專利名稱：：作為鉀通道開放劑的3,4-二氨基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮衍生物的制作方法作為鉀通道開放劑的3，4-二氨基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮衍生物
背景技術：
：本發(fā)明涉及新型3,4-二氨基-3-環(huán)丁烯-1,2-二酮衍生物、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療鉀通道相關病癥中的用途。因此，本發(fā)明的化合物用于治療多種病癥。所述病癥包括但不限于尿失禁、膀胱過度活動癥(overactivebladder)、高血壓、勃起功能障礙、女性性功能障礙、痛經(jīng)、腸易激惹綜合征腸易激惹綜合征、氣道機能亢進(airwayhyperactivity),癲癇、腦猝中、阿爾茨海默病和帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈病以及脫發(fā)和殼發(fā)。
背景技術：
：離子通道通過調(diào)節(jié)離子的跨膜運動而在細胞功能的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重大作用?？赏ㄟ^改變離子通道的活性來影響細胞活性。這就導致了膜電位差的改變。鉀通道是變化多樣又普遍存在的離子通道群。它們主要調(diào)節(jié)細胞的靜息膜電位，并削弱刺激細胞的水平。功能性Katp通道是由4個內(nèi)向調(diào)整鉀通道亞基(Kir6.2)和4個磺酰脲受體(SUR)亞基組裝的雜八聚體。有兩種SUR基因，即SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道存在于減j泉和腦中。兩個主要的剪切變體由SUR2基因產(chǎn)生，即SUR2A和SUR2B，它們僅在C端有42個氨基酸有不同。SUR2A/Kir6,2通道存在于心臟和骨骼組織中，而SUR2B/Kir6.2通道存在于包括膀胱在內(nèi)的許多組織的平滑肌中(Aguilar-Bryan，1998)。多種疾病或病癥可以用鉀通道開放劑治療。這包括膀胱過度活動癥、尿失禁、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、早產(chǎn)、良性前列腺增生(BPH)、痛經(jīng)、神經(jīng)變性(neurodegeneration)、腦猝中、疼痛、冠狀動脈病、心絞痛、局部缺血、進食障礙、腸易激惹綜合征、脫發(fā)。尿失禁(UI)是一種可影響患者整體生活質(zhì)量的疾病。膀胱過度活動癥(OAB)是UI最普遍的形式，據(jù)報道，在診斷為UI的所有病例中的發(fā)生率為40-70%(Wein，2000)。OAB的特征是增加的尿頻、尿急和不自主尿失禁的癥狀。OAB的主要病因是過分敏感的膀胱意外而不自主的收縮。理想的藥物應當抑制不自主收縮而同時維持正常膀胱排空收縮不受影響。ATP敏感性鉀通道開放劑(KCO)可用作這類藥物。ATP敏感性鉀通道(KATP)在膀胱平滑肌中表達，并在這些細胞中起著靜息膜電位關鍵調(diào)節(jié)劑的作用。選擇性開啟這些通道的化合物使細胞超極化，并且降低細胞興奮性，使不自主膀胱收縮收到抑制，而同時維持正常排尿環(huán)路不受影響。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n為0-2的整數(shù)；W選自環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自離素、羥基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、氰基、硝基、C"烷基、C"烷氧基、鹵素取代的CM烷基和鹵素取代的Cy烷氧基。本發(fā)明例示的是包含可藥用載體和上述任何化合物的藥物組合物。本發(fā)明例示的是通過將上述任何化合物和可藥用載體混合而制備的藥物組合物。本發(fā)明例示的是制備藥物組合物的方法，該方法包括將上述任何化合物和可藥用載體混合。本發(fā)明的實例是治療與離子通道、優(yōu)選鉀離子通道、更優(yōu)選ATP-敏感性鉀離子通道相關的病癥的方法，該方法包括給予有需要的受試發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)式I化合物及其可藥用鹽:對象治療有效量的上述任何化合物或藥物組合物。本發(fā)明的一個實例是用于治療選自以下病癥的方法尿失禁、膀胱過度活動癥、高血壓、勃起功能障礙、女性性功能障礙、痛經(jīng)、腸易激惹綜合征、氣道機能亢進、癲癇、腦猝中、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈病、脫發(fā)和殼發(fā)，優(yōu)選尿失禁，該方法包括給予有需要的受試對象有效量的上述任何化合物或藥物組合物。本發(fā)明的另一個實例是本文所述任何化合物在制務用于治療有需要的受試對象的以下病癥的藥物中的用途(a)尿失禁，(b)膀胱過度活動癥，(c)高血壓，(d)勃起功能障礙，(e)女性性功能障礙，(f)痛經(jīng)，(g)腸易激惹綜合征，(h)氣道機能亢進，(i)癲癇，(j)腦猝中，(k)阿爾茨海默病，(l)帕金森病，(m)心肌損傷，(n)冠狀動脈病，(o)脫發(fā)，或(p)禿發(fā)。其中，n和W如本文所定義。本發(fā)明的化合物是離子通道開放劑，更準確地講是鉀通道開放劑。因此，本發(fā)明的化合物用于治療多種病癥，包括但不限于尿失禁、膀胱過度活動癥、高血壓、勃起功能障礙、女性性功能障礙、痛經(jīng)、腸易激惹綜合征、氣道機能亢進、癲癇、腦猝中、阿爾茨海默病和帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈病以及脫發(fā)和禿發(fā)。優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療尿失禁或膀胱過度活動癥。在本發(fā)明的一個實施方案中，n為0-1的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，n為0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的一個實施方案中，R'選自環(huán)烷基、芳基和5-6元雜芳發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物:基；其中芳基或雜芳基任選被一個或多個取^J^取代，所述取代基獨立選自鹵素、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、tt、硝基、Cw烷基和氟取代的C"烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R'選自環(huán)烷基、苯基和6元雜芳基；其中芳基或雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、CM烷基、氟取代的d,烷基和氰基.在本發(fā)明的另一個實施方案中，W選自環(huán)己基、l-金剛烷基、苯基、4-氯笨基、3，4-二氯-苯基、2-氟笨基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3,5-二(三氟甲基)-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基和5-氰基-吡啶-2-基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R"選自苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基-苯基、2-乙基-4-氰基-苯基和2，4-二氯-6-曱基-苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，n為0且W為2-乙基-4-氰基-笨基。本發(fā)明的其它實施方案包括這樣的實施方案，其中獨立選擇選自一個或多個本文所定義變量(即n和R')的取代基，來作為選自本文所定義完整列表的任何單獨的取代基或取代基的任何子集。本發(fā)明的代表性化合物見下表1。在本發(fā)明的一個實施方案中的是選自下表1中所列代表性化合物的任何單個化合物或化合物的子集。表l:代表性式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本文所用"卣素"是指氯、溴、氟和碘。優(yōu)選鹵素為氯、溴或氟，更優(yōu)選氯或氟。本文所用術語"烷基"不論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。同樣，術語"Cw烷基"不論是單獨使用還是作為取代基的部分，都包括含有4個碳原子的直鏈和支鏈。例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。除非另有說明，否則本文所用"烷氡基"不論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都是指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如甲氡基、乙氧基、正丙M、仲丁M、叔丁氧基、正己氧基等。同樣，術語烷氧基"不論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都是指上述直鏈或支鏈Cw烷基的氧醚基。例如甲氡基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氡基等。除非另有說明，否則本文所用術語"卣素取代的CM烷基"是指被至少一個卣素原子取代、優(yōu)選被至少一個氟原子取代的上述定義的任何C^烷基。合適的實例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、.CF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有說明，否則本文所用術語"氟取代的C^烷基"是指被至少一個氟原子、優(yōu)選被1-3個氟原子取代的上述定義的任何Cw烷基。合適的實例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CHrCF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有說明，否則本文所用術語"卣素取代的d-4烷氧基"是指被至少一個卣素原子取代、優(yōu)選被至少一個氟原子取代的上述定義的任何CM烷氧基。合適的實例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有說明，否則本文所用術語"氟取代的C"烷氧基"是指被至少一個氟原子、優(yōu)選1-3個氟原子取代的上述定義的任何C^烷氧基。合適的實例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有說明，否則本文所用術語"環(huán)沈基"是指任何穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)、多環(huán)或橋接飽和環(huán)體系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基、四氬萘基、金剛坑基等。除非本文另有說明，否則本文所用"芳基"是指未取代的碳環(huán)芳族基團，例如苯基、萘基等。芳基優(yōu)選為苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。除非本文另有說明，否則本文所用"雜芳基"是指任何5元或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構，該結(jié)構含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有1-3個獨立選自O、N和S的另外的雜原子；或者9元或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構，該結(jié)構含有至少一個選自O、N和S的雜原子，任選含有1-4個獨立選自O、N和S的另外的雜原子。優(yōu)選所述雜芳基含有5-6個環(huán)原子(即雜芳基為5-6元雜芳基)，更優(yōu)選所述雜芳基含有6個環(huán)原子(即雜芳基為6元雜芳基)。所述雜芳基可以在環(huán)的任何雜原子或碳原子上被連接，以形成穩(wěn)、定結(jié)構。合適的雜芳基的實例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噢吩基、嚼唑基、咪唑基、吡峻基、異嗯喳基、異噻喳基、三哇基、遂二哇基、吡啶基、逸n秦基、嘧咬基、吡溱基、吡喃基、呋咱基、吲喚基、吲咪基、異二氫吲哚基、吲峻基、苯并呋喃基、苯并噻汾基、苯并咪峻基、苯并噻吱基、嘌呤基、會溱基、*啉基、異喹啉基、異噻哇基、噌啉基、酞噪基、喚哇啉基、喹喔啉基、萘#、蝶咬基等。所述雜芳基優(yōu)選為吡啶基。本文所用符號"*"是指存在立構中心(stereogeniccenter).當具體基團是"取代的"(例如芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基)時，則該基團可具有獨立選自取代基列表的一個或多個取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選l-3個取代基，最優(yōu)選l-2個取代基。提及取代基時，術語"獨立的"是指當這類取代基可能超過一個時，該類取代基可彼此相同或不同。為了提供更簡明的描述，本文所給出的某些定量表述未用術語"約，，限定。需要理解的是不論是否明確使用術語"約"，本文所給出的每個量都是指實際給出的數(shù)值，而且還指根據(jù)本領域普通技術人員合理判斷的這種給出數(shù)值的近似值，其包括由這種給出數(shù)值的實驗和/或測定條件所得出的近似值。在本^〉開內(nèi)容所用的標準命名中，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述連接點方向的相鄰官能團。因此，例如"苯基-CL4烷基-氨基-羰基-C"烷基-"取代基是指下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本文所用術語"受試對象"是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)i^A。本文所用術語"治療有效量，，是指在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的生物反應或藥物反應的活性化合物或藥物的量，所述反應包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。本文所用術語"組合物"意欲包含特定劑量的特定成分的產(chǎn)品，以及由特定劑量的特定成分直接或間接地組合而成的任何產(chǎn)品。如果本發(fā)明的化合物具有至少一個手心中心，則它們可相應地作為對映體存在。如果化合物具有兩個以上的手心中心，則它們還可作為非對映體存在。應當理解的是，所有這樣的異構體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選其中所述化合物作為對映體存在時，所述對映體以大于或等于約80%的對映體過量存在，更優(yōu)選以大于或等于約90%的對映體過量存在，還更優(yōu)選以大于或等于約95%的對映體過量存在，還更優(yōu)選以大于或等于約98%的對映體過量存在，最優(yōu)選以大于或等于約99%的對映體過量存在。同樣，其中化合物作為非對映體存在時，非對映體以大于或等于約80%的非對映體過量存在，更優(yōu)選以大于或等于約90%的非對映體過量存在，還更優(yōu)選以大于或等于約95%的非對映體過量存在，還更優(yōu)選以大于或等于約98%的非對映體過量存在，最優(yōu)選以大于或等于約99%的非對映體過量存在。此外，本發(fā)明的化合物的某些晶型可作為多晶型物存在，這些多晶型物也意欲包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，本發(fā)明的某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的式(I)化合物可以按照下述流程1所示方法制備<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>流程1因此，在乙醇鈦(IV)、異丙醇鈦(IV)等(為已知的化合物，起催化劑和脫水劑兩種作用)、已知化合物(aknowncompound)存在下，在有機溶劑(例如THF、四氫吡喃等，優(yōu)選THF)中，使適當取代的式(X)化合物與i-叔丁基亞磺酰胺(亦稱2-甲基-丙烷-2-亞磺酸胺)反應，得到相應的式(XI)和式(XII)化合物的混合物，所述式(X)化合物為已知的化合物或者通過已知方法制備的化合物。式(XI)和式(XII)化合物的混合物優(yōu)選按照已知方法(例如通過色鐠法)進行分離，得到極性較小的式(XI)化合物和極性較大的式(XII)化合物。在有機溶劑(例如四氬呋喃(THF))和醇(例如甲醇、乙醇等)的混合物中，使極性較大式(XII)化合物與適當選擇的還原劑(例如硼氫化鈉等)反應，得到相應的作為為單個非對映體的式(xni)化合物。使式(XIII)化合物與酸(例如HC1)的二噁烷溶液或酸(例如三氟乙酸(TFA))的二氯甲烷(DCM)溶液等反應，得到式(XIV)化合物。在大于約室溫的溫度、優(yōu)選約回流溫度下，在有機溶劑(例如乙醇、異丙醇等)中，使式(XIV)化合物與合適的式(XV)化合物反應，得到相應的式(Ia)化合物，式(XV)化合物為一種已知的化合物或按已知方法制備的化合物，其中R"為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基(如本文所定義)。或者，在室溫下，在有機溶劑(例如THF、四氫吡喃等)中，使式(IV)化合物與方形酸二正丁酯(di-n-butyl-squarate)(為一種已知的化合物，其中縮寫詞"n-Bu"在結(jié)構上表示正丁基，)反應，得到相應的式pcvi)化合物。在室溫下，在有機溶劑(例如THF、四氫吡喃等)中，式(XV1)化合物與適當取代的式(XVII)化合物反應，得到相應的式(Ib)化合物，式(xvn)化合物為已知的化合物或者按已知方法制備的化合物，其中如果n為1或2,則Rm為環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基(如本文所定義)，而如果n為O,則1118為環(huán)烷基(如本文所定義)。如果本發(fā)明化合物的制備方法得到立體異構體的混合物，則這些異構體可用制備色i普法等常規(guī)技術進行分離。所述化合物可制備成外消旋形式，或者通過對映體專一性合成或者通過拆分制備單獨的對映異構體。所述化合物可以例如通過標準技術拆分為其對映異構體組分，例如通過與光活性酸(例如(-)-雙對甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-雙對甲苯酰-L-酒石酸)形成鹽來形成非對映異構體對，然后分級結(jié)晶并再生游離堿。所述化合物也可以通過以下方法拆分形成非對映異構體的酯或酰胺，接著色鐠分離，最后除去手性助劑?；蛘?，所述化合物可以用手性HPLC柱進行拆分。在任何用于制備本發(fā)明化合物的方法中，可能必需和/或需要保護有關分子上的任何敏感基團或反應基團。這可以通過常規(guī)保護基來實現(xiàn)，例如參見以下文獻中的保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie主編，PlenumPress,1973;T.W.Greene和P.G,M.Wuts著,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991。可以用本領域已知方法在隨后方便的階段脫去保護基。本領域技術人員應了解的是，其中本發(fā)明的反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行，所述反應步驟還可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進行。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的"前藥"。一般而言，這類前藥是化合物的功能性衍生物，易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給予"應包括用本發(fā)明中明確公開的化合物，或者用雖然沒有明確公開但給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成特定化合物的化合物，來治療所述的各種病癥的方法。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法參見例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard主編，Elsevier,1985。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的"可藥用鹽"。對于醫(yī)藥用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的可藥用鹽。然而，其它的鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明化合物合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，可通過例如將所述化合物的溶液與例如以下的可藥用酸的溶液混合形成鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，如果本發(fā)明的化合物帶有酸性部分，則其合適的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如4丐鹽或鎂鹽；與合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鉀、右旋棹腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、剩匕物、異石克4^e泉酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲硝酸鹽、曱硫酸鹽、鞋酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽(N-methylglucamineammoniumsalt)、油酸鹽、雙羥萘甲酸鹽(樸酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-茶氯堿鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基石典化物和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括下列酸和堿酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；陌被?、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯曱酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一蜂酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙節(jié)胺、苯星(benzathine)、氫氧化釣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙^J0-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、旅溱、氫氧化鐘、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發(fā)明還包括含有一種或多種式(I)化合物以及可藥用載體的藥物組合物。可以按照常規(guī)制藥技術，將一種或多種化合物與藥物載體均勻混合，制備含有一種或多種本文所述本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。所述載體可根據(jù)所需的給藥途徑(例如口服、胃腸外)而采用各種各樣的形式。因此對于例如混懸劑、酏劑和溶液劑等液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于例如散劑、膠嚢劑和片劑等固體口服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可以用例如糖類等物質(zhì)包衣，或者包腸衣以調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體通常由滅菌水組成，可以加入其它成分以增加溶解度或者有利于保存。還可以利用水性載體與合適的添加劑一起制備注射用混懸劑或溶液劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可以按照常規(guī)制藥技術，將一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥物載體充分混合，根據(jù)給藥所需的制劑形式，例如口服或胃腸夕卜(例如肌內(nèi))制劑，可采用多種形式的載體。在制備口服劑型的組合物時，可以采用任何常用的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑(例如散劑、膠嚢劑、嚢片劑、軟膠囊劑和片劑)，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為易于給藥，所以片劑和膠嚢劑代表著最有優(yōu)勢的口服單位劑型，這種情況下明顯使用了固體藥物載體。如有需要，可以用標準技術給片劑包糖衣或者包腸衣。對于胃腸外給藥，載體通?？砂瑴缇?，然而為了例如利于溶解度或保存等目的，也可以包含其它成分。還可制備注射用混懸劑，在這種情況下，可使用合適的液體栽體、懸浮劑等。本發(fā)明的藥物組合物每劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一茶匙等)，可包含遞送上述有效劑量所必需的活性成分的量。每劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一粒栓劑、一茶匙等)的本發(fā)明藥物組合物可包括約50-100mg的本發(fā)明化合物，可按約0.1-5.0mg/kg/天、優(yōu)選約0.5-2.5mg/kg/天的劑量給藥。然而，所迷劑量可以根據(jù)患者的需求、受治療病癥的嚴重程度和所采用的化合物而變化。可以采用每天給藥或者定期給藥(post-periodicdosing)的用法。優(yōu)選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者通過吸入法或吹入法給藥?；蛘撸M合物可呈適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如可以采用活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)，才是供用于肌內(nèi)注射的長效制劑。至于制備固體組合物(例如片劑)，將主要的活性成分與藥物載體混合，藥物載體例如常用的制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠和其它藥物稀釋劑(例如7]c)，以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均相混合物的固體預制組合物。當將這些預制組合物稱為均相時，是指活性成分充分均勻地分散在整個組合物中，使得組合物可容易地細分成等效劑型，例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預制組合物細分成上述含有0.1mg-約500mg本發(fā)明活性成分的單位劑型的形式。新組合物的片劑或丸劑可以包衣或者另外再混合，得到可提供延長作用的優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量成分和外劑量成分，后者以包封前者的形式存在。兩種組分可被腸溶層分隔開來，該腸溶層用來^^卩在胃中的崩解并使內(nèi)組分完整地進入十二指腸或者使之延時釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣材料，此類材料包括多種聚合酸(polymericacid),與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等的此類材料.可將新的本發(fā)明組合物摻入用于口服或經(jīng)注射給藥的液體形式包括水溶液劑、適當調(diào)味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和食用油(例如棉籽油、芝眛油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似的藥物溶媒。水性混懸劑合適的分散劑或懸浮劑包括合成樹膠和天然樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。和可藥用栽體的藥物組合物來進行。藥物組合物可含有約0.1mg-約500mg、優(yōu)選約50mg-約100mg的化合物，可制成適于所選擇的給藥方式的任何形式。載體包括必需的和惰性的藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、^斧味劑、朝-味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適于口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、嚢片劑、膠囊劑(各自包括速釋劑型、定時釋放劑型和緩釋劑型)、顆粒劑和散劑；以及液體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。本發(fā)明的化合物最好以單次每日劑量給藥，或者總每日劑量可以按每日2、3或4次的分劑量給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式給予，或者通過本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑給予。為了以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，給藥量在整個劑量方案中必將是連續(xù)而不是間歇性的。例如，對于以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，活性藥物成分可與口服無毒的可藥用惰性載體，例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果想要或必需，也可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類(例如蔗糖或P-乳糖)、玉米甜味劑、天然樹膠和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠液體在適當調(diào)味的懸浮劑或分散劑例如合成的和天然的樹膠(例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等)中形成。對于胃腸外給藥，需要滅菌混懸劑和滅菌溶液劑。如果需要靜脈內(nèi)給藥，則使用一般含有合適防腐劑的等滲制劑。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可按照常規(guī)制藥技術，將作為活性成分的式(I)化合物與藥物載體充分混合，其中載體可根據(jù)給藥所需的制劑形式(例如口服或胃腸外)采用多種多樣的形式合適的可藥用載體是本領域眾所周知的。有關一些可藥用載體的描述可參見HandbookofPharmaceuticalExcipients,由美國藥學協(xié)會和英國藥學學會(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)出版。藥物組合物的配制方法記載于多種出版物中，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第二版，修訂增訂版，第1-3巻，Lieberman等主編；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,第1-2巻，Avis等主編；和PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,笫1-2巻，Lieberman等主編；MarcelDekker，Inc.出版。當需要治療本文所述病癥時，可按照本領域已確定的劑量方案，用上述組合物的任一種來給予本發(fā)明的化合物。本發(fā)明產(chǎn)品的每日劑量可以在每個成人每天0.01-1,000mg的大范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有O.Ol毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克活性成分的片劑形式提供，為了^f爭治療的患者4十對癥狀調(diào)節(jié)劑量。一般按約0.01mg/kg體重/天-約300mg/kg體重/天的劑量水平提供有效量的藥物。優(yōu)選范圍為約0.5mg/kg體重/天-約5.0mg/kg體重/天，最優(yōu)選約1.0mg/kg體重/天-約3,0mg/kg體重/天?？梢园疵刻?-4次的方案給予本發(fā)明的化合物。給藥的最佳劑量可由本領域技術人員容易地確定，并且將隨所用的具體化合物、給藥方式、制劑規(guī)格、給藥方式和疾病狀況的進程而變化。另外，與接受治療的具體患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間，都可能產(chǎn)生調(diào)節(jié)劑量的需要。本領域技術人員應當清楚的是，使用合適、已知和普遍接受的細胞和/或動物模型的體內(nèi)和體外試驗可預測試驗化合物治療或預防特定病癥的能力。本領域技術人員還應當清楚的是，可以按照臨床和醫(yī)學領域眾所周知的方法，在正常健康人(healthypatient)和/或患有特定病癥的患者人中完成包括人體初次試驗(first-in-human)、劑量范圍和功效試驗在內(nèi)的臨床試驗。提供以下的實施例，以助于理解本發(fā)明，但所述實施例無意并且在下面的實施例中，列舉了某些合成產(chǎn)物，這些產(chǎn)物為4支分離出來的殘余物。本領域普通技術人員應當了解的是，術語"殘余物"不限制分離產(chǎn)物所處的物理狀態(tài)，且可包括例如固體、油、泡沫、膠、糖漿等。實施例12-甲基-AMl-氧雜螺4.41壬-6-亞基l-2-丙烷亞磺酰胺將1-氧雜-螺[4.4]壬-6-酮(2.53g，18.0mmol)和A-叔丁基亞磺酰胺(2.20g，18.1mmol)溶于無水THF(40mL)。摻入乙醇鈦(8.17g,20%的乙醇溶液)，將反應混合物加熱至74。C過夜。冷卻后，將反應混合物倒入冷的鹽水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有機層后真空濃縮，得到黃色殘余物。該殘余物用快速色譜法(flashchromatography)純化成極性較小和極性較大的異構體。分離出作為無色油狀物的標題化合物即極性較大的異構體，未進一步純化便用于下一反應步驟。(注意極性較小的異構體也作為殘余物被分離出)。(注意未測定出標題化合物中N-S4定確切的立體構型)。極性較大的異構體'HNMR(300MHz,CDC13)53.96(t,7,0Hz,2H);3.05-2.94(m,1H);2.73-2.62(m，1H);2,21-1.72(一系歹'Jm，8H);1.26(s，9H)。極性較小的異構體麗R(300MHz,CDC13)54.00-3.87(m,2H);3.16-3.05(m，1H);2.64-2.58(m,1H);2.21-1.66(一系列m,8H);1.26(s,9H)。實施例22-甲基-JV-(l-氧雜螺『4.4，壬-6-基)-2-丙烷亞磺酰胺將上迷實施例1中制備的化合物(1.73g，7.10mmol)的THF(50mL)溶液用硼氫化鈉(462mg，12.2mmol)的甲醇(10mL)溶液處理。在室溫下攪拌45分鐘后，將反應物通過加入飽和氯化銨(IOmL)猝滅，所得混合物用乙酸乙酯萃取。然后將反應混合物濃縮，殘余物用快速色譜法純化，得到作為無色油狀物的標^i化合物。MS(m/Z)=245(MH+)'HNMR(300MHz，CDC13)53.92(brd，J-5.0Hz,1H);3.89-3,77(m,2H);3.40(q,6.1Hz,1H);2,11-1.41(一系列m，10H);1.21(s,9H)。實施例3l-氧雜螺f4.41壬-6-胺NH2將上述實施例2中制備的化合物(1.53g，6.23mmol)的二嚼烷(20mL)溶液用4NHC1的二嚼烷(16mL)溶液處理。在45'C下加熱30分鐘后，將反應混合物真空濃縮，殘余物用乙醚研磨后，經(jīng)過濾收集固體，得到作為白色固體的標題化合物，為其相應的鹽酸鹽。將標題化合物分離成單個非對映體，盡管沒有測定確切的立體構型。MS(m/Z)=142(MH+)&NMR(300MHz，DMS0-d6)S7.81(brs,3H),3.85-3.62(m，2H);3.26(t,J=7.4Hz，1H);2.04-1.49(—系列m，IOH)。實施例43-乙基-4-n2-fl-氣雜螺f4.41壬-6-基M)-3,4-二氧代小環(huán)丁烯-l-基l氨基l-竿腈(化合物1)4-(2-乙氧基-3,4-二氧代-環(huán)丁-1-烯基氨基)-3-乙基-芐腈(60mg，0.22mmol)的乙醇溶液用上述實施例3中制備的鹽酸鹽(40mg,0.22mmol)的乙醇(5mL)溶液處理。反應混合物用1當量曱醇鈉的甲醇溶液處理，使胺成游離堿后，加熱回流3小時。冷卻后，將水加到反應物混合物中，經(jīng)過濾收集所得沉淀物，得到作為固體的標題化合物。MS(m/Z)=366(MH+)實施例53-丁氡基-4-(l-氡雜螺4.41壬-6-基J^)-3-環(huán)丁烯-l,2-二酮將方形酸二正丁酯(0.15mL,0.69mmol)和上述實施例3中制備的鹽酸鹽化合物(116mg，0.65mmol)的無水THF溶液用1當量曱醇鈉處理。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，經(jīng)過濾收集作為沉淀物的標題化合物，無需進一步純化便可用于下一反應步驟。3-〖a4-二氯-6-甲基苯基)甲基lMl-4-a-氣雜螺4.41壬-6-基JL&)-3-將上述實施例5中制備的化合物(0.12g,0.41mmol)的無水THF(5mL)溶液用2,4-二氯-6-甲基千胺(0.11g，0,56mmol)處理，將所得混合物在室溫下攪拌20小時。經(jīng)過濾收集作為固體的標題化合物。MS(m/Z)=410(MH+)其它的本發(fā)明化合物按照類似于上述流程1和實施例中所示方法進行制備。實施例7:鉀通道測定TE671人成神經(jīng)管細胞瘤細胞獲自ATCC，并在Dulbecco改良實施例6環(huán)丁烯-l,2-二酮f化合物3)O、'OEagle培養(yǎng)基(DMEM)中進行培養(yǎng)，培養(yǎng)基中補充了10%胎牛血清、100U/ml青霉素和100U/ml鏈霉素。測試前一天，將細胞按50K/孔接種到黑色96孔板中。測試當天，除去生長培養(yǎng)基，然后將100piFLIPR緩沖液(20mM4-(2-羥乙基)-l-咪。秦乙;fef黃酸(HEPES)，120mMNaCl,2mMKC1，2mMCaCl2，1mMMgCI2，5mM葡萄糖)和100|lU溶于FLIPR緩沖液的膜電位測定染料(MolecularDevices)加到各孔中。將細胞在室溫孵育15-30分鐘。在室溫下，用熒光成像板計數(shù)儀(FLIPR,MolecularDevices)評價試驗化合物對KATP通道的作用。基線期后，加入在FLIPR緩沖液中制備的50^5X試驗化合物的貯存液，監(jiān)測熒光變化3分鐘。在讀數(shù)后，加入KATP通道阻斷劑格列本脲(glyburide)至終濃度5^M,以檢查試驗化合物作為KATP通道開放劑的特異性。由于熒光強度的降低，觀察到KATP通道開放導致的超極化。按照上述方法測定了本發(fā)明的代表性化合物，其結(jié)果見下表2表2化合物編號30)^Vl下的刺激y。1942253494402662571985920023U1912121322實施例8作為口服組合物的具體實施方案，將100mg上述實施例4中制備的l號化合物，與充分細分的乳糖一起進行配制，得到580-590mg的總量，裝入O規(guī)格的硬凝膠膠嚢中。雖然上述說明書通過供說明目的的實施例闡明了本發(fā)明的原理，但是應當理解的是，本發(fā)明的實施包括所有常規(guī)的變動、改編和/或修文，這些同樣都落入所附權利要求書及其等同內(nèi)容的范圍內(nèi)。權利要求1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽其中n為0-2的整數(shù)；R1選自環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、羥基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基。2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中n為0-2的整數(shù)；R'選自環(huán)烷基、芳基和5-6元雜芳基；其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、氨基、Cw烷基氨基、二(Cm坑基)氛基、、硝基、Cw烷基和氟取代的Cm坑基。3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中n為0-2的整數(shù)；Ri選自環(huán)烷基、苯基和6元雜芳基；其中所述芳基或雜芳基任選被1-3個取^j^取代，所述取代基獨立選自卣素、Cw烷基、氟取代的Cw烷基和氰基。4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中n為0-2的整數(shù)；W選自環(huán)己基、l凌剛烷基、苯基、4-氯苯基、3，4-二氯-苯基、2-氟苯基、2-三氟曱基-苯基、3-三氟曱基-苯基、3，5-二(三氟曱基)-苯基、2-乙基-4-tt-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基和5-氰基-吡啶-2-基。5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中n為0-1的整數(shù)；R'選自苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基-苯基、2-乙基4-氰基-苯基和2，4-二氯-6-曱基-苯基。6.權利要求4的化合物，所述化合物選自3-乙基-4-[[2-(l-氧雜螺[4.4]壬-6-基氨基)-3,4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]-節(jié)腈及其可藥用鹽；7.—種藥物組合物，所述組合物包含可藥用載體和權利要求1的化合物。8.—種治療離子通道相關病癥的方法，該方法包括給予有需要的受試對象治療有效量的權利要求1的化合物。9.權利要求8的方法，其中所述離子通道是鉀離子通道。10.權利要求9的方法，其中所述離子通道是ATP-敏感性鉀離子通道。11.權利要求8的方法，其中所述離子通道相關病癥選自尿失禁、膀胱過度活動癥、高血壓、勃起功能障礙、女性性功能障礙、痛經(jīng)、腸易激惹綜合征、氣道機能亢進、癲癇、腦猝中、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈病、脫發(fā)和禿發(fā)。12.權利要求8的方法，其中所述離子通道相關病癥選自尿失禁和膀胱過度活動癥。13.—種治療選自以下的病癥的方法尿失禁、膀胱過度活動癥、高血壓、勃起功能障礙、女性性功能障礙、痛經(jīng)、腸易激惹綜合征、氣道機能亢進、癲癇、腦猝中、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈病、脫發(fā)和禿發(fā)，該方法包括給予有需要的受試對象治療有效量的權利要求7的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及新型3，4-二氨基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮衍生物、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療鉀通道相關病癥中的用途。文檔編號C07D307/94GK101460474SQ200780020097公開日2009年6月17日申請日期2007年3月29日優(yōu)先權日2006年3月31日發(fā)明者J·C·蘭特,Z·隋申請人:詹森藥業(yè)有限公司