(4mL)的溶液中加入OXONETM(0.307g，0.5mmol)于2.5mL水的溶液。在室溫下攪拌該>^應(yīng)混合物36小時(shí)。用EtOAc吸收混合物，有機(jī)層用1.5M碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(MgS04)，過濾并且在減壓下濃縮。通過制備型TLC(己烷/EtOAc/MeOHS:^l)純化殘留物，獲得0.06g的l-[(R)-6-(3-氟-^^?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-氮雜環(huán)丁烷-3-醇，MSM+H=376。實(shí)施例30制劑如下表中所示，配制通過不同途徑遞送的藥物制劑。表中所用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I化合物?？谠卖奘┯玫慕M合物%wt./wt.20.0%79.5%0.5%將各成分混合，分配到每個含約100mg的膠嚢中；每個膠嚢提供約一天的總劑量。成分活性成分乳糖硬脂酸鎂口月Mfe用的組合物成分活性成分硬脂酸鎂交聯(lián)羧曱基纖維(Crosscarmellosesodium)乳糖PVP(聚乙烯吡咯烷酮)將各成分混合并用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥并用合適的壓片機(jī)制成片劑(含約20mg的活性化合物)?？谠铝际┯玫慕M合物成分量活性化合物l.Og富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨醇(70%的溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)l.Og矯味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水加至100ml將各成分混合形成口服施用的混懸劑。%wt./wt.20.0%0.5%素鈉2.0%76.5%1.0%93胃腸外制劑成分活性成分氯化鈉注射用水%wt./wt.0.25g足量到等滲100ml將活性成分溶于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉使溶液成為等滲溶液。將溶液用剩余的注射用水補(bǔ)足重量，通過0.2微米的膜過濾器過濾并在無菌條件下包裝。栓劑制劑成分活性成分聚乙二醇1000聚乙二醇4000%wt./wt.1.0%74.5%24.5%將各成分熔融在一起并在蒸汽浴下混合，并倒入含LSg總重量的模具中局部制劑成分活性化合物Span60吐溫60礦物油凡士林對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯曱酸丙酯BHA(丁基化羥基苯曱醚)水克0.2-222100.150.050.01足量到100將除水以外的所有成分在攪拌下混合并加熱到約60"C。然后在劇烈攪拌下，在約60'C時(shí)加入足量7jC使各成分乳化，然后加入水JtA量到約100g。鼻腔噴霧劑制劑將幾種含約0.025-0.5%活性化合物的含水懸浮液制成鼻腔噴霧劑制劑。制劑任選含非活性成分，如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？杉尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑制劑每次噴霧動作一般可經(jīng)過鼻腔噴霧計(jì)量泵遞送約50-100微升的制劑。一般的給藥方案是每4-12小時(shí)噴2-4次。實(shí)施例31本實(shí)施例闡明了式I化合物在體外的放射性配體結(jié)合研究。本發(fā)明化合物在體外的結(jié)合活性的測定如下。5-HT6配體親和性的一式雙份測定是通過竟?fàn)幮越Y(jié)合來源于穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的卩HLSD來進(jìn)行的。5-HT2A配體親和性的一式雙份測定是通過竟?fàn)幮越Y(jié)合來源于穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-Kl細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲?；?哌啶酚(piperidinol))乙基)-2，4(lH，3H)-喹唑啉二酮)來進(jìn)行的。通過Monsma等(MolecularPharmacology,Vol.43，pp320—327(1993))描述的方法從HEK293細(xì)胞系制備膜，并如Bonhaus等(BrJPharmacol.Jun;115(4);622-8(1995))所述，由CHO-Kl細(xì)胞系制備膜。為評估在5-HT6受體上的親和性，所有的測定都在37。C下、于pH7.4的分析緩沖液中以2S0微升的反應(yīng)體積進(jìn)行，該分析緩沖液含50mMTris-HCl、10mMMgSO4、O.SmMEDTA、ImM抗壞血酸。為評估在5-HT2A受體上的親和性，所有的測定都在32'C下、于pH7.4的分析緩沖液中以250微升的反應(yīng)體積進(jìn)行，該緩沖液含50mMTris-HCl、5mM抗壞血酸、4mMCaCl2。含卩HLSD或卩H酮色林(5nM)、竟?fàn)幮耘潴w和膜的分析管在振蕩的水浴中在"。C保溫75分鐘(對5-HT6)或在32"C保溫60分鐘(對5-HT2A),用Packard96孔細(xì)胞采集器過濾到PackardGF-B板(用0.3%的PEI預(yù)先浸泡)并用冰冷的50mMTris-HCl洗滌三次。結(jié)合的卩H1LSD或[3司酮色林用PackardTopCount進(jìn)行測定，表示為每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)。-甲胺對5-HT6的pKi為大約10.0。另外，對5-HT2A的pKi數(shù)據(jù)舉例如下表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>實(shí)施例29認(rèn)知促進(jìn)本發(fā)明化合物的認(rèn)知促進(jìn)特性可以用動物的認(rèn)知實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍繕?biāo)認(rèn)識任務(wù)才莫型進(jìn)4亍。采用4月齡的雄性Wistar大鼠(CharlesRiver,TheNetherlands),化合物是當(dāng)天制備的，并將化合物溶于生理鹽水中，測試三個劑量。施用總是在Tl之前60分鐘皮下注射施用(注射體積lml/kg)。在化合物注射后30分鐘注射東策菪堿氫溴酸鹽。兩個相同的測試組用24只大鼠進(jìn)行，這種實(shí)驗(yàn)做兩次。劑量的試驗(yàn)順序是隨機(jī)確定的。實(shí)驗(yàn)按雙盲方案進(jìn)行。所有的大鼠用每一劑量條件處理一次。目標(biāo)認(rèn)知測試按Ennaceur，A.，Delacour，J"1988，Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats.l:Behavioraldata.Behav.BrainRes.31,47-59描述的方法進(jìn)行。盡管已經(jīng)參照其具體實(shí)施方案對本發(fā)明作了描述，但是應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作各種修改并且可以作等量代換。另外，為適應(yīng)具體情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法的一個步驟或多個步驟可以作許多修改，進(jìn)而適應(yīng)本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有的此類修改都規(guī)定在附屬的權(quán)利要求范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式I化合物或其藥物鹽，其中m為0-3；n為1-3；Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R1彼此獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；R2為氫或烷基；且R3為烷基、鹵代烷基或-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、烷基或羥基烷基；條件是，當(dāng)m為0、n為1，R2為氫且R3為甲基或-NH2時(shí)，Ar不是3-氟苯基。2.式II化合物或其藥物鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中:m為0-3;n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Ri彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、—S(O)廣Ra、-C(=0)"NRbRc、-S02—NRbRc、—N(Rd)~C(=0)—Re或-C(=0)-Re,其中t為0-2，Ra、Rb、Re、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氬或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；W為氫或烷基；且R4為烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或-(CH2)p-NR5R6，其中p為0或1;Rs為氫或烷基；且W為氫、烷基、胍基、羥基烷基或烷氧基烷基；條件是當(dāng)m為0且R4為-NHCH3、N(CH3)2、-CH2NH2、CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2或-CH20H時(shí)，Ar不是3-氟苯基；當(dāng)m為0且R4為-NH2或胍基時(shí)，Ar不是苯基或3-氟-苯基；當(dāng)m為1，W為處于1，2，3，4-四氬化萘環(huán)體系8-位的氟，且W為甲基時(shí)，Ar不是苯基，當(dāng)m為0且R4為甲基時(shí)，Ar不是3-氟苯基或吲咮J-基；和當(dāng)m為0且R4為甲氧基或乙氧基時(shí)，Ar不是3-氟苯基或2-氟-苯基。3.式III化合物或其藥物鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中:m為0-3;n為1-3;q為0-3;當(dāng)q為0或l時(shí)A為-CH2-，且當(dāng)q為2或3時(shí)A為-12-或-802-;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；W彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、雜烷基、氰基、-S(O)廣Ra、—C(=0)—NRbRc、—S02—NRbRc、-N(Rd)—C(=0)-Re或-C(=0)-Re，其中t為0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re彼此獨(dú)立地為氫或烷基，且Rf為氫、烷基、烷氧基或羥基；且RS為氫、卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、羥基、氧代、雜烷基或氰基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0。5.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。6.權(quán)利要求l的化合物，其中m為0或l，且W為鹵素。7.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0或l，I^為鹵素，且R1位于1，2，3，4-四氫化萘環(huán)體系的5-或8-位。8.權(quán)利要求l的化合物，其中m為0或l，W為鹵素，且n為l。9.權(quán)利要求l的化合物，其中m為0或1，W為鹵素，n為1，且Ar為任選取代的苯基。10.權(quán)利要求l的化合物，其中m為0或l，Ri為鹵素，n為l，且Ar為任選用鹵素取代的苯基。11.權(quán)利要求3的化合物，其中A為-CH2-且q為1。12.權(quán)利要求3的化合物，其中A為-SOr且q為2。13.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式IVa或IVb或其藥物鹽，其中s為0-4;R卩彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、烷氧基、囟代烷基、雜烷基、氰基、-S(0)r-Ra、-C(=0)~NRbRc、-S02—NRbRc、-N(Rd)"C(=0)~Re或—C(=0)-Re,其中r為0-2，Ra、Rb、Re和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且m、n、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所述。14.權(quán)利要求2的化合物，其中所述的化合物為式Va或Vb或其藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>;其中s為0-4;R彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、烷氧基、囟代烷基、雜烷基、氰基、-S(0)r-Ra、-C(=0)~NRbRc、-S02-NRbRc、-N(Rd)"C(=0)"Re或-C卜O)-Re，其中r為0-2，Ra、Rb、RC和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且m、n、R1、R2和R4如權(quán)利要求2所述。15.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為式Va或Vb或其藥物鹽,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中s為0-4;R"彼此獨(dú)立地為卣素、烷基、烷氧基、卣代烷基、雜烷基、氰基、-S(O)廣Ra、-C(=。)"NRbRc、-S02-NRbRc、-N(RVc(=。)~Re或-<:(=0)-11、其中r為0-2，Ra、Rb、Re和Rd彼此獨(dú)立地為氫或烷基，Re為氫、烷基、烷氧基或羥基；且m、n、A、Ri和R5如權(quán)利要求1所述。16.式VII化合物或其藥物鹽n為1-3;Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Rs為氫或烷基；和W為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷基磺?；榛磺襌"和R"中的一個為氟或羥基，而另一個為氫。17.選自下述的化合物N一6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-參l-基甲基-N-甲基-甲磺酰胺；N-[6-(3-氟-^t酰基)-l,2，3,4-四氫-f1-基甲基]-2，2-二曱基-丙酰胺；N-[6-(3-氟-樹?；?-l，2,3，4-四氫-萘-l-基甲基-2-羥基-2-甲基-丙酰胺;]\誦(6-輛酰基-8-氟-1,2,3,4-四氫-11-基甲基)-甲磺酰胺；N-(6-^t?；?8-氟-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基)-異丁酰胺；C，C，C-三氟-N-[6-(3-氟-輛?；?-l，2,3，4-四氫-萘-l-基甲基-曱磺酰胺;N-(6-M?；?8-氟-l,2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-丙酰胺；其中:N-[6-C5-氟-絲?；?-l，;2，;，4-四氫-^l-基甲基卜2-甲緣-乙酰胺；N-(6-糾?；?l，2，3，4畫四氫誦萘畫l-基甲基)畫乙酰胺；<:-[5-氟-6-(3-氟-輛?；?-1，2,3，4-四氫-萘-1-基1-甲胺；N-[5-氟-6-(3-氟-糾?；?-l，2，3，4-四氫-ll-基甲基-乙酰胺；[5-氟-6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-二甲基-胺；(6-輛?；?l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-(2-曱磺酰基-乙基)-胺；N陽[6-(3-氟-絲?；?-l，2，3,4-四氫-11-基甲基-N，N-二甲基氨基磺酰胺；5-絲甲基-2-(3-氟-輛?；?-5,6,7,8-四氬-萘-l-醇；N-[5-氟-6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基-2-羥基-乙酰胺；N-(6畫糾?；?l，2，3,4畫四氫畫萘畫l-基甲基)畫2-羥基畫乙酰胺；[5-氟-6-(3-氟-M酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基]-脲；3-(5-氮雜環(huán)丁烷-l-基曱基-5，6，7，8-四氫-萘-2-磺?；?-lH-吡咯；C-[6畫(塞喳誦5誦磺?；?畫l，2，3，4畫四氫-萘-l-基I國甲胺；[6畫(3-氟-糾酰基)-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-(2-甲氧基-乙基)-胺；2-輕基-N-[6-(lH-吡(3-磺?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-乙酰胺；2-([6-(lH-吡^3-磺?；?-l，2,3，4-四氫-萘-l-基曱基-tJ^-乙醇；[8-氟-6-(3-氟-絲?；?-l,2，3，4-四氫-萘-l-基曱基l-脲；C-[8-氟-6-(3-氟-恭晴?；?-l，2,3，4-四氬-萘-l-基]-甲胺；2畫{[5-氟-6-(3-氟-糾?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基1-氬基}-乙醇；2-[6-(3-氟-^^?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基-異噻唑烷l，l-二氧化物；(6-M?；?8-氟-1，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基)-脲；2-{[8-氟-6-(3-氟-糾?；?-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基-絲}-乙醇；2-{8-氟-6-(3-氟-糾?；?-1，2，3,4-四氫-萘-1-基甲基1-絲}-乙酰胺；[6-(3-氟-樹?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基甲基]-脲；3畫{[6-(3-氟-輛酰基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基曱基-絲}-丙烷-1-磺酸；N-[8-氟-6-(3-氟-輛?；?-l，2，3，4-四氫-萘-l-基曱基]-2-羥基-乙酰胺；l-[6-(lH-吡咯-3-磺?；?-l，2，3，4-四氫-fl-基曱基I-氮雜環(huán)丁烷-3-醇；和l-[6-(3-氟-^t酰基)-l,2，3,4-四氫-萘-l-基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇。18.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物和藥物可接受的栽體。19.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物。20.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物用于制備治療與5-HT6受體調(diào)節(jié)劑、5-HT2A受體調(diào)節(jié)劑或二者有關(guān)的疾病的藥物的用途。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用于治療選自下述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的用途精神病、精神分裂癥、狂躁型抑郁、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病、食物攝取障礙和亨廷頓病。22.根據(jù)權(quán)利要求20的用于治療和/或預(yù)防胃腸道障礙的用途。23.如上文所述的發(fā)明。全文摘要式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥物可接受鹽，其中m、n、q、Ar、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所定義。還提供了式(I)-(III)化合物的制備方法，包含式(I)-(III)化合物的組合物以及使用它們的方法。文檔編號C07C317/32GK101472884SQ200780022683公開日2009年7月1日申請日期2007年6月14日優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日發(fā)明者D·B·雷普克,J·M·克雷斯,R·N·哈里斯三世,R·S·施特布勒申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司