專利名稱：：(6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)-嗎啉-4-基-甲酮和它們作為cb1配體的用途的制作方法(6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)-嗎啉-4-基-甲酮和它們作為CB1配體的用途本發(fā)明涉及新型的立體有擇2-取代的苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的化合物可用于治療肥胖和其它病癥。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R'選自氫、氟或氯；W是氫或氯，及其藥用鹽。本發(fā)明的式I化合物是CBi受體的調(diào)節(jié)劑。它們一般性地描述于PCT專利申請No.WO2004/013120(Hoffmann-LaRocheAG)中。已經(jīng)分離兩種不同亞類的大麻素受體(CB1和CB2)，兩種都屬于G蛋白偶聯(lián)的受體超家族。還已經(jīng)描述了CB1的可變剪接形式，CB1A和CB1B，但是它們在測試組織中只是低水平表達(dá)。(D.Shire，C.Carrillon,M.Kaghad,B.Calandra,M.Rinaldi-Carmona,G.LeFur,D.Caput,P.Ferrara,J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31;E.Ryberg,H.K.Vu，N.Larsson,T.Groblewski,S.Hjorth,T,Elebring,S.Sj6gren,P.J.Greasley,FEBSLett.579(2005)259-264)。CB1受體主要位于腦內(nèi)并且較少存在于一些外周器官中，而CB2受體優(yōu)勢分布在外周且主要位于脾和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中(S.Munro,K.L.Thomas,M.Abu-Shaar,Nature365(1993)61-61)。因此，為了避免晶J作用，CBl-選擇性的化合物是理想的。Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的對精神起作用的化合物(Y.Gaoni,R.Mechoulam,J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，印第安大麻為canabissaWto(大麻)，其用于醫(yī)學(xué)上已經(jīng)很多年(R.Mechoulam(Ed.)"CannabinoidsastherapeuticAgents",1986，pp.1-20,CRCPress)。Δ9-THC是非選擇性的CBl/2受體激動(dòng)劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol⑧)提供，用于緩解癌癥化療誘發(fā)的嘔吐(CIE)和通過刺激食欲來逆轉(zhuǎn)AIDS患者的體重減輕。在UK，Nabolinone(LY-109514,Cesamet),—種合成的A9-THC的類似物，用于CIE(R.GPertwee,Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545,E.M.Williamson,F.J.Evans,Drugs60(6)(2000)1303-1314)。Anandamide(花生四烯酰乙醇酰胺)被鑒定為CB1的內(nèi)源性配體(激動(dòng)齊U)(R.G.Pertwee，Curr.Med,Chem.,6(8)(1999)635-664;W.A.Devane，L.Hanus,A.Breuer,R.G.Pertwee,L.A.Stevenson,G.Griffin,D.Gibson,A.Mandelbaum，A.Etinger,R.Mechoulam，Science258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突觸前的神經(jīng)末梢負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和電壓敏感的Ca"通道，并激活向內(nèi)調(diào)整的K+通道(V.DiMarzo,D.Melck,T.Bisogno，L.DePetrocellis,TrendsinNeuroscience21(12)(1998)521-8)，由此影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和/或作用，這降低了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(A.C.Porter,C.C.Felder,Pharmacol.Ther.,90(1)(2001)45-60)。作為Δ9-THC的anandamide也通過CB]受體-介導(dǎo)的機(jī)制增加攝食。CB1選擇性拮抗劑阻止與anandamide給藥相關(guān)的攝食增加(C.M.Williams,T.C.Kirkham,Psychopharmacology143(3)(1999)315-317;C,C.Felder,E.M.Briley,J.Axelrod,J.T.Simpson,K.Mackie,W.A.Devane,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并導(dǎo)致食欲抑制和體重減輕(G.Colombo,R.Agabio,G.Diaz，C.Lobina，R.Reali,G.L.Gessa,LifeSci.63(8)(1998)L113-PL117)。瘦素是下丘腦感知營養(yǎng)狀態(tài)和調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的主要信號。在暫時(shí)食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號傳導(dǎo)與升高的下丘腦而不是小腦的內(nèi)大麻素(endocannabinoid)水平有關(guān)。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。這些發(fā)現(xiàn)顯示下丘腦中的內(nèi)大麻素可以強(qiáng)烈激活CB1受體以保持?jǐn)z食和形成受瘦素調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)路的一部分(V.DiMarzo,S.K.Gopamju,L.Wang,J.Liu，S.Bitkai,Z.Jarai,F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter,T.Sugiura,G.Kunos，Nature410(6830)822-825)。目前，至少兩種CB1選擇性拮抗齊U/反向激動(dòng)劑(SR-141716和SLV-319)正在進(jìn)行治療肥胖癥和/或戒煙的臨床試驗(yàn)。在雙盲安慰劑-對照的研究中，在每日10和20mg的劑量下，與安慰劑相比，SR141716顯著降低體重(F.Barth,M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone,H.Heshmati,G.LeFur,摘要，222ndACSNationalMeeting,芝加哥，伊利諾伊，美國，2001年8月26-30日)。在一些ni期研究中，SR-141716降低體重、腰圍并且改善代謝參數(shù)(血漿HDL、甘油三酯和胰島素敏感性)(RIO-lipids,RJO-EuropeandRIO-NorthAmerica)。另外，SR-141716在III期試驗(yàn)中還顯示出戒煙效果(STRATUS-US)。具有抗大麻素受體活性的取代的吡唑類公開于美國專利5624941、6028084和6509367，PCT專利申請WO98/031227、WO98/041519、WO98/043636、WO98/043635、WO04/192667、WO04/0099157和專利申請EP658546中。具有抗大麻素受體活性的取代的吡啶類、嘧啶類和吡嗪類公開于美國專利申請US04/0259887和PCT專利申i青WO03/051850、WO03/051851、WO03/084930、WO04/110453、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/111039和專利申請F(tuán)R2856684中。已經(jīng)分別提議為CB1受體拮抗劑(反向激動(dòng)劑)的其它化合物有氨基垸基a引哚(AAI;M.Pacheco，S.R.C固ers，R.Arnold,F.Casiano,S.J.Ward,J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)。其實(shí)例為6-溴-(WIN54661;RM.Casiano，R.Arnold,D.Haycock,J.Kuster,S.J.Ward,NIDARes.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630,K.Hosohata，R.M.Quock，R.M;Hosohata,T.H.Burkey,A.Makriyannis,P.Consroe，W.R.Roeske,H.I.Yamamura,LifeSci.61(1997)115-118;R.Pertwee,G.Griffin,S.Fernando,X.Li,A.Hill,A.Makriyannis,LifeSci.56(23-24)(1995)1949-55)。此外，在WO96/02248或US5596106中公開的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃衍生物(LY320135,C.C,Felder，K.E.Joyce,E,M.Briley，M.Glass,K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Culli腿，D.C.Hunden,D.W.Johnson,M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein,J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5,5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo,S.J.Govaerts,E.Hermans,J.H.Poupaert,D.M.Lambert,Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-垸基-5-芳基咪唑烷二酮(ROoms,J.Wouters,O.Oscaro.T.Happaerts,G.Bouchard,P.-A.Carrupt,B.Testa，D.M.Lambert,J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分別拮抗CB，受體，用作hCB,受體的反向激動(dòng)劑。WO00/15609(FR2783246-A1)，WO01/64634(FR2805817-A1)，WO02/28346,WO01/64632(FR2805818陽A1)和WO01/64633(FR2805810-A1)中公開了作為CB,的拮抗劑的取代的l-二(芳基)甲基-氮雜環(huán)丁烷衍生物。在WO01/70700中，將4,5-二氫-lH-吡唑衍生物描述為CB,拮抗劑。在幾個(gè)專利文件中，公開了作為CB,拮抗劑/反向激動(dòng)劑的橋連和非橋連的1,5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO01/32663,WO00/46209，WO97/19063,EP658546,EP656354,US5624941,EP576357和US3940418)。但是，仍需要具有適合用于人用藥物的改善的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效性質(zhì)的有效的低分子量CB1調(diào)節(jié)劑。具有通式II的CB1受體拮抗劑(相應(yīng)的反向激動(dòng)劑)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1和R2獨(dú)立為未取代的苯基，或獨(dú)立地被羥基、低級烷基、低級垸氧基、全氟-低級烷基、全氟-低級垸氧基、烷?；⑶杌?、硝基或鹵素單取代、二取代或三取代的苯基；或W和W與它們所連接的碳原子一起形成10',ll'-二氫-2,5'-[5H]二苯并[a,d]環(huán)庚烯殘基；R3和R4獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、全氟-低級烷基、垸?；蚯杌籖5為氫、低級烷基、低級烷基磺?；h(huán)烷基低級烷基或羥基-低級院基；R6為Y-R8、低級烷基、低級烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氨基羰基-低級烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、苯基或苯基低級垸基，其中所述的苯基部分可以任選獨(dú)立地被低級垸基、低級烷氧基、鹵素、全氟-低級烷基、羥基、烷?；蚯杌鶈稳〈?、二取代或三取代；或當(dāng)X為-C(0)-或-S02-時(shí)，116為氫；或R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元單環(huán)或8-、9-、10-或12-元雙環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其可以任選含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的其它雜原子，所述的雜環(huán)任選獨(dú)立地被低級烷基、低級垸氧羰基、羥基低級烷基、低級烷氧基-低級垸基、二-低級烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基、低級烷基羰基氨基、氧代、二氧代、垸?；?、氨基低級烷基、羥基、低級垸氧基、鹵素、全氟-低級烷基、氰基、雜芳基、或被苯基或苯基低級烷基單取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任選獨(dú)立地被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、全氟-低級烷基、羥基、烷?；蚯杌鶈稳〈?、二取代或三取代；R7為氫、鹵素、低級烷基或氰基-,R8為苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；X為單鍵、-CH2-、-C(O)-、-SOr或-S02NH-;Y為-CH2-、-C(O)-、-NH-或-SCV;及其藥用鹽，描述于WO2004/013120(Hoffmann-LaRocheAG)中?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的對映異構(gòu)體<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1選自氫、氟或氯；R2是氫或氯；及其藥用鹽對CB1受體具有特異選擇性并且因此具有有利的性質(zhì)。出人意料地發(fā)現(xiàn)，盡管此處描述的對映異構(gòu)體化合物可能僅在一個(gè)鹵素原子的位置上有差別，但是描述CB1受體依賴功效的體內(nèi)性質(zhì)卻可能實(shí)質(zhì)性地不同。更有效的對映異構(gòu)體與其對映體以及與WO2004/013120中所述的緊密相關(guān)的內(nèi)消旋-化合物的比較顯示，如下所述的更有效的對映異構(gòu)體對于低體溫實(shí)驗(yàn)顯示出意料不到的強(qiáng)大的優(yōu)點(diǎn)。低體溫模型中的體內(nèi)功效轉(zhuǎn)化為疾病相關(guān)模型中的功效，即高脂肪飲食飼養(yǎng)的肥胖Spague-Dawley大鼠的體重減輕(類似于Vickers等，Psychopha謹(jǐn)cology2003,167,103-11forobeserats)。具體地，每天一次施用3mg/kgpo的R-(-)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮導(dǎo)致優(yōu)于每天一次10mg/kgpo利莫那班的BW減輕(17天減輕9.7%對6.6%)。除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用于描述本發(fā)明的各術(shù)語的含義和范圍。術(shù)語"鹵素"是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氯和氟。術(shù)語"藥用鹽"包括式(I)化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對甲苯磺酸等，其對活生物體是非毒性的。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。術(shù)語"不對稱碳原子"(C"是指具有四個(gè)不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog-Convention，不對稱碳原子可以是"R"或"S"構(gòu)型。優(yōu)選式I的手性化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中不對稱碳原子(:*是R構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，其中R'是氟或氯并且R"是氫。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，其中W是氟并且R2是氫。因此，特別優(yōu)選(R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物，其中R1是氫并且W是氯。因此，特別優(yōu)選(R)-2-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮。制備式I化合物的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。因此，本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1和R2如此前所定義，在強(qiáng)堿存在下與4-嗎啉甲酰氯反應(yīng)，獲得式III化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1和R2如此前所定義；并且通過制備型手性HPLC分離式I的異構(gòu)體。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及制備(R)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮的方法，該方法包括將式IIa化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在強(qiáng)堿存在下與4-嗎啉甲酰氯反應(yīng)，獲得式IIIa化合物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且通過制備型手性HPLC分離式I的R-異構(gòu)體。本發(fā)明因此還涉及式IIIa的新中間體，即2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)—6-氟-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮。具體而言，可以使用如下面進(jìn)一步描述的方案1所示的通用方法，或者通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似方法，制備式I化合物，其中R1和R2如上定義。各個(gè)反應(yīng)步驟的合適反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料是可商購的，或者可以通過與下面給出的或?qū)嵤├械姆椒愃频姆椒ɑ蛘咄ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備。根據(jù)方案l，可以在惰性溶劑(例如甲苯或吡啶)中或不用溶劑，在堿(例如吡啶)存在或不存在下，在升高的溫度(例如》00。C)，用式(A)的二取代的二氯甲垸衍生物將式(B)的兒茶酚中間體酮縮醇化，得到式(C)的產(chǎn)物。然后可以在強(qiáng)堿如正丁基鋰(n-BuLi)存在下，在合適的惰性溶劑(例如乙醚)和低溫(-78。C)，將式(C)化合物與合適的式(D)酰氯(4-嗎啉甲酰氯)偶合，得到式(III)的苯并間二氧雜環(huán)戊烯。方案l:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>備選地，可以通過在強(qiáng)堿如正丁基鋰(n-BuLi)存在下，在合適的惰性溶劑(例如乙醚)中，與固體二氧化碳在低溫(-78。C)下反應(yīng)，將式(C)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(E)的羧酸。然后在合適的溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、二噁垸或四氫呋喃中，用合適的偶聯(lián)劑活化后，將式(E)的羧酸與嗎啉偶合，得到式III的酰胺(方案2)，其中偶聯(lián)劑如N,N'-羰二咪唑(CDI)、N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、l-[雙(二甲基-氨基)亞甲基]-lH-l，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶錄-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、l-羥基-l，2,3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N，-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU)。方案2:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>如方案3所示，式(A)的二取代的二氯甲垸衍生物可以由相應(yīng)的式(F)的酮通過本領(lǐng)域已知的方法容易地制備，其制備方法包括在DMF或另一N-甲?；噭┐嬖谙屡c亞硫酰二氯反應(yīng)；在存在或不存在合適的溶劑(例如三氯氧化磷)的情況下、在升高的溫度(例如〉100。C)與五氯化磷反應(yīng);在路易斯酸(例如三氯化鋁)存在下，在惰性溶劑(例如1，2-二氯乙烷)中，用1,3-二氯苯(G)親電芳香化取代式(H)的三氟甲基衍生物(例如R.K.Ramchandani，R.D.Wakharkar,A.Sudalai,TetrahedronLett.37(23)(1996)4063);或者氯化式(K)的雙芳基甲垸衍生物(例如US5578737或W.Deuschel，Helv,Chim.Acta34(1951)2403)。方案3:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>本發(fā)明涉及在不對稱中心處基本上是純的異構(gòu)體形式的式I化合物。可以通過本領(lǐng)域熟知的方法，例如，手性HPLC柱如ChiralPAKAD上的色譜法，或者采用手性洗脫劑的色譜法，將式III化合物分成光學(xué)純的對映異構(gòu)體。備選地，可以用光學(xué)純的醇將中間體羧酸(E)衍生以形成非對映異構(gòu)的酯，其可以通過常規(guī)的HPLC色譜法分離，然后轉(zhuǎn)化回對映體純的酸并且進(jìn)一步偶聯(lián)到式I的酰胺。另外，可以通過用光學(xué)純的醇如(+)-和(-)-甲醇進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對映異構(gòu)的鹽，將外消旋的式(E)化合物分離成它們的對映體。如上所述，式(I)化合物或其藥用鹽可以用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明因此涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含治療有效量的如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包含將如上定義的化合物向人或動(dòng)物給藥。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的用途。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這種藥物包含如上定義的化合物。在本文中，表述"與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病"是指可以通過調(diào)節(jié)CB1受體來治療和/或預(yù)防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病，特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，精神作用物質(zhì)的濫用，例如物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，神經(jīng)病，多發(fā)性硬化，偏頭痛，緊張，癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森氏病，健忘癥，認(rèn)知障礙，記憶缺失，老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，攝食障礙，肥胖癥，n型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，神經(jīng)炎癥，特別是動(dòng)脈粥樣硬化，或格-巴(Guillain-Bar^)綜合征，病毒性腦炎，腦血管發(fā)病和顱創(chuàng)傷。在一個(gè)優(yōu)選的方面，表述"與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病"涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經(jīng)炎癥，腹瀉，物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在更優(yōu)選的方面，所述術(shù)語涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，物質(zhì)濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別優(yōu)選肥胖癥。另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防肥胖癥及和肥胖癥相關(guān)的病癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的其它用于治療肥胖癥或攝食障礙的藥物組合或聯(lián)合給藥，以使它們一起提供有效緩解。適當(dāng)?shù)钠渌幬锇ǖ幌抻谑秤种苿?，脂酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開、順序或同時(shí)給藥。優(yōu)選的脂酶抑制劑是四氫一制胰脂菌素。與本發(fā)明化合物組合使用的合適的食欲抑制劑包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環(huán)己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它們的藥用鹽。最優(yōu)選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。與本發(fā)明化合物組合使用的合適的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的脂酶抑制劑組合或聯(lián)合給藥，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑，特別是四氫一制胰脂菌素。另一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥劑組合或聯(lián)合給藥，所述抗糖尿病藥劑選自1)PPARY激動(dòng)劑，如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類，如二甲雙胍等；3)磺酰脲類，如格列本脲等；4)PPARa/V激動(dòng)劑，如GW-2331等；5)DPP-IV-抑制劑，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化劑，如在例如WO00/58293Al中公開的化合物等。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的抗糖尿病藥劑，如l)PPARy激動(dòng)劑，如吡格列酮或羅西格列酮等；2)雙胍類，如二甲雙胍等；3)磺酰脲類，如格列本脲等；4)PPARa/V激動(dòng)劑，如GW-2331GW-2331等；5)DPP-IV-抑制劑，如LAF-237(Vildagliptin)或MK-0431等；6)葡糖激酶活化劑，如在例如WO00/58293Al中公開的化合物等。再一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療或預(yù)防人血脂異常的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂藥劑組合或聯(lián)合給藥，所述降脂藥劑如l)膽汁酸螯合劑，如消膽胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿托伐他汀等；3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4)CETP抑制齊U，如torcetrapib,JTT705等；5)PPARa-激動(dòng)劑，如節(jié)氯貝特(bedofibrate)，非諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸等；和7)煙酸受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的還一個(gè)目的是如上所述的方法，用于同時(shí)、分開或順序給藥根據(jù)式I的化合物和治療有效量的降脂藥劑，如l)膽汁酸螯合齊!」，如消膽胺等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，如阿托伐他汀等；3)膽甾醇吸收抑制劑，如依澤替米貝等；4)CETP抑制劑，如torcetrapib,JTT705等；5)PPARot-激動(dòng)劑，如芐氯貝特，非諾貝特等；6)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸等；和7)煙酸受體激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物的另外的生物學(xué)活性的證明可以通過本領(lǐng)域公知的體外、離體、和體內(nèi)測定完成。例如，為了證明藥劑治療與肥胖癥有關(guān)的病癥如糖尿病、綜合征X，或動(dòng)脈粥樣硬化病和相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測定。測量血糖水平的方法將db/db小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，BarHarbor，ME)抽血(通過眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血糖水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共714天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過眼睛或尾靜脈抽血并測定血糖水平。測量甘油三酯水平的方法將hApoAl小鼠(獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室，BarHarbor,ME)抽血(通過眼睛或尾靜脈)并且按照相等的平均血清甘油三酯水平分組。將它們每日口服給藥(在藥用載體中通過管飼法)試驗(yàn)化合物一次，共714天。此時(shí)，將動(dòng)物再次通過眼睛或尾靜脈抽血并測定血清甘油三酯水平。測量HDL-膽留醇水平的方法為了測定血漿HDL-膽甾醇水平，將hApoAl小鼠抽血并按照相等的平均血漿HDL-膽甾醇水平分組。將小鼠每日口服載體或試驗(yàn)化合物一次，共714天，然后在次日抽血。分析血漿的HDL-膽甾醇。另外，為了證明本發(fā)明化合物的CNS活性，可以使用下列體內(nèi)測定測試任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶的方法將Morris水迷宮(WaterMaze)常規(guī)用于評估任務(wù)學(xué)習(xí)和空間記憶(Jaspers等,Neurosci.Lett.117:149-153,1990;Morris,J.Neurosci.Methods11:47-60,1984)。在該測定中，將動(dòng)物放置在水池中，水池分成幾個(gè)象限(quadrant)。1個(gè)平臺隱藏在象限之一中。將動(dòng)物放置在水池中并期望在預(yù)定時(shí)間內(nèi)找出隱藏的平臺。在多次訓(xùn)練試驗(yàn)過程中，動(dòng)物了解到平臺的位置并從池中逃脫。動(dòng)物在該任務(wù)中接受多次試驗(yàn)。對于每只動(dòng)物記錄行進(jìn)的總距離，找出平臺的試驗(yàn)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)平臺的潛伏期，和游泳路線。通過發(fā)現(xiàn)隱藏平臺所需的時(shí)間長度和試驗(yàn)次數(shù)來測量動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力。記憶缺失或改善通過在試驗(yàn)次數(shù)或獲知后預(yù)定延遲時(shí)間下發(fā)現(xiàn)平臺的潛伏期來測定。學(xué)習(xí)和記憶可以通過在獲知階段動(dòng)物穿過平臺位于的象限的次數(shù)來檢測藥物依賴性的方法動(dòng)物的自給藥(self-administmtion)是化合物在人類中可能濫用的預(yù)示。對于該方法的改進(jìn)也可以用于鑒定防止或阻止具有濫用可能的藥物的增強(qiáng)性能的化合物。消除藥物自給藥的化合物可以防止藥物的濫用或其依賴性(Ranaldi等，Psychopharmacol.161:442-448,2002;Campbell等，Exp.Clin.Psychopharmacol.8:312-25,2000)。在自給藥的試驗(yàn)中，將動(dòng)物放置在含有能動(dòng)桿和非能動(dòng)桿的工作室中。對于能動(dòng)桿的每次響應(yīng)產(chǎn)生試驗(yàn)化合物或己知是自給藥的藥物的輸注。對非能動(dòng)桿的按壓沒有效果，但是也作記錄。然后通過在每日活動(dòng)期間有接觸藥物的機(jī)會(huì)，在固定時(shí)期內(nèi)來訓(xùn)練動(dòng)物自給藥化合物/藥物。該室房屋燈的照明表示活動(dòng)時(shí)間的開始和可以獲得化合物/藥物。當(dāng)活動(dòng)時(shí)間結(jié)束時(shí)，房屋燈被關(guān)閉。最初，每按壓一次能動(dòng)桿發(fā)生一次藥物輸注。一旦桿-按壓行為已經(jīng)建立，增加要產(chǎn)生藥物輸注的按壓的次數(shù)。在獲得穩(wěn)定的化合物/藥物自給藥以后，可以評估第二種化合物對藥物增強(qiáng)行為的影響。在活動(dòng)時(shí)間前該第二種化合物的給藥可以加強(qiáng)或消除自給藥行為，或?qū)ζ洳划a(chǎn)生變化。進(jìn)行下列測試以便測定式(I)化合物的活性。使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來測定本發(fā)明的化合物對大麻素CB1受體的親合力，其中使用澤姆利基森林病毒(SemlikiForestVims)系統(tǒng)結(jié)合作為放射性配體的[3H]-CP-55,940瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人大麻CB1受體。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下，將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測量。使用人胚腎(HEK)細(xì)胞的膜制備物來測定本發(fā)明的化合物對大麻素CB2受體的親合力，其中使用澤姆利基森林病毒系統(tǒng)結(jié)合作為放射性配體的[3H]-CP-55,940瞬時(shí)轉(zhuǎn)染人大麻CB2受體。在加入或不加入本發(fā)明的化合物下，將新鮮制備的細(xì)胞膜制備物和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進(jìn)行結(jié)合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計(jì)數(shù)來測量。通過使用CHO細(xì)胞的功能研究來測定本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)人大麻素CB1受體(參見M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。細(xì)胞系統(tǒng)中人大麻素受體的穩(wěn)定表達(dá)最初分別在Nature1990，346,561-564(CBl)和Nature1993,365,61-65(CB2)中描述。使用毛喉素刺激腺苷酸環(huán)化酶并通過將累積的環(huán)AMP的量定量進(jìn)行測量。CB1受體被CB1受體激動(dòng)劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的累積。這種CB1受體介導(dǎo)的反應(yīng)可以被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。如從下面的表1可見，式(I)化合物顯示對CB1受體的極好的親合力。這些數(shù)據(jù)是采用Devane等在Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的實(shí)驗(yàn)條件測定的。R-異構(gòu)體或它們的藥用鹽是拮抗劑并且對于CB1受體是選擇性的，其親合力低于1(:5()=0.01pM，而S-異構(gòu)體具有超過IC5o二0.01(iM的親合力。它們顯示對CB2受體的至少100倍的選擇性。表1<table><row><column>化合物</column><column>IC50(um)</column></row><row><column></column><column>R-(+)-[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.005</column></row><row><column></column><column>S-(-)-[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉斗基-甲酮</column><column>0.033</column></row><row><column></column><column>R-(-)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.0025</column></row><row><column></column><column>S-(+)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.017</column></row><row><column></column><column>R-(+)-[2-(2,4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.007</column></row><row><column></column><column>S-(-)-[2-(2,4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.075</column></row><table>CB1受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑對NMRI小鼠中CP55,940-誘導(dǎo)的低體溫的作用將雄性NMRI小鼠用于該研究，這些小鼠獲自Fiillinsdorf(瑞士)的研究咨詢有限公司(RCC)。將重30-31g的小鼠用于該研究。環(huán)境溫度約為20-21°C，相對濕度為55-65%。在房間中保持12小時(shí)的明-暗周期，所有試驗(yàn)在光亮階段進(jìn)行。任意獲得自來水和食物。方法所有測量在上午12:00和下午5:00之間進(jìn)行。在實(shí)驗(yàn)開始前將小鼠放置在該環(huán)境中并習(xí)慣至少兩小時(shí)。它們始終自由接觸食物和水。對于每個(gè)劑量，使用8只小鼠。通過直腸探頭(Physitemp的RET2)和數(shù)字溫度計(jì)(ColeParmer,ChicagoUSA的Digi-sensen。8528-20)記錄直腸體溫測量值。將探頭插入每只小鼠中約3.5cm。在載體或CB1受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑給藥之前15分鐘測體溫。分別在該化合物的i.p.或p.o.給藥之后30或90分鐘時(shí)記錄直腸體溫，以便評估化合物本身的任何影響。立即靜脈內(nèi)給藥CB受體激動(dòng)劑CP55,940(0.3mg/kg)，然后在CP55940的i.v.給藥后20分鐘，再次測量體溫。本發(fā)明化合物和它們的對映異構(gòu)體的ID50值或最小有效劑量示于下面的表2中。表2<table><row><column>化合物</column><column>CB1受體親合力IC50[μM]</column><column>NMRI小鼠的低體溫IDso或最小有效劑量(MED)[mg/kgpo]</column></row><row><column></column><column>R-(+)-[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.005</column><column>ID50:4.0</column></row><row><column></column><column>S-(-)-[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉_4-基-甲酮</column><column>0.033</column><column>在30仍不起作用</column></row><row><column></column><column>R-(-)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.0025</column><column>ID50:1.6</column></row><row><column></column><column>S-(+)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯_5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.017</column><column>MED:10內(nèi)消旋-[2，2-雙-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮</column><column>0.026</column><column>在30仍不起作用</column></row><table>通過記錄缺乏食物的動(dòng)物中的食物消耗來評估式(I)化合物調(diào)節(jié)攝食行為的能力的體內(nèi)活性。每日訓(xùn)練大鼠接觸食物2小時(shí)，并缺食22小時(shí)。當(dāng)它們根據(jù)該計(jì)劃表訓(xùn)練時(shí)，每日在這2小時(shí)攝食活動(dòng)期間內(nèi)攝取的食物量日復(fù)一日恒定。為了檢測式(I)化合物減少攝食的能力，在交叉(cross-over)研究中使用8只動(dòng)物。將大鼠單獨(dú)收養(yǎng)在Plexiglas盒中，在底面上有柵格，將紙放置在籠底之下收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重的食物的食物分配器(燒杯)提供給它們2小時(shí)。在攝食活動(dòng)時(shí)間結(jié)束時(shí)，大鼠返回它們的養(yǎng)籠中。在實(shí)驗(yàn)開始前稱量每只大鼠，記錄在該2小時(shí)攝食活動(dòng)期間食物的消耗量。在2小時(shí)攝食活動(dòng)時(shí)間之前60分鐘口服給藥各種劑量的試驗(yàn)化合物或載體。在實(shí)驗(yàn)中包括陽性對照利莫那班(SR141716)。使用采用重復(fù)測量的方差分析(Anovaanalysis),接著posthoc檢驗(yàn)StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P〈0.05。此外，式(I)化合物在疾病或病癥中的效用可以在已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道的動(dòng)物疾病模型中證明。下面是這些動(dòng)物疾病模型的實(shí)例a)狨的甜食攝取的減少(BehaviouralPharm,1998,9,179-181);b)小鼠中的蔗糖和乙醇攝取的減少(Psychopharm.1997,132,104-106);c)大鼠中增加的運(yùn)動(dòng)效能和位置調(diào)節(jié)(Psychopharm.1998，135，324-332;Psychopharmacol2000，151:25-30);d)小鼠中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)活性(J.Pharm.Exp.Ther.1996,277,586-594);e)小鼠中鴉片劑自給藥的減少(Sci.1999,283,401-404)。式(I)化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的制備可以以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式(I)化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，與適當(dāng)?shù)姆嵌拘?、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規(guī)藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)妮d體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體材料為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體材料為，例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑和乳化劑，稠度改善劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。式(I)化合物的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個(gè)體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個(gè)具體的情形中將適合個(gè)體需要。對于成人患者，考慮約l1000mg，特別是約1100mg的日劑量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，化合物可以以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位、例如13個(gè)劑量單位給藥。藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選1-100mg的式(I)化合物。下列實(shí)施例用來更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例MS=質(zhì)譜，EI二電子碰撞，ISP二離子噴霧(正離子)。所有實(shí)驗(yàn)均在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下進(jìn)行。實(shí)施例1R-(+)-「2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)4-溴-5-氟-苯-l,2-二醇的制備向冷卻的(-78。C)4-氟藜蘆醚(5.0g,32mmol)在二氯甲烷(106ml)中的溶液中緩慢加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，96ml,96mmol，3.0eq.)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0°C并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并且過濾。在真空中除去揮發(fā)物。用氯仿(50ml)和二氯甲垸(10ml)稀釋棕色固體。緩慢加入溴的四氯化碳溶液(5ml)。在3h后，在真空中除去揮發(fā)物。經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(6.51g，98%)，為棕色固體。MS:m/e=207.9([M+H]+)。b)2,4-二氯-2'-氟-二苯基二氯甲烷的制備向冷卻的(O℃)三氯化鋁(46.4g,348mmol,3.0eq.)在1,2-二氯乙烷(160mL)中的懸浮液中緩慢加入2-氟三氟甲苯(19.0g,116mmol)，接著加入1,3-二氯苯(17.1g,116mmol，1.0eq.)。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌3h，然后倒入冰中并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并且過濾。在真空中除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(39.9g,定量)，為黃色油狀物。MS:m/e=287.0([M-Cr]+)。c)5-溴-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-〖2-氟-苯基)-苯并「l,31間二氧雜環(huán)戊烯的制備將4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(15.0g,72.5mmol,1.2eq.)和2,4-二氯-2，-氟-氯二苯基二氯甲垸(19.6g，60.5mmol,1,0eq.)的混合物在攪拌下于180℃加熱20min。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，用二氯甲垸稀釋并且吸附到二氧化硅上。經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(20.8g，75.1%)，為白色無定形固體。MS:m/e=459.0([M+H]+)。d)「2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并「l,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基卜嗎啉—4_基_甲酮的制備向冷卻的(-78℃)5-溴-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(7.0g,15.3mmol)在乙醚(100mL)中的溶液緩慢加入正丁基鋰的己垸溶液(1.6M，9.55mL,15.3mmol,1.0eq.)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌lh，之后加入4-嗎啉-甲酰氯(3.43g,22.9mmol，1.5eq.)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃并且倒入碳酸氫鈉水溶液中。將水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。在真空中除去揮發(fā)物。經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.49g，73%)，為無定形的白色固體。MS:m/e=493.3([M+H]十)。e)R-(+)-「2-(2、4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并rUl間二氧雜環(huán)戊烯-5-基1-嗎啉-4-基-甲酮的制備由外消旋的[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例ld)通過制備型手性HPLC(分析HPLC:ChiralPakAD0.46x25cm;流速1mL.min";溶劑:庚烷/異丙醇85:15)分離標(biāo)題化合物。白色固體。MS:m/e=493.3([M+H]+)。比旋在589nm為+7.39。.mL.g".dm"。保留時(shí)間17.8min不希望得到的對映異構(gòu)體S-(-)-「2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(2-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮MS:m/e=493.3([M+H]+)比旋在589nm為-7.46。.1111^-1.(1111-1。保留時(shí)間12.6min。實(shí)施例2R-(-)-「2-[4-氯-苯基V2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]嗎啉-4-基-甲酮a)2,4-二氯-4'-氯-二苯基二氯甲烷的制備按照實(shí)施例lb的一般方法由2,4-二氯三氟甲苯和氯苯制備標(biāo)題化合物。棕色油狀物。MS:m/e=338(M+)。b)5-溴-2-[4-氯-苯基V2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯的制備按照實(shí)施例lc的一般方法由2,4-二氯-4，-氯-二苯基二氯甲垸和4-溴-5-氟-苯-1,2-二醇制備標(biāo)題化合物。白色無定形固體。MS:m/e=473.9(M+)。c)[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基1-嗎啉-4-基-甲酮的制備按照實(shí)施例Id的一般方法由5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯制備標(biāo)題化合物。白色無定形固體。MS:m/e=508.3([M]+)。d)R-(-)-[2-(4-氯-苯基]-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]嗎啉-4-基_甲酮的制備由外消旋的[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例2c)，通過制備型手性HPLC(分析HPLC:ChiralPakAD0.46x25cm;流速1mL.min";溶齊U:庚烷/異丙醇80:20)分離標(biāo)題化合物。白色固體。MS:m/e=508.3([M]+)比旋在58911111為-5.94°.mL.g-1.dm-1.保留時(shí)間20.5min不希望得到的對映異構(gòu)體S-(+)-[2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮MS:m/e=508.3([M]+)比旋在589nm為+5.45。.mL.g-1.dm-1。保留時(shí)間25.6min。按照實(shí)施例ld的一般方法，由(S)-5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯的獨(dú)立合成，確定(R)-對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。由外消旋的5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例2b)，通過制備型手性HPLC分離(S)-5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(分析HPLC:ChiralPakAD0.46x25cm;流速1mL.min-1;溶齊U:庚烷/異丙醇98:2;比旋在589nm為+3.32。.mL.g-l.dm-l;保留時(shí)間6.7min;(R)-對映異構(gòu)體的比旋在589nm為-3.44。.mL.g-l.dm-1;保留時(shí)間7.8min)，并且通過X-射線晶體學(xué)明確測定其絕對構(gòu)型。實(shí)施例3R-(+)-「2-(2,4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基"l-嗎啉-4-基-甲酮a)2,4-二氯-4'-氟-二苯基二氯甲烷的制備向冷卻的(0。C)三氯化鋁(2.02g，15mmol,3.0叫)在1,2-二氯乙烷(7mL)中的懸浮液緩慢加入2,4-二氯三氟甲苯(1.1g,5mmo1)，接著加入氟苯(0.483g，5mmol,1.0eq.)。將反應(yīng)混合物在0-5。C攪拌5h，然后倒入冰中并且用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并且過濾。在真空中除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(1.63g,定量)，為黃色油狀物。MS:m/e=325.0([M+H]+)。b)5-溴-2-(2,4-二氯-苯基V6-氟-2"4-氟-苯基V苯并「l,31間二氧雜環(huán)戊烯的制備將4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(6.43g，31.1mmol)和2，4-二氯-4，-氟-氯二苯基二氯甲烷(10.07g,3Ummol,1.0eq.)的混合物在攪拌下于180°C加熱20min。將反應(yīng)混合物冷卻到20。C，用二氯甲垸稀釋并且吸附到二氧化硅上。經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(9.98g,70%)，為淡黃色固體。MS:m/e=457.9([M+H]+)。c)r2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基V苯并「Ul間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸的制備向冷卻的(-78。C)5-溴-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(16.5g,36.0mmol)在乙醚(250mL)中的溶液緩慢加入正丁基鋰的己垸溶液(1.6M,23mL，36.0mmol,1.0eq.)。在-78。Clh后，向溶液中加入固體二氧化碳(約50g)，并且讓反應(yīng)溫?zé)岬?0°C。在20°C16h后，將反應(yīng)混合物在水(150mL)、乙酸乙酯(1.5L)和鹽酸(1N,150mL)之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，并且將合并的有機(jī)層用水洗滌。在真空中除去揮發(fā)物。經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10.73g,69。/。)，為淡黃色固體。MS:m/e=422.3([M-H]}d)「2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基1-嗎啉_4_基_甲酮的制備向[2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(380mg，0.898mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液加入羰二咪唑(189mg，1.17mmol,1.3叫.)。將反應(yīng)混合物在20。C攪拌16h。加入嗎啉(196mg,2.24mmol，2.5eq.)，并且將反應(yīng)物在90°C攪拌8h。將反應(yīng)混合物在鹽酸(1N)和乙酸乙酯之間分配。用鹽水和水洗滌有機(jī)層，并且在真空中除去揮發(fā)物。經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(367mg,83%)，為白色固體。MS:m/e=493.43([M+H]+)。e)R"+V「2-a4-二氯-苯基V2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并「l,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基1-嗎啉-4-基-甲酮由外消旋的[2-(4-氟-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮，通過制備型手性HPLC(ChiralPakAD)(分析HPLC:ChiralPakAD0.46x25cm;流速1mL.mirf1;溶齊U:庚烷/異丙醇90:10)分離標(biāo)題化合物。白色固體。MS:m/e=493.3([M+H]+)。比旋在589nm為+7.33。.mL.g".dm-1。保留時(shí)間35.0min不希望得到的對映異構(gòu)體S-(-V「2-(2,4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-基1-嗎啉-4-基-甲酮MS:m/e=508.3([M]+)比旋在589nm為-6.62°.1111^-1.(1111-1。保留時(shí)間31.0min。按照實(shí)施例ld的一般方法，由(R)-5-溴-2-(2,4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯獨(dú)立合成，確定(S)-對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型。從外消旋的5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例3b)，通過制備型手性HPLC分離(R)-5-溴-2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(分析HPLC:ChiralPakAD0.46x25cm;流速1mL.min-1;溶劑乙腈/乙醇96:4;保留時(shí)間5.4min;(S)-對映異構(gòu)體的保留時(shí)間7.6min)，并且通過X-射線晶體學(xué)明確測定其絕對構(gòu)型。蓋侖制劑實(shí)施例實(shí)施例A可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑:成分每片核式①的化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重量)120.mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(黃色)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg每片將活性成分篩分并且與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到分別為120或350mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實(shí)施例B可以以常規(guī)的方式制備含有下列成分的膠囊:成分每個(gè)膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分組分并且混合，填充入2號膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有下面的組成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量添加至pH5.0注射液用水加至1.0ml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通過加入乙酸調(diào)節(jié)pH至5.0。通過加入剩余量的水，將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。過濾溶液，并且使用適宜過量填充入小瓶中，且滅菌。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1選自氫、氟或氯，R2是氫或氯；及其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R'是氟或氯并且I^是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是氟并且R是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，該化合物是(R)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮，或其藥用鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，其中w是氫并且Fe是氯。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，該化合物是(R)-2-(4-氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-6-氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮，或其藥用鹽。7.—種用于制備如權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)所定義的式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage2</formula>II其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，在強(qiáng)堿存在下與4-嗎啉甲酰氯反應(yīng)，獲得式III化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義；并且通過制備型手性HPLC分離式I的異構(gòu)體。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其用于制備(R)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)-6-氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮，該方法包括將式IIa化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在強(qiáng)堿存在下與4-嗎啉甲酰氯反應(yīng)，獲得式IIIa化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage3</formula>并且通過制備型手性HPLC分離式I的R-異構(gòu)體。9.式IIIa的化合物，該化合物是2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)-6-氟-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-嗎啉-4-基-甲酮。10.用根據(jù)權(quán)利要求7的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物。11.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑。12.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物。13.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。14.一種治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物向人或動(dòng)物給藥。15.根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物的用途，其用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。16.根據(jù)權(quán)利要求16中任何一項(xiàng)的化合物的用途，其用于制備用于治療和/或預(yù)防與CB1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。17.基本上如此前所述的新型化合物、工藝和方法以及這些化合物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的式(I)化合物，其中R¹和R²如說明書和權(quán)利要求書中所定義，以及它們的藥用鹽。這些化合物可用于治療和/或預(yù)防與CB1受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。文檔編號C07D317/46GK101203502SQ200680022057公開日2008年6月18日申請日期2006年6月12日優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日發(fā)明者丹尼爾·齊默利,斯蒂芬·勒韋爾,比特·弗賴,讓-馬克·普朗謝申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司