專利名稱：雜環(huán)的天冬氨?；鞍酌敢种苿┑闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天冬氨酰基蛋白酶抑制劑，包含所述化合物的藥物組合物，其在治療心血管疾病、認(rèn)知疾病及神經(jīng)退化性疾病中的用途，及其作為人類免疫缺損病毒、半胱氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D及原蟲酶抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
迄今為止存在許多已知的天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、腎素、BACE、BACE 2、Napsin A及組織蛋白酶D，它們與病理病況有關(guān)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對調(diào)節(jié)血壓及流體電介質(zhì)的作用已得以充分證明(Oparil，S等N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管緊張素-II是一種強效血管收縮劑及釋放腎上腺醛固酮的刺激劑，它是由前體十肽血管緊張素-I經(jīng)處理得到的，而十肽血管緊張素-I又是由血管緊張素原經(jīng)腎素酶處理而得。還發(fā)現(xiàn)血管緊張素-II對血管平滑肌細胞生長、炎癥、活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生及血栓形成起一定作用并且影響動脈粥樣化形成及血管損傷。臨床上，通過對血管緊張素-I轉(zhuǎn)化作用的拮抗來阻斷血管緊張素-II產(chǎn)生的益處已為人們所熟知且市場上已存在許多ACE抑制劑藥物。人們認(rèn)為阻斷血管緊張素原向血管緊張素-I的早期轉(zhuǎn)化，即抑制腎素酶，將具有類似但不相同的作用。由于腎素是天冬氨酸蛋白酶，其唯一的天然底物是血管緊張素原，據(jù)信通過血管緊張素-II的抑制作用來調(diào)節(jié)高血壓和有關(guān)政治的副作用較為少見。
另一種蛋白酶，組織蛋白酶-D，與溶酶體的生物發(fā)生及蛋白質(zhì)靶向輸送有關(guān)，且還可與抗原處理及肽片段呈遞有關(guān)。它們與許多疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默氏癥(Alzheimer′s Disease)、結(jié)締組織疾病、肌肉萎縮癥及乳癌。
阿爾茨海默氏癥(AD)為最終致命的進行性神經(jīng)退化性疾病。疾病的發(fā)展與同記憶、推理、定向及判斷有關(guān)的認(rèn)知功能逐漸損傷有關(guān)。包括精神混亂、抑郁及攻擊的行為改變還隨疾病發(fā)展而顯現(xiàn)。據(jù)信認(rèn)知及行為功能障礙是由于海馬體及大腦皮質(zhì)中神經(jīng)元功能改變和神經(jīng)元缺失而導(dǎo)致的。當(dāng)前可用的AD治療為緩解性的，而且盡管其改善認(rèn)知和行為障礙，但不能阻止該疾病的發(fā)展。因此醫(yī)學(xué)上仍然需要對于能夠阻止該疾病發(fā)展的AD治療。
AD的病理特點為細胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊的沉積和包括異常磷酸化蛋白τ的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。患有AD的個體在已知對于記憶及認(rèn)知而言很重要的腦區(qū)域中表現(xiàn)特征性Aβ沉積。據(jù)信Aβ是與認(rèn)知及行為衰退有關(guān)的神經(jīng)元細胞缺失及功能障礙的基本病因。淀粉樣蛋白斑塊主要由包含40-42個氨基酸殘基的Aβ肽組成，其是來自對淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的處理。APP經(jīng)過多種不同的蛋白酶活性的處理。Aβ肽是通過β-分泌酶的作用、由APP在對應(yīng)于Aβ的N-末端和γ-分泌酶活性的C-末端的裂解而產(chǎn)生。APP還在α-分泌酶活性的作用下裂解而產(chǎn)生分泌性、非淀粉樣片段，該片段稱之為可溶性APP。
稱作BACE-1的天冬氨酸蛋白酶被鑒定具有負(fù)責(zé)在Aβ肽的N-末端位裂解APP的β-分泌酶活性。
大量的生物化學(xué)和遺傳證據(jù)支持了Aβ在AD病因?qū)W中的重要作用。例如，Aβ已顯示出在體外和當(dāng)注入嚙齒動物腦中時對神經(jīng)元細胞具有毒性。此外，已知遺傳形式的早發(fā)性AD中存在明確的APP或早衰基因的突變。這些突變增強Aβ產(chǎn)生且已考慮為AD的病原。
由于Aβ肽是因β-分泌酶活性而形成的，則抑制BACE-1應(yīng)當(dāng)會抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1將成為治療Aβ斑塊沉積所致的AD及其他認(rèn)知和神經(jīng)退化性疾病的治療途徑。
人類免疫缺損病毒(HIV)是后天免疫缺損綜合征(AIDS)的病因。臨床上已證明HIV天冬氨酸蛋白酶抑制劑，例如吲哚那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙奎那韋(saquinavir)的化合物導(dǎo)致病毒負(fù)荷量降低。因此，本發(fā)明所述的化合物被預(yù)期將適于治療AIDS。傳統(tǒng)上，研究人員的主要目標(biāo)是HIV-1蛋白酶，一種與腎素相關(guān)的天冬氨酸蛋白酶。
此外，人I型T-細胞白血病病毒(HTLV-I)是臨床上與成人T-細胞白血病及其他慢性病有關(guān)的人類反轉(zhuǎn)錄病毒。如同其他反轉(zhuǎn)錄病毒，HTLV-I需要天冬氨酸蛋白酶來加工產(chǎn)生成熟病毒粒子(virion)的病毒前體蛋白質(zhì)。由此使得該蛋白酶成為抑制劑設(shè)計中的具有吸引力的目標(biāo)。(Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors forthe treatment of HTLV-I Infection，第55次Southeast Regional Meetingof the American Chemical Society，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641 CAPLUS)。
半胱氨酸蛋白酶為瘧原蟲的基本天冬氨酸蛋白酶。正在研發(fā)抑制天冬氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶，特別是為I、II、IV及HAP的化合物用于治療瘧疾。(Freire等人WO 2002074719，Na Byoung-Kuk等人Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wildisolates，Korean Journal of Parasitology(2004年6月)，42(2)61-6.期刊代碼9435800)。此外，用于靶向輸送天冬氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(例如I、II、IV及HAP)的化合物已用于殺滅瘧原蟲，因而治療受此困擾的患者。
作為天冬氨酸蛋白酶抑制劑的化合物例如描述于2004年12月13日申請的申請USSN 11/010,772中，該文獻以引用的方式引入本文中。
WO/9304047公開了具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物，該文獻以引用的方式引入本文中。該文獻宣稱其中所描述的化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
發(fā)明者吳宇圣, U·愛森華, J·卡門, 劉學(xué)翔, R·D·馬蘇拉, Z·-Y·孫, 穎 黃, A·史丹佛德, B·麥基里克, Z·朱 申請人:先靈公司