專利名稱：：用于治療急性躁狂的氨甲?；?環(huán)己烷類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二曱基氨甲酰基-環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過給予(硫代)-氨甲酰基環(huán)己烷衍生物、特別是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌漆-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽來進行。
背景技術(shù)：
：雙相情感障礙在美國影響570萬成年人或在任何指定的年中均約占18歲和18歲以上年齡人群的2.6%，并且對我們的社會具有相當?shù)慕?jīng)濟影響。在1991年美國國立精神衛(wèi)生研究所進行的研究中，僅在美國據(jù)估計有$450億的年度費用用于治療雙相情感障礙(WyattRJ,HenterL，Soc.PsychiatryPsychiatr.Epidemiol,30(5)，213-9,1995)。在2000年，該病排在15-44歲成年人引起殘疾的主要原因的第5位(WorldHealthOrganization,WorldHealthReport2001，"MentalHealth:NewUnderstanding,NewHope.，，http://www,who,int/whr/2001/en/2001)。雙相情感障礙為一種復雜的慢性疾病，它導致顯著的心境不穩(wěn)和活力和行為罕見的波動，最終造成功能障礙；它與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。其自身表現(xiàn)為心情和活力從安樂感和易興奮性改變成抑郁癥和精神運動性阻抑(Goodwin和Jamison,1990(GoodwinFK,JamisonKR.In:Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,642-647，1990)，并且與與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。該人群中的自殺率在所有精神病中是最高的(Miiller-0erlinghausen等，6Lancet,359(9302),241-7，2002)。分期治療雙相情感障礙，其中每一個期對治療的臨床醫(yī)師而言都是對其自身的一組挑戰(zhàn)。雙相躁狂占7種精神病緊急情況之一。急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作通常與嚴重的行為，身體，功能和認知障礙相關(guān)，它們均具有重要的個人和社會后果。就大部分情況而言，雙相躁狂構(gòu)成了需要入院的醫(yī)學急診，以確?；颊呋蛩说闹苯影踩涂焖侔Y狀緩解(Keck,BritishMedicalJournal,327(7422)，1002-3，2003)。目前可獲得各種藥理學活性劑來控制急性躁狂，包括情緒穩(wěn)定劑，抗驚厥藥和抗精神病藥，它們均可以作為單一療法或聯(lián)合方案使用。近年來，已經(jīng)批準非典型抗精神病藥物(例如奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮，阿立哌唑)用于治療雙相情感障礙中的躁狂。第一代和第二代抗精神病藥與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合用于急性情況，以便獲得其治療也必需要求住院的嚴重激動患者的癥狀更為快速的控制。與傳統(tǒng)藥劑相比，非典型抗精神病藥物的副作用分布更有利。然而，非典型抗精神病藥物與代謝副作用風險增加相關(guān)，包括體重增加，血脂異常，葡萄糖耐受不良和II型糖尿病。由于這一增加的風險，所以FDA要求對所有非典型抗精神病藥物加注糖尿病警示標記。通常與目前可利用的雙相情感障礙患者的急性躁狂的治療選擇相關(guān)的其它副作用包括顫動，心理運動緩慢，認知受損，激動易怒，腎毒性，甲狀腺功能改變和性功能障礙。因此，盡管在對雙相情感障礙的藥物治療方面取得了巨大進展，但是目前可利用的療法仍然無法滿足治療需求，并且僅較低百分比的患者持續(xù)得益于治療(Sachs,J.Clin.Psychopharmacol.,23(3Suppll)，S2-8，2003)。相當大百分比的患者無法對這些治療選擇起反應并且持續(xù)經(jīng)歷亞閾值癥狀并且甚至復發(fā)。這歸因于目前可利用的藥物缺乏功效，不能耐受的副作用產(chǎn)生和治療成本逐步增加(尤其是使用聯(lián)合方案)。這些缺陷限制了其適應性并且導致或促成病人不配合治療。用于急性雙相躁狂的最佳緊急和長期治療策略尚未建立。仍然需要具有改善的副作用分布的更有效的療法來提高在這些患者中的緊急和長期效果，而不會有誘導抑郁癥或快速周期性循環(huán)的可能性。美國專利公開號US2006/0229297中披露了作為03和02多巴胺受體亞型優(yōu)選配體的(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，其具有式(I):其中K，R2，X和n如其中所定義。匈牙利專利申請?zhí)朒UP0700339中披露了反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺的鹽。其中披露的一種具體的化合物為反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基)-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽，也稱作反式-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二曱基-脲鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示這些(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物為口服有效的并且是極為有效的多巴胺D3/D2受體拮抗劑，它們以明顯高于對D2受體的效力結(jié)合于D3受體。其Ds受體拮抗作用比D2受體拮抗作用約高一個數(shù)量級，認為這種作用會抵抗D2受體拮抗劑產(chǎn)生的某些錐體外系副作用。某些化合物，例如反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽的另一個獨特的特征在于，它在體內(nèi)作為"多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑"起作用。在這方面，它在邊緣區(qū)具有優(yōu)先的多巴胺能作用，并且根據(jù)特定多巴胺能系統(tǒng)的功能狀態(tài)的不同，展示出對生物合成(和釋放)調(diào)節(jié)突觸前D2受體的(部分)激動和拮抗活性。除了對多巴胺D3的相對親和力比對D2增高以外，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽對于其它受體位點諸如5-HT2e、組胺Hi和腎上腺素能受體位點的效力較低，這提示了出現(xiàn)副作用諸如錐體外系癥狀(EPS)和體重增加的可能性很小。反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌噪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺鹽酸鹽還對5-羥色胺(5-HT1A)受體具有相當?shù)挠H和力并且為該受體的部分激動劑，表明它可以有效治療與雙相情感障礙相關(guān)的抑郁性癥狀。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式U)的(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過給予(硫代)-氨甲?；h(huán)己烷衍生物、特別是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌*-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱酰基-環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽來進行。具體實施例方式本發(fā)明涉及式(I)的(硫代)-氨曱酰基-環(huán)己烷衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用其中Ri和R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；蛘逺i和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X為O或S;n為1或2。9在某些實施方案中，當Rt和/或R2表示烷基時，該烷基部分為取代或未取代的飽和烴基，其可以為直鏈或支鏈的并且包含約1-約6個碳原子(特別是1-4個碳原子)，且任選被一個或多個Cw烷氧羰基，芳基(例如苯基)或(CH烷氧羰基)-C卜6烷基或其組合取代。在另外的實施方案中，l和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以為飽和或不飽和的，任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它們可以包含額外的選自0，N或S的雜原子。例如，雜環(huán)可以為吡咯垸，哌嗪，哌啶或嗎啉。在另外的實施方案中，當K和/或R2表示烯基時，該烯基部分可以具有2-7個碳原子和1-3個雙鍵。在另外的實施方案中，當l和/或R2表示芳基時，該芳基部分可以選自任選取代的單-,雙-或三環(huán)芳基，諸如，但不限于苯基，萘基，氟壬基或蒽醌基(例如苯基或萘基)。該芳基部分可以被一個或多個d—6烷氧基，三氟-Cw烷氧基，Cw烷氧羰基，CH烷?；?，芳基，d-6烷硫基，卣素，氰基或其組合取代。在另外的實施方案中，當Rt和/或1表示環(huán)烷基時，該環(huán)烷基部分可以選自任選取代的單-，雙-或三環(huán)環(huán)烷基，諸如環(huán)己基或金剛烷基。在另外的實施方案中，當^和/或Rr表示芳?；鶗r，其中的芳基部分如上述所定義，例如苯基。藥學可接受的鹽包括通過使功能為堿的主要化合物與無機酸或有機酸反應生成的那些鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，曱磺酸鹽，樟腦磺酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，氫溴酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，水楊酸鹽，扁桃酸鹽和碳酸鹽。藥學可接受的鹽還包括使功能為酸的主要化合物與適當?shù)膲A反應生成的那些鹽，例如鈉，鉀，鈣，鎂，銨和膽堿的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，通過使要求保護的化合物與適當?shù)臒o機酸或有機酸反應，經(jīng)許多已知方法中的任一種都可以制備所要求保護的化合物的酸加成鹽?？蛇x擇地，可以通過使本發(fā)明的化合物與適當?shù)膲A經(jīng)各種已知方法反應制備堿金屬鹽和堿土金屬鹽。下面是通過與無機酸或有機酸反應可以獲得的酸式鹽的其他實例乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，二葡糖酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，;十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，氬溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，樸酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，曱磺酸鹽和十一酸鹽。在一個實施方案中，藥學可接受的鹽為鹽酸鹽。本發(fā)明的某些化合物可以以不同多晶型存在。正如本領(lǐng)域公知的，"多晶型"是化合物結(jié)晶成一種以上不同結(jié)晶或"多晶型"種類的能力。多晶型物是固態(tài)下化合物分子具有至少兩種不同排列或多晶型形式的化合物的固體結(jié)晶相?？梢酝ㄟ^相同的化學式或組成來定義任何給定化合物的多晶型形式，由于兩種不同化合物的晶體結(jié)構(gòu)不同，它們的化學結(jié)構(gòu)也不同。這些多晶型物的應用屬于本發(fā)明的范圍。用于本發(fā)明的一些化合物可以以不同的溶劑合物的形式存在。當在結(jié)晶過程中溶劑分子摻入到化合物分子的晶格結(jié)構(gòu)時，也可以形成'本發(fā)明化合物的溶劑合物。例如，合適的溶劑合物包括水合物，例如一水合物，二水合物，倍半水合物和半水合物。這類溶劑合物的應用屬于本發(fā)明的范圍。此外，本發(fā)明特別涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽，更具體;地說，涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺鹽酸鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予治療有效量的式(I)的化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物作為活性成分來進行。此外，本發(fā)明特別涉及治療急性躁狂的方法，具體地說是通過對有此需要的患者給予治療有效量的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行，更具體地說，是給予治療有效量的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽作為活性成分來進行。一般可以將活性成分在每日劑量方案中給予(對成年人患者而言)，所述的日劑量方案例如為0.1mg-500mg，優(yōu)選10mg-400mg，侈寸:i口10mg—250mg的口月艮劑量或0.1mg—100mg，優(yōu)選0.1rag—50mg，例如1-25mg的靜脈內(nèi)，皮下或肌內(nèi)劑量。在某些實施方案中，以約0.1mg，約0.2mg，約0.3mg，約0.4mg,約0.5mg，約1mg，約1.5mg，約2mg，約2.5mg，約3mg,約3.5mg，約4mg，約4.5mg，約5mg，約5.5mg，約6mg,約6.5mg，約7mg，約7.5mg，約8mg，約8.5mg，約9mg,約9.5mg，約10mg，約10.5mg，約11mg，約11.5mg或約12mg的量給予所述活性成分。在另外的實施方案中，以這些劑量中的任意兩種之間的范圍的用量給予所述活性成分。例如，在一個實施方案中，以約1.5mg-約12mg的量給予所述活性成分。在另一個實施方案中，以約0.5mg-約l2mg的量給予所述活性成分。在典型的實施方案中，以約0.5rag,約1.0mg，約1.5mg，約3mg，約4.5mg,約6mg，約9mg或約12mg，例如約1.5mg，約3mg,約6mg,約9mg或約12mg的量給予所述活性成分。將所需的劑量作為一個或多個在適當?shù)臅r間間隔給予的每日亞劑量在全天內(nèi)給予，或可選擇地以單劑量給予，例如在早晨或晚上給藥。例如，可以將每日劑量分成l，2，3或4個分開的日劑量。治療期限可以為十年，數(shù)年，數(shù)月，數(shù)周或數(shù)天，只要有益作用持續(xù)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約0.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約1.0mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約1.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約3rag的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約4.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約6mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約9mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二曱基氨甲?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過對有此需要的患者給予約12mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽來進行。在另外的實施方案中，給予的活性成分為反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱?；?環(huán)己胺鹽酸鹽。在一個實施方案中，以一個或兩個分開的每日劑量給予所述活性成分。在一個實施方案中，活性成分的給藥在治療與雙相情感障礙相關(guān)的急性躁狂，例如與雙相I型障礙相關(guān)的急性躁狂中提供了治療作用?？梢詥为毣蜃鳛樗幬锝M合物中的活性成分給予式(I)的化合物?？梢缘玫矫枋鲞m于給予本發(fā)明化合物的各種制劑的制備方法的大量標準參考文獻。例如，在HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(最新版)；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz編輯)最新版，MarcelDekker，Inc.出版和Remington'sPharmaceuticalSciences(ArthurOsol編輯)，1553-1593(最新版)中包含了可能的制品和制劑的實例。給藥方式和劑型與對指定治療應用而言期望和有效的化合物或組合物的用量極為相關(guān)。合適的劑型包括，但不限于口服，直腸，舌下，粘膜，鼻部，眼部，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，透皮，脊柱，鞘內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，動脈內(nèi)，蛛網(wǎng)膜下，支氣管，淋巴和子宮內(nèi)(intra-uterille)給藥和用于全身遞送活性成分的其它劑型。優(yōu)選適合于口服給藥的制劑。為了制備這些藥物劑型，將活性成分與藥用載體按照常規(guī)藥物混合技術(shù)緊密混合。所述的載體可以采用各種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。在制備口服劑型的組合物中，可以使用任意的常用藥用介質(zhì)。因此，就液體口服制劑而言，諸如，例如混懸液，酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水，二醇類，油，醇類，矯味劑，防腐劑，著色劑等。就固體口服制劑而言，諸如，例如粉末，膠嚢和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉，糖類，稀釋劑，造粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。由于它們易于給藥，所以片劑和膠嚢代表了最有利的口服單位劑型。如果需要，可以用標準技術(shù)給片劑包糖衣或腸溶衣。就非腸道給藥而言，所述的載體通常包括無菌水，不過，可以包括其它組分，例如輔助溶解或防腐的組分。還可以制備可注射溶液，在這種情況中，可以使用合適的穩(wěn)定劑。在某些應用中，有利的是使用"載體化"形式的活性劑，諸如通過將活性劑包嚢在脂質(zhì)體或其它膠嚢用材料的介質(zhì)中，或通過用共價鍵合，螯合或締合連接將活性劑固定在合適的生物分子上，諸如選自蛋白質(zhì)，脂蛋白，糖蛋白和多糖類的那些。本發(fā)明的治療方法可以使用適合于口服給藥的制成分散單位的制劑，諸如膠嚢，扁嚢劑，片劑或錠劑，它們各自包含預定量的活性成分作為粉末或顆粒。任選可以使用在含水液體或無水液體中的混懸液，諸如糖漿劑，酏劑，乳劑或頓服劑。可以通過壓制或^t制或濕法制粒，任選^f吏用一種或多種輔助組分制備片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機器中使用任選混合了例如粘合劑，崩解劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或放電劑的能自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性化合物壓制制備壓制片?？梢酝ㄟ^在合適的機器中模制制備粉狀活性化合物與合適載體的混合物組成的模制片?？梢酝ㄟ^將活性化合物加入到濃的糖例如蔗糖的水溶液中制備糖漿劑，還可以向其中加入任意的輔助組分。這類輔助組分可以包括矯味劑，合適的防腐劑，阻止糖結(jié)晶的試劑，和增加任意其它組分溶解度的試劑，諸如多元醇，例如甘油或山梨醇。適合于非腸道給藥的制劑通常包括活性化合物的無菌水制劑，其優(yōu)選與接受者的血液等滲(例如生理鹽水溶液)。這類制劑可以包括懸浮劑、增稠劑、和脂質(zhì)體或其它為使化合物靶向血液成分或一種或多種器官而設(shè)計的微粒系統(tǒng)。可以將這些制劑制成單劑量或多劑量形式。非腸道給藥可以包括全身遞送或直接遞送至CNS的任意合適的形式。例如，給藥可以為靜樂K內(nèi)，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，腹內(nèi)(例如腹膜內(nèi))等，給藥可以通過輸注泵(體外或可植入的)或適合于所需給藥方式的任意其它合適的裝置進行。鼻部和其它粘膜噴霧劑(例如可吸入形式)可以包含活性化合物與防腐劑和等滲劑的純水溶液。優(yōu)選將這類制劑調(diào)節(jié)至與鼻或其它粘膜相容的pH和等滲狀態(tài)?？蛇x擇地，它們可以為懸浮于氣體載體中的分散的固體細粉形式?？梢酝ㄟ^任意合適的裝置或方法，例如用噴霧器，霧化器，計量吸入器等遞送這類制劑?？梢允褂每煽芍?，氫化脂肪或氫化脂肪羧酸這類合適的載體將用于直腸給藥的制劑制成栓劑?？梢酝ㄟ^將活性劑摻入觸變的或凝膠狀載體，諸如纖維質(zhì)介質(zhì)(例如曱基纖維素或羥乙基纖維素)來制備透皮制劑，然后將所得制劑填充在適合于固定在與穿戴者皮膚接觸的表皮上的透皮裝置。除上述組分外，本發(fā)明的制劑還可以包括一種或多種輔助組分，其選自稀釋劑，緩沖劑，矯味劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑(包括抗氧化劑)等。本發(fā)明的制劑可以具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的速釋，緩釋，延遲釋放或任意其它釋放特性。在本發(fā)明的一個實施方案中，將反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱?；?環(huán)己胺或其藥學可接受的鹽作為一種或多種額外治療劑的輔助治療給予或與一種或多種額外治療劑聯(lián)合給予。定義術(shù)語"藥學可接受的"意旨在動物或人的體內(nèi)應用中生物學或藥理學相容的，并且優(yōu)選意旨得到聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)批準的或列入美國藥典或其它公認藥典中用于動物、更具體地說用于人的。術(shù)語"治療(treat)"，"治療(treatment)"和"治療(treating)"意旨下列情況中的一種或多種(a)減輕或緩解受試者病癥的至少一種癥狀，包括，例如過敏性和炎性病癥，諸如哮喘和COPD;(b)減輕或緩解受試者經(jīng)歷的病癥表辱的強度和/或期間，包括，但不限于對指定刺激(例如壓力，組織損傷，寒冷溫度等)的反應的那些；(c)阻止，延緩發(fā)作(即在病癥臨床表現(xiàn)前的期間)和/或降低病癥發(fā)展或惡化的風險。"有效量，，意旨在對患者(例如哺乳動物)給藥以治療疾病或病癥時，足以進行這種疾病或病癥的治療或足以調(diào)節(jié)多巴胺受體(例如多巴胺02和/或多巴胺D3受體)以達到本發(fā)明目的的活性成分的用量。"有效量，，會根據(jù)化合物，疾病及其嚴重性和所治療患者的年齡，體重，反應性等的不同而改變。治療性化合物的給予為疾病或病癥的有效治療方案的受試者或患者優(yōu)選為人，但也可以是任意的動物，包括上下文試驗或篩選或活性實驗中的實驗室動物。因此，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的，本發(fā)明的方法、化合物和組合物特別適合施用于任意動物，特別是哺乳動物，包括但不限于人，家養(yǎng)動物(諸如貓科或犬科動物)，農(nóng)場動物(諸如，但不限于牛，馬，山羊，綿羊和豬)，野生動物(不論是戶外的還是動物園中的)，研究用動物(諸如小鼠，大鼠，家兔，山羊，綿羊，豬，狗，貓等)，鳥類(諸如雞，火雞，鳴鳥)等，即，適用于獸醫(yī)應用。術(shù)語"約"或"近似"意旨在如本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的具體值的可接受的誤差范圍內(nèi)，這部分取決于如何測量或測定該值，即測量系統(tǒng)的局限性。例如，"約，，可以意旨本領(lǐng)域中每次實踐操作在1或1以上的標準偏差范圍內(nèi)。可選擇地，"約"就組合物而言可以意旨在至多±20%，優(yōu)選至多±10%，更優(yōu)選至多±5%范圍內(nèi)。實施例下列實施例僅為了例證本發(fā)明，但不應被視為以任何作為許多變化形式和等效方案的方式限定本發(fā)明的范圍，所述的變化形式和等效方案包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在閱讀本說明書披露的內(nèi)容時顯而易見。實施例1本臨床研究以多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行、固定劑量的研究進行。選擇滿足標準的總計約240位住院患者，所述的標準包括1.就診l(第l次就診)時的男性和女性年齡為18-65歲2.患者必須滿足雙相I型障礙的DSM-IV-TR標準(通過實施組織臨床會診(SCID)證實)、即具有或不具有精神病癥狀的急性躁狂或混合發(fā)作型。允許共病診斷，諸如品行障礙，強迫癥，焦慮癥和物質(zhì)濫用3.患者在就診1和就診2時必須具有YMRS總分^20且在下列YMRS項目中的兩個項目中具有至少4的評分易怒，言語，滿意度，和破壞性/攻擊性行為本研究為5周期限；3-周雙盲治療和2-周安全性隨訪?；颊咴诤Y選期過程中開始住院。在隨機選擇前進行至多4天的無藥物清除期。在清除期后，對持續(xù)滿足所有合格中選條件標準的患者指定就診2(第2次就診)時的隨機選擇號并且配發(fā)相應的雙盲研究藥物的泡罩包用于第1周的雙盲治療。本研究設(shè)計如圖1中所示。在完成3周雙盲治療或在雙盲期過程中過早停藥后，對患者進行隨訪以便進行額外2周的安全性評價。在該期間，患者將接受經(jīng)研究人員甚重考慮的常規(guī)治療(TAU)。劑量方案將滿足合格中選條件標準的全部患者隨機(l:1比例)分入兩個治療組之一(I)安慰劑；(II)3.0-12.0mg反式-4-(2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱?；?環(huán)己胺鹽酸鹽。給患者提供同樣形式呈現(xiàn)的包含1.5mg或3.0mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽或安慰劑的膠嚢。將全部研究藥物分配入泡罩包，每周l個泡罩包。每個卡板上包含按照10列和4行配置的40粒膠嚢，足以持續(xù)該周的7天和額外3天的給藥量。將泡罩包的結(jié)構(gòu)提供在表1中。將全部研究藥物以每日單劑量在睡前給予。如果出現(xiàn)耐受問題，那么將給藥改成早晨進行；不過，任何改變都必須在兩個連續(xù)劑量之間間隔至少24小時才能允許。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在第O天和第1天，給予全部患者來自泡罩包第l行的l粒膠嚢。在第2天，如果響應不充分并且無耐受問題，那么可以將該劑量增加至2粒膠嚢(第1和2行)。在第3天，可以根據(jù)響應和耐受性的不同而將劑量增加1-3粒膠嚢(笫1，2和3行)。從第4天開始，可以根據(jù)反應和耐受性的不同將該劑量增加1粒膠嚢而達到最多4粒膠嚢(第1,2，3和4行)。任何劑量增加均按照1粒膠嚢的遞增量進行。在劑量增加后，如果出現(xiàn)任何耐受性問題，那么可以通過除去最后一行而將劑量減少到在先水平的任意時刻。例如，如果患者已經(jīng)使用4粒膠嚢，那么可以除去第4行；如果患者已經(jīng)使用3粒膠嚢，那么可以除去第3行；如果患者已經(jīng)使用2粒膠嚢，那么可以除去第2行。所有劑量方案中的任何減少均按照1粒膠嚢遞減方式進行?？蛇x擇地，如果存在耐受性問題，那么可以使劑量跳越1-2天。不過，通常不允許頻繁改變劑量?；颊咴u價患者評價方案如表2中所示。表2:評價方案<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1:在第14天(就診7)或第21天前(就診8)的任意天進行早期排除操作。如果不滿足標準，那么排除該患者并且完成剩余的作為門診患者的研究。2:對包括那些隨機選擇后過早停藥的所有患者執(zhí)行(就診2)。3:對給藥結(jié)束時的臨床發(fā)現(xiàn)進行追蹤隨訪，直到情況(癥狀)恢復到試驗前的狀態(tài)或可以解釋為與研究藥物無關(guān)。如果必要，制訂隨訪就i貪方案。在下文中提供了每次就診時執(zhí)行的操作的描述?？梢栽谏鲜鲋贫ǚ桨傅木驮\前或之后將就診8，9和10進行至多3天。篩選(就診1)進行包括/排除標準綜述以確定用于登記的患者的合格中選條件。對患者進行研究規(guī)程綜迷，并且獲得知情同意文件。在知情同意書上簽字時，將患者依次指定唯一的PID。*醫(yī)療和手術(shù)，神經(jīng)和精神病史,獲得在先和伴隨的醫(yī)療史體檢(由研究臨床醫(yī)師進行)參評價生命體征(體溫，身高，體重，血壓(包括直立值)和橈動脈搏動(包括直立值)*進行12-導聯(lián)ECG參采集血樣和尿樣用于臨床實驗室測定(血液學，空腹血清化學，尿分析，催乳素，HbAle,TSH，游離-T4，p-HCG[在具有分娩可能性的女性中的妊娠試驗])*采集用于測定鋰濃度的血樣(對于篩選前攝入鋰的患者)*釆集尿樣用于藥物篩選*采集用于測定血醇水平的樣品.進行SCID訪問*給予YMRS，CGI-S和MADRS綜述包括/排除標準"己錄在先和伴隨用藥*確定排除條件和持續(xù)時間對接受或懷疑已經(jīng)接受任何禁用藥物的患者而言可能需要至多4天的清除期。對酒精中毒或測試四氫大麻酚/大麻素陽性的患者而言可能也需要3天的清除期。對攝入或懷疑攝入其它違禁藥的患者而言需要4天的清除期?；€(就診2)在就診1后的4天內(nèi)進行本次就診。綜述包括/排除標準；并且如果患者符合進入本研究的條件，那么指定隨機號。然后綜述對患者的研究操作。參評價生命體征(體溫，體重，血壓(包括直立值)和橈動脈搏動(包括直立值),確立在行為評價前至少8小時患者未服用苯二氮萆類，給予YMRS,CGI-S，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)和MADRS參給予BARS,AIMS和SAS*綜述包括/排除標準,綜述自最后一次就診以來的AEs(分析與評價)參記錄伴隨使用的藥物*如果患者滿足合格中選條件標準，那么指定隨機(選擇)號*調(diào)配雙盲研究藥物就診3-7*評價生命體征(體溫，體重，血壓(包括直立值)和橈動脈搏動(包括直立值)*采集血樣和尿樣用于臨床實驗室測定(血液學，空腹血清化學，并且僅在就診6時采集尿分析)*進行12-導聯(lián)ECG(僅在就診6時)*給予YMRS，CGI-S和CGI-I*給予MADRS(僅在就診5和7時)*給予PANSS(僅在就診7時)給予BARS,AIMS和SAS*綜述自最后一次就診以來的AEs,記錄伴隨使用的藥物*回收在上述就診(僅在就診5,7和8)時調(diào)配的所有未使用的雙盲研究藥物,調(diào)配研究藥物(僅在就診5和7時)就診8或早期終止*體檢(由研究臨床醫(yī)師進行),評價生命體征(體溫，體重，血壓[包括直立值]和橈動脈搏動[包括直立值])*釆集尿的藥物篩選(僅用于就診7與8之間排除的門診患者)參進行12-導聯(lián)ECG參采集血樣和尿樣用于臨床實驗室測定(血液學，空腹血清化學，尿分析，催乳素，TSH，游離-T4)和在具有分娩可能性的女性中進行妊娠試驗P-HCG給予YMRS,CGI-I和CGI-S*給予MADRS和PANSS.給予BARS,AIMS和SAS,綜述自最后一次就i貪以來的AEs"己錄伴隨使用的藥物,回收在上述就診時調(diào)配的所有未采用的雙盲研究藥物就診9和10在每位患者脫離本研究前，即在本研究結(jié)束或過早終止時，由研究人員對他或她交叉進行遞增劑量觀察并且在認為必要時穩(wěn)定適當?shù)乃幬?。在給予最后一次劑量的研究藥物后約7和14天對全部患者制訂兩次安全性隨訪就診的方案，即就診9和10。進行下列評價,評價生命體征(體溫，體重，血壓(包括直立值)"宗述自最后一次就i貪以來的AEs*記錄伴隨使用的藥物如果在大部分近期評價時存在異常發(fā)現(xiàn)，或如果額外的信息對適當隨訪和控制不良反應而言在臨床上必不可少，那么在這些就診中僅重復進行其它評價，例如實驗室評價，UDS和ECG。跟蹤在就診10或因任何原因過早停藥時進行的最終評價中獲得的任何臨床發(fā)現(xiàn)，包括臨床上明顯的實驗室異常，直到該情況恢復到研究前的狀態(tài)或可以解釋為與研究藥物無關(guān)。如果必要，可以在終止的30天內(nèi)制訂隨訪就診方案。功效確定主要功效評價躁狂量表(YMRS)YMRS(例如,參見Young等，Br.J.Psychiatry,133，429-35，1978)為評價基于患者在前48小時內(nèi)對其情況所感覺的癥狀和訪問過程中臨床醫(yī)師的臨床觀察的11-項表。這ll項為心境高漲，活動-精力增加，性興趣，睡眠，易怒，言語(速率和數(shù)量)，語言-思維障礙，滿意度，破壞性/攻擊性行為，外表，和自知力?；?-分(0-4)或9-分(0-8)規(guī)格對異常的嚴重性進行分級；鼓勵在列出的分數(shù)之間的評分。可能的評分范圍在0-60。由在評價躁狂患者方面具有專業(yè)知識的受過培訓的評定者給予該評分。評價和分級應由相同評價者在當天的近似相同的時間進行。次要功效評價臨床總體印象-嚴重性(CGI-S)CGI-S(例如，參見GuyECDEUAssessmentManualforPsychopharmacology.Rockville，Md:USDepartmentofHealth,Education,andWelfare,218-22，1976.PublicationADM76-338)為臨床醫(yī)師已經(jīng)觀察到的測定與其它患者嚴重性的相比較的疾病總體嚴重性的7-分表。就第14天到第21天之間排除的患者而言，需要在出院前24小時進行CGI-S。該評價由精神病醫(yī)師進行。額外功效評價臨床綜合印象-改善(CGI-I)臨床綜合印象-改善(CGI-I)(例如,參見GuyECDEUAssessmentManualforPsychopharmacology.Rockville,Md:USDepartmentofHealth,Education,andWelfare,218-22，1976.PublicationADM76-338)為測定個體患者疾病總體嚴重性中從基線(就診2)改變的7-分表。CGI-1由精神病醫(yī)師進行。蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級量表(MADRS)MADRS(例如，參見Montgomery和Asberg,Br.J.Psychiatry,134，382-9，1979)為評價患者在過去的一周中的抑郁癥癥狀的由臨床醫(yī)師分級的表。在10個項目上對患者分級以評價悲哀感，疲倦，悲觀，內(nèi)心緊張，自殺性，睡眠或食欲下降，集中困難和缺乏興趣。使用具有反映無癥狀的Q評分和反映最大嚴重性癥狀的6評分的7-分表對每項進行評分。該表由在評價患者抑郁癥癥狀方面具有足夠?qū)I(yè)知識的經(jīng)過培訓的評定者給予。陽性與陰性癥狀量表(PANSS)PANSS(例如,參見Kay等Schizophr.Bull,13,261-76,1987)是為評價患有精神分裂癥的患者的陽性和陰性癥狀綜合征而特別研發(fā)的30-項分級表?；趯颊叩慕M織臨床會診和獲自家庭，醫(yī)院人員或其他可靠填報人的支持性臨床信息對PANSS總評分進行分級?；?-分(l-7)連續(xù)集合對每項評分，并且提供了9個臨床區(qū)域的評分，包括陽性綜合征，陰性綜合征，抑郁癥，復合指數(shù)和一般精神病理學情況。該表由在評價患有雙相情感障礙和精神分裂癥的患者方面具有專業(yè)知識的經(jīng)過培訓的精神病學評定者作出。預期上述使用反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽的治療方案在治療急性躁狂，例如在治療與雙相I型障礙相關(guān)的急性躁狂中，與使用安慰劑治療的患者相比時，表現(xiàn)出顯著的意想不到的有效性。本發(fā)明并不限于本文所述的具體實施方案的范圍。實際上，除本文所述的那些外，對本發(fā)明進行各種變型對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言從上述描述和附圖中顯而易見。這些變型也落入本發(fā)明權(quán)利要求的范圍。進一步可以理解的是，所有的值均為近似的并且為描述而提供。將上下文引述的所有申請，專利和公開文獻的全部披露內(nèi)容完整地引入本文作為參考。權(quán)利要求1.治療急性躁狂的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的式(I)的(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物其中R1和R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳酰基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X為O或S；n為1或2。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物為反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺和/或其鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物為反式-4-(2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱?；?環(huán)己胺鹽酸鹽和/或其水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。4.權(quán)利要求4所迷的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為0.1-12rag。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為0.5mg。6.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為1.0mg。7.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為1.5mg。8.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為3mg。9.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為4.5fflg。10.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為6mg。11.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為9mg。12.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治療有效量約為12mg。13.權(quán)利要求4-12中任一項所述的方法，其中以1，2，3或4個分開的每日劑量給予式(I)的化合物。14.權(quán)利要求4-13中任一項所述的方法，其中急性躁狂與雙相情感障礙相關(guān)。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中雙相情感障礙為雙相I型障礙。16.權(quán)利要求14所述的方法，其中雙相情感障礙為雙相II型障礙。17.權(quán)利要求14所述的方法，其中雙相情感障礙為循環(huán)型情感障礙。18.權(quán)利要求4-13中任一項所述的方法，其中急性躁狂與急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作相關(guān)。19.治療有效量的式(I)的(硫代)-氨曱?；?環(huán)己烷衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>①其中R,和R2各自獨立地為氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；?，或者Id和R2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)；X為0或S;n為l或2。20.權(quán)利要求19所迷的應用，其特征在于，式(I)的化合物為反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺和/或其鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。21.權(quán)利要求19所述的應用，其特征在于，式(I)的化合物為反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽和/或其水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物。22.權(quán)利要求19-21中任一項所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為0.1-12mg。23.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為0.5mg。24.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為1.0mg。25.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為1.5mg。26.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為3.0mg。27.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為4.5mg。28，權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為6mg。29.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為9mg。30.權(quán)利要求22所述的應用，其特征在于，式(I)化合物的治療有效量約為12mg。31.權(quán)利要求22-30中任一項所述的應用，其特征在于，將式(I)的化合物的治療有效量分成1,2,3或4個分開的每日劑量。32.權(quán)利要求22-31中任一項所述的應用，其特征在于，急性躁狂與雙相情感障礙相關(guān)。33.權(quán)利要求32所述的應用，其特征在于，雙相情感障礙為雙相I型障礙。34.權(quán)利要求32所述的應用，其特征在于，雙相情感障礙為雙相II型障礙。35.權(quán)利要求32所述的應用，其特征在于，雙相情感障礙為循環(huán)型情感障礙。36.權(quán)利要求22-31中任一項所述的應用，其特征在于，急性躁狂與急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作相關(guān)。全文摘要本發(fā)明涉及(硫代)-氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，其通過給予(硫代)-氨甲?；h(huán)己烷衍生物、特別是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺及其藥學可接受的鹽來進行。文檔編號A61P25/00GK101678212SQ200880017360公開日2010年3月24日申請日期2008年5月19日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者G·安道爾,G·尼梅斯,I·拉茲洛維斯基申請人:吉瑞工廠