專利名稱：：作為mGluR5受體拮抗劑的噻唑并[4,5-C]吡啶衍生物的制作方法作為mGluR5受體拮抗劑的噻唑并[4，5-c吡咬衍生物本發(fā)明涉及下列通式I的雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:其中W為氫、卣素、M、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或被鹵素取代的低級(jí)烷基，或者為環(huán)烷基、-(CH2)『0-低級(jí)烷基、-c(o)r'，其中r，為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或冊2;r2為芳基或5-或6-元雜芳基；r"為氫、or、nr2、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、c(0)nr2、被鹵素取代的低級(jí)烷基或-c(o)r，，其中r，為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR2;其中所述I^和rS的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或5-或6-元雜芳基可以是未取代的或者被下列基團(tuán)取代卣素、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、s(0)2-烷基、s(o)-烷基、-c(o)r，，其中r，為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或nr2;r為氫或低級(jí)烷基；n為0、1或2?，F(xiàn)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物是代謝型(metabotropic)谷氨酸受體的拮抗劑。式I化合物以其有價(jià)值的治療性能而聞名。它們可以用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病。此類疾病為急性和/或慢性神經(jīng)疾病，特別是急性或慢性的疼痛；尿失禁；胃腸道返流病；藥物或疾病導(dǎo)致的肝損傷或肝功能衰竭；肥胖或脆性-X綜合征或自閉癥；神經(jīng)系統(tǒng)的急性、外傷性和^t性退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多重石更化癥；精神疾病，例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和藥物依賴。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，刺激的傳導(dǎo)是通過神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體之間的相互作用進(jìn)行的。谷氨酸是腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能中起著獨(dú)特的作用?？梢詫⒐劝彼嵋蕾囆源碳な荏w分為兩個(gè)大組。第一個(gè)大組稱為離子型(ionotropic)受體，它可以形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二大組，并屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。目前，人們已知mGluR有8個(gè)不同成員，其中某些甚至具有亞型。根據(jù)它們的序列同源性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和激動(dòng)劑選擇性，這8種受體可以再分為三個(gè)亞組mGluRl和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性疾病，如精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。在此方面，可以治療的其他適應(yīng)癥為由旁路手術(shù)或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖。其他可治療的適應(yīng)癥為局部缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、目艮損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或藥物引起的帕金森病以及導(dǎo)致谷氨酸功能缺陷的疾病例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、胃腸道返流病和抑郁。完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的疾病為例如急性、創(chuàng)傷性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化、精神病(如精神分裂癥和焦慮癥)、抑郁癥、疼痛和藥物依賴(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12,(12))。本發(fā)明涉及式I化合物、式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病為急性和/或十曼性神經(jīng)病，特別是急性或慢性的疼痛；尿失禁；胃腸道返流??；疾病或藥物導(dǎo)致的肝損傷或肝功能衰竭；肥胖或脆性-X綜合征或自閉癥；神經(jīng)系統(tǒng)的急性、外傷性和慢性退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多重硬化癥；精神疾病，例如精神分裂癥和焦慮癥；抑郁癥和藥物依賴。另外，本發(fā)明涉及含有一或多個(gè)式I化合物的藥物以及此類化合物的制備方法。不論所述術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，本說明書中所使用的下列通用術(shù)語的定義都適用。本說明書中所使用的術(shù)語"低級(jí)烷基，，是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子(優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔丁基等。術(shù)語"低級(jí)烷氧基，，是指通過氧連接的具有上述定義的低級(jí)烷基。"低級(jí)烷氧基，，的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"被卣素取代的低級(jí)烷基"是指被一或多個(gè)卣素原子取代的如上文所定義的低級(jí)烷基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于被一或多個(gè)Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及那些在本文下面實(shí)施例中所特別說明的基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為二氟-或三氟-甲基或乙基。"芳基，，代表由一個(gè)單獨(dú)的環(huán)或由一個(gè)或多個(gè)并且其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)的稠合環(huán)組成的芳香碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基為苯基。術(shù)語"5-或6-元雜芳基"是指含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳環(huán)。優(yōu)選的雜芳基中的雜原子選自氮。此類雜芳基的實(shí)例為吡咬基、吡溱基、吡唑基、嘧咬基、鈦嗪基、異噁唑基或噻唑基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子并且剩余的為碳原子的飽和的非芳族環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基為具有5或6個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基中的雜原子選自氮。此類基團(tuán)的實(shí)例為嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、派溱基、吡咯烷基或哌梵基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3-12個(gè)碳原子(優(yōu)選3-6個(gè)碳原子)的飽和的碳環(huán)基團(tuán)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽，，是指任何衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿的鹽。此類鹽包括由無^L酸形成的酸加成鹽，所述無^l酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或由有機(jī)酸形成的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對曱笨璜酸或三甲基乙酸。優(yōu)選如下定義的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中W為低皿基；W為苯基、噻哇基、吡咬基、嘧咬基或吡唑基，其中環(huán)為未取代的或者被卣素或低級(jí)烷基所取代；W為氫、苯基、吡咬基、嘧梵基或異嗜、唑基，它可以是未取代的或者被卣素或-S02-低級(jí)烷基所取代。優(yōu)選如下定義的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(i)s八—其中W為低級(jí)烷基；R"為苯基、噻哇基、吡咬基或吡唑基，其中環(huán)為未取代的或者被鹵素或低級(jí)烷基所取代；Rs為氫、吡梵基。最優(yōu)選其中W為甲基的式I化合物。另外優(yōu)選那些其中R3為氫且R2為被卣素取代的苯基的式I化合物，例如下列化合物(3-氯代-苯基)-(2-甲基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺。另外優(yōu)選那些其中113為吡咬-3-基且112為甲基-取代的噻唑基的式I化合物，例如下列化合物(2_甲基-7-吡咬-3-基-噢唑并[4，5《吡咬-4-基)-(2_甲基-噻唑4-基)-胺或(2_甲基-7-吡咬-3-基-嚷唑并[4，5-(;吡咬-4-基)-(4-甲基-瘞唑-2-基)-胺。另外優(yōu)選那些其中R3為吡咬-3-基且R2為囟素-取代的吡咬基的式I化合物，例如下列化合物(5-氟-吡咬-2-基)-(2-甲基-7-吡咬-3-基-逸唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺。另外優(yōu)選那些其中R3為吡咬-3-基且R2為曱基取代的吡唑-3-基的式I化合物，例如下列化合物(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-(2-甲基-7-吡啶-3-基-蓬唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺。另外優(yōu)選那些其中R3為被卣素或-S(0)2-低級(jí)烷基取代的苯基且R2為曱基-取代的噻唑基或?yàn)闀趸?取代的嘧咬基的式I化合物，例如下列化合物吡咬-4-基-(2-甲基-嘧吱-4-基)-胺；-(4-甲基-瘞唑-2-基)-胺；[7一(5國氟-吡啶-3畫基)-2國甲基-噻唑并[4，5-c吡啶-4國基]-(2-甲基-嘧啶4國基)畫胺；畫(5國甲基-吡啶畫2國基)-胺；和吡啶-4-基-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺。另外優(yōu)選那些其中R3為嘧W且R2為甲基-取代的噻唑基、甲基-取代的吡梵基或甲基-取代的嘧咬基的式I化合物，例如下列化合物(2-甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺；(2誦甲基-嘧咬誦4-基)-(2誦甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺；(2-甲基-吡啶-4-基)-(2-甲基-7-嘧咬-5-基-漆喳并[4，5-c他咬-4-基)-胺；和(2畫甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4,5陽c吡咬畫4-基)-(2-曱基畫噻唑-4-基)國胺。另外優(yōu)選那些其中R3為被離素或低級(jí)烷基取代的吡咬-4-基且R2為甲基-取代的噻唑基或曱基-取代的吡咬基的式I化合物，例如下列化合物[7-(2-氯代-吡咬-4-基)-2-甲基-噻唑并[4，5-c]吡啶-4-基H2-甲基-吡啶-4-基)-胺；-(2-甲基-噻唑_4-基)畫胺。另外優(yōu)選那些其中113為被低級(jí)烷基取代的噁唑基且112為甲基-取代的瘞喳基的式I化合物，例如下列化合物-(2-甲基-瘞唑-4-基)-胺。本發(fā)明的式I化合物可以根據(jù)多種方法制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括下列變通方法a)4吏式II化合物與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>獲得式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X為氯、溴或碘，優(yōu)選溴，r1、R"和rS如上文所定叉，并且如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或者b)4吏式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>獲得式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R1、！^和RS如上文所定義，X為氯、溴或碘，優(yōu)選氯，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。根據(jù)步驟a)，需要的式I化合物可以如下制備將式II化合物與式R2Br化合物溶于無7jC二氧六環(huán)中。加入4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二曱基P占噸、碳酸銫和三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物，將反應(yīng)混合物于130。C加熱20小時(shí)，獲得式I化合物。本發(fā)明的各種方法更詳細(xì)地描述于下列流程1和2以及實(shí)施例1-23中。所有原料(例如化合物IV)為已知的化合物，它們可以根據(jù)已知的方法采用得自商業(yè)的產(chǎn)品制備，或者直接購自商業(yè)。流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中取代基R1、112和113如上所述，其中W不為氫,流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中取代基R1和R2如上所述。式III-A化合物(其中R3為H且X為CI的式III化合物)可以根據(jù)流將式III-A化合物和式NH2R2化合物溶于無7JC二氧六環(huán)。加入4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基咭噸、碳酸銫和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物，將反應(yīng)混合物在微波照射中于約150'C攪拌50分鐘。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并采用常規(guī)方法純化。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以根據(jù)眾所周知的方法容易地制備，根據(jù)化合物的性質(zhì)可以將其轉(zhuǎn)化為鹽。適用于與堿性式I化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽的無機(jī)或有機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、；琉酸、硝酸、礴酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸等。含有堿金屬或堿土金屬(例如鈉、鉀、釣、鎂等)的化合物、堿性胺或堿性^J^酸適合于與酸性化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽。如上所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為代謝性谷氨酸受⑩抗劑，可以用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病，例如急性或'艮性疼痛；尿失禁；藥物或疾病導(dǎo)致的肝損傷或肝功能衰竭；肥胖或脆性-X綜合征或自閉癥；神經(jīng)系統(tǒng)的急性、外傷性和慢性退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多重硬化癥；精神疾病，例如精神分裂癥和焦慮癥；抑郁癥和藥物依賴，如參考文獻(xiàn)中所示例如"EuropeanJournalofPharmacology(2004)，497(1)，25-27.";"JournalofHepatology(2003),38(2)，179-187";和"Hepatology(Philadelphia)(2000)，31(3)，649-655"。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽特別用作鎮(zhèn)痛藥?？芍委煹奶弁窗ㄑ仔蕴弁?，如關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、脈管炎、神經(jīng)性痛(如三叉神經(jīng)痛或皰滲樣神經(jīng)痛)、糖尿病性神經(jīng)痛、灼痛、痛覺過敏、嚴(yán)重慢性疼痛、手術(shù)后疼痛以及與各種病癥(如癌癥、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng))有關(guān)的疼痛。采用下列方法試驗(yàn)所述化合物的藥理活性為了進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，采用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology15:l-13(1998)所述方法將編碼人mGlu5a受體的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞中。勻化的細(xì)胞膜于-80。C儲(chǔ)存直至試驗(yàn)的當(dāng)天，此時(shí)，將其解凍并在15mMTris-HCl、120mMNaCl、100mMKC1、25mMCaCl2、25mMMgCl2結(jié)合緩沖液(pH7.4)中重新懸浮并polytronised，使最終測定濃度為20嗎蛋白質(zhì)/孔。于4'C通過將十二個(gè)濃度的fHMPEP(0.04-100nM)加入到所述膜(總體積為200ili1)中并保持1小時(shí)來測定飽和等溫線。采用固定濃度的卩HMPEP(2nM)進(jìn)行竟?fàn)帉?shí)驗(yàn)并采用11個(gè)濃度(0.3-10，000nM)評價(jià)試驗(yàn)化合物的ICs。值。于4。C培育1小時(shí)。培育結(jié)束時(shí)，將膜在配有Filtermate96收集器(PackardBioScience)的Unifilter(96-孔白色微孔板，配有結(jié)合的GF/C濾膜，預(yù)先用0.1%PEI的洗滌緩沖液溶液培育1小時(shí),PackardBio-Science，Meiden，CT)上過濾，并用冷的50mMTris-HCl(pH7.4)的緩沖液洗滌3次。在lO^iMMPEP存在下測定非特異性結(jié)合。加入45^1Microscint40(CanberraPackardS.A.，蘇黎市，瑞士)并振搖20分鐘后，在猝滅校正的PackardTop-count微孑L板閃爍計(jì)數(shù)器上記數(shù)濾膜上的放射活性(3分鐘)。為了進(jìn)行功能性測定，根據(jù)Porter等[Br.J.Pharmacol.128:13-20(1999)描述的方法測定HEK-293細(xì)胞中重組人mGlu5a受體上的Ca2+i。采用Fluo4-AM(由FLUKA獲得，最終濃度為0.2pM)將細(xì)胞染色。采用熒光成4械讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevicesCorporation,LaJolla，CA，USA)測定[Ca^]i。與試驗(yàn)化合物一起預(yù)培育5分鐘，然后加入亞最大量的激動(dòng)劑來評^h拮抗作用。采用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcel擬合)，對抑制(拮抗劑)曲線進(jìn)行四M對數(shù)方程擬合得到IC別值和Hill系數(shù)。對于結(jié)合實(shí)驗(yàn)，得到試驗(yàn)化合物的Kj值。Kj值的定義如下Ki=ICS0/[1+L/Kd其中ICso值是使得竟?fàn)幣潴w(卩H]MPEP)抑制達(dá)50%的試驗(yàn)化合物的濃度。L是結(jié)合實(shí)驗(yàn)中使用的放射配體的濃度，放射配體的Kd值是對制備的每批膜進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)確定的。本發(fā)明化合物是mGluR5a受體拮抗劑。在上述測定方法中測定并列于下表中的式I、Ia和Ib化合物的活性范圍為Ki<400nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以是口服給藥的，例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。然而，也可以是直腸給藥的形式，例如栓劑形式或非胃腸道給藥的形式，例如注射液形式。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起用于制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬明皿嚢的載體。適用于軟明膠膠嚢的載體為例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢中通常并不需要載體。制備溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體為例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。就式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液而言，可以采用輔料如醇、多元醇、甘油、植物油等，但是通常不是必需的。松劑的適當(dāng)?shù)妮d體為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、餘朱劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以^^有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。如上所述，含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療惰性的賦形劑的藥物以及此類藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種其他有治療價(jià)值的物質(zhì)(如果需要的話)以及一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖劑型。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)變化，它當(dāng)然要符^個(gè)具體病例的個(gè)體要求。一般來說，對于所述的所有適應(yīng)癥而言，口服或非胃腸道給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。因此，體重為70kg的成人的每日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選為7-700mg/天。下列實(shí)施例進(jìn)一步描迷本發(fā)明實(shí)施例1(3-氯代-苯基)-(2-曱基-噻唑并[4,5-c吡梵-4-基)-胺將4-氯代-2-甲基-噻唑并[4，5-c吡啶(100mg，0.54mmol乂《滋辦々和3-氯代苯胺(卯mg，0.70mmol)溶于3ml無水二氧六環(huán)中。加入4，5-二(二苯基膦基)畫9，9-二甲基卩占噸(63mg，0.1mmol)、碳酸銫(350mg,1.08mmol)和三(二亞爺基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(56mg，0.05mmol)，將反應(yīng)混合物于12(TC攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，經(jīng)硅膠快速色i普純化(庚烷/乙酸乙酯卯:10->30:70梯度洗脫)。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(20mg,13%),MS:m/e=276.3(M+H+)。實(shí)施例2(2-曱基-7_吡咬-3-基-噻唑并[4，5^]吡咬-4-基)-(2-曱基-噻唑4-基)-胺步驟1:4-氯代-2-甲基-7-吡咬-3-基-噻唑并4，5-c吡啶將四(三苯膦)4&(0)(52mg，0.05mmol)溶于8ml甲苯中。加入4-氯代曙7誦珙調(diào)2-曱基-參唑并[4，5-c]吡咬(280mg，0.90mmol)6^滋辦5)、3-吡咬硼酸(133mg，1.08mmol)、2M碳酸鈉(2.70ml,5.4mmol)和2ml乙醇，將混合物于80。C攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水萃取，用乙酸乙酯二次。有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色i普純化(庚烷/乙酸乙酯9:1->0:100梯度洗脫)。獲得為黃色固體的目標(biāo)化合物(100mg，42%),MS:m/e=263.1(M+H+)。步驟2:(2-甲基曙7畫吡咬-3-基誦噻唑并[4，5《吡吱畫4畫基)隱(2-甲基-噻唑-4畫基)-胺將4-氯代-2-曱基-7-吡咬-3-基-噻唑并[4，5-c吡咬(100mg，0.38mmol)和4-#^-2-曱基噢唑(44mg，0.38mmol)6^滋辨C)溶于3ml無水二氧六環(huán)中。加入4,5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基P占噸(44mg,0.08mmol)和碳酸銫(200mg，0.61mmol)，將該混合物抽干，用氬氣充入數(shù)次以自溶液中除去氧。加入三(二亞千基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(38mg，0.035mmol)，將反應(yīng)混合物于100。C攪拌l小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，經(jīng)硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯90:10->0:100梯度洗脫)，在二異丙基醚中重結(jié)晶。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(20mg，15。/。)，MS:m/e=354.1(M+H"。實(shí)施例3(2-甲基-7-吡吱-3-基-瘞唑并[4，5《1吡咬-4-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟2的通用方法，采用4-氯代-2-甲基-7-p比咬-3-基-蓉唑并[4，5-c吡啶和2-氨基-4-甲基噻唑，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=340.1(M+H,。實(shí)施例4(5-氟-吡咬-2-基)-(2-甲基-7-吡咬-3-基-噻唑并[4，5-c吡咬_4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟2的通用方法，采用4-氯代-2-甲基-7-吡咬-3-基-噻唑并[4，5-c]吡咬和2-氨基-5-氟吡啶，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=338.1(M+H"。實(shí)施例5(1-甲基-lH-他喳-3-基)-(2-甲基-7_吡啶-3-基-噻唑并[4，5-c吡啶-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟2的通用方法，采用4-氯代-2-甲基-7-p比咬-3-基-瘞唑并[4，5-c]吡咬和3-氨基-l-甲基吡唑，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=323.3(M+H+)。實(shí)施例6吡咬-4-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-噻唑并[4，5-c吡啶(處遂W5)、3，5-二氟苯基硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑「豸滋辨C)，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=375.1(M+H+)。實(shí)施例7吡啶-4-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)國胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-瘞唑并[4，5-c吡啶(霧滋辦^、3-氟-5-吡咬硼酸和2-氨基-4-甲基蓬唑，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=358.2(M+H+)。實(shí)施例8-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-曱基-漆唑并[4，5-c吡啶(;^遂^5)、3-氟-5-吡咬硼酸和4-氨基-2-甲基嘧啶，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=353.2(M+H+)。實(shí)施例9(2畫甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5《吡咬-4-基)畫(4-甲基-噻唑-2畫基)畫胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-噻唑并[4，5-c吡咬6^趕辨5)、5-嘧咬硼酸和2-氨基-4-曱基瘞唑，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=341.1(M+H+)。實(shí)施例10(2-甲基-嘧咬-4-基)-(2-甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-瘺唑并[4，5-c吡啶(豸滋^5)、5-嘧咬硼酸和4-氨基-2-甲基嘧啶，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=336.2(M+H+)。實(shí)施例11(2-甲基-吡咬-4-基)-(2-甲基-;嘧咬-S-基-噻唑并[4，5-c吡咬4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-瘞唑并[4，5-c]吡啶(-滋辦5)、5-嘧咬硼酸和2-甲基-4-氨基p比咬，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=335.2(M+H"。實(shí)施例12(2-甲基-7_嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c]畎咬-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-噻唑并[4，5-c]吡啶(-滋辨5人5-嘧咬硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑r其滋辨C,制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=341.0(M+H+)。實(shí)施例13-(2-甲基-蓉哇-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-嚷唑并[4，5-c吡啶(;^遂辦3-氟-5-吡咬硼酸和4-#^-2-甲基嚷唑(其滋辨C),制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=358.2(M+H+)。實(shí)施例16-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-7-碘-2-甲基-噻唑并[4，5-c]吡梵(其滋辦必)、(3-甲基磺?；交?硼酸和4-#^-2-曱基嘧啶，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=412.3(M+H"。實(shí)施例18吡啶-4-基-(2-曱基-瘞唑-4畫基)畫胺根據(jù)實(shí)施例2步驟1和步驟2的通用方法，采用4-氯代-2-甲基-噻唑并[4，5-cj吡咬-7-硼酸6^"滋辨A、3-溴-5-曱基吡啶和4-tJ^2-甲基噢唑r其滋辨O，制備該目標(biāo)化合物，MS:m/e=354.3(M+H+)。實(shí)施例22吡啶步驟l:2-甲基-塞唑-4-曱酸將2-甲基噢唑-4-甲酸乙酯(17.0g，99.3mmol)溶于150m曱醇中，加入2NNaOH(150ml，300mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，殘留物用2NHC1酸化至pH2。水層用乙酸乙酯萃取二次。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(13.0g，91%)無需另外純化可以\直接用于下一步驟。步驟2:5-溴-2-曱基-噢哇-4-甲酸將2-甲基-噢唑-4-曱酸(13.0g，90.8mmol)溶于750mlTHF中，將其冷卻至-75。C。在30分鐘內(nèi)滴加入正-BuLi(1.6M的THF液；120ml，190.7mmol)。于-75。C將紅色懸浮液攪拌15分鐘，于0。C攪拌30分鐘。于-75。C滴加入溴(5.1ml，100mmol)的20ml環(huán)己烷溶液，繼續(xù)于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用20ml水淬滅，蒸發(fā)，用2NHC1酸化至pH2。水層用乙酸乙酯萃取二次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(16.4g，81%)[MS:m/e=223.0(M+H+)無需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟3:5-溴-2-甲基-瘞唑-4-甲酸酰胺將5-溴畫2畫甲基-噢唑國4-曱酸(14,4g，64.8mmol)溶于100mlDMF中，加入CDI(11.6g，71.3mmol)。將該溶液于60。C攪拌2小時(shí)，冷卻，加入NH4OH(150ml，973mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯和水萃取二次。有機(jī)萃取物用水洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(11.3g，79%)[MS:m/e=222.8(M+H+)]無需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟4:5-溴-2-曱基-噻唑-4-甲腈將5-溴-2-曱基-噻唑-4-甲酸酰胺(11.3g,51.1mmol)溶于150ml二氯甲烷中，加入三乙胺(14.2ml，102.2mmol)。于0。C滴加三氟乙酸酐(14.3ml，102.2mmol)，將混合物在無冷卻條件下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的NaHC03溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色鐠純化(庚烷/乙酸乙酯90:10->20:80梯度洗脫)。獲得為淡黃色固體的目標(biāo)化合物(6.4g，62%)，MS:m/e=204.0(M+H+)。步驟5:2-曱基-5-三甲躲烷基乙炔基-噢哇-4-甲腈將5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲腈(4.8g，23.6mmol)懸浮于50ml三乙胺中。加入三甲基曱珪烷基乙炔(4.64g，47.3mmol)、三苯膦(186mg,0.7mmol)和二(三苯膦)氯化鈀(II)(0.83g，1.18mmo1),將該混合物抽空，充入數(shù)次氬氣以自溶液中除去氧。加入^f匕銅(1)(45mg，0.24mmol)，將反應(yīng)混合物于70。C攪拌5小時(shí)。殘留物溶于水，用乙酸乙酯萃取3次，用水萃取數(shù)次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯卯:10->1:1梯度洗脫)。獲得為黑色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(4.1g，79%)。步驟6:5-(2，2-二甲緣-乙基)-2-曱基-噻唑-4-甲腈將2-曱基-5-三曱lJ^烷基乙炔基-噻唑-4-甲腈(4.56g，20.7mmol)溶于45ml曱醇中，加入甲醇鈉(5.4N的甲醇溶液，11.5ml，62mmol)。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯和飽和的NaHC03溶液萃取二次。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(4.5g，〉100。/。)無需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟7:5-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸酰胺將2MNa2C03溶液(64ml，127mmol)、H2O2(30%，43.3ml，424mmo1)和45ml水混合，于室溫下滴加5-(2,2-二甲氧基-乙基)-2-曱基-噻唑-4-甲腈(4.5g，21mmol)的45ml丙酮溶液。將白色的懸浮液攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)丙酮，含水殘留物用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(4.8g，98%)無需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟8:2-甲基-5H-瘞唑并[4，5-c吡咬-4-酮將5-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-曱基-噻唑-4-甲酸酰胺(1.0g,4.3mmol)溶于35ml二氧六環(huán)中，加入0,3ml濃硫酸。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將白色的懸浮液冷卻至0。C，攪拌10分鐘。過濾懸浮液，用冷的二氧六環(huán)洗滌。將固體于50'C和〈30mbar干燥l小時(shí)。獲得為白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(0.7g，97%),MS:m/e=167.1(M+H+)。步驟9:7-春2-甲基-5H-蓉唑并[4，5-c吡咬-4-酮將2-甲基-5H-噻唑并[4，5-c吡咬-4-酮(770mg，4.6mmol)懸浮于25ml乙腈，加入N-碘琥珀酰亞胺(1.04g，4.6mmo1)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。將褐色懸浮液冷卻至5'C，攪拌15分鐘。過濾固體，用冷的乙腈洗滌，于50。C和〈30mbar干燥1小時(shí)。粗品產(chǎn)物(830mg，61%)[MS:m/e=292.9(M+H+)無需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟l0:4-氯代-7-捵-2-甲基-瘞唑并[4，5-c吡啶將7-碘-2-甲基-5H-漆唑并[4，5-c吡咬-4-酮(880mg，3.01mmol)懸浮于POCl3(8.25ml，90.4mmol)，回流4小時(shí)。將黑色的反應(yīng)混合物蒸發(fā)，倒入二氯甲烷的冰水溶液。7jC層用固體NaHC03中和至pH7，用二氯曱烷萃取3次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色鐠純化(二氯甲烷/甲醇100:0->95:5梯度洗脫)。獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物(280mg，30%)，MS:m/e=311.0(M+H+)。實(shí)施例C4-#^-2-甲基瘞喳根據(jù)專利EP321115中所述的制備方法可以制備該目標(biāo)化合物。實(shí)施例D4-氯代-2-甲基-蓉唑并[4，5-c吡咬-7-硼酸將4-氯代-7-碘-2-甲基-噻唑并[4，5-c吡啶(;^遂斧/^(2，35g，7.56mmol)和硼酸三異丙基酯(1.8ml，7.94mmol)溶于70mlTHF中，冷卻至-75。C。于-70。C滴加正-丁基鋰(1.6M的己烷溶液)(5.0ml，7.94mmol)。將反應(yīng)混合物于-75。C攪拌1小時(shí)，在沒有冰浴的情況下攪拌1小時(shí)。加入10ml2NHC1溶液，用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉千燥，真空濃縮。殘留物在乙腈中結(jié)晶，得到為紅色固體的目標(biāo)化合物(520mg，30%),MS:m/e=229.2(M+H+)。藥用組合物的制備實(shí)施例I下列組成的片劑根據(jù)常規(guī)方法制備mg/片劑活性成分100粉末乳糖95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片劑重量實(shí)施例II下列組成的片劑才艮據(jù)常規(guī)方法制備活性成分粉末乳糖白色玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂片劑重量250mg/片劑2001006412204400實(shí)施例III制備下列組成的膠嚢mg/膠嚢506034活性成分結(jié)晶乳糖微晶纖維素滑石粉硬脂酸鎂膠嚢填充重量將具有適當(dāng)粒度的活性組分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合、過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合。將得到的混合物填充到適當(dāng)大小的硬明股膠嚢中。1150權(quán)利要求1.通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001"file="S2006800386693C00011.gif"wi="39"he="26"top="51"left="95"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或被鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級(jí)烷基、-C(O)R’，其中R’為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR2；R2為芳基或5-或6-元雜芳基；R3為氫、OR、NR2、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、C(O)NR2、被鹵素取代的低級(jí)烷基或-C(O)R’，其中R’為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR2；其中R2和R3的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或5-或6-元雜芳基可以為未取代的或者被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、S(O)2-烷基、S(O)-烷基、-C(O)R’，其中R’為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或NR2；R為氫或低級(jí)烷基；n為0、1或2。2.權(quán)利要求1的式I化合物W為低級(jí)烷基；W為苯基、噻唑基、吡咬基、嘧吱基或吡唑基，其中所述環(huán)為未取代的或者被卣素或低級(jí)烷基取代；其中-.W為氫、苯基、吡淀基、嘧咬基或異巧悉唑基，它可以是未取代的或者被囟素或-SOr低級(jí)烷基取代。3.權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>W為低級(jí)烷基；R"為苯基、噻唑基、吡咬基或吡哇基，其中所述環(huán)為未取代的或者被囟素或低級(jí)烷基取代；113為氫或吡梵基。4.權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中W為曱基。5.權(quán)利要求4的式i化合物，其中ie為氫，R"為被囟素取代的苯基。6.權(quán)利要求5的式I化合物，所述化合物為(3-氯代-苯基)-(2-甲基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺。7.權(quán)利要求4的式I化合物，其中113為吡梵-3-基，W為甲基-取代的嚷唑基。8.權(quán)利要求7的式I化合物，所述化合物為(2-甲基-7-吡咬-3-基-蕃唑并[4,5《]吡咬-4-基0-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺或(2畫甲基畫7隱吡咬-3-基-嚷唑并[4，5-:吡咬-4畫基)-(4-甲基曙噻唑-2-基)-胺。9.權(quán)利要求4的式I化合物，其中R"為吡淀-3-基，議2為卣素-取代的10.權(quán)利要求9的式I化合物，所述化合物為(5-氟-吡咬-2-基)-(2-甲基-7-吡咬-3-基-漆唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺。11.權(quán)利要求4的式I化合物，其中RS為吡咬-3-基，J^為甲g代的p比峻畫3-基。12.權(quán)利要求11的式I化合物，所述化合物為(l-曱基-lH-吡唑-3-基H2-甲基-7-吡咬-3-基-參唑并4，5-c吡淀-4-基)-胺。13.權(quán)利要求4的式I化合物，其中RS為被S素或-S(0)2-低級(jí)烷基取代的苯基，R2為甲基-取代的噻哇基或甲基卑代的嘧^。14.權(quán)利要求13的式I化合物，所述化合物為[7-(3,5-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺；[7-(3-甲磺酰基-苯基)-2-曱基-噻唑并[4，5-c]吡啶-4-基-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺；[7-(3-曱磺?；?苯基)-2-甲基-噻唑并[4，5《1吡啶-4-基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺；[7-(3-曱磺?；?苯基)-2-曱基-噻唑并[4，5-c吡啶-4-基-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺；和[7-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺。15.權(quán)利要求4的式I化合物，其中R3為被囟素或低級(jí)烷基取代的吡咬-3-基，W為甲基-取代的噻唑基、甲基-取代的吡"!t基或甲基-取代的嘧啶基。16.權(quán)利要求15的式I化合物，所述化合物為[7-(5-氟-吡啶-3誦基)畫2-甲基曙噻唑并[4，5陽c]吡啶-4-基畫(4-甲基-噻唑-2簡基)-胺；[7畫(5畫氟-吡啶畫3-基)國2-甲基-嚷峻并[4，5-c他咬-4-基-(2-甲基-嘧啶-4國基)-胺；[7-(S-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-噻唑并[4，5-c]吡啶4-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)畫胺；[7-(5-氟-吡啶-3-基)-2-曱基-噻唑并[4,5-c他咬-4-基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺；和[2-曱基-7-(5-甲基-吡咬-3-基)-噻唑并[4，5-c]吡啶-4-基]-(2-甲基-噻唑-4-17.權(quán)利要求4的式I化合物，其中RS為嘧吱基，R"為甲基-取代的噻唑基、甲基-取代的吡^或甲基-取代的嘧咬基。18.權(quán)利要求17的式I化合物，所述化合物為(2-甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并4，5-c吡咬-4-基)-(4-曱基-噻唑-2-基)-胺；(2-曱基-嘧咬-4-基)-(2-甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基)-胺；(2-甲基-吡啶-4-基)-(2-甲基-7-嘧啶-5-基-噻唑并[4，5-c他咬-4-基)-胺；和(2-甲基-7-嘧咬-5-基-噻唑并[4，5-c]吡淀-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺。19.權(quán)利要求4的式I化合物，其中113為被卣素或低級(jí)烷基取代的吡咬-4-基，R2為甲基-取代的噻唑基或甲基-取代的吡梵基。20.權(quán)利要求19的式I化合物，所述化合物為[7-(2-氯代-吡啶-4-基)-2-甲基-噻唑并[4,5-c]吡咬-4-基1-(2-曱基-吡咬-4-基)-胺；[7畫(2-氯代-吡啶-4-基)畫2-甲基-噻唑并[4,5-c吡啶畫4隱基-(2-甲基畫噻唑-4誦基)-胺；和[2-甲基-7-(2-甲基-吡咬-4-基)-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基]-(2-甲基-瘞唑-4-基)-胺。21.權(quán)利要求4的式I化合物，其中R"為被低級(jí)烷基取代的噁唑基，R2為甲基-取代的噻喳基。22.權(quán)利要求21的式I化合物，所述化合物為[7-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)_2-甲基-噻唑并[4，5-c吡咬-4-基-(2-甲基-漆唑-4-基)-胺。23.制備權(quán)利要求l的式I化合物的方法，所述方法包括a)使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與下式化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>獲得式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X為氯、溴或碘，R1、112和113如上文所定義，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，或者b)使式III化合物其中R1、112和113如上文所定義，X為氯、溴或碘，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。24.藥物，該藥物含有一或多種權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用賦形劑，用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病。25.4又利要求24的藥物，用于治療或預(yù)防急性和/或'隄性神經(jīng)疾病，特別是急性或慢性疼痛；尿失禁；胃腸道返流?。凰幬锘蚣膊?dǎo)致的肝損傷或肝功能衰竭；肥胖或脆性-X綜合征或自閉癥；神經(jīng)系統(tǒng)的急性、外傷性和慢性退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多重石更化癥；精神疾病，例如精神分裂癥和焦慮癥；抑郁癥和藥物依賴。26.權(quán)利要求l-22中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防疾病。27.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)與下式化合物反應(yīng):獲得式I化合物:用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。28.權(quán)利要求27的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防下列疾病的藥物急性和/或慢性神經(jīng)疾病，特別是急性或慢性疼痛；尿失禁；胃腸道返流??；藥物或疾病導(dǎo)致的肝損傷或肝功能衰竭；肥胖或脆性-X綜合征或自閉癥；神經(jīng)系統(tǒng)的急性、外傷性和慢性退行性病變，例如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多重硬化癥；精神疾病，例如精神分裂癥和焦慮癥；抑郁癥和藥物依賴。29.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物，在式(I)中，R¹、R²和R³如說明書中所定義，該化合物作為代謝性谷氨酸受體拮抗劑，可用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病。文檔編號(hào)C07D513/04GK101291939SQ200680038669公開日2008年10月22日申請日期2006年10月26日優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日發(fā)明者E·維埃拉,G·杰什科,P·施奈德,R·H·P·波特,S·科茨威斯基申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司