專利名稱：新型芳基鉀通道阻斷劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞中鉀通道活性，特別是T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的Kvl. 3通道活 性的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療或預(yù)防包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的自身免疫和 炎性疾病中的應(yīng)用，含有這些化合物的藥物組合物及其制備方法。背景許多自身免疫和慢性炎性疾病涉及免疫調(diào)節(jié)異常。諸如全身性紅斑狼瘡、慢性類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和銀屑病等疾病均出現(xiàn)自身抗體和自我反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。多發(fā)性硬化癥是年輕人的最常見神經(jīng)疾病。據(jù)信在任何年輕人的神經(jīng)疾病中其是 醫(yī)療保健的成本最高，花錢最多的。多發(fā)性硬化癥影響神經(jīng)的髓鞘。髓鞘質(zhì)是包被大多數(shù)軸突的絕緣物質(zhì)，通過跳躍 式傳導(dǎo)長距離快速傳導(dǎo)信號。據(jù)信，抗體和免疫系統(tǒng)的專門化細(xì)胞攻擊髓鞘質(zhì)包衣。該過 程導(dǎo)致炎癥和疤痕形成(硬化癥)，從而通過形成產(chǎn)為斑塊的病損而破壞該區(qū)域的血管。這 些斑塊的特征在于被巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞所浸潤。該結(jié)果導(dǎo)致脫髓鞘，隨后是快速信號傳導(dǎo) 損失。治療這些自身免疫和炎性疾病的可能方法是抑制T-細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)它們的活 化。在概念上，T-細(xì)胞活化的早期階段可以分成前-Ca2+和后-Ca2+事件(Cahalan和 Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8749)。T細(xì)胞受體與抗原結(jié)合后，酪氨酸激酶的活化 和肌醇1，4，5_三磷酸的產(chǎn)生導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度升高。Ca2+升高活化磷酸酶 神經(jīng)鈣蛋白，然后使得細(xì)胞質(zhì)定位的轉(zhuǎn)錄因子(N-FAT)去磷酸化，從而使其累積在核中并 結(jié)合白介素_2基因的啟動子元件。與涉及蛋白激酶C和ras活化的平行事件一起，基因轉(zhuǎn) 錄導(dǎo)致淋巴因子分泌和淋巴細(xì)胞增殖。一些基因需要長效Ca2+信號，而其它的只需要Ca2+ 瞬時升高。離子通道支持T-淋巴細(xì)胞的Ca2+信號。Ca2+離子通過稱為儲存操作的Ca2+通道 或鈣釋放活化的Ca2+通道的通道穿過質(zhì)膜移動。兩類不同的鉀通道間接決定鈣進(jìn)入的驅(qū)動 力。第一類是電壓門控 Kvl. 3 通道(Cahalan 1985, J. Physiol. 385 197 ；Grissmer 1990， Proc.Natl. Acad. Sci. USA 87 9411 ；Verheugen 1995, J. Gen. Physiol. 105765 ；Aiyar 1996，J. Biol. Chem. 271 31013 ；Cahalan 和 Chandyl997, Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)， 第二類是中間體傳導(dǎo)鈣-活化鉀通道，IKCaKGrissmer 1993，J. Gen. Physiol. 102 601 ； Fanger 1999 J. Biol. Chem. 2745746 ；Rauer 1999, J.Biol.Chem. 274 21885 ；VanDorpe 1998，J. Biol. Chem. 27321542 Joiner 1997，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 11013 ；Khanna 1999, J.Biol.Chem. 274 14838 ；Lodgson 1997, J.Biol. Chem. 272 32723 ；Ghanshani 1998, Genomics 51 160)。當(dāng)這些鉀通道打開時，得到的K+通量使膜超極化，進(jìn)而增強(qiáng) Ca2+進(jìn)入，而Ca2+是下游活化事件絕對需要的(Cahalan和Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)。Kvl. 3，一種Shaker-相關(guān)基因編碼人T-淋巴細(xì)胞中主要的電壓門控通道。Kvl. 3已在分子和生理水平詳盡表征，其在控制T-淋巴細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用，主要是 通過維持靜息T-淋巴細(xì)胞的靜息膜電位。抑制該通道使得細(xì)胞膜足夠去極化，從而降低 Ca2+內(nèi)流，藉此阻止下游活化事件。因此，作為選擇性Kvl. 3阻斷劑的化合物是作為免疫抑制劑的潛在治療劑以供預(yù) 防移植物排異以及治療自身免疫和炎性疾病。它們可單用或與其它免疫抑制劑，例如選擇 性IKCal阻斷劑或環(huán)孢菌素聯(lián)用，從而實現(xiàn)協(xié)同作用和/或降低毒性，特別是環(huán)孢菌素的毒性。電壓門控K-通道電生理學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展加強(qiáng)了通過抑制Kvl. 3通道來治療多發(fā)性 硬化癥和糖尿病。據(jù)發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化癥患者的自身反應(yīng)性T-細(xì)胞表現(xiàn)出Kvl. 3水平升高 (Wulff，H 等，(2003) J.Clin Invest. Ill (11) 1703-1713)。ShK_K22Dap 是 Kvl. 3 的選擇性肽 阻斷劑，其強(qiáng)效抑制具有這種高-Kvl. 3表型的T-細(xì)胞增殖(Beeton，C.等(2001)PNAS 98 13942-13947)。通過利用小分子，補(bǔ)骨脂素衍生物還顯示T-細(xì)胞復(fù)制和Kvl. 3阻斷之間的 聯(lián)系，該衍生物是Kvl. 3通道的活性和相對特異性的抑制劑。該衍生物顯示特異性抑制高 Kvl. 3T-細(xì)胞增殖勝過抑制外周血 T 細(xì)胞(Vennekamp 等(2004) Mol. Pharm. 651364-1374)。Kvl. 3通道還與糖尿病相關(guān)。研究Kvl. 3敲除小鼠發(fā)現(xiàn)該小鼠的胰島素敏感性 增加。選擇性阻斷Kvl. 3通道還導(dǎo)致胰島素敏感性增加(Xu, J.等，(2004)PNAS 101(9)， 3122-3117)。研究多發(fā)性硬化癥的電生理學(xué)的Wulff提示道，糖尿病還涉及表達(dá)極高水平 Kvl. 3 的自身反應(yīng)性 T-細(xì)胞(Wulff，H.等.(2003) Curr. Op. DDD. 6 640-647)。目前有許多可抑制淋巴細(xì)胞增殖的非選擇性鉀通道阻斷劑，但它們有不利副作 用。其它鉀通道存在于包括心臟和腦在內(nèi)的各種組織中，通常阻斷這些通道是不利的。因 此，優(yōu)選提供或鑒定能作為Kvl. 3通道的選擇性抑制劑的化合物。美國專利號5，494，895公開了 39個氨基酸的肽，即蝎子肽瑪格(斑蝎)毒素作為 人淋巴細(xì)胞中存在的Kvl. 3通道的選擇性抑制劑和探針，以及免疫抑制劑的應(yīng)用。然而，該 化合物因毒性強(qiáng)而應(yīng)用受限。國際專利申請公布號WO 97/16438and WO 09/716437和美國專利號6，051，590描 述了三萜烯、克羅賴德(correolide)和相關(guān)化合物作為免疫抑制劑的應(yīng)用。顯示它們在小 豬中遲發(fā)型超敏(DTH)反應(yīng)衰減的實驗顯示了這些化合物變成免疫抑制劑的可能性。美國專利6，077，680描述了獲自?？惖腄NA區(qū)段和蛋白質(zhì)，更具體地說是獲自 海葵(Stichodactyla helianthus)的 ShK 毒素。發(fā)現(xiàn) ShK 毒素阻斷 Kvl. 1、Kvl. 3、Kvl. 4 和Kvl. 6，但發(fā)現(xiàn)突變型ShK-K22DAP選擇性阻斷Kvl. 3。不幸的是，該突變體不顯示臨床應(yīng) 用所需的藥代動力學(xué)類型。最近報道的ShK類似物，ShK(L5)對Kvl. 3(Kd = 69pM)的活性 比對Kvl. 1至少強(qiáng)100倍，此外，與Kvl家族的其它各種相關(guān)成員相比，其顯示的選擇性至 少有 250 倍(Beeton 等，(2005)Mol. Pharm. 67 1369-1381)。ShK毒素和ShK(L5)顯示通過選擇性靶向髓鞘質(zhì)抗原，MBP (髓鞘質(zhì)堿性蛋白)長 期活化的T-細(xì)胞而在Lewis大鼠中預(yù)防和治療實驗性自身免疫腦脊髓炎，該大鼠是人多發(fā) 性硬化癥的動物模型(Beeton 等，(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9813942)。同一研究還 表明長期活化的致腦炎大鼠T-細(xì)胞表達(dá)特征在于Kvl. 3通道高度表達(dá)(每個細(xì)胞約1500) 和IKCal通道數(shù)量低(每個細(xì)胞約120)的獨(dú)特通道表型。該通道表型不同于靜息和急性 活化細(xì)胞中所見的，可能是長期活化的大鼠T淋巴細(xì)胞的功能相關(guān)標(biāo)記。
作為Kvl. 3阻斷劑的其它化合物包括補(bǔ)骨脂素(Vermekamp等，(2004)Mol. Pharm. 65，1365-1374 和 Wulff 等，US 2006/0079535)和選擇的苯甲酰胺(Schalhofer 等， (2002)Biochem. 41,7781-7794 和 Schalhofer 等，(2003)Biochem. 42,4733-4743)。這些類 別中報道的化合物不顯示藥物_樣特征。凱林酮是一種取代的苯并呋喃和來自某些植物的天然產(chǎn)物，其與8-甲氧基補(bǔ)骨 脂素(8-M0P)均是市售可得的產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)它們對Kvl. 3通道顯示弱阻斷活性。 本發(fā)明涉及顯示有用的Kvl. 3通道阻斷活性的一類新化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)所示化合物或其鹽 式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔 基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的c3_7環(huán)烷基、任選取代的c4_7環(huán)烯 基、-OR、-SR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC (0) R(其中R選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、 任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O) NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取代的C2_6 亞烯基、或任選取代的C2_6亞炔基；L'是(i)長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取 代的c2_6亞烯基、或任選取代的c2_6亞炔基；或
(ii)-CH2-；Y 選自單鍵、-0-、-C(0)-、-S-、-NR〃 ‘ -、-C(O)NR"'-、或 _NR〃' C(0)-(其 中R"‘選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷 基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；Y'選自單鍵、-0-、-C(0)-、-S-、-NR〃 ‘ -,-C(O)NR"‘-或 _NR〃 ‘ C(0)-(其 中R"‘選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷 基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C (0)R、-C (0) OR、SR(其中R選自任選取代的C2_7 烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選 取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R"和-NR' R"(其中R' 和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任 選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR" ‘ R"“(其中R"‘選自氫、任選取代的烷 基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取 代的雜芳基或任選取代的芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取 代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳 基)；和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜 芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NHR"‘(其中R"‘選自氫、任選取 代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、 任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)。本發(fā)明的另一方面提供通過給予式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有 式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物來治療或預(yù)防自身免疫或慢性炎性疾病， 或預(yù)防外來器官移植物排異和/或相關(guān)病患的方法。本發(fā)明的另一方面提供式I所示化合物或其鹽在制備用于治療或預(yù)防自身免疫 或慢性炎性疾病，或預(yù)防外來器官移植物排異和/或相關(guān)病患的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面提供通過將式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施加于T細(xì) 胞來有意調(diào)節(jié)所述T-細(xì)胞的鉀離子通道活性的方法。本發(fā)明的另一方面提供用作免疫抑制劑的藥物組合物，該組合物包含有效量的式 I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選的運(yùn)載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一方面提供制備式I所示化合物或其鹽的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)以上發(fā)明概述所述的通式I所示化合物可具有作為鉀細(xì)胞通道， 特別是Kvl. 3通道的抑制劑的有用特性。這種化合物具有很大的可能性可用作免疫抑制劑 以供治療自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。它們還可用于治療或預(yù)防 移植物排異。在本文中單用或聯(lián)用的術(shù)語"烷基"指直鏈或支鏈飽和的烴基團(tuán)。術(shù)語"(^_12烷 基"指含有1-12個碳原子的這種基團(tuán)，術(shù)語"Cp6烷基"和"低級烷基"指含有1-6個碳 原子的這種基團(tuán)，例如甲基(〃 Me")、乙基(〃 Et")、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等。術(shù)語"亞烷基"指優(yōu)選具有1-10個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子的二價烷 基。這種亞烷基的例子包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞丙基異構(gòu)體(例 如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。術(shù)語"C3_7環(huán)烷基"指具有3-7個碳原子的非芳族、飽和的非芳族碳環(huán)。例子包 括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"烯基"指含有一個或多個雙鍵，優(yōu)選1或2個雙鍵的直鏈或支鏈烴。術(shù) 語"C2_12烯基"指含有2-12個碳原子的這種基團(tuán)。烯基的例子包括烯丙基、1-甲基乙烯 基、丁烯基、異-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，3-丁二烯基、1，4_戊二烯基、 1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基和1，3，5_己三烯基。術(shù)語"亞烯基"指優(yōu)選具有2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子的二價烯基。例 子包括亞乙烯基(-CH = CH-)和亞丙烯基異構(gòu)體(例如，-CH2CH = CH-和-C(CH3) = CH-)寸。術(shù)語"C4_7環(huán)烯基"指具有4-7個碳原子和一個或多個雙鍵的非芳族碳環(huán)。例子 包括環(huán)戊烯基、1-甲基-環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1，3_環(huán)戊二烯基、1，3_環(huán)己二烯基和1，4_環(huán)
己·_^布^^ ο術(shù)語"炔基"指含有一個或多個三鍵，優(yōu)選1或2個三鍵的直鏈或支鏈烴。術(shù) 語〃 C2_12炔基"指含有2-12個碳原子的這種基團(tuán)。例子包括2-丙炔基和2-或3-丁炔基。術(shù)語"亞炔基"指優(yōu)選具有2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子的二價炔基。例 子包括亞乙炔基(-C ^ C")、亞丙炔基(-CH2-C E C-)等。單用或聯(lián)用的術(shù)語"烷氧基"指通過氧連接鍵(-0-)共價結(jié)合的直鏈或支鏈烷 基，術(shù)語"Cp6烷氧基"和"低級烷氧基"指含有1-6個碳原子的這種基團(tuán)，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、、丁氧基、叔丁氧基等。單用或聯(lián)用的術(shù)語"烯氧基(alkenyloxy)“和"炔氧基(alkynyloxy)“分別指 通過氧連接鍵(-0-)結(jié)合的上述烯基和炔基。單用或聯(lián)用的術(shù)語"芳族"指單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)和環(huán)系統(tǒng)(芳族烴環(huán)或環(huán)系統(tǒng))， 還指芳族雜環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，稱為雜芳基或雜芳環(huán)。優(yōu)選的芳環(huán)是任選取代的苯基(“Ph") 環(huán)。術(shù)語"芳基"指碳環(huán)(非雜環(huán))芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。芳環(huán)可以是單-或雙-環(huán)系統(tǒng)。 芳環(huán)或環(huán)系統(tǒng)通常由5-10個碳原子構(gòu)成。合適的芳基的例子包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、
萘基、四氫萘基等。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、茚基、奧基、芴基或蒽基。術(shù)語"雜芳基"指單價芳族碳環(huán)，優(yōu)選在環(huán)內(nèi)2-10個碳原子和1-4個選自氧、氮 和硫的雜原子。雜原子優(yōu)選氮。這種雜芳基可具有一個環(huán)(例如，吡啶基、吡咯基或呋喃 基)或多個稠環(huán)(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)。術(shù)語“雜環(huán)基“指具有一個環(huán)或多個稠環(huán)的單價飽和或不飽和基團(tuán)，優(yōu)選在環(huán)內(nèi) 1-8個碳原子和1-4個選自氮、硫、氧、硒或磷的雜原子。5-元單環(huán)雜環(huán)基和雜芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二唑基)、噻唑基、異噁唑基、呋咱 基(furazanyl)、異噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括 1，2，3和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)。6-元單環(huán)雜環(huán)基和雜芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌 啶基、1，4- 二噁烷基、嗎啉基、1，4- 二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基(1，3， 5-trithianyl)和三嗪基。上述雜環(huán)可以是被各種取代基任選取代，例如CV6烷基、CV6烷氧基、c2_6烯基、c2_6 炔基、商素、羥基、巰基、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、氨基、氰基或單或 二(C1-J5燒基)氨基。如上所述，雜環(huán)或雜芳基可與碳環(huán)稠合，例如苯基、萘基、茚基、奧基、芴基、和蒽基。8、9和10-元雙環(huán)雜環(huán)基和雜芳基的例子包括IH噻吩并[2，3_c]吡唑基、噻吩并 [2,3-b]呋喃基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、 嘌呤基、噌啉基、2，3_ 二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、1，5_ 二氮雜萘基、蝶 啶基等。這些雜環(huán)可以被，例如Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵素、羥基、巰基、 三氟甲基、氰基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、氨基和單或二(Cp6烷基)氨基任選 取代。一些雜環(huán)和雜芳環(huán)基團(tuán)的例子包括(任選取代的)異噁唑、異噻唑、1，3，4_噁二 唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、噁唑、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1， 2，4_三嗪、1，3，5-三嗪、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、喹啉、喹喔啉、呋 喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2， 3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、IH噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、 中氮茚基、吲哚基、異氮雜茚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、 IH-吲唑基、苯并咪唑基、四唑基、尿苷基、和胞嘧啶基。這些基團(tuán)可以被，例如烷基、CV6 烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基 烷氧基、氰基或單或二(Cp6烷基)氨基任選取代。雜芳基或雜芳環(huán)可優(yōu)選自異噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑 基、呋咱基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、噠嗪基、噻吩基和芳基稠合的雜芳環(huán)， 例如苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)和苯并異噁唑基。雜環(huán)基或雜環(huán)可優(yōu)選自吡咯烷、咪唑啉、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、吡咯 啉-2-酮、四氫呋喃、1，3- 二氧戊環(huán)、哌啶、四氫吡喃、噁唑啉、1，3- 二噁烷、1，4-哌嗪、嗎啉 和硫代嗎啉。術(shù)語"芳基烷基"指上述碳環(huán)芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其被也如上所述的烷基取代。 除非另有表述，芳基取代基通過該取代基的烷基部分連接。類似地，術(shù)語"芳基(V12烷 基"、“芳基C2_12烯基"和"芳基C2_12炔基"指上述碳環(huán)芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其被上述Ch2 烷基、c2_12烯基或c2_12炔基取代。術(shù)語〃鹵〃和〃鹵素〃指氟、氯、溴和碘基團(tuán)。
術(shù)語"芳氧基"指通過氧連接鍵(-0-)與母體結(jié)構(gòu)相連的上述芳基。明顯的例子 是苯氧基。類似地，術(shù)語"雜芳氧基"指通過氧基團(tuán)與母體結(jié)構(gòu)相連的上述雜芳基。明顯 的例子是4，6或7-苯并[b]呋喃基氧基。術(shù)語"任選取代的"表示某基團(tuán)可包含一個或多個取代基?；鶊F(tuán)上的一個或 多個氫原子可被取代基替代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素(例如鹵代烷基，如-CF3)、CV6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、_(CH2)PC3_7 環(huán)烷基、-(CH2)PC4_7 環(huán)烯基、-(CH2)p 芳基、-(CH2) ρ 雜環(huán)基、-(CH2)p 雜芳基、-C6H4S(O)qCV6 烷基、-C (Ph) 3、-CN、-OR、-O-(CH2)1^6-R, -0_(CH2 )‘OR、-OC (0) R、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) NR ' R 〃、-NR ' R 〃、-NRC (O)R '、-NRC (0) NR ' R 〃、-NRC (S) NR ' R 〃、-NRS (0) 2R '、-NRC (0)0 R ‘、-C (NR) NR ' R 〃、-C (= NOR ' ) R、-C ( = NOH) NR ' R 〃、-C (0) NR ' R 〃、-C ( = NCN) -NR ' R 〃、-C ( = NR) NR' R〃、-C( = NR' )SR〃、-NR' C ( = NCN) SR 〃、-CONRSO2R' , -C(S)NR' R〃、-S(O) qR, -SO2NR' R "、-SO2NRC (O)R'、-OS (0) 2R、-PO (OR) 2 和-NO2 ；其中ρ是0-6，q是0-2，R、R'和R〃各自獨(dú)立選自H、C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、c3_7環(huán)烷基、C4_7環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1^6烷基芳基、C1^6烷基雜芳基和Ch6烷 基雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、Ch6烷基芳基、 CV6烷基雜芳基或CV6烷基雜環(huán)基可以被1-6個選自下組的相同或不同基團(tuán)取代鹵素、羥 基、低級烷基、低級烷氧基、-CO2H, CF3> CN、苯基、NH2和-NO2 ；或者當(dāng)R'和R"連接于同一 氮原子時，它們可以與和它們相連的原子一起形成5-7元含單雜環(huán)。優(yōu)選的任選取代基的清單包括鹵素、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6鹵代烷 基(特別是-CF3)、CV6鹵代烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰 基、-NH2、-NHCh烷基、-N (C1^4烷基)2、-CN、-NO2、巰基、C^6烷基羰基、C^6烷氧基羰基和CO2H。除非另有定義并且僅對非芳族碳環(huán)或雜環(huán)化合物的環(huán)原子而言，這種化合物的環(huán) 原子還可以被1或2個=0基團(tuán)任選取代，而不是或除上述任選取代基外。當(dāng)任選取代基是或含有烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基 時，該基團(tuán)本身可被1-6個選自下組的相同或不同取代基任選取代鹵素、CV6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、Cp6鹵代烷基(特別是-CF3)、Cp6鹵代烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、 苯氧基、芐氧基、苯甲?；?、-NH2、-NHCh烷基、-N((V4烷基)2、-CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰 基、Cp6烷氧基羰基和C02H。式I所示化合物的鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的，但應(yīng)該知道非藥學(xué)上可接受的鹽也落 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為它們可用作制備藥學(xué)上可接受的鹽的中間體。應(yīng)該知道式I所示化合物及其鹽可存在藥學(xué)上可接受的衍生物形式。術(shù)語“藥學(xué) 上可接受的衍生物”包括式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的酯、前藥、溶劑化物和水合物或 其鹽。藥學(xué)上可接受的衍生物可包括任何藥學(xué)上可接受的水合物或任何其它化合物或前 藥，給予對象后其能提供(直接或間接)式I所示化合物或其活性代謝物或殘留物。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽、堿加成鹽和季銨及吡啶鐺的鹽。從本發(fā)明化合 物和藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽，所述酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫 酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、檸檬酸、丙二酸、延胡索酸、馬來 酸、乳酸、水楊酸、氨基磺酸或酒石酸。季銨或吡啶鐺的抗衡離子包括氯、溴、碘、硫酸根、磷 酸根、甲磺酸根、檸檬酸根、乙酸根、丙二酸根、延胡索酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。堿加成鹽包括但不限于例如鈉、鉀、鈣、鋰、鎂、銨和烷基銨等鹽。堿性含氮基團(tuán)還可與例如，低級 烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和二乙酯 等試劑季銨化?？刹捎靡阎椒ㄖ苽潲}，例如在有合適溶劑存在下用合適的酸或堿處理該 化合物。本發(fā)明化合物可以是結(jié)晶形式和/或溶劑化物(例如，水合物)，兩種形式均應(yīng)落 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“溶劑化物”是由溶質(zhì)(在本發(fā)明中是本發(fā)明化合物)和溶劑形 成的不同化學(xué)計量的復(fù)合物。這種溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物學(xué)活性。溶劑可以是，例如水、 乙醇或乙酸。溶劑化的方法是本領(lǐng)域常規(guī)知曉的。術(shù)語“前藥”以其最廣泛意義使用，包括體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的那些衍生物。 本領(lǐng)域技術(shù)人員不難知曉這些衍生物，包括，例如游離巰基轉(zhuǎn)化成酯衍生物或環(huán)氮原子轉(zhuǎn) 化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的例子包括烷基酯、磷酸酯和氨基酸，優(yōu)選纈氨酸形成 的那些酯。作為本發(fā)明化合物的前藥的任何化合物屬于本發(fā)明的范圍和構(gòu)思。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”包括本發(fā)明化合物的生物學(xué)上可接受的酯，例如硫酸、 磷酸和羧酸衍生物。因此，本發(fā)明的另一方面提供式I所示化合物的前藥或藥學(xué)上可接受的酯或其 鹽。應(yīng)該知道式I所示化合物及其一些衍生物可具有至少一個不對稱中心，因此能存在多 個立體異構(gòu)形式。本發(fā)明個別擴(kuò)展至這些形式的每一種及其混合物，包括外消旋物。常規(guī) 通過層析方法或利用拆分試劑分離異構(gòu)體?；蛘?，可利用手性中間體，通過不對稱合成制備 制備各異構(gòu)體。如果該化合物有至少一個碳-碳雙鍵，它可存在ζ-和E-形式，該化合物的 所有異構(gòu)形式屬于本發(fā)明。在優(yōu)選的實施方式中，Y'是0。因此，在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供式(Ia)所示化合物或其鹽， 式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔 基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的c3_7環(huán)烷基、任選取代的c4_7環(huán)烯基、-OR、-SR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC (O) R(其中R選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、 任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O) NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取代的C2_6 亞烯基、或任選取代的C2_6亞炔基；L'是長度為1-6個原子的二價接頭，其選自CV6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔 基；Y 選自單鍵、-0-、-C(0)-、-S-、-NR〃 ‘ -、-C(O)NR"'-、或 _NR〃' C(0)-(其 中R"‘選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷 基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C (0)R、-C (0) OR、SR(其中R選自任選取代的C2_7 烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選 取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R"和-NR' R"(其中R' 和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任 選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR" ‘ R"“(其中R"‘選自氫、任選取代的烷 基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取 代的雜芳基或任選取代的芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取 代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳 基)；和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜 芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)氧基。在進(jìn)一步的實施方式中，Y'是0，L'是CV3亞烷基。因此，在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供式(Ib)所示化合物或其鹽 式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的C4_7環(huán)烯 基、-OR、-SR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC (0) R(其中R選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、 任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O) NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取代的C2_6 亞烯基、或任選取代的C2_6亞炔基；Y 選自單鍵、-0-、-C(0)-、-S-、-NR〃 ‘ -、-C(O)NR"'-、或 _NR〃' C(0)-(其 中R"‘選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷 基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C (0)R、-C (0) OR、SR(其中R選自任選取代的C2_7 烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選 取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R"和-NR' R"(其中R' 和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任 選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR" ‘ R"“(其中R"‘選自氫、任選取代的烷 基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取 代的雜芳基或任選取代的芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取 代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳 基)；和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜 芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)氧基。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式中，通式(I)、(Ia)和(Ib)可適用以下一個或多個 進(jìn)一步優(yōu)選的定義^R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、任選取代的低級烷基、-0H、_0-任選取代的低 級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O)NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級 烷基)，其中R1和R2中至少一個不是氫；WR1和R2獨(dú)立選自氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)；c)R1和R2獨(dú)立選自氰基、鹵素、任選取代的低級烷基、-0-任選取代的低級烷 基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O)NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)；d) R4選自任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳氧基、任選取代 的雜環(huán)氧基或-NR" ‘ R"“(其中R"‘選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、或任選取代的 芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7 環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；
e) R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜 芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)氧基；f) R5是任選取代的Cp6烷基，例如甲基、乙基和丙基，-0R、-SR(其中R選自任選取 代的c2_7烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的c3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán) 基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、或-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低 級烷基)；g) R6選自氰基、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取 代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、-ο-任選取代的低級烷基、-0-任選取代的c3_7環(huán)烷基 或-0-任選取代的雜芳基；h) L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自C2_6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔 基，各自可以被一個或多個以下基團(tuán)任選取代鹵素、CV6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、Cp6鹵代 烷基(特別是-CF3)、CV6鹵代烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、苯甲 ?；?、-NH2, -NHCh烷基、"N(C1^4烷基)2、_CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧基羰基和 CO2H,任選的取代基優(yōu)選低級烷基(例如甲基)；和i)L’是長度為1-6個原子的二價接頭，其選自Cp6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔 基，更優(yōu)選L'是CV3亞烷基。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方式中，參考通式(I)、(Ia)和(Ib)可適用以下一個或 多個進(jìn)一步優(yōu)選的定義力￥是單鍵或0;k) L是任選取代的CV4亞烷基，其中任選的取代基選自鹵素、CV6烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、Cp6鹵代烷基(特別是-CF3)、CV6鹵代烷氧基(例如-OCF3)-0H、苯基、芐基、苯氧 基、芐氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHCV4烷基、"N ((V4烷基)2、-CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰基、C1^6 烷氧基羰基和CO2H,任選的取代基優(yōu)選低級烷基(例如甲基)；和DR4選自任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或_NHC3_7 環(huán)烷基；m) R6選自鹵素、任選取代的烷基或-0-任選取代的烷基；n)R7選自任選取代的芳基，更優(yōu)選任選取代的苯基；和ο) R5 是 Ch 烷基。在本發(fā)明的甚至更優(yōu)選的實施方式中，參考通式(I)、(Ia)和(Ib)可適用以下一 個或多個進(jìn)一步優(yōu)選的定義p) R1是鹵素(甚至更優(yōu)選氯)或低級烷基(甚至更優(yōu)選甲基)；q)R2是Cp3烷氧基(甚至更優(yōu)選甲氧基)；r) L是任選取代的亞丙基或亞丁基(甚至更優(yōu)選-CH2-CH2-CH (CH3) _、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-)；s) L ‘是C1^亞烷基(甚至更優(yōu)選-CH2-CH2-)；t)R7是鹵素-取代的苯基(甚至更優(yōu)選4-氟苯基)或未取代的苯基；u) R5是甲基；和 ν) R6是C^3烷基(甚至更優(yōu)選甲基)。 上述式(I)、(Ia)和(Ib)的R4的優(yōu)選基團(tuán)如下所示
4-元單環(huán)雜環(huán)基氮雜環(huán)丁烷基；5-元單環(huán)雜環(huán)基吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基(包括2和3吡咯 啉基)、二氧戊環(huán)；5-元單環(huán)雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二 唑基)、噻唑基、異噁唑基、呋咱基、異噻唑基、批唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4 三唑基)、四唑基和噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)；6-元單環(huán)雜芳基吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基；6-元單環(huán)雜環(huán)基吡喃基(包括2H和4H吡喃基)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1，3，5_三噻烷基、硫代 嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1- 二氧代硫代嗎啉基、1，4- 二噻烷基和1，4- 二噁烷基；所有這些可以被選自下組的一個或多個基團(tuán)任選取代商素、CV6烷基、C2_6烯基、 c2_6炔基、CV6鹵代烷基(特別是-CF3)、C1^6鹵代烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、苯 氧基、芐氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHCV4烷基、-N(Ch烷基)2、_CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰基、 CV6烷氧基羰基和C02H。甚至更優(yōu)選的R4基團(tuán)包括吡啶基、批嗪基、批嗪氧基、嗎啉基、哌啶基、批咯烷基、 氮雜環(huán)丁烷基和硫代嗎啉基(及其氧化衍生物)，所有這些可以被選自下組的一個或多個 基團(tuán)任選取代鹵素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Ch6鹵代烷基(特別是-CF3)、C1^6鹵代 烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、苯甲?；?、-NHy-NHCh4烷基、-N ((V4 烷基)2、-CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰基、CV6烷氧基羰基和C02H。如果可能，本發(fā)明還包括本發(fā)明上述實施方式的鹽或藥學(xué)上可接受的衍生物，例 如藥學(xué)上可接受的酯、溶劑化物和/或前藥。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種上 述式(I)、(Ia)和(Ib)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物 以及任選的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑。在另一方面，本發(fā)明提供用作Kvl. 3離子通道阻斷劑，尤其是免疫抑制劑的藥物 組合物，該組合物包含有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包 括其藥學(xué)上可接受的衍生物以及任選的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑。術(shù)語“組合物”應(yīng)包括含有包封材料作為運(yùn)載體的活性成分制劑，從而得到運(yùn)載體 包圍活性成分(含或不含其它運(yùn)載體)的膠囊。藥物組合物或制劑包括適于口服、直腸、鼻部、局部(包括口腔含化和舌下)、陰道 或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給予的那些或是適于通過吸入或吹入給予的形式。因此，可將本發(fā)明化合物連同常規(guī)輔助劑、運(yùn)載體或稀釋劑制成藥物組合物的形 式及其單位劑型，在這種形式中，可以采用固體，例如片劑或填充膠囊，或液體，例如溶液、 混懸液、乳液、酏劑，或填充有相同物質(zhì)的膠囊，所有這些均用于口服，用于直腸給藥的栓劑 形式；或胃腸外(包括皮下)應(yīng)用的無菌可注射溶液的形式。
這種藥物組合物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含或不含額外的活性 化合物或要素，這種單位劑型可含有與待采用的所需每日劑量范圍相稱的任何合適有效量 的活性成分。因此，每片含有10毫克，更廣泛地說，0. 1-100毫克活性成分的制劑是合適的 代表性單位劑型。可采用各種口服和胃腸外劑型給予本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯知道以下 劑型可包含本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體可以是固體或液體。 固體形式制品包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分發(fā)粒劑。固體運(yùn)載體可以是 還可用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料 的一種或多種物質(zhì)。在粉末中，運(yùn)載體是精細(xì)分級的固體，即與精細(xì)分級的活性化合物混合。在片劑中，活性組分與具有所需結(jié)合性能的運(yùn)載體以合適比例混合，壓制成所需 形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有5或10到約70%的活性化合物。合適的運(yùn)載體是碳酸鎂、硬 脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或 低融點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語“制備”應(yīng)包括用包封材料作為運(yùn)載體配制活性化合物從而提供 膠囊，其中運(yùn)載體包圍活性組分(含或不含(其它運(yùn)載體))，因此與其結(jié)合。類似地包括扁 囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適于口服給予的固體形式。為制備栓劑，首先融化低融點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然后通過 攪拌將活性成分均勻地分散于其中。然后將融化的均勻混合物倒入方便的有大小模具，使 之冷卻進(jìn)而固化。適于陰道給藥的制劑可以是除活性成分外，含有本領(lǐng)域已知合適的運(yùn)載體的陰道 栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑。液體形式制品包括溶液、混懸液和乳液，例如水或水_丙二醇溶液。例如，可在水 性聚乙二醇溶液中將胃腸外注射液制品配制成溶液。無菌液體形式的組合物包括無菌溶液、混懸液、乳液、糖漿和酏劑。活性成分可以 溶解于或懸浮在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體，例如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或二者的混合物中。因此，可將本發(fā)明化合物配制成胃腸外給予(例如，通過注射，例如快速推注或連 續(xù)輸注)，本發(fā)明化合物可以是安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注的單位劑型或在含添加的 防腐劑的多劑量容器中。組合物可采取在油性或水性載體中的諸如混懸液、溶液或乳液等 形式，可含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是通過無菌分 離無菌固體或通過凍干溶液獲得的粉末形式，以便在使用前用合適的載體，例如無菌、無熱 原水構(gòu)建?？蓪⒒钚越M分溶解于水中并視需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑 來制備適合口服使用的水性溶液?？蓪⒕?xì)分級的活性組分分散在含粘性物質(zhì)，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉或其它樹脂的懸浮劑的水中來制備適于口服使用的水性混懸液。還包括在使用前不久轉(zhuǎn)化成液體形式制品以供口服給予的固體形式制品。這種液 體形式包括溶液、混懸液和乳液。除活性組分外，這些制品可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、
23緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等。對于局部給予表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏、乳膏或洗液，或經(jīng)皮貼劑。例 如，可用加入合適增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基料來配制軟膏和乳膏?？捎盟曰?油性基料配制洗液，通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色 劑。適于在口中局部給予的制劑包括在調(diào)味基料中含有活性劑的錠劑，所述調(diào)味基料 通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；在惰性基料，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含 活性成分的軟錠劑；和在合適的液體運(yùn)載體中包含活性成分的漱口水。溶液或混懸液通過常規(guī)方式直接應(yīng)用于鼻腔，例如用點(diǎn)滴器、吸管或噴霧劑?？商?供單劑型或多劑型的該制劑。在點(diǎn)滴器或吸管的后一情況中，可通過患者給予合適的預(yù)定 體積的溶液或混懸液來實現(xiàn)。在噴霧劑的情況中，可通過，例如借助計量霧化噴霧泵來實 現(xiàn)。為改進(jìn)鼻部遞送和保留時間，可用環(huán)糊精包裹，或用預(yù)計能提高在鼻粘膜中遞送和保留 的其它試劑配制本發(fā)明化合物。還可借助氣溶膠制劑實現(xiàn)向呼吸道給藥，其中活性成分在含合適調(diào)節(jié)劑，例如含 氯氟烴(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體的 加壓包中提供。該氣溶膠還可方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂?？赏ㄟ^計量閥門來控 制藥物劑量?；蛘撸刹扇「煞坌问教峁┗钚猿煞?，例如化合物在合適粉末基，如乳糖、淀粉、淀 粉衍生物，如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末運(yùn)載體易 在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單位劑型，例如明膠制成的膠囊或藥盒，或其中的粉 末可借助吸入器給予的泡罩包裝。在打算給予呼吸道的制劑中(包括鼻內(nèi)制劑)，化合物的粒徑通常較小，例如5-10 微米或更小的數(shù)量級。可通過本領(lǐng)域已知的方式獲得這種粒徑，例如通過微粉化。需要時，可采用適合獲得活性成分緩釋的制劑。優(yōu)選單位劑型的藥物制品。在這種形式中，制品再分成含有合適量活性組分的單 位劑量。單位劑型可以是包裝的制品，含有不連續(xù)量的制品的包裝，例如小瓶或安瓿中的包 裝片劑、膠囊和粉末。單位劑型本身還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者其可以是合適 數(shù)量的任何這些包裝形式。當(dāng)化合物是單位劑型時，本發(fā)明還包括沒有運(yùn)載體存在下的化合物。式(I)、(Ia)和(Ib)所示化合物的給予量可以是每天約10mg-2000mg，取決于化 合物和待治療疾病的活性。鼻內(nèi)給予的液體或粉末，口服給予的片劑或膠囊和靜脈內(nèi)給予的液體是優(yōu)選的組 合物。組合物還可含有一種或多種其它免疫抑制劑或其它多發(fā)性硬化癥治療劑。例 如，組合物可含有第二免疫抑制劑或其它多發(fā)性硬化癥治療劑，例如干擾素β _lb、干擾素 β -la、醋酸格拉默、那他珠單抗或米托蒽醌。本發(fā)明化合物的藥物制品可在組合治療中與一種或多種其它免疫抑制劑或多發(fā) 性硬化癥治療劑共同給予。例如，活性化合物的藥物制品可與一種或多種其它免疫抑制劑 或多發(fā)性硬化癥治療劑，例如干擾素β _lb、干擾素β _la、醋酸格拉默、那他珠單抗或米托蒽醌共同給予。 本發(fā)明化合物可用于治療性或預(yù)防性治療對器官或組織移植(例如，心臟、腎臟、 肝臟、肺、骨、骨髓、角膜、胰腺、小腸、肢、肌肉、神經(jīng)、骨髓、十二指腸、小腸、骨髓、皮膚、胰島 細(xì)胞等，包括異種移植)的排斥、移植物抗宿主??；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病 綜合征狼瘡、帕爾默種植者膿皰病(Palmo-planter pustulosis)、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬 化癥、格-巴二氏綜合征、重癥肌無力、I型糖尿病、青少年或成年糖尿病(juvenile-onset orrecent-onset diabetes mellitus)、糖尿病性神經(jīng)病、葡萄膜炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、腎 小球腎炎、病原性微生物導(dǎo)致的感染性疾病、炎性和超增殖性皮膚疾病、銀屑病、特應(yīng)性皮 炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、溢脂性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮 松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、表皮嗜曙紅細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角 (膜)結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、貝切特(氏)病相關(guān)葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角 膜(conicalcornea)、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫(氏)潰瘍、鞏膜炎、格 雷夫斯眼病(Graves' opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏綜合征、結(jié)節(jié)病等；花粉 變態(tài)反應(yīng)、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和粉塵 性哮喘、久喘、遲發(fā)型哮喘和氣道高反應(yīng)性、支氣管炎、胃潰瘍、局部缺血性疾病和血栓形成 導(dǎo)致的血管破壞、局部缺血性腸疾病、炎性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、熱灼傷和白三烯B4-介 導(dǎo)疾病導(dǎo)致的腸病損、腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生病、克羅恩病、 潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質(zhì)腎炎、古德帕斯徹(氏)綜合征、溶血性尿毒性綜合 征、糖尿病性腎病、多發(fā)性肌炎、梅尼爾(氏)病、多發(fā)性神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng) 根病、甲狀腺功能亢進(jìn)、巴塞多(氏)病、單純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良 性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼 紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞發(fā)生不能、骨質(zhì)疏松癥、結(jié)節(jié)病、纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌 炎、普通白斑病、尋常鱗癬、光變應(yīng)性敏感、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主 (大)動脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、心肌病、硬皮病、韋格納(氏)壞死性肉芽腫、肥胖 癥、嗜曙紅細(xì)胞性筋膜炎、牙齦、牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)的病損、腎小球腎炎、通過防止脫發(fā) 或提供毛發(fā)生長和/或促進(jìn)毛發(fā)產(chǎn)生和毛發(fā)生長(來治療)的男性型脫發(fā)或老年性脫發(fā)； 肌肉萎縮癥；膿皮病和塞扎里(氏)綜合征、斯耶格侖綜合征(Sjoegren's syndrome)、阿狄 森(氏)病、儲存、移植或缺血性疾病，例如血栓形成和心肌梗塞中發(fā)生的器官的缺血-再 灌注損傷、內(nèi)毒素休克、藥物或射線導(dǎo)致的假膜性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、局部缺血性急性腎功能 不全、慢性腎功能不全、肺-氧或藥物，例如潑尼松和博萊霉素導(dǎo)致的中毒癥、肺癌、肺氣 腫、白內(nèi)障、肺鐵末沉著病、視網(wǎng)膜炎、色素變性(Pigmentosa)、老年性黃斑變性、玻璃體瘢 痕形成(vitreal scarring)、角膜堿燒傷；皮炎多形性紅斑、線狀I(lǐng)gA大皰性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和水泥皮炎(cementdermatitis)、牙齦炎、牙周炎、膿毒癥、胰 腺炎、環(huán)境污染導(dǎo)致的疾病、衰老、癌形成、癌轉(zhuǎn)移和低氣壓??；組胺或白三烯-C4釋放導(dǎo)致 的疾??；貝格爾(氏)病、貝切特(氏)病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、硬化性 膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、毒素導(dǎo)致的壞死、病毒性肝炎、休克、或缺氧、B-病毒性肝 炎、非-A/非-B肝炎、肝硬變、酒精性肝硬變、肝衰竭、暴發(fā)性肝功能衰竭、遲發(fā)型肝衰竭、急 性-慢性(acute-on-chronic)肝衰竭、化療作用增強(qiáng)、巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防或治療活性、 HCMV感染、和抗炎活性。
對于上述某些情況，本發(fā)明化合物明顯可預(yù)防性使用以及用于緩解急性癥狀。本文述及“治療”等應(yīng)理解為包括這種預(yù)防性治療以及治療性治療。預(yù)計本發(fā)明化合物尤其可用于治療多發(fā)性硬化癥。該慢性神經(jīng)疾病影響中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的神經(jīng)。如前所述，身體內(nèi)的大多數(shù)神經(jīng)正常情況下被稱為髓磷質(zhì)的脂肪物質(zhì)的保護(hù) 性鞘所包裹。多發(fā)性硬化癥導(dǎo)致脫髓鞘，其中該保護(hù)性鞘變得發(fā)炎并最終破壞。通過調(diào)節(jié)或改變據(jù)信導(dǎo)致攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)應(yīng)答，應(yīng)能攻擊該疾病本 身的誘因，而不像傳統(tǒng)方法僅控制癥狀。該疾病的性質(zhì)使得可能控制多發(fā)性硬化癥而無需過度抑制患者的免疫系統(tǒng)。根據(jù) 較早討論的長期活化的人T-淋巴細(xì)胞研究，估計多發(fā)性硬化癥可能是長期活化T-細(xì)胞所 致，該細(xì)胞具有特征在于Kvl. 3通道高度表達(dá)和IKCal通道數(shù)量低的通道表型。由于該通 道表型不同于靜息和急性活化細(xì)胞中所見的，可能為控制多發(fā)性硬化癥提供有用的手段而 沒有特異性不足藥物的明顯副作用。本發(fā)明另一方面提供預(yù)防或治療自身免疫或慢性炎性疾病，預(yù)防外來器官移植物 排斥和/或相關(guān)病患的方法，所述方法包括給予式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其鹽，或 包含該化合物或其鹽的組合物。因此，本發(fā)明的優(yōu)選形式提供通過應(yīng)用Kvl. 3通道的阻斷劑，優(yōu)選Kvl. 3通道的選 擇性通道阻斷劑，通過應(yīng)用式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其鹽，包括其藥學(xué)上可接受的 衍生物，或者包含式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其鹽，或其藥學(xué)上可接受的衍生物的組 合物來控制多發(fā)性硬化癥的手段。本發(fā)明的另一優(yōu)選形式提供預(yù)防或治療糖尿病的方法，包括給予式(I)、(Ia)或 (Ib)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物，或者包含該化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其藥學(xué)上可接受的衍生物的組合物的步驟。在另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)T-細(xì)胞的鉀離子通道活性的方法，該方法將式(I)、 (Ia)或(Ib)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物，或者包含 它們的組合物施加于所述T細(xì)胞。本發(fā)明化合物優(yōu)選抑制T-細(xì)胞的鉀離子通道活性。式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物抑制的鉀通道活性優(yōu)選是電壓_門控鉀通道，例 如Kvl. I-Kvl. 7。鉀離子通道活性更優(yōu)選T-細(xì)胞的電壓門控鉀通道，Kvl. 3。所述化合物 優(yōu)選選擇性抑制Kvl. 3通道。在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其鹽在制備治療 (治療性或預(yù)防性)鉀通道所介導(dǎo)疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用，特別是通過阻斷Kvl. 3通道。在本發(fā)明的另一方面，提供了制備式(I)、(Ia)或(Ib)所示化合物或其鹽，包括其 藥學(xué)上可接受的衍生物的方法?？蓮氖惺劭傻没蛲ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)親電芳族取代或親核芳族取代化學(xué)方法獲得的取代的 苯制備本發(fā)明化合物。親電芳族取代的例子包括鹵化(包括溴化、氯化和碘化)、硝化、磺 化、Friedel-Crafts烷化或?；⒎甲逑趸倪€原和芳族磺酸鹽的堿稠合。親核芳族取代 反應(yīng)的例子包括胺、硫醇、酰胺陰離子、硫化物陰離子或醇鹽陰離子取代鹵化物、磺酸酯或 重氮鹽。還可在鈀介導(dǎo)的條件下進(jìn)行鹵化物、磺酸酯或重氮鹽的取代以引入各種基于碳和 雜原子的取代基。其它轉(zhuǎn)化包括烷基苯烷基側(cè)鏈氧化成苯甲酸、芳基烷基酮的還原、未活 化芳基鹵的胺化和從活化的芳基鹵形成酚。
可通過以下方案從合適取代的苯制備比較化合物(comparator compound) 可將烷基鹵或羧酸與通用結(jié)構(gòu)A所示化合物反應(yīng)來制備通用結(jié)構(gòu)B所示化合物。 式A所示化合物的市售可得例子示于下表。 可按照從通用結(jié)構(gòu)C開始的以下方案制備本發(fā)明化合物，其中R6是甲基，R1是烷
基或商素，R2是任選取代的烷氧基。
27 以上方案說明可在合適的過渡態(tài)金屬催化劑，例如TiCl4存在下，通過標(biāo)準(zhǔn)的 Friedel-Crafts化學(xué)方法，用例如乙酰氯將-C(O) R5基團(tuán)引入預(yù)-功能化的苯環(huán)。基團(tuán)R4' 可表示羥基保護(hù)基團(tuán)，例如甲基，其可在標(biāo)準(zhǔn)去甲基化條件下，利用，例如BCl3除去。隨后 通過親電鹵化引入鹵化物(鹵素)并引入-L’ -R4(如以上化合物B所述的)得到化合物 化合物D。還可通過鈀介導(dǎo)偶聯(lián)于烷基_金屬偶聯(lián)伴侶(其中金屬=ZnCl、硼烷或二茂鋯 (zircononcene))而將化合物D轉(zhuǎn)化成化合物E?？墒紫冗M(jìn)行親電鹵化(未顯示)再進(jìn)行鈀介導(dǎo)偶聯(lián)于烷基-金屬偶聯(lián)伴侶(其中 金屬=ZnCl、硼烷或二茂鋯)而實現(xiàn)先烷基化取代的苯再進(jìn)行Friedel-Crafts酰化。或 者，可金屬化(例如，鋰化)初始形成的鹵化物(溴化物或碘化物)，并與烷基鹵反應(yīng)。在其它方法中，可通過以下方案制備比較化合物，其中R2是OR6(R6可以是烷基)， R5 是-C (0) CH2 (0) Oet 或-C (0) CH3。
如以上方案所示，可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)互換和轉(zhuǎn)化方法從1，3，5-甲氧基苯制備通式F和G所示化合物，所述方法例如=Freidel-Crafts酰化、甲基醚切割和 ο-乙酰苯酚與酯稠合形成色烯酮(chomenone)環(huán)。通過烷化苯酚引入基團(tuán)R6，色烯酮水解 形成ο-乙酰苯酚，其可烷化引入-L' -R4。然后，酰基單位可與羧酸二烷酯和堿反應(yīng)以引 入碳烷氧基(carboalkoxy)。引入_L’ -R4和碳烷氧基的順序可逆(未顯示)。
在上述方案中，可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)互換和轉(zhuǎn)化，例如制備F和G所用 的，從2，6- 二羥基苯乙酮制備通式H和I所示比較化合物。 可通過三氟甲磺酸化得到K(Tf=三氟甲磺酸酯)和用有機(jī)金屬、硫醇、胺或 硫化物親電或鈀介導(dǎo)取代三氟甲磺酸酯，從通式J所示化合物(參見上文)制備通 式L所示本發(fā)明化合物?？刹捎妙愃苹瘜W(xué)方法在R3或R6所示位置引入Y-L-R7(Y = S， NR"，-NR" ‘ C (0)-，-CH2-)基團(tuán)。另一改變形式是加入、除去或修飾產(chǎn)物的取代基以形成新的衍生物。這也可采用 工業(yè)中熟知用于官能團(tuán)互換的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如Comprehensive organictransformations a guide to functional group pr印arations (綜合有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化官能團(tuán)制備的指導(dǎo))， Larock R C，紐約，VCH出版公司，1989所述那些得以實現(xiàn)?？赡艿墓倌軋F(tuán)互換的例子是在CH3OH中，與或不與催化性金屬氰化物，例如NaCN 和HNRR'加熱從-CO2CH3換成-C(O)NRR'；在吡啶中用，例如ClC (0) R'從-OH換成-OC(O) R ；利用異硫氰酸烷酯或硫氰酸從-NHR換成-NR-C(S)NR' R"；用氯甲酸烷酯從-NHR換 成-NRC(O)OR ；用異氰酸酯，例如HN = C = 0或RN = C = 0處理從-NHR換成-NRC(O) NR' R"；在吡啶中用ClC(O)R'處理從-NHR換成-NRC(O)R'；通過在醇中加熱，用H3NR+OAc-從-C (NR' R" )SR"‘換成-C ( = NR) NR' R"；在惰性溶劑，例如丙酮中，用R-I 從-C(S)NR' R 〃換成-C (NR' R" )SR;用 HNR' R〃從-C (S) NH2 換成-C (S) NR' R"(其 中R'或R"不是氫)；通過在無水醇中加熱，用NH2CN從-C( = NR' R〃)-SR換成-C( = NCN) -NR' R〃，或者通過在 EtOH 中用 BrCN和 NaOEt 處理從-C ( = NH)-NR' R〃換成 _C( = NCN) -NR ‘ R “；用(RS) 2C = NCN 處理從-NHR ‘換成-NR-C ( = NCN) SR ；通過在吡啶中加 熱，用 CISO2R 處理從-NHR'換成-NR〃 SO2R ；用勞爾森試劑(Lawesson ‘ sreagent) [2， 4-二(4-甲氧基苯基)_1，3，2，4-二硫二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物]處理從-NR' C(O) R換成-NR ‘ C (S) R ；用三氟磺酸酐和堿從-NHR換成-NRSO2CF3,用Na (Hg)和HCl/EtOH 從-CH (NH2) C (0) OR'換成-CH (NH2) CHO ；依次用 SOCl2、CH2N2 和 H20/Ag20 處理從-C (0) OH 換成-CH2C(O)OH ；依次用PhMgX/HX、乙酸酐和CrO3處理從-CH2C(O)OCH3換成-C(O)OH ；通 過 R“ CO3H 從 RC(0)R'換成 R-OC(O)R'；利用 Na/R‘ OH 從-C(0)OR'換成-CCH2OH ；通 過Chugaev反應(yīng)從-CH2CH2OH換成-CHCH2 ；通過Curtius反應(yīng)從-C (0) OH換成-NH2 ；依次用 TsCl/ 堿和 H2O 從-C (0) NHOH 換成-NH2 ；利用 Dess-Martin Periodinane 試劑或 CrO3/ 水性 H2SO4/ 丙酮從-CHCH0HCHR 換成-CHC(O)CHR ；利用 CrO2Cl2 從-C6H5CH3 換成-C6H5CHO ；利用 SnCl2/HCl 從-CN 換成-CHO ；利用 PCl5 從-C(O)NHR 換成-CN ；利用 Ν2Η4/Κ0Η 從-C(O)R 換 成-CH2R ；利用 mCPBA 從-SR 換成-S (0) 2R。為更方便理解本發(fā)明，我們提供以下非限制性例子。實施例_通用方法合成實驗通用方法通用方法A 烷化1，3-二甲氧基苯酚室溫下，將NaH(油配制的60%分散體，1.2當(dāng)量)加入攪拌的3，5_ 二甲氧 基-4-羥基甲苯(1.0當(dāng)量)的干燥DMF(l.OM)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌0. 25小時后，加 入溴烷(bromoalkane) (1.03當(dāng)量)的干燥DMF(5. 0M)溶液，然后在室溫下攪拌過夜。用 NH4C1(7W4)(飽和)猝滅混合物，用EtOAc萃取，用水洗滌。分離有機(jī)層，MgSO4干燥并真空濃 縮。快速層析純化粗產(chǎn)物。通用方法B 與乙酰氯的Friedel-Crafts反應(yīng)室溫下，在N2中攪拌取代的苯(1. 0當(dāng)量)和乙酰氯(1. 1當(dāng)量)的混合物0. 25小 時，然后滴加TiCl4(l. 1當(dāng)量)。室溫下，攪拌該暗棕色混合物0. 5小時，然后用NH4C1(7W4) (飽和)猝滅，用EtOAc萃取，用水洗滌。分離有機(jī)層，MgSO4干燥并真空濃縮。快速層析純 化粗產(chǎn)物得到酮。通用方法C 甲基醚的選擇性去甲基化0°C，在隊氣氛下將BCl3的DCM(1.0M，1. 1當(dāng)量)溶液加入攪拌的甲基醚(1. 0當(dāng) 量)的干燥DCM(0.25M)溶液中。攪拌該混合物1-2小時，用NH4Cl(水性)(飽和)猝滅，用 EtOAc萃取，用水洗滌。分離有機(jī)層，MgSO4干燥并真空濃縮?？焖賹游黾兓之a(chǎn)物得到酚。通用方法D 用N-氯代琥珀酰亞胺氯化苯環(huán)室溫下，向攪拌的取代的苯(1. 0當(dāng)量)的干燥DMF (0. 10M)溶液中加入N-氯代琥 珀酰亞胺(ι. O當(dāng)量)，攪拌該反應(yīng)混合物6小時。蒸餾溶劑，將粗產(chǎn)物溶解于EtOAc并用水 洗滌。分離有機(jī)層，MgSO4干燥，真空濃縮并通過快速層析純化得到產(chǎn)物。
通用方法E 通過溴化步驟甲基化苯環(huán)步驟i.0°C，將N-溴代琥珀酰亞胺(1. 1當(dāng)量)加入芳烴(1. 0當(dāng)量)的干燥DMF (0. 3M芳 烴)溶液中，將該反應(yīng)升溫至室溫，攪拌3小時。然后用10% Na2S2O3i7l^)猝滅反應(yīng)并用 Et2O稀釋。用水洗滌有機(jī)層兩次，用鹽水洗滌一次，MgSO4干燥并真空濃縮得到溴化物中間 體。步驟ii.-78°C，通過注射器將叔丁基鋰(1.7M，戊烷配制，2. 1當(dāng)量)滴加入溴化物中間體 (1.0當(dāng)量)的干燥THF(0.25M)溶液，攪拌反應(yīng)2分鐘，然后用甲基碘(2. 0當(dāng)量)處理，緩 慢升溫至室溫。用10%檸檬酸(水猝滅該反應(yīng)，用Et2O萃取。依次用水和鹽水洗滌有機(jī) 層，MgSO4干燥并真空濃縮?？焖賹游黾兓种茪埩粑?。通用方法F:烷化苯酚601，在隊中攪拌苯酚(1.0當(dāng)量)、Cs2CO3或K2CO3(1.5當(dāng)量)和烷基或芐基鹵 (通常是1.2當(dāng)量)的無水DMF (0. 2M)懸液直至TLC測定到完成(1_5小時)。然后用EtOAc 稀釋反應(yīng)混合物，依次用檸檬酸(水)或HCl(水tt)(2M)和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真 空濃縮?？焖賹游黾兓之a(chǎn)物。通用方法G 烷化胺和N-雜環(huán)80_901，在N2氣氛下向溴化物(1. 0當(dāng)量)的無水DMF (0. 2-0. 5M)溶液中加入胺 或N-雜環(huán)(3-4當(dāng)量)，攪拌該反應(yīng)直至TLC測定到反應(yīng)完成(約5小時)。用NH4C1(7W4) (飽和)猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并真空濃縮。通 過快速層析純化粗制殘留物。通用方法H:烷化3，5-二甲氧基甲苯0°C，在0.25小時期間，將正丁基鋰的己烷溶液(1.7M，1.2當(dāng)量)加入3，5_ 二甲 氧基甲苯(1.0當(dāng)量)的THF(IM)溶液。0°C攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后在室溫下攪拌3 小時。將反應(yīng)冷卻至0°C，在0. 1小時期間加入烷基溴(1. 2當(dāng)量)的甲苯(2M)溶液。將反 應(yīng)混合物升溫至室溫，加熱至80°C，持續(xù)3-4小時。用水緩慢猝滅反應(yīng)，用EtOAc和水分配。 分離諸相，用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，Na2SO4干燥并真空濃縮。快 速層析純化殘留物。通用方法I 烷化苯酚向苯酚(1.0當(dāng)量)、K2CO3 (2.0當(dāng)量)和NaI (0. 30當(dāng)量)(100°C，真空下預(yù)干燥5 小時)的干燥DMF或DMSO (0. IM苯酚)懸液中加入烷基氯(2. 0當(dāng)量)，60°C加熱反應(yīng)直至 TLC測定到反應(yīng)完成(約16小時)。然后冷卻反應(yīng)，用EtOAc稀釋并用水洗滌三次。MgSO4 干燥有機(jī)相，真空濃縮，快速層析純化粗制殘留物。通用方法J 烷化N-雜環(huán)向溴化物(1. 0當(dāng)量)的無水DMF(0. 2-0. 5M)溶液中加入二異丙基乙胺(3. 5當(dāng) 量)和N-雜環(huán)鹽酸鹽(2. 5當(dāng)量)，50-600C，N2氣氛下攪拌該反應(yīng)直至TLC測定到該反應(yīng) 完成(約16小時)。用NH4Cl(水性)(飽和)猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌 有機(jī)層，MgSO4干燥并真空濃縮?？焖賹游黾兓种茪埩粑?。通用方法K 烷化N-雜環(huán)
向N-雜環(huán)鹽酸鹽(2. 5當(dāng)量)的無水DMF(IM)溶液中加入NaH(油配制的60%分 散體，3.0當(dāng)量)，室溫下攪拌該反應(yīng)2-3小時。向其中加入無水DMF (0. 2-0. 5M)配制的溴化 物(1.0當(dāng)量)，50-60°C，在隊氣氛下攪拌該反應(yīng)直至TLC測定到反應(yīng)完成(約16小時)。 用NH4Cl(7m)(飽和)猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并 真空濃縮?？焖賹游黾兓种茪埩粑铩Ｍㄓ梅椒↙ 烷化胺和N-雜環(huán)向溴化物(1. 0當(dāng)量)的無水DMF (0. 2-0. 5M)溶液中加入Cs2CO3或K2CO3 (2-2. 5當(dāng) 量)和胺(1.5-2. 5當(dāng)量)，50-60°C，在N2氣氛下攪拌該反應(yīng)直至TLC測定到反應(yīng)完成(約 16小時)。用NH4Cl(水性)(飽和)猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌有機(jī)層， MgSO4干燥并真空濃縮?？焖賹游黾兓种茪埩粑铩嵤├?la) 2-(3-(4-氟苯基)丙氧基), 3_ 二甲氧基_5_甲苯如通用方法A所述，使3，5_ 二甲氧基-4-羥基-甲苯(1. 0g，5. 95mmol)和1_(3_溴 丙基)-4_氟苯(1.5g，6. 15mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O 19 1)得到無色油狀標(biāo)題化合物(1. 64g,91% ) ,1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 31-7. 19 (m, 6H) ,4. 06 (t, J = 6.4Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，2.81(t，J = 7. 7Hz,2H) ,2. 46 (s, 3H)，2. 10-2. 05 (m, 2H)。lb) 1-(3-(3-(4-氟苯基)丙氧基)_2,4_ 二甲氧基_6_甲基-甲基苯基)乙酮如通用方法B所述，使得實施例la(380mg，1.25mmOl)反應(yīng)，通過快速層析純化
粗產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O,梯度至1 4)得到淡奶油色油狀標(biāo)題化合物(409mg，95% )
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7 6. 3Hz，2H)，3. 87(s，3H)，3 2. 06-1. 97 (m, 2Η)。
19-7. 14 (m, 2Η)，6. 98-6. 92 (m, 2Η)，6. 47 (s, 1Η) ,3. 97 (t, J = 82(s，3H)，2· 80(t，J = 7. 4Hz，2H)，2· 47 (s，3H)，2· 21 (s，3H)，lc) 1-(3- (3- (4~氟苯基)丙氧基)~2~羥基_4_甲氧基_6_甲基苯基)乙酮如通用方法C所述，使得實施例lb (300mg, 0. 87mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗 產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O,梯度至1 4)得到淡奶油色的油狀標(biāo)題化合物(281mg，98% )。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 19-7. 14(m，2H)，6· 98-6. 91 (m，2H)，6· 28 (s, 1H)，3· 99 (t, J = 6. 4Hz,2H)，3. 86 (s, 3H)，2. 80 (t, J = 7. 5Hz,2H)，2. 60 (s, 3H)，2. 52 (s, 3H)，2. 10-1. 97 (m, Id) 1-(3-氯-5- (3- (4~氟苯基)丙氧基)6~羥基_4_甲氧基_2_甲基苯基)乙酮如通用方法D所述，使得實施例lc(110mg，0. 33mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗 產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O,梯度至1 4)得到淡奶油色的油狀標(biāo)題化合物(121mg，99. 5%). 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8· 71 (s，1H)，7· 18-7. 13 (m，2Η)，6· 98-6. 93 (m，2Η)，4· 07 (t，J = 6. 5Ηζ,2Η)，3. 88 (s, 3Η)，2. 77 (t, J = 7. 3Hz,2H)，2. 56 (s, 3H)，2. 38 (s, 3H)，2. 09-1. 20 (m, le) 1-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯-3-(3-(4-氟苯基)丙氧基)_4_甲氧基_6_甲基 苯基)乙酮如通用方法F所述使得實施例ld(110mg，0. 30mmol)與1，2_ 二溴乙烷(3. 0 當(dāng)量)反應(yīng)，得到淡奶油色的油狀標(biāo)題化合物(86mg，64%)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 19-7. 14(m，2H)，6. 99-6. 93(m，2H)，4. 28 (t, J = 6. 2Hz，2H)，4. 06 (t, J = 6. 4Hz，2H)， 3. 64(s，3H)，3. 50 (t, J = 6. 2Hz，2H)，2. 78 (t, J = 7. 4Hz，2H)，2. 49(s，3H)，2. 19(s，3H)， 2. 05-2. 02 (m, 2H)。 If) 1-(3-氯-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基)_4_甲氧基_2_甲基(2_嗎啉代乙氧 基)苯基)乙酮如通用方法G所述，使得實施例le(83mg，0. 18mmol)與嗎啉(3mL)反應(yīng)，通過快速 層析純化粗制混合物(硅膠，DCM/EtOAc/MeOH 1 0 0,9 8 2)得到淡奶油色的油狀 標(biāo)題化合物(23mg,26% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 13(m，2H)，6· 99-6. 93 (m, 2H)， 4. 10-4. 03(m，4H)，3· 86(s，3H)，3· 68 (t, J = 4. 4Ηζ，4Η)，2· 78 (t, J = 7. 6Ηζ，2Η)，2· 62 (t, J = 5· 5Ηζ，2Η)，2· 51(s，3H)，2· 46(t，J = 4. 45Ηζ,4Η) ,2. 18(s,3H) ,2. 07-1. 98 (m, 2Η). MS (ES+) m/z 479·9(Μ+Η.)。實施例2 1-(3-氯-6-(環(huán)戊基氨基)乙氧基)-5- (3- (4-氟苯基)丙氧基甲氧基甲 基苯基)乙酮如通用方法G所述，使得實施例le(180mg，0. 40mmol)與環(huán)戊胺(4mL)反應(yīng)，通過 快速層析純化粗制混合物(硅膠，DCM/EtOAc/MeOH 1 0 0,9 8 2)得到淡奶油色的 油狀標(biāo)題化合物(32mg，17% ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 17-7. 13(m，2H)，6· 98-6. 92 (m, 2H)，4. 13(t，J = 5. 2Hz，2H)，4. 03(t，J = 6. 4Hz，2H)，3. 86 (s，3H)，3. 09-3. 05 (m，1H)， 2. 84 (t, J = 5. 2Hz，4H)，2. 77 (t, J = 7. 4Hz，2H)，2. 48(s，3H)，2. 18(s，3H)，2. 03-1. 97 (m, 2H)，1. 85-1. 75 (m, 4H)，1. 37-1. 23 (m, 2H) · MS (ES+) m/z 477. 9 (M+H+)。實施例3 3a) 4_「3_ (4_氟-苯基)-丙氧基1 _3, 5_ 二甲氧基, 2_ 二甲基-苯如通用方法E步驟i)所述，使得實施例Ia (1. Og, 3. 14mmol)反應(yīng)獲得溴化物中間 體(1. 16g，93% )。如通用方法E步驟ii)所述，使得該物質(zhì)的一部分(500mg，1. 3mmol)反 應(yīng)，通過快速層析純化粗制殘留物(硅膠，己烷/Et2O 19 1)得到清澈油狀產(chǎn)物(310mg， 75% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，6· 97(m，2H)，6· 49 (s, 1H)，3· 97 (t, J = 6· 3Ηζ，2Η)，3· 81 (s，3H)，3· 79(s，3H)，2· 81 (t，J = 7. 5Hz，2Η)，2. 21 (s，3Η)，2. 10(s，3H)， 2. 06-1. 96 (m, 2H)。 3b)l~{3-「3- (4~氟-苯基)-丙氧基]-2,4_ 二甲氧基-5,6_ 二甲基-苯基丨-乙 濕如通用方法B所述使得實施例3a(180mg，0. 57mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn) 物(硅膠，己烷/Et0Ac，9 1)得到清澈油狀的標(biāo)題化合物(55mg,27%)0 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 19-7. 15(m，2H)，6· 98-6. 92(m，2H)，4· 01 (t, J = 6. 3Hz，2H)，3· 82(s，3H)， 3. 80(s，3H)，2. 80 (t, J = 7. 4Hz，2H)，2. 46(s，3H)，2. ll(s，3H)，2. 05(s，3H)，2. 06-1. 98 (m, 2H)。3c)l-「3-「3_(4-氟-苯基)-丙氧基 1_4_ 甲氧基-5,6- 二甲基-2_(2_ 嗎 啉-4-基-乙氧基)-苯基1-乙酮按照通用方法C，使得實施例3b(50mg，0. 139mmol)與BCl3 (1. 1當(dāng)量)反應(yīng)。然后 按照通用方法F將如此得到的物質(zhì)與1，2- 二溴乙烷(3. 0當(dāng)量)反應(yīng)，按照通用方法G將 產(chǎn)物，即溴化物與嗎啉反應(yīng)得到清澈油狀產(chǎn)物(21mg，33%，3步驟)。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 19-7. 14 (m, 2H)，6. 98-6. 93 (m, 2H)，4. 09-4. 00 (m, 4H)，3. 77 (s, 3H)，3. 71-3. 68 (m, 4H)， 2. 79 (t, J = 7. 4Ηζ，2Η)，2· 62 (t, J = 5. 7Hz，2H)，2. 50(s，3H)，2· 49-2. 46 (m, 4H), 2. 11 (s, 3H)，2. 05 (s，3H)，2. 05-1. 97 (m, 2H)。實施例4
36 4a) 1~ (3~ 溴 甲基-丙基)_4_ 氟-苯0°C，將3-(4-氟苯基)丁酸乙酯(2. 85g，13. 6mmol)的THF (IOmL)溶液加入氫化鋁 鋰(0. 77g，1. 5mmol)的THF(60mL)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后冷卻至0°C， 用NH4Cl(水性)(飽和，50mL)猝滅并用EtOAc (3xl00mL)萃取。用鹽水(IOOmL)洗滌合并的 有機(jī)相，Na2SO4干燥并真空濃縮得到醇物質(zhì)，其可直接用于下一步驟。0°C，將溴(1.03mL， 20. Ommol)滴加入三苯基膦(5. 24g，20. Ommol)的DCM(80mL)溶液中，直至橙色持續(xù)存在。 室溫下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時，然后加入該醇(2. 37g，14. lmmol)的DCM(20mL)溶液，攪 拌反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，在石油醚中(IOOmL)超聲處理得到的殘留 物0.1小時。過濾懸液，用石油精洗滌白色固體。真空濃縮洗液得到無色油狀的標(biāo)題化 合物(2. 56g，81%，2 步)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 18-7. 14 (m，2H)，7. 02-6. 96 (m，2H)， 3. 35-3. 28 (m, 1H)，3. 20-3. 11 (m, 1H)，3. 02-2. 90 (m, 1H)，2. 11-2. 04 (m, 2H)，1. 26 (d, J = 6. 9Hz，3H)。4b) 2-「3-(4-氟苯基)丁氧基1 , 3_ 二甲氧基_5_甲基苯如通用方法A所述，使得實施例4a (2. 54g，llmmol)和3，5_ 二甲氧基_4_羥基-甲 苯(1. 68g，IOmrnol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，己烷/EtOAc 19 1)得到清澈 油狀的產(chǎn)物(2. 6g,82% ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m，2H)，6. 97-6. 91 (m，2H)， 6. 35 (s，2H)，3. 85-3. 37 (m, 8H)，3. 10-3. 02 (m, 1H)，3. 28 (s, 3H)，2. 04-1. 89 (m, 2H)，1. 26 (d, J = 6. 9Hz，3H)。
4c) 4-「3- (4-氟-苯基)丁氧基1-3,5- 二甲氧基, 2~ 二甲基苯如通用方法E步驟i)所述，使得實施例4b (640mg, 2. Olmmol)反應(yīng)得到溴化物中 間體(750mg，94% )。如通用方法E步驟ii)所述，使得該物質(zhì)反應(yīng)，除了利用1. 1當(dāng)量正 丁基鋰(2M環(huán)己烷溶液)而非2.1當(dāng)量叔丁基鋰，從而得到標(biāo)題化合物(600mg，97%)。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m，2Η)，6· 98-6. 92 (m，2Η)，6· 46 (s，1Η)，3· 92-3. 81 (m， 2Η)，3· 78(s，3H)，3· 77(s，3H)，3· 09-3. 02 (m, 1Η)，2· 19(s，3H)，2· 08(s，3H)，2· 01-1. 94 (m, 2Η)，1. 27 (d, J = 7. OHz，3Η)。4d)l-{3-「3- (4~氟-苯基)-丁氧基]-2,4_ 二甲氧基-5,6_ 二甲基-苯基丨-乙 濕如通用方法B所述，使得實施例4c (595mg, 1. 79mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗 產(chǎn)物(硅膠，己烷/EtOAc 19 1,9 1,4 1)，首先獲得一定量的回收起始材料(145mg， 24% )，然后是清澈的油狀產(chǎn)物(240mg, 36 % )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 19-7. 15 (m， 2H)，6. 99-6. 93 (m, 2H)，3. 91-3. 85 (m, 2H)，3. 78 (s, 3H)，3. 76 (s,3H)，3. 06-2. 99 (m, 1H)， 2. 45 (s，3H)，2. 09 (s, 3H)，2. 04 (s, 3H)，2. 04-1. 96 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 7. OHz, 3H) · MS (ES+) m/z 375·0(Μ+Η.)。
4e) 1-{3~Γ3-(4-氟-苯基)-丁氧基]_2_羥基_4_甲氧基-5,6- 二甲基-苯 基丨-乙酮如通用方法C所述，使得實施例4d(240mg，0. 64mmol)反應(yīng)，粗制殘留物經(jīng)硅膠短 柱快速過濾，用己烷/EtOAc (9 1)洗脫得到產(chǎn)物(220mg，95% )。1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H) ,7. 18-7. 14(m，2H)，7. 00-6. 93 (m，2H)，3· 91 (t，J = 6. 6Ηζ，2Η)，3· 77(s，3H)， 3. 02-2. 94 (m, 1H)，2. 54 (s,3H)，2· 21 (s，3H)，2. 07 (s, 3H)，2. 04-1. 98 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 7. OHz，3H) · MS (ES+) m/z 361. 0 (M+H+)。 4f)l-「3-「3_(4-氟-苯基)-丁氧基 1_4_ 甲氧基 _5,6_ 二甲基 _2-(2_ 吡 啶-2-基-乙氧基)-苯基1-乙酮如通用方法F所述，使得實施例4e(100mg，0. 28mmol)與2_吡啶_2_基乙基甲磺 酸酯(1. 6 當(dāng)量)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(56mg,43% )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 51 (d，J =4. 2Ηζ，1Η)，7· 57(dt，J = 7. 7，1. 8Hz，1H)，7. 19-7. 09(m，4H)，6. 96-6. 91 (m，2H)，4. 34 (t, J = 6. 6Hz，2H)，3. 83 (t, J = 6. 6Hz，2H)，3. 73(s，3H)，3. 11(6. 6Hz，2H)，2. 99-2. 92 (m，1H)， 2. 26 (s，3H)，2. 07 (s, 3H)，2. 00 (s, 3H)，1. 95-1. 88 (m, 2H)，1. 25 (d, J = 7. 0Hz，3H)。實施例5 1-「3-「3-(4-氟-苯基)_丁氧基1-4-甲氧基-5,6-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙 氧基)-苯基]-乙酮如從Id形成實施例If所述，以相同方式使得實施例4e(100mg，0. 21mmol)進(jìn)行 兩步驟反應(yīng)。得到的標(biāo)題化合物的2步驟產(chǎn)率是66% (70mg)。1H匪R(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 18-7. 14(m，2H)，6. 99-6. 92(m，2H)，4. 03 (t, J = 5. 6Hz，2H)，3. 91 (t，J = 6. 7Hz，2H)， 3. 73(s，3H)，3· 70-3. 67(m，4H)，3· 03-2. 96 (m, 1H)，2. 59 (t, J = 5. 7Hz，2H)，2. 48(s，3H)， 2. 48-2. 45 (m, 4H)，2. 09 (s, 3H)，2. 03 (s, 3H)，2. 03-1. 95 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 7. OHz, 3H) · MS (ES+) m/z 474·0(Μ+Η.)。實施例6
1-{2- (2-環(huán)戊基氨基-乙氧基)-3-「3_ (4~氟-苯基)-丁氧基]~4~甲氧基_5, 6-二甲基-苯基丨-乙酮如從Id形成實施例2所述，以相同方式使得實施例4e(160mg，0. 34mmol)進(jìn)行 兩步驟反應(yīng)。得到的標(biāo)題化合物的2步驟產(chǎn)率是77% (130mg)。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 18-7. 13(m，2H)，6. 98-6. 92(m，2H)，4. 05 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，3. 90 (t, J = 6. 7Ηζ，2Η)， 3. 73(s，3H)，3. 11-2. 93 (m，2Η)，2. 80 (t, J = 5. 1Ηζ，2Η)，2. 46(s，3H)，2. 09 (s，3H)，2. 01 (s， 3H)，2· 01-1. 96 (m，2H)，1. 84-1. 77 (m, 2H)，1. 68-1. 50 (m，4H)，1. 36-1. 24 (m, 5H). MS (ES+) m/ ζ 472·0(Μ+Η.)。實施例7 7a)l~{3~「3_ (4~氟-苯基)-丁氧基]-2,4_ 二甲氧基_6_甲基-苯基丨-乙酮如通用方法B所述，使得實施例4b (2. 6g，8. 2mmol)反應(yīng)獲得奶油色的油狀標(biāo)題化 合物(2. 5g,86% )。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7. 19-7. 15(m，2H)，6· 98-6. 93(m，2H)，6· 44(s, 1H)，3. 91-3. 75 (m, 8H)，3. 10-2. 99 (m, 1H)，3. 45 (s, 3H)，2. 19 (s,3H)，2. 04-1. 91 (m, 2H)， 1. 27 (d, J = 6. 9Hz，3H)。7b) l-{3-「3-(4-氟-苯基)-丁氧基]~2~羥基_4_甲氧基_6_甲基-苯基丨-乙 厘如通用方法C所述，使得實施例7a(400mg，1. llmmol)反應(yīng)得到油狀標(biāo)題化合物 (350mg，91 % ) 0 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 11. 71 (s, 1Η), 7. 20-7. 15 (m, 2Η), 6. 99-6. 92 (m, 2Η)，6. 26 (s，1Η)，3. 91-3. 80 (m, 2Η)，3. 83 (s, 3H)，3. 09-3. 01 (m, 1H)，2. 59 (s, 3H)，2. 49 (s, 3H)，2. 06-1. 91 (m, 2H)，1. 27 (d, J = 7. OHz, 3H)。
7c) 1-13-氯-5-「3-(4-氟-苯基)-丁氧基]_6_羥基_4_甲氧基_2_甲基-苯 基丨-乙酮如通用方法D所述，使得實施例7b (350mg, 1. Ommol)反應(yīng)得到清澈的油狀標(biāo)題化 合物(320mg,83%) O1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 46 (s, 1H)，7· 18-7. 13(m，2H)，7· 00-6. 94 (m, 2H) ,3. 95 (t, J = 6· 6Hz，2H)，3· 86(s，3H)，3· 00-2. 93(m，1H)，2· 55(s，3H)，2· 36(s，3H)， 2. 06-1. 94 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 7. OHz，3H) · MS (ES+) m/z 380. 9 (M+H.)。 7d)l-「3_ 氯-5-「3_(4-氟-苯基)-丁氧基]_4_ 甲氧基 _2_ 甲基 _6-(2_ 吡 啶-2-基-乙氧基)-苯基1-乙酮如通用方法F所述，使得實施例7c(500mg，l. 31mmol)與2_吡啶_2_基乙基甲磺酸 酯(2. 0 當(dāng)量)得到油狀標(biāo)題化合物(410mg,89% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 52 (d，J = 4. IHz, 1H)，7. 58 (dt, J = 7. 7,1. 8Hz, 1H)，7. 17-7. 10(m，4H)，6. 97-6. 90(m，2H)，4. 37 (t, J =6. 6Hz，2H)，3. 85(t, J = 6. 6Hz，2H)，3. 81 (s，3H)，3. 10(t, J = 6. 5Hz，2H)，2. 98-2. 91 (m, 1H)，2. 26(s，3H)，2. 14 (s，3H)，1. 96-1. 88 (m，2H)，1. 25 (d，J = 7. 0Hz, 3H). MS (ES+)m/z 485. 9 (M+H+)。實施例8
42 8a) M2- (2~溴二乙氧基)~5~氯「3_ (4~氟-苯基)-丁氧基]~4~甲氧基甲 基-苯基丨-乙酮如通用方法F所述，使得實施例7C(511mg，1.34mm0l)與1，2_ 二溴乙烷(20.0 當(dāng)量)反應(yīng)得到淡棕色的油狀標(biāo)題化合物(641mg，定量產(chǎn)量)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，7. 01-6. 96(m，2H)，4. 26 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3. 96 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 3. 84 (s，3Η) ,3. 49 (t, J = 6. 2Ηζ,2Η)，2. 99 (m, 1Η)，2. 50 (s, 3Η)，2. 19 (s, 3Η)，2. 07-2. 01 (m, 2H)，1. 30 (d, J = 6. 9Hz,3H) · MS (ES+)m/z 487. 3 (M+H.)。8b)l-「3_ 氯-5-「3_(4-氟-苯基)-丁氧基]_4_ 甲氧基 _2_ 甲基-6_(2_ 嗎 啉-4-基-乙氧基)-苯基1-乙酮如通用方法G所述，使得實施例8a(100mg，0. 21mmol)與嗎啉(6. 0當(dāng)量)反 應(yīng)。得到油狀的標(biāo)題化合物(72mg，71 % )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 18-7. 13 (m, 2H), 6. 99-6. 89 (m, 2Η), 4. 05 (t, J = 5. 7Hz，2Η)，3. 94 (t，J = 6. 7Hz，2Η)，3. 82 (s，3Η)， 3. 70-3. 67 (m, 4Η)，3. 02-2. 95 (m, 1Η) ,2. 59 (t, J = 5. 7Ηζ,2Η)，2. 49 (s, 3Η)，2. 47-2. 44 (m, 4Η)，2. 17 (s，3H)，2. 03-1. 96 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 7. OHz, 3H) · MS (ES+)m/z 493. 9 (M+H+)。實施例9 1-Γ3-氯-6-(2-環(huán)戊基氨基-乙氧基)_5-「3-(4_氟-苯基)-丁氧基]_4_甲氧 基-2-甲基-苯基]-乙酮如通用方法G所述，使得實施例8a (lOOmg，0. 21mmol)與環(huán)戊胺(6. 0當(dāng)量) 反應(yīng)。得到油狀的標(biāo)題化合物(65mg,65 % ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 17-7. 13 (m, 2H), 6. 99-6. 93 (m, 2Η), 4. 07 (t, J = 5. 2Hz，2Η)，3. 92 (t，J = 6. 7Hz，2Η)，3. 81 (s，3Η)， 3. 06 (quintet, J = 6· 6Hz，1Η)，3· 01-2. 93 (m，1Η)，2· 81 (t，J = 5. 2Hz，2Η)，2. 46 (s，3Η)， 2. 16 (s，3H)，2. 03-1. 96 (m, 2H)，1. 84-1. 76 (m, 2H)，1. 68-1. 49 (m, 4H)，1. 33-1. 23 (m, 2H)， 1. 27 (d, J = 7. OHz，3H)。實施例10 1-Γ3-氯-5-「3-(4_ 氟-苯基)-丁氧基 1_4_ 甲氧基 _2_ 甲基 _6-(2_ 哌 啶-Ι-yl-乙氧基)_苯基1 _乙酮如通用方法G所述，使得實施例8a(90mg，0. 19mmol)與哌啶(8.0當(dāng)量)反應(yīng)， 通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，DCM/MeOH 100 0,49 1)得到淡黃色的油狀標(biāo) 題化合物(40mg,43 % )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m，2H)，7. 01-6. 95 (m，2H)， 4. 07 (t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 95 (t, J = 6. 8Hz,2H)，3. 83 (s, 3H)，3. 00 (m, 1H)，2. 59 (t, J = 6. 0Ηζ，3Η)，2· 50(s，3H)，2· 45-2. 35(m，4H)，2· 18(s，3H)，2· 05-1. 98(m，2H)，1. 61-1. 54 (m, 4H), 1. 46-1. 42 (m, 2Η), 1. 24 (d, J = 6· 9Hz，3Η). MS (ES+) m/z 492. 3 (Μ+Η+)。實施例11
44

1-{3-氯-5-「3- (4-氟-苯基)-丁氧基 1 ~6~「2_ (4~ 氟-哌啶 基)-乙氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法J所述，使得實施例8a(89mg，0. 18mmol)與鹽酸4_氟哌啶(4. 0當(dāng) 量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，Et2O/己烷3 2)得到淡黃色的油狀 標(biāo)題化合物(38mg，41 % ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，7· 01-6. 95 (m, 2H) ,4. 66 (m, 1H) ,4. 05 (t, J = 5. 9Hz，2H)，3. 95 (t，J = 6. 6Hz，2H)，3. 83 (s，3H)，3. 00 (m， 1H)，2. 64-2. 59 (m, 4H)，2. 50 (s,3H)，2. 44-2. 36 (m, 2H)，2. 18 (s,3H)，2. 05-1. 97 (m, 2H)， 1. 94-1. 81(m，4H)，1. 30 (d, J = 6. 9Hz，3H) · MS (ES+) m/z 510. 2(M+H.)。實施例12 1-{3-氯-5-「3- (4~ 氟-苯基)-丁氧基 1 -6-「2_ (R~3~ 氟-吡咯烷 基)-乙氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法J所述，使得實施例8a(93mg，0. 19mmol)與(R)_3_氟吡咯烷鹽酸鹽 (2. 4當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，Et2O/己烷3 2)得到淡黃色的油 狀標(biāo)題化合物(27mg，29%)。屮匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m，2Η)，7· 00_6· 95 (m，2Η)， 5. 16 (m, 1H)，4. 07 (t, J = 5. 9Hz，2H)，3. 95 (t, J = 6. 8Hz，2H)，3. 83(s，3H)，3. 03-2. 67 (m, 6H)，2. 50 (s，3H)，2. 46 (m, 1H)，2. 18 (s,3H)，2. 15-1. 98 (m, 4H)，1. 29 (d, J = 7. 2Hz,3H) · MS (ES+) m/z 496·3(Μ+Η.)。實施例13 1-「3-氯-5-「3-(4-氟-苯基)_ 丁氧基1-4-甲氧基_2_甲基_6_(吡啶基甲 氧基)-苯基]-乙酮如通用方法F所述，使得實施例8a(91mg，0.24mmOl)與2_(溴甲基)-吡啶氫溴 酸鹽(1. 6當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，Et2O/己烷1 1)得到淡黃 色的油狀標(biāo)題化合物(55mg，49%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8· 57 (m，1H)，7· 71 (dt，J = Hz, 1. 8,7. 7Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 24 (m, 1H)，7. 11-7. 06(m，2H)，6. 94-6. 88 (m, 2H), 5. 17(s，2H)，3. 95 (t, J = 6. 8Hz，2H)3. 86(s，3H)，2. 93 (m, 1H) ,2. 45(s，3H)，2. 20 (s, 3H)，1. 97-1. 91 (m, 2H)，1. 20 (d, J = 7. 2Hz,3H) · MS (ES+)m/z 472. 2 (M+H.)。實施例14 l-{3-氯-5-「3-(4~ 氟-苯基)-丁氧基 1 _6_「2_(4~ 羥基-哌啶 基)-乙氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮室溫下，向N-B0C-4-羥基哌啶(42mg，0. 21mmol)的DCM(ImL)溶液中加入 TFA(ImL)，溶液攪拌0. 1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，用高真空泵干燥1小時。加入實施 例 8a(100mg，0. 21mmol)，將混合物懸浮在 DMF 中。一次性加入 Cs2CO3(123mg, 0. 38mmol)， 將該溶液在60°C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，EtOAc萃取 (3xl5mL)，MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速層析純化粗制物質(zhì)(硅膠，MeOH/DCM 1 49) 得到清澈的棕色油狀標(biāo)題化合物(51mg,47%) O1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)， 7. 01-6. 95(m，2H)，4· 12(m，2H)，3· 95 (t, J = 6. 6Hz，2H)，3. 83(s，3H)，3. 01-2. 90 (m, 1H)， 2. 96-2. 68 (m, 4H)，2. 50 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，2. 05-1. 93 (m, 4H)，1. 60-1. 53 (m, 4H)，1. 29 (d, J = 6. 9Hz，3H) · MS (ES+) m/z 508 (M+H+)。實施例15 1-13-氯-5-「3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-「2-(4_ 氧代-哌啶 基)-乙氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮-78°C，向 DMS0(24y L,0. 34mmol)的無水 DCM(0. 5mL)溶液中加入草酰氯(14 μ L， 0. 17mmol)，-78°C攪拌該反應(yīng)混合物0. 5小時。加入DCM(3x200y L)配制的實施例14(29mg， 0. 056mmol)，_78°C攪拌該反應(yīng)混合物0. 75小時。加入三乙胺(94μ L，0. 67mmol)，-78°C 再攪拌該反應(yīng)混合物0. 5小時，然后升溫至0°C，再攪拌0. 5小時。真空濃縮溶劑，通過快 速層析純化粗產(chǎn)品(硅膠，MeOH/DCM 1 49)得到清澈的油狀標(biāo)題化合物(29mg，100%)。 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m，2H)，7. 01-6. 95 (m，2H)，4. 10 (t，J = 5·4Ηζ，2Η)， 3. 97 (t, J = 6. 9Hz，2H)，3· 84(s，3H)，3· 12-2. 90 (m, 1H)，2· 76 (t, J = 6. 0Ηζ，4Η)，2· 73 (t, J =5. 7Ηζ，2Η)，2· 51(s，3H)，2. 45 (t, J = 6. 3Ηζ，4Η)，2· 05-1. 98 (m，2Η)，1· 30 (d，J = 6. 9Hz, 3H).MS (ES+) m/z 506 (M+H+)。實施例16 1-{3-氯-6-「2- (4, 4~ 二氟-哌啶 基)-乙氧基 1 ~5~「3_ (4~ 氟-苯基)-丁氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法J所述，使得實施例8a(56mg，0. 12mmol)與鹽酸4，4_ 二氟哌啶(2.0 當(dāng)量)反應(yīng)，得到清澈的黃色油狀標(biāo)題化合物(19mg，31%)。1H NMR(300MHz,⑶Cl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，7. 01-6. 95(m，2H)，4. 05 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3. 97 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 3. 84(s，3H)，3. 11-2. 89 (m, 1Η)，2. 66 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，2. 58(m，4H)，2. 49(s，3H)，2. 18 (s， 3Η)，2· 05-1. 92(m，6H)，1· 30(d，J = 6. 9Hz,3H).MS (ES+) m/z 528 (M+H+)。實施例17
1-{3-氯-6-Γ2- (3, 3~ 二氟 二 哌啶 基)-乙氧基]~5~「3_ (4~ 氟-苯基)-丁氧 基1 -4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法K所述，使得實施例8a(101mg，0. 21mmol)與鹽酸3，3_ 二氟哌啶 (2.5當(dāng)量)反應(yīng)，得到清澈的油狀標(biāo)題化合物(37mg，33%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，7· 01-6. 95(m，2H)，4· 07 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3· 97 (td, J = 6. 9，1. 5Hz, 2H)，3. 83 (s，3H)，3. 05-2. 83 (m, 1H)，2. 75-2. 68 (m, 4H)，2. 50-2. 46 (m, 5H)，2. 18 (s,3H)， 2. 13-1. 94 (m, 2H)，1. 90-1. 74 (m, 4H)，1. 29 (d, J = 6. 9Hz,3H) · MS (ES+)m/z 528 (M+H.)。實施例1818a) 1-「3-氯 「3_ (4_ 氟-苯基)-丁氧基 1 ~6~ (2_ 羥基-乙氧基)~4~ 甲氧 基-2-甲基-苯基]-乙酮如通用方法F所述，使得實施例7C(93mg，0.24mmol)與2_溴乙醇(1.5當(dāng)量) 反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，Et2O/己烷70 30)得到淡黃色的油狀標(biāo) 題化合物(68mg，67%)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7· 19-7. 15 (m，2H)，7· 01-6. 95 (m，2H)， 4. 13-4. ll(m，2H)，3. 95(d，J = 6. 8Hz，2H)，3. 84 (s，3H)，3. 76-3. 70 (m，2H)，3. 00 (m，1H)， 2. 80 (t, J = 6. 5Hz, 1H)，2. 50 (s, 3H)，2. 20 (s, 3H)，2. 06-1. 98 (m, 2H)，1. 29 (d, J = 6. 9Hz, 3H). MS (ES+) m/z 425. 2 (M+H+)。
18b) 1-{3-氯-5-「3_ (4_ 氟-苯基)-丁氧基 1 ~4~ 甲氧基 _2_ 甲基 「2_ (吡 ff泰-2-某氧某)-乙氧某1 -苯某丨-乙酮將實施例18a(43mg，0. IOmmol)和 NaH(4mg，0. IOmmol)的無水 DMF(0. 5mL)溶液 加熱至60°C直至H2釋放停止(約0. 1小時)。滴加氯吡嗪(11μ ，0. 12mmol)，將該溶 液在100°C加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc (20mL)稀釋，用水(IOmL)和 NH4Cl (IOmL)洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速層析純化產(chǎn)物(硅膠，EtOAc/己烷 1 3)得到清澈的黃色油狀標(biāo)題化合物(23mg，46% )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 23 (d， J=L 5Hz, 1H)，8· 14 (d, J = 2. 7Hz, 1H)，8· 06 (dd, J = 3. 0，1. 5Hz, 1H)，7. 26-7. 14(m，2H)， 7. 00-6. 94 (m, 2H)，4. 54-4. 51 (m, 2H)，4. 35-4. 32 (m, 2H) ,3. 96 (t, J = 6. 6Hz, 1H)，3. 84 (s, 3H)，3. 05-2. 89 (m, 1H)，2. 48 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，2. 03-1. 96 (m, 2H)，1. 28 (d, J = 6. 6Hz, 3H). MS (ES+) m/z 503 (M+H+)。實施例19 l-「3-氯-5-「3_(4-氟苯基)_ 丁氧基 1-4-甲氧基 _2_ 甲基 (2_「1, 2,41 三 唑-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮如通用方法L所述，使得實施例8a(85mg，0. 17mmol)與1，2，4_三唑(2. 5當(dāng)量) 和CsC03(1.94當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，Et2O)得到淡黃色的油狀 標(biāo)題化合物(58mg,72% )。1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 8. 12 (s，1H)，7· 95 (s, 1H)，7. 17(m，2H)， 7. 01-6. 95 (m, 2H)，4. 39-4. 36 (m, 4H)，3. 83-3. 78 (m, 5H)，2. 91 (m, 1H)，2. 32 (s, 3H)，2. 16 (s, 3H)，1. 94-1. 89 (m, 2H)，1. 27 (d, J = 6. 9Hz,3H) · MS (ES+)m/z 476. 2 (M+H.)。實施例20 1-{3-氯-6-「2- (3, 3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙氧基 1 ~5~「3_ (4~ 氟-苯 某)-丁氧某1 -4-甲氧某-2-甲某-苯某丨-乙酮如通用方法K所述，使得實施例8a(102mg，0. 21mmol)與鹽酸3，3_ 二氟氮雜 環(huán)丁烷hydrochloride (2. 6當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，己烷/ Et2O 60 40)得到淡黃色的油狀標(biāo)題化合物(39mg,37 % ) 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 17 (m, 2Η)，7. 01-6. 95 (m, 2Η)，3. 98-3. 91 (m, 4H)，3. 83 (s,3H)，3· 62 (t，J = 12. 0Hz，4H)，2. 99(m，lH)，2. 80 (t, J = 5. 6Hz，2H)，2. 50(s，3H)，2. 18(s，3H)，2. 07-2. 01 (m, 2H)，1. 30 (d J = 6. 9Hz,3H) · MS (ES+)m/z 500. 1 (M+H.)。實施例21 1-{3-氯-6-「2- (3, 3~ 二氟-吡咯烷 基)-乙氧基 1 _5_「3_ (4~ 氟-苯基)-丁 氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法K所述，使得實施例8a(83mg，0. 17mmol)與鹽酸3，3_ 二氟吡咯烷(2. 5 當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，己烷/Et2O 70 30)得到淡黃色的油 狀標(biāo)題化合物(47mg，54%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7· 20-7. 15 (m，2H)，7· 01-6. 95 (m， 2H)，4. 03(t，J = 5. 6Hz，2H)，3. 95(dt，J = 2. 1，6. 8Hz，2H)，3. 83 (s，3H)，2. 97 (m，1H)， 2. 95 (t, J = 13.4Hz，2H)，2.79-2.71(m，4H)，2.49(s，3H)，2.33-2.21(m，2H)，2. 18(s，3H)， 2. 06-1. 98(m,2H), 1. 30 (d, J = 6. 9Hz,3H).MS (ES+) m/z 514. 2 (M+H+)。實施例22 22a) 1~丨2_ (3~溴-丙氧基)~5~氯_3_「3_ (4_氟-苯基)-丁氧基1 ~4~甲氧 基-6-甲基-苯基丨-乙酮如通用方法F所述，使得實施例7C(179mg，0.47mmOl)與1，3_ 二溴丙烷(10.0 當(dāng)量)反應(yīng)，得到淡黃色的油狀標(biāo)題化合物(641mg，定量產(chǎn)量)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 19-7. 15(m，2H)，7· 01-6. 95(m，2H)，4· 10 (t, J = 5. 9Ηζ，2Η)，3· 94 (t, J = 6. 7Ηζ，2Η)， 3. 84(s，3H)，3. 49 (t, J = 6. 5Ηζ，2Η)，2. 99 (m, 1Η)，2. 46(s，3H)，2. 17(m，5H)，2. 07-1. 99 (m, 2Η)，1. 30 (d, J = 6. 9Ηζ,3Η) · MS (ES+)m/z 503. 0 (Μ+Η.)。22b) 1-「3-氯-5-「3_ (4_ 氟-苯基)-丁氧基 1 ~4~ 甲氧基 _2_ 甲基 (3~ 嗎 啉-4-基-丙氧基)-苯基1-乙酮如通用方法G所述，使得實施例22a(40mg,0. 08mmol)與嗎啉(0. 2mL，2. 29mmol) 反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，DCM/EtOAc/MeOHl 0 0，9 8 2)得 到黃色 / 棕色的油狀標(biāo)題化合物(36mg,88% ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 20-7. 15 (m， 2H), 7. 01-6. 95 (m, 2H), 4. 00 (t, J = 6. 4Hz，2Η)，3. 94 (t，J = 6. 7Hz，2Η)，3. 83 (s，3Η)， 3. 72-3. 69 (m, 4H)，3. 07-2. 95 (m, 1H)，2. 46 (s, 3H)，2. 45-2. 40 (m, 6H)，2. 18 (s, 3H)， 2. 02-1. 99 (m, 2H)，1. 88-1. 79 (m, 2H)，1. 30 (d, J = 6. 9Hz,3H) · MS (ES+)m/z 508. 3 (Μ+Η.)。實施例23和24 23) 1-13-氯 「3_ (1,1~ 二氧代 二硫代嗎啉 基)-丙氧基]~5~「3_ (4~ 氟-苯 某)-丁氧某1 -4-甲氧某-2-甲某-苯某丨-乙酮24) 1-13-氯 _5-「3-(4_ 氟-苯基)-丁氧基]_4_ 甲氧基 _2_ 甲基-6-「3-(1_ 氧 代-硫代嗎啉-4-某)-丙氧某]-苯某丨-乙酮室溫下，攪拌N-B0C-1，1-二氧代硫代嗎啉(85mg,0. 365mmol)在 DCM(ImL)和 TFA(ImL)混合物中的溶液0. 1小時，然后真空下濃縮，用高真空泵干燥1，1_ 二氧代硫代 嗎啉的TFA鹽3小時。將該鹽溶解于干燥的DMF(ImL)中，與按照通用方法L使得實施例 22a(92mg,0. 18mmol)與K2CO3(2. 16當(dāng)量)反應(yīng)。通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，己 烷/Et2O 1 4- > MeOH/DCM 1 19)得到清澈的無色油狀 23 (14mg，14% )和 24 (13mg， 13% )。實施例23 =1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 19-7. 15 (m，2H)，7. 01-6. 95 (m，2H)，3. 99 (t， J = 6. 3Hz，2H)，3· 93 (t，J = 6. 9Hz，2H)，3· 84 (s，3H)，3· 06-3. 02 (m，5Η)，2. 98-2. 94 (m, 4H)，
2.58 (t, J = 6. 9Hz,2H)，2. 45 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，2. 04-1. 96 (m, 2H)，1. 78 (t, J = 7. 5Hz, 2H)，1. 30 (d, J = 6. 9Hz,3H). MS (ES+)m/z556. 2 (M+H.)。實施例24 "H WR(300MHz，CDCl3) δ 7. 19-7. 15(m，2H)，7· 01-6. 95(m，2H)，
3.99 (t, J = 6. 3Hz，2H)，3. 93(dt，J = 0. 9，6. 6Hz，2H)，3. 84 (s，3H)，3. 20-2. 95 (m，2H)， 2. 95-2. 75 (m，4H)，2. 70-2. 60 (m，2H)，2. 51 (t, J = 6. 9Hz，2H)，2. 46(s，3H)，2. 17 (s， 3H)，2. 04-1. 95(m，2H)，1. 81 (t，J = 7. 5Hz，2H)，1. 30 (d，J = 6. 9Hz,3H). MS (ES+) m/ζ 540. 2 (M+H+)。實施例25 25a) 1, 3~ 二甲氧基_5_甲基_2_ (4~苯基丁基)苯如通用方法H所述，使得3，5-二甲氧基甲苯(2.93mL，20mmol)和4_苯基丁基溴
(4. 13mL, 1. 2mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，石油醚/EtOAc 200 1)得到 清澈的油狀產(chǎn)物(4. 6g,81% ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 13-7. 22 (m，5H)，6. 34 (s，2H)， 3. 76 (s，6H)，2. 60-2. 64 (m, 4H)，2. 31 (s，3H)，1. 53-1. 67 (m, 4H)。
25b) 1-(2,4-二甲氧基-6-甲基-3-(4-苯基丁基)苯基)乙酮如通用方法B所述，使得實施例25a(0. 500，1. 76mmol)反應(yīng)得到淡奶油色的油 狀標(biāo)題化合物(543mg,95 % ) 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7· 12-7. 31 (m，5H)，6· 44 (s，1H)， 3. 78 (s，3H)，3. 64 (s, 3H)，2. 57-2. 66 (m, 4H)，2. 49 (s, 3H)，2. 23 (s, 3H)，1. 5-1. 71 (m, 4H)。 25c) 1-(2~羥基_4_甲氧基_6_甲基_3-(4_苯基丁基)苯基)乙酮如通用方法C所述，使得實施例25b(0. 54g，1.65mm0l)反應(yīng)得到淡奶油色的油 狀標(biāo)題化合物(0.51g，99%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 13. 36 (s，1H)，7· 27-7. 10 (m，5H)， 6. 25 (s，1H)，3. 83 (s, 3H)，2. 7-2. 5 (m, 10H)，1. 7-1. 5 (m, 4H)。
25d) 1-Γ4-甲氧基-6-甲基(2~嗎啉基-乙氧基)~3~ (4~苯基-丁基)-苯 基1-乙酮
53
如從Id制備實施例If所述，采用相同方式使得實施例25c(63mg，0. 15mmol) 進(jìn)行兩步反應(yīng)。得到的標(biāo)題化合物的兩步產(chǎn)率是44% (36mg)。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 3-7. 1 (m, 5H)，6. 44 (s, 1H)，3. 81-3. 7 (m, 5H)，3. 74-3. 68 (m, 4H)，2. 66-2. 56 (m, 6H)， 2. 52 (s，3H)，2. 52-2. 45 (m, 4H)，2. 22 (s, 3H)，1. 72-1. 5 (m, 4H)。實施例26 26a) 1~ (3~氯羥基_4_甲氧基_2_甲基(4~苯基丁基)苯基)乙酮如通用方法D所述，使得實施例26c (379mg, 1. 18mmol)反應(yīng)得到乳膏狀的固體標(biāo) 題化合物(200mg,50% ) ο 1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 11. 89 (s，1H)，7. 3-7. 1 (m，5H)，3. 8 (s， 3H)，2. 7-2. 58 (m, 7H)，2. 56 (s, 3H)，1. 74-1. 54 (m, 4H)。 26b) 1-(3~氯-4-甲氧基_2_甲基_6-(2_嗎啉代乙氧基)_5_5 (4_苯基丁基)苯 基)乙酮如從Id制備實施例If所述，采用相同方式使得實施例26a(117mg，0. 26mmol)進(jìn) 行兩步反應(yīng)。得到的無色糖漿狀標(biāo)題化合物的兩步產(chǎn)率是51% (79mg)。1H NMR(300MHz， CDCl3) δ 7. 3-7. 11 (m, 5H)，3. 82-3. 7 (m, 5H)，3. 75-3. 6 (m, 4H)，2. 7-2. 5 (m, 6H)， 2. 51-2. 4 (m, 7H)，2. 2 (s，3H)，1. 8-1. 5 (m, 4H)。實施例27 1-(3_氯-4-甲氧基-2-甲基-5-(4-苯基丁基)-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基) 苯基)乙酮如通用方法F所述，使得實施例26a(47mg，0. 136mmol)與2_(卩比啶_2_基)乙基三 氟甲磺酸酯(0. 3mL)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(38mg,60%)o1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8. 54(dd， 1H)，7. 57(t，1H)，7. 28-7. 08(m，7H)，4. 09(t，J = 6. 3Hz,2H) ,3. 75(s,3H) ,3. 11 (t, J = 6. 3Hz,2H) ,2. 54 (t, J = 6. 9Hz,2H) ,2. 44 (t, J = 6. 9Hz，2H)，2. 35 (s，3H)，2. 18 (s，3H)， 1. 56-1. 43 (m, 4H)。實施例28 1-(3-氯-6-(2-(環(huán)戊基氨基)乙氧基)-4_甲氧基_2_甲基(4_苯基丁基) 苯基)乙酮采用實施例2所述相同的方式，使得實施例26a(64mg，0. 14mmol)進(jìn)行兩步反應(yīng)。 得到的標(biāo)題化合物的兩步產(chǎn)率是55% (46mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 28-7. 11 (m， 5H)，3. 81(t，J = 5. 3Hz，2H)，3. 78(s，3H)，3. 09(q，J = 6. 6Hz，1H)，2. 84 (t，J = 5. 3Hz， 2H)，2. 7-2. 52 (m, 4H)，2. 48 (s,3H)，2. 20 (s,3H)，1. 99-1. 78 (m, 3H)，1. 73-1. 5 (m, 8H)， 1. 35-1. 28 (m, 2H)。實施例29 293)2-「4-1 -(4-氟苯基)戊基 1 , 3_ 二 甲氧基 _5_ 甲苯如通用方法H所述，使得3，5-二甲氧基甲苯(0. 25mL，1. 70mmol)和4-[RS-(4-氟 苯基)]戊基溴(0. 50g,2. Ommol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，石油醚/EtOAc 250 1)得到清澈的油狀產(chǎn)物(0. 18g,33% )。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7. 10-7. 13(m，2H)， 6. 91-6. 97 (m, 2H)，6. 34 (s, 2H)，3. 75 (s,6H)，2. 69-2. 76 (m, 1H)，2. 53-2. 59 (m, 2H)，2. 32 (s, 3H)，1. 54-1. 62 (m, 2H)，1. 38-1. 43 (m, 2H)，1. 35 (d, J = 8. 1Hz, 3H)。 2沘)1-(3-(4-1 -(4-氟苯基)戊基)-2,4_ 二甲氧基_6_甲基苯基)乙酮:如通用方法B所述，使得實施例29a(166mg，0. 56mmol)反應(yīng)得到產(chǎn)率為95%的標(biāo) 題化合物(189mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7· 13-7. 08 (m，2H)，6· 97-6. 8 (m，2H)，6· 42 (s， 1Η)，3. 74 (s，3H)，3. 59 (m, 5H)，2. 21 (s，3H)，1. 65-1. 43 (m, 2H)，1. 41-1. 32 (m, 2H)，1. 19 (d, J =7Hz，3H)。 29c) 1-(3- (4~ (4~氟苯基)戊基)~2~羥基_4_甲氧基_6_甲基苯基)乙酮如通用方法B所述，使得實施例29b(189mg，0. 56mmol)反應(yīng)得到產(chǎn)率為98% 的標(biāo)題化合物(178mg)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 13-7. 09 (m, 2H)，7. 08-6. 8 (m, 2H)， 6. 23 (s，1H)，3· 8(s，3H)，3· 59(m，3H)，2· 69 (q, J = 7. OHz, 1Η)，2. 6 (s，3Η)，2. 56(s，3H)， 1. 61-1. 5 (m, 2H)，1. 5-1. 2 (m, 2H)，1. 18 (d, J = 7Hz,3H)。 29d) 1-14-甲氧基甲基(2~嗎啉代乙氧基)~3~「4_RS_ (4~氟苯基)戊基)1
苯基丨乙酮如通用方法I所述，使得實施例29c (14mg, 0. 04mmol)與鹽酸4_ (2-氯乙 基)-嗎啉(9mg，0. 05mmol)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，DCM/EtOAc/MeOH 100 0 0,90 8 2)得到無色油狀的標(biāo)題化合物(5mg，26% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 09-7. 13 (m, 2H)，6. 91-6. 99 (m, 2H)，6. 43 (s, 1H)，3. 73-3. 77 (m, 9H)，2. 69-2. 76 (m, 1H)， 2. 50-2. 62(m，llH)，2. 21 (s，3H)，1.55-1. 64 (m，2H)，1.45-1. 51 (m，2H)，1.23 (d，J = 8. IHz, 3H)。實施例30
1-「3-「4_1 -(4-氟苯基)戊基1_4_甲氧基_6_甲基_2-(2_吡啶基-乙氧 基)苯基1乙酮按照通用方法F，使得實施例29c與2_ (吡啶_2_基)乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)得到 標(biāo)題化合物(22% )。1H 匪R(300MHz,CDCl3) δ 8. 55 (d, 1H)，7· 60 (t, 1H)，6· 91-7. 26(m，6H)， 6.41(s，lH)，4. 05 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 73(s，3H)，3. 14 (t，J = 6. 3Ηζ，2Η)，2· 59-2. 68 (m, 2H)，2. 34-2. 41 (m, 4H)，2. 20 (s，3H)，1. 15-1. 58 (m, 7H) · MS (ES+) m/z 450. 1 (M+H.)。
實施例31 31a) 1-(3-氯-5-(4-(4-氟苯某)戊某)6_羥基_4_甲氧基_2_甲基苯基)乙酮如通用方法D所述，使得實施例29c反應(yīng)得到產(chǎn)率為47%的標(biāo)題化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11. 85(s, 1H), 7. 13—7. 07 (m，2Η)，6· 96—6. 89 (m，2Η)，2· 71 (q，J = 7. IHz, 1Η)，2· 5-2. 62 (m，5Η)，2. 54(s，3H)，1. 65-1. 53(m，2H)，1. 48-1. 35 (m, 2H)，1. 19 (d, 3H)。
31b) 1-(3~氯-5-(4-(4-氟苯基)戊基)_4_甲氧基_2_甲某_6-(2_嗎啉代乙氧 基)苯基)乙酮如從Id制備實施例If所述，采用相同方式使得實施例31a進(jìn)行兩步反應(yīng)。得到 的標(biāo)題化合物的兩步產(chǎn)率是 35% NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 13-7. 08 (m，2Η)，6· 96-6. 9 (m， 2H)，3. 78-3. 69 (m, 7H) ,2. 7(q, J == 7Hz, 1H)，2. 6-2. 53 (m, 4H)，2. 5-2. 45 (m, 5H)，2. 19 (s, 3H)，1. 6-1. 19 (m, 7H)。實施例32 1-Γ3-氳-5-「4- (4~氟-苯基)-戊某]~4~甲氧基甲基-6- (2~吡啶基-乙 氧基)-苯基]-乙酮按照通用方法F，將實施例31a與2_(吡啶-2-基)乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)得 到標(biāo)題化合物(40%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 4Hz，1H)，7· 58 (dt，J = 1. 8,7. 7Hz, 1Η)，7· 04-7. 18(m，4H)，6. 80-6. 95(m，2H)，4· 05 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 70 (s, 3Η)，3· 09 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，2· 57 (m, 1Η)，2· 32-2. 44(m，2H)，2· 29(s，3H)，2· 17(s，3H)， 1. 18-1. 49(m，4H) 1. 15(d，3H)。實施例33 33a) 1~ (3- (3~ (苯基)丙氧基)~2~羥基_4_甲氧基_6_甲某苯基)乙酮通過制備實施例Ic所用的類似方法來制備，除了利用1-(3_溴丙基)苯替代 1-(3-溴丙基)-4-氟苯。
33b)l_「4-甲氧基-6-甲基_2_(2-嗎啉基-乙氧某)-3_(3_苯基-丙氧基)_苯基1-乙酮采用將Id轉(zhuǎn)化為If所用的類似方法制備33b。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 30-7. 15(m，5H)，6· 47 (s, 1H)，4· 12(t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，4· 01(t，J = 6. 4Ηζ，2Η)，3· 82 (s, 3Η)，3. 69-3. 66(m，4H)，2. 81(t，J = 7. 3Hz，2Η)，2. 62 (t，J = 5. 7Hz，2Η)，2. 52 (s，3Η)， 2. 47-2. 44 (m, 4H)，2. 20 (s, 3H)，2. 09-2. 00 (m, 2H) · MS (ES+)m/z428. 0 (M+H.)。實施例34 34a) 1~「3_氯羥基_4_甲氧基_2_甲基(3~苯基-丙氧基)-苯基1 -乙酮如通用方法D所述，使得實施例33a反應(yīng)獲得產(chǎn)率為33%的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 33 (m，5H)，4. 10 (t，J = 6. 5Hz,2H) ,3. 92(s,3H) ,2. 82 (t, J = 7. 7Hz,2H)，2. 58 (s, 3H)，2. 38 (s, 3H)，2. 12-2. 07 (m, 2H) · MS (ES+)m/z349. 2 (M+H.)。34b) 1-Γ2- (2~溴-乙氧基)~5~氯甲氧基甲基(3~苯基-丙氧基)-苯 基1-乙酮如通用方法F所述，使得實施例34a(4.3g，17mm0l)與1，2_ 二溴乙烷(40mL)反 應(yīng)得到紅色固體狀標(biāo)題化合物(5. 5g，100% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 33-7. 18 (m, 5H) ,4. 30 (t, J = 6. 3Hz，2H)，4. 09(t，J = 6. 3Hz，2H)，3. 89 (s，3H)，3. 51 (t，J = 6.0Hz， 2H) ,2. 83 (t, J = 8. lHz，2H)，2. 52(s，3H)，2. 20(s，3H)，2. 14—2. 05 (m，2H). MS (ES+) m/z 457 (M+H.)。
34c) 1-「3-氯-6-(2-環(huán)戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基_2_甲基-5-(3_苯基-丙 氧基)-苯基]-乙酮如通用方法B所述(除了加熱至65°C )，使得實施例34b(217mg，0.48mmol)與 環(huán)戊胺反應(yīng)基，通過快速層析純化粗產(chǎn)品(硅膠，MeOH/DCM 5 95)得到油狀標(biāo)題化合 物(151mg，68 % ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 32-7. 19(m，5H)，4. 14 (t，J = 5. 1Ηζ，2Η)， 4. 07 (t, J = 6. 3Hz，2H)，3. 88(s，3H)，3. 24-3. 04 (m, 1H)，2. 87-2. 79(m，4H)，2. 49(s，3H)， 2. 19 (s，3H)，2. 10-2. 04 (m, 2H)，1. 85-1. 78 (m, 3H)，1. 69-1. 66 (m, 2H)，1. 56-1. 51 (m, 2H)， 1. 35-1. 31(m,2H).MS (ES+) m/z 460 (M+H+)。實施例35 l-「3-氯-6-「2_(3,3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙氧基1_4_甲氧基_2_甲 某-5- (3-苯某-丙氧某)-苯某1 -乙酮如通用方法J所述，使得實施例34b (105mg, 0. 23mmol)與鹽酸3，3_ 二氟氮雜環(huán)丁 烷(2.0當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，己烷/Et2070 30)得到淡橙色 的油狀標(biāo)題化合物(21mg,20% ) ο 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 33-7. 20 (m, 5H), 4. 07 (t, J = 6. 5Hz，2H)，4. 01(t，J = 5. 6Hz，2H)，3. 88 (s，3H)，3. 63 (t，J = 12. 0Hz，4H)，2. 85-2. 80 (m， 4H)，2. 51 (s，3H)，2. 20 (s, 3H)，2. 12-2. 06 (m, 2H) · MS (ES+)m/z 468. 2 (M+H.)。實施例36 1-「3_氯-4-甲氧基-2-甲基_5-(3_苯基-丙氧基)(2_硫代嗎啉基-乙 氧基)-苯基]-乙酮如通用方法B所述(除了加熱至65°C )，使得實施例34b (201mg, 0. 44mmol)和硫 代嗎啉反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)品(硅膠，EtOAc/己烷1 4)得到油狀標(biāo)題化合物 (166mg,79%) O1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 33-7. 02 (m, 5H), 4. 13-4. 06 (m, 4H) ；3.88(s，3H)； 2. 82 (dd, J = 9. 3,7. 5Hz,2H) ；2. 76-2. 73 (m，4H) ；2. 68-2. 64 (m，6H) ；2. 52(s，3H) ；2.20 (s， 3H)，2. 13-2. 03 (m, 2H). MS (ES+) m/z 478 (M+H.)。實施例37 如通用方法J所述，使得實施例34b(58mg，0. 13mmol)和鹽酸3，3_ 二氟吡咯烷 (2. 5當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O 70 30)得到淡黃色的油狀 標(biāo)題化合物(10mg，16% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 33-7. 18 (m，5Η)，4· 08 (t，J = 6. 2Hz, 4Η)，3. 88(s，3H)，2. 96(t，J = 13. 4Hz，2Η)，2. 85-2. 73 (m，6Η)，2. 51 (s，3Η)，2. 31-2. 13 (m, 2Η)，2. 20-2. 04 (m, 2Η). MS (ES+) m/z 482. 1 (M+H.)。實施例38 1-「3_氯-6-「2-(3_羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙氧基1_4_甲氧基_2_甲 某-5- (3-苯某-丙氧某)-苯某1 -乙酮如通用方法L所述，使得實施例34b (207mg, 0. 46mmol) ,CsCO3 (2. 48當(dāng)量)和鹽酸 3_羥基氮雜環(huán)丁烷(1.4當(dāng)量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗產(chǎn)物(硅膠，己烷/Et2O 1 1) 得到淡黃色的油狀標(biāo)題化合物(34mg, 16% )。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 33-7. 20 (m, 5H)， 4. 40 (五重峰，J = 5. 7Hz, 1H)，4· 07 (t, J = 6. 5Ηζ，2Η)，3· 98 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3· 88 (s, 3Η)，3. 67-3. 62 (m, 2Η)，2. 96-2. 91 (m, 2Η)，2. 85-2. 80 (m, 2Η)，2. 73 (t, J = 5. 7Hz,2H)， 2. 51(s，3H)，2. 19(s，3H)，2. 13-2. 03 (m, 2H). MS (ES+) m/z 448. 2 (M+H.)。實施例39 l-「3-氯-6-「2_(3-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙氧基1_4_甲氧基_2_甲 某-5- (3-苯某-丙氧某)-苯某1 -乙酮-78 "C,將草酰氯(14yL，0. 17mmol)力卩入 DMSO(22 μ L，0. 31 匪ol)的無水 DCM (0. 5mL)溶液，-78 °C攪拌該反應(yīng)混合物0. 5小時。加入DCM (3x 200 μ L)配制的 實施例38(25mg，0. 05mmol)，-78攪拌該反應(yīng)混合物0. 75小時。加入三乙胺(84 μ L， 0. 60mmol)，_78°C再攪拌反應(yīng)混合物0. 5小時，然后升溫至0°C，再攪拌0. 5小時。真空濃縮 溶劑，通過快速層析純化粗產(chǎn)品(硅膠，Et2O)得到淡黃色的油狀標(biāo)題化合物(13mg，59%)。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 30-7. 20(m，5H)，4· 13(s，4H)，4· 10 (t, J = 6. 0Hz，4H)，3· 88 (s, 3H)，2· 98 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，2· 85-2. 80 (m，2Η)，2· 51 (s，3H)，2· 20(s，3H)，2· 12-2. 07 (m, 2Η). MS (ES+) m/z 446. 3 (Μ+Η.)。實施例40 1- 3-氯-6- (2- 二甲基氨基-乙氧基)~5~「3_ (4~氟-苯基)-丁氧基]~4~甲氧 基-2-甲基-苯基丨-乙酮55°C，將實施例 8a(50mg，0. IOmmol)與 1. OM 二 甲胺的 THF (lmL，lmmol)溶液反應(yīng) 24小時。真空除去溶劑，將粗制混合物懸浮在Et2O(910mL)和2N HCl (IOmL)中。分離醚層， MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。將分離的白色固體再次懸浮在超聲處理1分鐘的Et2O和己烷(1/9) 的混合物中，濾出固體并干燥。將分離的固體懸浮在DCM中，用NaHC03(7W4)溶液洗滌。MgSO4 干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干得到淡黃色的油狀標(biāo)題化合物(26mg，56%)。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 7. 20-7. 15(m，2H)，7. 00-6. 95(m，2H)，4. 05 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，3. 96 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 3. 82(s，3H)，3· 03-2. 96 (m, 1Η)，2· 57 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，2· 49(s，3H)，2· 27(s，6H)，2· 18 (s， 3Η)，2. 03-1. 98(m，2H)，1. 29(d，J = 6. 9Hz,3H).MS (ES+) m/z 452. 2. 2 (M+H+)。實施例41 1-「3-氯-5-「3- (4~氟-苯基)-丁氧基1 ~6~ (2~咪唑基-乙氧基)~4~甲氧 基-2-甲基-苯基]-乙酮
如通用方法G所述，使得實施例8a(50mg，0. IOmmol)與咪唑(8. 0當(dāng)量)反應(yīng)，將 粗制混合物溶解于DCM，在其中用HCl氣體鼓泡3分鐘。然后真空除去溶劑，將殘留物懸浮 在干燥醚中，研磨得到灰白色的固體狀標(biāo)題化合物(22mg，45% )。1H NMR(300MHz，⑶Cl3) δ 9. 57 (bs, 1H)，7· 33 (bs, 1H) 7. 19-7. 14(m，3H)，7· 02-6. 96 (m，2H)，4. 60(bs，2H)，4· 37 (bs, 2Η)，3. 89-3. 76 (m, 5Η)，2. 88-2. 93 (m, 1H)，2. 32 (s,3H)，2. 16 (s,3H)，1. 94-1. 96 (m, 2H)， 1. 27 (d, J = 6. 6Hz，3H). MS (ES+) m/z 475. 2 _+)。實施例42
1-{3-氯-5-Γ3- (4~ 氟-苯基)-丁氧基 1 ~4~ 甲氧基 _2_ 甲基 「2_ ((S) ~3~ 甲 基-嗎啉-4-基)-乙氧基1-苯基丨-乙酮如通用方法G所述，使得實施例8a(74mg，0. 16mmol)與(S)_3_甲基嗎啉(3. 0當(dāng) 量)反應(yīng)，通過快速層析純化粗制混合物(硅膠，己烷/Et2O 1 4)得到淡黃色的固體 狀標(biāo)題化合物(51mg,65 % ) ο 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7· 20-7. 15 (m，2H)，7· 01-6. 95 (m， 2H)，4. 05(t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 95(t，J = 6. 6Hz，2H)，3. 83 (s，3H)，3. 79—3. 57 (m，4H)， 3. 22 (dd, J = 8. 7，11. IHz, 1H)，3. 12-2. 88 (m，2H)，2. 74 (m, 1H)，2. 55-2. 35(m，6H)，2. 18 (s， 3H)，2. 07-1. 96(m，2H)，1. 29(d，J = 6. 9Hz,3H) ,0. 96 (d, J = 6. 0Hz,3H). MS (ES+) m/ζ 508. 2 (M+H+)。生物學(xué)數(shù)據(jù)如下所示測定化合物抑制人Kvl. 3離子通道的效力按照Schmitz 等(2005) Molecular Pharmacology 68，1254-1270 所述的方法測定 抑制Kvl. 3電流的EC5tl值，不同之處如下所示1.利用hKvl. 3穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人Jurkat細(xì)胞(內(nèi)源性表達(dá)hKvl. 3)或中國倉鼠卵巢 (CHO)細(xì)胞替代轉(zhuǎn)染的大鼠L929細(xì)胞。2.與常規(guī)膜片鉗相反，利用平面膜片鉗(慕尼黑納寧技術(shù)公司的端口 -A-膜片 (Port-A-Patch, Nanion Technologies Gmbh, Munich))進(jìn)行所有電生理學(xué)(測試)。3.從3個或更多個細(xì)胞獲得的平均劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)測定所示EC50值。
選擇性數(shù)據(jù)按照Schmitz 等(2005) Molecular Pharmacology 68，1254-1270 所述的方法測定 抑制Kvl. 1和Kvl. 5電流的EC5tl值，不同之處如下所示1.利用hKvl. 1和hKvl. 5穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞替代轉(zhuǎn)染的大鼠 L929細(xì)胞。2.與常規(guī)膜片鉗相反，利用平面膜片鉗(慕尼黑納寧技術(shù)公司的端口 -A-膜片) 進(jìn)行所有電生理學(xué)(測試)。3.從3個或更多個細(xì)胞獲得的平均劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)測定所示EC50值。實施例7d對Kvl. 3的選擇性勝過Kvl. 1 :45_倍，對Kvl. 3的選擇性勝過Kvl. 5 37-倍。實施例8b對Kvl. 3的選擇性勝過Kvl. 1 :33_倍，對Kvl. 3的選擇性勝過Kvl. 5 35-倍。本說明書述及任何現(xiàn)有出版物(或從中獲得的信息)或已知的任何事情不是，也 不應(yīng)視作自認(rèn)或承認(rèn)或提示該現(xiàn)有出版物(或從中獲得的信息)或已知的任何事情構(gòu)成本 說明書所屬領(lǐng)域公知常識的一部分。除非另有要求，本說明書和隨附的權(quán)利要求書中的詞語“包含”和變化形式，例如 “含有”應(yīng)理解成暗示包括所述整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它整數(shù)或步 驟或整數(shù)或步驟的組。
權(quán)利要求
式(Ⅰ)所示化合物或其鹽式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立選自氫或低級烷基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、鹵素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C4-7環(huán)烯基、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R選自氫、任選取代的低級烷基、低級烯基、低級炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2-6亞烷基、任選取代的C2-6亞烯基、或任選取代的C2-6亞炔基；L′是(i)長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2-6亞烷基、任選取代的C2-6亞烯基、或任選取代的C2-6亞炔基；或(ii)-CH2-；Y選自單鍵、-O-、-C(O)-、-S-、-NR′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；Y′選自單鍵、-O-、-C(O)-、-S-、-NR′″-、-C(O)NR′″-、或-NR′″C(O)-(其中R′″選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、SR(其中R選自任選取代的C2-7烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR′″R″″(其中R′″選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基，其中R″″選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NHR′″(其中R′″選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)。FPA00001148564900011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氰基、鹵素、 硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、-OR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R(其中R選 自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R" 和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、商 素、任選取代的低級烷基、-0-任選取代的低級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O) NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6選自氰基、鹵素、任 選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán)燒 基、-ο-任選取代的低級烷基、-0-任選取代的C3_7環(huán)烷基或-0-任選取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6選自鹵素、任選取代的烷基、 或-0-任選取代的低級烷基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L是長度為2-6個原子 的二價接頭，其選自C2_6亞烷基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基，各自可被低級烷基任選取代。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L’是長度為1-6個原 子的二價接頭，其選自Cp6亞烷基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R7選自任選取代的芳 基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或任 選取代的雜環(huán)氧基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其特征在于，R7是任選取代的芳基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，Y'是0。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，Y'是0，Y是單鍵或0。
12.式(Ia)所示化合物或其鹽， 式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、商素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、 任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的C4_7環(huán)烯 基、-OR、-SR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC (0) R(其中R選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、 任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O) NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取代的C2_6亞 烯基、或任選取代的C2_6亞炔基；L'是長度為1-6個原子的二價接頭，其選自Cp6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔基；Y 選自單鍵、-0-、-C(O)-、-S-、-NR' “ -C(O)NR'“-、或-NR' “ C(0)-(其中 R'“選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、 任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、SR(其中R選自任選取代的C2_7烷基、 任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R"和-NR' R"(其中R'和R" 獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取 代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR' “ R"“(其中R'"選自氫、任選取代的烷基、 任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜芳基或任選取代的芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的 炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)； 和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧 基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)氧基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氰基、鹵素、 硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、-OR、-C(O)R, -C(O) OR、-OC(O)R(其中R選 自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R" 和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵 素、任選取代的低級烷基、-ο-任選取代的低級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O) NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自 氰基、鹵素、任選取代的低級烷基、-0H、-0-任選取代的低級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O)NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
16.如權(quán)利要求12-15中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，&選自氰基、鹵素、 任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán) 烷基、-0-任選取代的低級烷基、-0-任選取代的c3_7環(huán)烷基或-ο-任選取代的雜芳基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6選自鹵素、任選取代的烷基、 或-0-任選取代的低級烷基。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L是長度為2-6個 原子的二價接頭，其選自C2_6亞烷基、C2_6亞烯基或C2_6亞炔基，各自可被低級烷基任選取 代。
19.如權(quán)利要求12-18中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L’是長度為1-6個 原子的二價接頭，其選自Cp6亞烷基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基。
20.如權(quán)利要求12-19中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，&選自任選取代的 芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或 任選取代的雜環(huán)氧基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其鹽，其特征在于，R7是任選取代的芳基。
22.如權(quán)利要求12-21中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，Y是單鍵或0。
23.式(Ib)所示化合物或其鹽 式中R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵素、硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳 基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、-OC (0) R (其中R選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選 取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的 芳基)、-C(O)NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷 基)，和其中R1和R2中至少一個不是氫；R6選自氰基、商素、硝基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、 任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的C4_7環(huán)烯 基、-OR、-SR、-C(O)R, -C(O)OR, -OC (0) R(其中R選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、 任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O) NR' R〃、-NR' C(O)R〃和-NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)；L是長度為2-6個原子的二價接頭，其選自任選取代的C2_6亞烷基、任選取代的C2_6亞 烯基、或任選取代的C2_6亞炔基；Y選自單鍵、-0-、-C(0)-、-S-、-R' “ -,-C(O)NR'“-、或-NR' “ C(0)-(其中 R'“ 選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)；R5選自任選取代的烷基、-OR、-C (0) R、-C (0) OR、SR(其中R選自任選取代的C2_7烷基、 任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R"和-NR' R"(其中R'和R" 獨(dú)立選自氫或低級烷基)；R4選自取代的芳基、取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取 代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或-NR' “ R"“(其中R'"選自氫、任選取代的烷基、 任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的 雜芳基或任選取代的芳基，其中R"“選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的 炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)； 和R7選自任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧 基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)氧基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氰基、鹵素、 硝基、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、-OR、-C(O)R, -C(O) OR、-OC(O)R(其中R選 自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3_7環(huán)烷基、任選 取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基)、-C(O)NR' R"、-NR' C(O)R" 和-NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自氫、氰基、鹵 素、任選取代的低級烷基、-0-任選取代的低級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基和-C(O) NR' R"(其中R'和R"獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
26.如權(quán)利要求23-25中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立選自 氰基、鹵素、任選取代的低級烷基、-ο-任選取代的低級烷基、-C(O)-任選取代的低級烷基 和-C(O)NR' R"(其中R'和R〃獨(dú)立選自氫或低級烷基)。
27.如權(quán)利要求23-26中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，&選自氰基、鹵素、 任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜芳基、任選取代的C3_7環(huán) 烷基、-0-任選取代的低級烷基、-0-任選取代的c3_7環(huán)烷基或-ο-任選取代的雜芳基。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6選自鹵素、任選取代的烷基、 或-0-任選取代的低級烷基。
29.如權(quán)利要求23-28中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L是長度為2_6個 原子的二價接頭，其選自c2_6亞烷基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基，各自可被低級烷基任選取 代。
30.如權(quán)利要求23-29中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L’是長度為1-6個 原子的二價接頭，其選自Cp6亞烷基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基。
31.如權(quán)利要求23-30中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，&選自任選取代的 芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或 任選取代的雜環(huán)氧基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或其鹽，其特征在于，R7是任選取代的芳基。
33.如權(quán)利要求23-32中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，Y是單鍵或0。6
34.如權(quán)利要求1-33中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R4選自任選取代的 雜芳基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)氧基或_NHC3_7環(huán)烷基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物或其鹽，其特征在于，R4選自任選取代的雜芳基、任選 取代的雜芳氧基、任選取代的雜環(huán)基或-NHC3_7環(huán)烷基。
36.如權(quán)利要求1-33中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R4選自氮雜環(huán)丁烷 基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基(包括2和3吡咯啉基)、 二氧戊環(huán)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3和1，2，4噁二 唑基)、噻唑基、異噁唑基、呋咱基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3和1，3，4 三唑基)、四唑基、和噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、 吡嗪基、吡喃基(包括2H和4H吡喃基)、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、硫代嗎 啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1- 二氧代硫代嗎啉基、1，4- 二噻烷基和1，4- 二噁烷基；所有這些可被選自下組的一個或多個基團(tuán)任選取代鹵素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基、CV6鹵代烷基(特別是-CF3) X1^6鹵代烷氧基(例如-OCF3)、-0H、苯基、芐基、苯氧基、芐 氧基、苯甲?；?、-NH2,-NHC1^4烷基、-N(C1^4烷基)2、-CN、-NO2、巰基、C1^6烷基羰基、C1^6烷氧 基羰基和CO2H。
37.如權(quán)利要求1-36中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，L是任選取代的亞丙基或亞丁基。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物或其鹽，其特征在于，L是-CH2-CH2-CH(CH3)-,-CH2-CH2 -CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
39.如權(quán)利要求1-38中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R5是甲基。
40.如權(quán)利要求1-39中任一項所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6是CV3烷基。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物或其鹽，其特征在于，R6是甲基。
42.一種選自以下的化合物或其鹽1-(3-氯-5-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-4_甲氧基-2-甲基-6-(2-嗎啉代乙氧基)苯 基)乙酮；1- (3-氯-6-(環(huán)戊基氨基)乙氧基)-5- (3- (4-氟苯基)丙氧基-4-甲氧基-2-甲基 苯基)乙酮；1-[3- [3- (4-氟-苯基)-丙氧基]-4-甲氧基-5，6- 二甲基-2- (2-嗎啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮；1-[3- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6- 二甲基-2- (2-吡啶-2-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮；1-[3- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6- 二甲基-2- (2-嗎啉-4-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮；1- {3- (3-環(huán)戊基氨基-乙氧基)-3-[3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-5，6- 二甲基-苯基}-乙酮；1--[3-氯--5-[3-(4-氟~苯基)~丁氧基]-ζI-甲氧基-2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)_苯基]_乙酮；1--[3-氯--5-[3-(4-氟~苯基)~丁氧基]-ζI-甲氧基-2-甲基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)_苯基]_乙酮；1-[3_氯-6-(2-環(huán)戊基氨基-乙氧基)-5-[3-(4_氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧 基-2-甲基-苯基]-乙酮；1-[3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6- (2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-乙酮；1-{3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-6- [2- (4-氟-哌啶基)-乙氧基]_4_甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1-{3-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-6-[2-(R-3-氟-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1- [3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6-(吡啶_2_基甲氧 基)-苯基]-乙酮；1- {3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-6- [2- (4-羥基-哌啶基)-乙氧基]_4_甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1- {3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-6- [2- (4-氧代-哌啶基)-乙氧基]_4_甲 氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1-{3-氯-6-[2-(4，4- 二氟-哌啶-1-基)_ 乙氧基]-5-[3-(4_ 氟-苯基)_ 丁氧 基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1-{3_ 氯-6-[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)_ 乙氧基]-5-[3-(4_ 氟-苯基)-丁氧 基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1-{3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6- [2-(吡嗪-2-基乙 基)-乙氧基]-苯基}-乙酮；1--[3--氯-5-[3--(4-氟苯基)-丁氧基]-」4-甲氧基-2-弓3 基-6-Ο-[1,2,4]P坐-1-基._乙氧基)_-苯基]-乙酮；1--{3--氯-6-[2-(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙氧基]-5- (4-氟-■苯基)~氧基]-4-甲氧基-2--甲基-苯基}-乙酮；1--[3--氯-5-[3-(4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基--6- (3-嗎啉-4-基-氧基)-苯基]-乙酮；1- {3-氯-6- [3- (1，1- 二氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙氧基]-5- [3- (4-氟-苯基)-丁 氧基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基}-乙酮；1- {3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6- [3- (1-氧代-硫代 嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯基}-乙酮；1-(3_氯-4-甲氧基-2-甲基-6-(2-嗎啉代乙氧基)-5-5 (4-苯基丁基)苯基)乙酮； 1-(3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5- (4-苯基丁基)-6- (2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基) 乙酮；1-(3-氯-5- (4- (4-氟苯基)戊基)-4-甲氧基-2-甲基-6- (2-嗎啉代乙氧基)苯基) 乙酮；1-[3-氯-5- [4- (4-氟-苯基)-戊基]-4-甲氧基-2-甲基-6- (2-吡啶-2-基-乙氧 基)-苯基]-乙酮；1-[4-甲氧基-6-甲基-2- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3- (3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮；1-[3-氯-6- (2-環(huán)戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲基-5- (3-苯基-丙氧基)-苯 基]-乙酮；1-[3--氯-6--[2-(3，3__ 二氟_氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5-(3-苯基~丙氧基)_-苯基]"_乙酮；l-[3-_ 氯-4--甲氧基_-2-甲基-5- (3-苯基-丙氧基)-6- (2-硫代嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮；1-[3-氯-6- [2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5- (3-苯 基-丙氧基)_苯基]_乙酮；1- [3-氯-6- [2- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5- (3-苯 基-丙氧基)_苯基]_乙酮；1- [3-氯-6- [2- (3-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-甲基-5- (3-苯 基-丙氧基)_苯基]_乙酮；1-{3_氯-6-(2- 二甲基氨基-乙氧基)-5-[3-(4_氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧 基-2-甲基-苯基}-乙酮；1- [3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-6- (2-咪唑-1-基-乙氧基)-4-甲氧基-2-甲 基-苯基]-乙酮；和1-{3-氯-5- [3- (4-氟-苯基)-丁氧基]-4-甲氧基-2-甲基-6- [2- ((S) -3-甲基-嗎 啉-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮。
43.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-42中任一項所述化合物或其鹽中的一種或多 種和任選的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體或稀釋劑。
44.如權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含額外的免 疫抑制化合物或其它多發(fā)性硬化癥治療劑。
45.如權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其特征在于，所述額外的免疫抑制化合物或其 它多發(fā)性硬化癥治療劑選自干擾素β _lb、干擾素β-la、醋酸格拉默、那他珠單抗或米托 蒽醌。
46.如權(quán)利要求1-42中任一項所述化合物或其鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于 治療或預(yù)防自身免疫性或慢性炎性疾病，或預(yù)防外來器官移植物排異和/或相關(guān)病患。
47.如權(quán)利要求46所述的應(yīng)用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥。
48.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是糖尿病。
49.如權(quán)利要求1-42中任一項所述化合物或其鹽在治療或預(yù)防自身免疫性或慢性炎 性疾病，或預(yù)防外來器官移植物排異和/或相關(guān)病患中的應(yīng)用。
50.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥。
51.如權(quán)利要求50所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病是糖尿病。
52.一種有意調(diào)節(jié)T-細(xì)胞的鉀離子通道活性的方法，該方法通過將權(quán)利要求1-42中任 一項所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施加于所述T-細(xì)胞。
53.一種治療或或預(yù)防自身免疫性或慢性炎性疾病，或預(yù)防外來器官移植物排異和/ 或相關(guān)病患的方法，該方法通過給予權(quán)利要求1-42中任一項所述化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥。
55. 一種預(yù)防或治療糖尿病的方法，包括給予權(quán)利要求1-42中任一項所述化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞中鉀通道活性，特別是T-細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的Kv1.3通道活性的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療或預(yù)防包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的自身免疫性或炎性疾病中的應(yīng)用，含有這些化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。
文檔編號A61K31/397GK101888989SQ200880119246
公開日2010年11月17日 申請日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月4日
發(fā)明者A·J·哈維, B·L·費(fèi)林, D·W·格羅貝爾尼, D·保羅, G·S·吉爾, J·A·穆德, J·B·貝爾, J·H·查普林 申請人:生態(tài)學(xué)有限公司