專利名稱：：雜環(huán)基氨基烷基取代的苯并咪唑的制作方法雜環(huán)基氨基烷基取代的苯并咪唑本發(fā)明涉及1-[2-氨基-3-(取代的烷基)-3H-苯并咪唑基甲基]-3-取代的-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和對呼吸道合胞體病毒(RSV)的復制具有抑制活性的結構類似物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的組合物以及制備這些化合物和組合物的方法。人RSV或呼吸道合胞體病毒是大型RNA病毒，其和牛RSV病毒都是副粘病毒科肺病毒亞科家族的成員。人RSV引起全世界各年齡人的呼吸道疾病譜。它是嬰兒期和兒童期下呼吸道疾病的主要原因。一半以上的嬰兒在他們生命的第一年遭遇RSV,以及幾乎所有嬰兒在他們生命的最初兩年遭遇RSV。年齡小的兒童中的感染會引起肺部損害，這種損害可持續(xù)多年并且在以后的生活中可促成慢性肺病(慢性哞鳴、嗜喘)。年齡大的兒童和成人常?；忌蟁SV感染的(嚴重的)普通感冒。在老年人中，易感性再次增加，并且RSV已涉及許多在老年人中導致顯著死亡率的肺炎爆發(fā)。來自給定子群的病毒感染不能在以后的冬季里防止從相同子群分離的RSV的后來的感染。因此RSV的再感染是常見的，盡管只有兩種亞型(A和B)存在?，F(xiàn)在只有三種藥物被批準用于抗RSV感染。第一種是利巴韋林，它是核苷類似物，向嚴重的RSV感染的住院兒童提供氣霧劑處理。氣霧劑給藥途徑、毒性(致畸性的危險)、成本和變化劇烈的效果限制了它的使用。另兩種藥物(RespiGam⑧和palivizumab)是多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，其目的是以預防方式使用。為了研制安全和有效的RSV疫苗的其它嘗試全都遭到失敗。滅活疫苗不能防止疾病，并且事實上在一些情況下會在隨后的感染中加重疾病?；顪p毒疫苗已經被嘗試獲得有限的成功。顯然，需要有效、無毒的并且便于給藥的抗RSV復制的藥物。作為RSV復制抑制劑的笨并咪唑和咪唑并吡啶類已經被描述于WO-01/00611、WO-01/00612和WO-01/00615。本發(fā)明的化合物在化學本發(fā)明涉及RSV復制的抑制劑，其可以由通式(I)表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其鹽和立體化學異構形式，其中Q是氳、任選地被雜環(huán)取代的Cw烷基或Q是被基團-0116和雜環(huán)取代的C"烷基；其中所述雜環(huán)選自嚅唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜萆、六氫硫雜氮雜革、1-氧代-六氳硫雜氮雜萆、1,1-二氧代-六氫硫雜氮雜革、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被一個或兩個選自Cw烷基、羥基C!-6烷基、氨基羰基Cw烷基、羥基、羧基、6烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(Cw烷基)氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、氨基磺酰基和單-或二(Cw烷基)氨基磺?；娜〈〈?；每個Alk獨立地表示d-6烷二基；R1是Ar或選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、口塞吩基、吡咯基、噻唑基、嚅唑基、咪唑基、異蓉唑基、吡唑基、異嚅唑基、-惡二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基和2,3-二氳-l,4-二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶基的雜環(huán)；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被1、2或3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自囟素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1—6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1—6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基Cw烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(Cw烷基)氨基C1-6烷基、多卣代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、單-和二-C1-6烷基氨基羰基；R2是氫或C1-6烷基；R3是羥基C1-6—6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6-6烷基、氨基羰基-C1-6-烷基、單-或二(Cw烷基)氨基羰基-C1-6—6-烷基、羧基-C1-6-烷基、C1-6烷氧叛基-C1-6坑基；R4是氫或C"烷基；R5是氫或Cw烷基；Ar是苯基或被l-5個，例如l、2、3或4個取代基取代的苯基，所述取代基選自由素、羥基、氨基、單-或二(Cw烷基)氨基、C"烷基羰基氨基、C!—6烷基磺酰基氨基、氰基、d—6烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、苯基、羥基d-6烷基、多卣代Cw烷基、氨基d-6烷基、單-或二(d-6烷基)氨基C^烷基、d-6烷氧基、多卣代Cw烷氧基、苯氧基、氨基羰基、單-或二(Cw烷基)氨基羰基、羥基羰基、C！—6烷氧基羰基、d—6烷基羰基、氨基磺?；?、單-和二(Cw烷基)氨基磺酰基；Het是選自吡啶基、吡漆基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、p塞吩基、吡咯基、瘞唑基、^唑基、咪唑基、異漆唑基、吡唑基、異嗜唑基、p惡二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并p惡哇基、苯并噻唑基、吡咬并吡啶基、萘啶基、1//-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3/7-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基和2,3-二氫-l,4-二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-b]吡啶基的雜環(huán)。本發(fā)明還涉及通式U)的化合物或其加成鹽和立體化學異構形式用于制備抑制RSV復制的藥物的用途。或者本發(fā)明涉及在溫血動物中抑制RSV復制的方法，所述方法包括給予有效量的通式(I)的化合物或其加成鹽和立體化學異構形式。如在上文和下文中使用，將作為基團或基團的部分(例如多卣代C"烷氧基)的"多卣代C"烷基"被定義為單-或多個卣素取代的C"烷基，特別是被l、2、3、4、5、6或更多鹵原子取代的Cw烷基，例如被一個或多個氟原子取代的曱基或乙基，如二氟曱基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。還包括全氟代Q—6烷基，其是其中所有氫原子被氟原子取代的Cw烷基，例如五氟乙基。在多鹵代C"烷基的定義中多于一個卣素原子連接到烷基的情況下，卣素原子可以相同或不同。每個Ar可以是未取代的苯基或者被1-5個取代基，如5或4個取代基，或優(yōu)選至多3個取代基，或至多2個取代基，或1個取代基取代的苯基。當在氧原子或氮原子上取代時，幾基Cw烷基優(yōu)選是其中羥基和氧原子或氮原子被至少兩個碳原子分開的羥基C2—6烷基。如在本文使用，作為基團或基團的部分的"Cw烷基"被定義為1-4個碳原子的支鏈或直鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-l-丙基；"C"烷基"包括d-4烷基及其具有5或6個碳原子的高級同系物，例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-曱基-l-丁基、2-曱基-l-戊基、2-乙基-l-丁基、3-曱基-2-戊基，等等。在C1-6烷基中感興趣的是C1－4烷基。作為基團或基團的部分的術語"C2-6鏈烯基"被定義為具有飽和的碳-碳鍵和至少一個雙鍵并且具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈的烴基，例如乙烯基(或乙烯基)、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。在C2—6鏈烯基中感興趣的是C2—4鏈烯基。作為基團或基團的部分的術語"C2-6炔基"定義為具有飽和的碳-碳鍵和至少一個三鍵并且具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈的烴基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。在C2-6炔基中感興趣的是C2-4炔基。C3－7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。C1－6烷二基定義為具有1-6個碳原子的二價的直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、亞乙基、1,3-丙二基、1，4-丁二基、1,2-丙二基、2,3-丁二基、1，5-戊二基、1,6-己二基等。在C1－6烷二基中感興趣的是C1－4烷二基。如在此之前使用的術語(=0)在連接到碳原子時形成羰基部分，在連接到石克原子時形成亞石風部分以及在兩個所述術語連接到石克原子時形成石黃?；糠?。術語鹵素一般是指氟、氯、溴和碘。應注意到，只要是化學上穩(wěn)定的，在定義中使用的任何分子部分上的基團位置可以是這個部分的任何位置。除非另有說明，在變量定義中使用的基團包括所有可能的異構體。例如，吡咬基包括2-吡咬基、3-吡咬基和4-吡咬基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。當任何變量在任4可組成部分中出現(xiàn)一次以上時，每個定義是獨立的。每當在下文使用時，術語"通式(I)的化合物"或"本發(fā)明的化合物，，或類似術語意在包括通式(I)的化合物、它們的加成鹽和立體化學異構形式。通式(I)的一些化合物可以含有一個或多個手性中心并以立體化學異構的形式存在。在此使用的術語"立體化學異構形式"被定義為由通過相同的鍵順序鍵合的相同原子組成，但具有不可互換的不同三維結構的所有可能的化合物，通式(I)的化合物可以具有立體化學異構形式。除非另有提及或指示，化合物的化學名稱包括所有可能的立體化學異構形式的混合物，所述化合物可以具有立體化學異構的形式。所述混合物可以含有所述化合物基本分子結構的所有非對映異構體和/或對映異構體。純的或相互混合的本發(fā)明化合物的所有立體化學異構形式均被包括在本發(fā)明范圍內。將在此提到的化合物和中間體的純立體異構形式定義為基本上不映異構體。特別地，術語"立體異構純的"包括具有至少80%立體異構體過量(即，一種異構體的最小量為90%,而另一可能的異構體的最大量為10%),至多100%立體異構體過量(即，一種異構體為100%,而沒有其它異構體)的化合物或中間體，更特別地，具有90%至最高達100%立體異構體過量的化合物或中間體，更特別地是具有94%至最高達100%立體異構體過量的化合物或中間體，以及最特別地是具有97%至最高達100%立體異構體過量的化合物中間體。應以相似的方式理解術語"對映異構體純的"和"非對映異構體純的"，然而要注意上文討論的混合物的對映體過量和非對映體過量。本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構形式可以通過使用現(xiàn)有技術已知的方法得到。例如，對映異構體可通過它們的非對映體的鹽與光學活性的酸或堿的選擇性結晶來相互分開。光學活性的酸或堿的例子是酒石酸、二苯曱?；剖?、二曱笨曱?；剖岷驼聊X磺酸。或者，對映異構體可以通過使用手性固定相的色譜技術來分離。所述純的立體化學異構形式也可以由相應的純立體化學異構形式的合適起始物衍生而來，條件是反應存在立體專一性。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構體，所述化合物要通過立體有擇性制備方法來合成。這些方法將有利地使用對映異構體純的起始物。通式(I)的非對映異構消旋體可以通過常規(guī)方法分別得到?？梢杂欣厥褂煤线m的物理分離方法，例如，選擇性結晶和色譜法，如柱色譜法。對于通式(I)的一些化合物、它們的鹽和溶劑化物以及用于制備它們的中間體，不能用實驗方法確定絕對的立體化學構型。本領域的技術人員能夠使用現(xiàn)有技術已知的方法(例如，X-射線衍射)來確定這些化合物的絕對構型。位素包括那些具有相同原子序數(shù)，而不同質量數(shù)的原子。作為一般性例子并且不作為限制，氳的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。術語"通式(I)的化合物"，或任何類似術語例如"本發(fā)明的化合物，，等還意在包括通式(I)的化合物可以形成的任何前藥。如在此使用的術語"前藥"意在包括任何藥理學上可4妄受的衍生物，如酯、酰胺和化合物中定義的活性藥物。在此引入Goodman和Gilman描述前藥的參考文獻(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",pl3—15)。前藥優(yōu)選具有出色的水溶性、增加的生物利用率并且在體內容易代謝成為活性抑制劑。本發(fā)明化合物的前藥可以通過改變化合物中存在的官能團來制備，通過常規(guī)的操作或在體內切割變體以得到母體化合物。優(yōu)選藥學上可接受的酯類前藥，其在體內可水解并且由那些具有羥基或羧基基團的通式(I)化合物衍生而來。在體內可水解的酯是在人或動物體內水解后生成母體酸或醇的酯。羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C"烷氧基曱基酯，例如甲氧基曱基，C"烷酰氧基曱基酯，例如新戊酰氧基曱基、鄰苯二曱酸基酯、C3—7環(huán)烷氧基羰基氧基d-6烷基酯，例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基；和Cw烷氧羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧羰基氧基乙基，其可在本發(fā)明化合物中的任何羧基處形成。含有羥基的通式(I)化合物的在體內可水解的酯包括無機酯如磷酸酯和a-酰氧基烷基醚，以及由于所述酯的體內水解導致相關化合物斷裂以得到母體的羥基。a-酰氧基烷基酯的例子包括乙酰氧基曱氧基和2,2-二曱基丙酰氧基-甲氧基。對于羥基在體內可水解酯形成基團的選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈揭阴；约叭〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基曱酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；先〈睦影◤沫h(huán)氮原子通過亞甲基連接到苯甲?；h(huán)的3-或4-位的嗎啉子基和哌溱子基。烷?；ダ缡侨魏蜟1-30烷?；?，特別是C8-30烷?；ィ貏e是C10-24烷?；ィ犹貏e是C16-20烷?；?，其中烷基部分可具有一個或多個雙鍵。烷?；サ睦邮枪锼狨ァ⒆貦八狨ズ陀仓狨?。術語"通式(I)的化合物"，或任何類似術語例如"本發(fā)明的化合物"等還意在包括所給予的藥物在體內形成的任何代謝產物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產物的一些例子包括，但不限于(a)當通式(I)化合物含有曱基時，其代謝產物為羥曱基衍生物；(b)當通式(I)化合物含有烷氧基時，其代謝產物為羥基衍生物；(c)當通式(I)化合物含有叔氨基時，其代謝產物為仲氨基衍生物；(d)當通式(I)化合物含有仲氨基時，其代謝產物為伯氨基衍生物；(e)當通式(I)化合物含有苯基部分時，其代謝產物為苯酚衍生物；和(f)當通式(I)化合物含有酰胺基時，其代謝產物為羧酸衍生物。術語"通式(I)的化合物"，或任何類似術語例如"本發(fā)明的化合物"等還意在包括通式(I)化合物的任何N-氧化物形式，所述N-氧化物形式是其中的一個或幾個氮原子被氧化成N-氧化物形式的通式(I)化合物。術語"通式(I)的化合物"，或任何類似術語例如"本發(fā)明的化合物"等還意在包括季銨類，其是通式(I)化合物通過其堿性氮與合適的季銨化劑之間反應所能形成的季銨鹽，合適的季銨化劑例如是任選取代的烷基卣化物、芳基卣化物或芳基烷基閨化物，如曱基碘或節(jié)基碘。還可以使用具有良好離去基團的其它反應物，如三氟曱磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對曱苯磺酸烷基酯。季銨具有帶正電荷的氮。藥學上可接受的反荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根?？梢允褂秒x子交換樹脂引入所選擇的反荷離子。術語"通式(I)的化合物"，或任何類似術語例如"本發(fā)明的化合物"等還意在包括其金屬復合物或金屬螯合物，其中所述復合物或螯合物是由生理上可接受的金屬離子如Ca、Zn、Mg或Fe離子衍生而來的。通式(I)化合物的這些金屬復合物或螯合物衍生物可以通過通式(I)化合物與金屬鹽反應而得到。由于用于治療用途，因此通式U)化合物的鹽是反荷離子是藥學上可接受的鹽的那些。但是，發(fā)現(xiàn)非藥學上可接受的酸和堿的鹽也可以使用，例如在藥學上可接受的化合物的制備或純化中。所有的鹽(藥學上可接受的或非藥學上可接受的鹽)都被包括在本發(fā)明的范圍內。如上文提到的藥學上可接受的酸和堿加成鹽意在包括通式(I)化合物能夠形成的有治療活性的無毒的酸和堿加成鹽形式。藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地通過用合適的酸處理石威形式而得到。合適的酸包括，例如，無機酸，如氫由酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、賄酸、磷酸等；或有才幾酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磧酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己氨石黃酸、水楊酸、對氨基水楊酸、樸酸等。相反，通過用合適的堿處理可將所述鹽形式轉化成游離堿形式。通過用合適的有機和無機堿處理，還可將含有酸性質子的通式(I)化合物轉化為它們無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括，例如，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鍰、鈣鹽等，與有機堿成的鹽，例如千星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明青霉素G鹽，和與氨基酸成的鹽，例如精氨酸、賴氨酸等。如上文使用的術語加成鹽還包括通式(I)化合物以及其鹽能夠形成的溶劑化物。這些溶劑化物是例如水合物、醇化物等。通式(I)的一些化合物還可以以它們的互變異構形式存在。這些形式雖然沒有明確地在上述通式中顯示，但卻被包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的一個實施方案涉及通式(I-a)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明的另一個實施方案涉及通式(I-b)的化合物:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在(I-a)和(I-b)中，Q、Alk、&、R2、R3、R4、R5如在通式(I)化合物或在本文說明的通式(I)化合物的任何子群的定義中所夫見定的。應理解上述定義的通式(I-a)或(I-b)化合物的子群以及在本文定義的任何其他子群還包括這些化合物的任何加成鹽和立體化學異構形式。以下通過在通式(I)化合物中的各種基團的限制性定義來說明通式(I)化合物的許多子群。但是這些子群還包括那些具有以下提到的限制性定義的任何替換的子群。通式(I)化合物的子群I是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(I)化合物的任何子群，其中一個或兩個基團Alk是亞乙基或亞甲基，更特別地是其中一個或兩個基團Alk是亞曱基。通式(I)化合物的子群II是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群，其中(a)R1是Ar或選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、瘞唑基、嚅唑基、咪唑基、異塞唑基、吡唑基、異嚅唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、苯并噻唑基的雜環(huán)；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被1、2或3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1--6烷基)氨基C1-6烷基、多卣代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、單-和二-C1-6烷基氨基羰基；(b)R1是Ar或選自會啉基、苯并咪唑基、吡漆基或吡啶基的雜環(huán)；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被1、2或3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二C1-6烷基)氨基、單-或二C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卣代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、單-和二-C1-6烷基氨基羰基；(c)R1是Ar、p查啉基、苯并咪唑基、吡。秦基或吡啶基，其中每個基團可以任選地被l、2或3個選自卣素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代；(d)R1是任選地被l、2或3個選自卣素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代的苯基；喹啉基；任選地被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任選地被1或2個選自羥基、卣素、C1-6烷基、千氧基和C"烷氧基的基團取代的吡啶基；任選地被至多三個選自C1-6烷基的基團取代的吡。秦基；或取代的或任選地如上述(a)-(i)中定義所取代的吡啶基；或其中(e)R1是任選地被l或2個選自卣素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團取代的苯基；(f)R1是任選地被至多三個選自C1-6烷基的基團取代的吡嗪基。(g)C1-6是被1或2個獨立地選自羥基、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、ArIC1-6烷氧基和C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的基團取代的吡啶基；(h)R1是被l或2個獨立地選自羥基、C1-6烷基、卣素、C1-6烷氧基的基團取代的吡啶基；(i)R1是被1或2個獨立地選自羥基和C1-6烷基的基團取代的吡啶基；或(j)R1是被羥基和C1-6烷基取代的吡啶基。本發(fā)明的實施方案是通式(I)化合物或通式(I)化合物的任何子群，其中Alk是亞甲基以及Ri如上述(a)-(j)中所定義。通式(I)化合物的子群III是那些通式(I)化合物或在本文中說明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I和II,其中R2是氫本發(fā)明的另一實施方案是通式(I)化合物或通式(I)化合物的任何子群，其中(a)R3是羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基；或(b)R3是羥基C1-6烷基。通式(I)化合物的子群IV是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(i)化合物的任何子群，如j如上文描述的子群i、n和m,其中R4是氫。通式(I)化合物的子群V是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(i)化合物的任何子群，例如上文描述的子群i、n、in和IV，其中R"是氫。通式(I)化合物的子群VI是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III、IV和v,其中(a)Q是氫或任選地被雜環(huán)取代的Cw烷基或者Q是被基團-〇116和雜環(huán)取代的C1-6烷基，其中所述雜環(huán)選自嚅唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代蓉唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜萆、六氫硫雜氮雜革、1-氧代-六氫硫雜氮雜革、l,l-二氧代-六氫硫雜氮雜萆；其中每個所述雜環(huán)可任選地被1或2個選自d—6烷基、羥基C"烷基、羥基、羧基、d-6烷氧羰基、氨基羰基的取代基所取代；(b)Q是氫或任選地被雜環(huán)取代的Cw烷基或者Q是被基團-0116和雜環(huán)取代的C"烷基，其中所述雜環(huán)選自p惡唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基；其中每個所述雜環(huán)可任選地被1或2個選自d-6烷基、羥基d—6烷基、羥基的取代基所取代；(c)Q是氫或任選地被雜環(huán)取代的C"烷基或者Q是被基團-OR"和雜環(huán)取代的d—6烷基，其中所述雜環(huán)選自嚅唑烷、噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基；其中每個所述雜環(huán)可任選地被1或2個C"烷基取代；(d)Q是被嗎啉基或硫代嗎啉基取代的Cw烷基。優(yōu)選地，在前面段落中的(a)-(d)中，例如嚅唑烷、噻唑烷、1-氧代-p塞唑烷、l,l-二氧代p塞唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基等的雜環(huán)是通過它們的氮原子連接到在它們上面取代的C1_6烷基的。本發(fā)明的實施方案是那些通式(I)的化合物或屬于在本文說明的通式(I)化合物的任何子群的化合物，其中Ar是苯基或被l、2、3個取代基或1、2個取代基取代的笨基，所述取代基選自那些在通式(I)化合物或其任何子群的定義中提到的基團。通式(I)化合物的子群VII是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(i)化合物的任何子群，例如上文描述的子群i、n、in、iv、v和vi,其中(a)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自卣素、羥基、氨基、氰基、c"烷基、羥基Cw烷基、多卣代d-6烷基、氨基Cw烷基、C"烷氧基、氨基磺?；?、氨基羰基、輕基羰基、Cw烷基羰基、單-或二(d—4烷基)氨基和C^烷氧羰基；或(b)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自卣素、羥基、氨基、氰基、Cw烷基、三氟甲基、Cw烷氧基、單-和二(C"烷基)氨基；或(c)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自面素、羥基、Cw烷基、羥基d-6烷基、三氟甲基和Q-6烷氧基；或(d)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自卣素、羥基、Cw烷基、三氟甲基和Cw烷氧基；或(e)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自卣素、羥基、d-6烷基和C,—6烷氧基；或(f)Ar是苯基或被至多3個取代基，或被至多2個取代基，或被1個取代基取代的苯基，所述取代基選自面素和Cw烷基。通式(I)化合物的子群VIII是那些通式(I)化合物，或在本文說明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III、IV、V、VI和VII,其中(a)Het是吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嚅唑基、咪唑基、異遙唑基、吡唑基、異嚅唑基、^惡二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并^惡唑基、苯并噻唑基；(b)Het是吡啶基、吡溱基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嚅唑基；(c)Het是吡。定基、p比奉基、嘧。定基、呋喃基、噻吩基；(d)Het是吡啶基、吡。秦基、嘧啶基；(e)Het是吡啶基。通式(I)或其任何子群的化合物可以按照下面的反應流程進行制備c<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在這些流程中，Q、每個Alk、R1、R2、R3、R4、R'具有在上述對于通式(I)或其任何子群的化合物所定義的含義。W是合適的離去基團，如曱苯磺酸根、曱磺酸根或卣素，優(yōu)選它是氯或溴。這些流程的反應可以在堿存在的合適的溶劑中進行，所述堿是例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如-友酸鈉、碳酸鉀或^友酸銫；或有機;威，例如三烷基胺，如三乙胺。用于該反應的合適的溶劑是例如醚，如THF、二嗜烷；卣代烴，如二氯甲烷、CHC13,甲苯，極性非質子性溶劑，如DMF、DMSO、DMA通式(I)化合物還可以通過/人通式(VI)的醛或酮開始的還原胺化方法來制備，其中Alk'具有與基團Alk相同的含義，但是缺少一個氫原子。在還原劑(例如氫)、貴金屬催化劑或氫化物(如硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉)存在下，使中間體(VI)與雜環(huán)基胺(III)反應。所述還原胺化反應優(yōu)選在合適的溶劑(如醇，例如甲醇或乙醇，或醚，例如THF或二^惡烷)中進行。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VI)按照現(xiàn)有技術已知的官能團轉化反應，包括在下文描述的那些反應，通式(I)化合物可以相互轉化。氰基可以還原成氨基亞甲基，該基團可以被烷基化。羥基羰基可以被酯化成Cw烷氧羰基或反過來可將后者水解以得到前者。用于制備通式(I)化合物的很多中間體都是已知化合物或已知化合物的類似物，它們可以按照本領域技術人員容易使用的現(xiàn)有技術已知方法的變體來制備。在下文更詳細地給出很多中間體的制備方法。通式(II-a)中間體是其中在苯并咪唑部分的苯基上取代的基團Alk是亞甲基的通式(II)中間體，其可以從相應的通式(VII)的羥基亞曱基取代的苯并咪唑開始，通過使后者與合適的離去基團引入劑(如鹵化劑，例如S0C12)反應來制備，由此將羥基亞甲基轉變?yōu)橄鄳柠u代亞曱基。中間體(VII)可以從相應的酯(VIII)通過還原反應(例如與LiAlH4)獲得。該反應順序通過以下流程來說明，其中Ra代表C"烷基，特別是C"烷基，優(yōu)選是甲基或乙基。其中在苯并咪唑部分的苯基上取代的Alk不是亞曱基的通式(II)中間體可以從帶有C2-6烷基-COORa基團的相應中間體(VIII)類似地得到。中間體(IV)可以按照以下反應程序所指出的方式得到<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在第一步驟中，使二氨基苯(IX)與尿素在合適的溶劑(例如二甲笨)中環(huán)化，以得到笨并咪唑酮(X)。將后者轉變?yōu)楸坎⑦溥蜓苌?XI)，其中w是如上所述的離去基團，特別是通過使(x)與合適的卣化劑(例如POCl3)反應來進行所述轉化，并將得到的中間體(XI)與胺衍生物(xn)反應，以得到中間體(xm)。通過還原反應，然后通過引入基團w的反應，將后者轉變?yōu)橹虚g體(iv)，隨后按照上面描述的相同方法將(vm)轉化成(n-a)。在最后的步驟中，將由此得到的產物與中間體(in)偶合；由此得到所需要的中間體(iv)。通式(vi)的中間體可以從通式(xiv)的醇，通過使通式(XIV)的醇與溫和氧化劑(例如與Mn02)進行氧化反應來得到。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula按照現(xiàn)有技術已知的用于將三價氮轉變成其N-氧化物形式的方法，可將通式(I)的化合物轉變?yōu)橄鄳腘-氧化物形式。所述N-氧化反應通常可以通過使通式(I)的起始物與合適的有機或無機過氧化物反應來進行。合適的無才幾過氧化物包4舌，例如，過氧化氫，^威金屬或石成土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如過氧化苯甲酸或卣素取代的過氧化苯甲酸，例如3-氯過氧化苯甲酸，過氧鏈烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氬，例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級醇(如乙醇等)、烴(如甲苯)、酮－(如2-丁酮)、卣代烴(例如二氯甲烷)以及這些溶劑的混合物。通式(I)化合物的純立體化學異構形式可以通過使用現(xiàn)有技術已知的方法得到。非對映異構體可以通過物理方法，例如選擇性結晶和色譜技術，如逆流分配法、液相色譜法等來分離。按照上文描述的方法制備的通式(I)化合物通常是對映異構體的外肖旋混合物，可以按照現(xiàn)有技術已知的拆分方法將對映異構體相互分離。通過分別與合適的手性酸、手性堿反應，有足夠堿性或酸性的通式(I)的外消旋化合物可以轉化為相應的非對映體的鹽形式。隨后分離所述非對映體的鹽形式，例如通過選擇性或分步結晶來分離，然后通過堿或酸從其中釋放出對映異構體。分離通式(I)化合物的對映體形式的替代方法包括液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學異構形式也可以由相應純立體化學異構形式的合適的起始物衍生而來，條件是反應存在立體專一性。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構體，所述化合物要通過立體有擇性制備方法來合成。這些方法將有利地使用對映異構純的起始物。在另一方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有治療有效量的在本文中描述的通式(I)化合物或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物以及藥學上可接受的載體。在本文中治療有效量是在受感染的受試者或處于被感染危險的受試者中足以預防性地作用的量，以穩(wěn)定或減少病毒感染，并且特別是RSV病毒感染。在更進一步的方面中，本發(fā)明涉及制備在本文中描述的藥物組合物的方法，所述方法包括密切混合藥學上可接受的載體和治療有效量的在本文描述的通式(I)化合物或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物。因此，可降本發(fā)明或其任何子群的化合物配置成用于給藥母的的各種藥物形式。作為合適的組合物，在此可以引用所有通常用于全身給藥的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的特定化合物(任選為加成鹽形式或金屬復合物)與藥學上可接受的載體混合成密切的混合物，取決于希望用于給藥的制劑形式，所述載體可以采用各種形式。這些藥物組合物理想地呈適于給藥，特別是適于口服、直腸、經皮或通過腸胃外注射給藥的單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常見的藥物介質，例如在口服液體制劑，如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液的情況下，可以使用水、二醇、油、醇等；在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑的情況下可以使用固體載體，如淀粉、糖、陶土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們適于給藥，因此片劑和膠嚢表示最有利的口服劑量單位形式，而在此情況下顯然要使用固體藥物載體。對于腸胃外的組合物，雖然可以包括例如輔助溶解的其它成分，但所述載體通常包括無菌水，至少是大部分的無菌水。例如，可以制備可注射的溶液，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以制備可注射的懸浮液，在此情況下可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在使用前不久被轉變?yōu)橐簯B(tài)制劑的固態(tài)制劑。在適用于經皮給藥的組合物中，所述載體任選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，其任選地以一交小的比例與任何性質的合適添加劑混合，其中添加劑不能在皮膚上引入顯著的有害作用。本發(fā)明的化合物還可以經過口腔吸入或吹入纟會藥，這4羊的纟會藥方式利用現(xiàn)有技術中用于通過這種方式給藥的方法和制劑。因此，本發(fā)明的化合物通?？梢砸匀芤?、懸浮液或干粉的形式，優(yōu)選溶液形式向肺部給藥。為溶液、懸浮液或干粉經過口腔吸入或吹入的傳遞所研制的任何系統(tǒng)適用于本發(fā)明化合物的給藥。因此，本發(fā)明還提供適于通過經口腔吸入或吹入給藥的藥物組合物，所述組合物含有通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物通過吸入噴霧狀或煙霧狀劑量的溶液來給藥。特別有利的是將上述藥物組合物配制成便于給藥且劑量均勻的單位劑型。在此使用的單位劑型是指適于作為單一劑量的物理分散的單位，每個單位含有與所需要的藥物載體混合的、計算出產生所需療效的預定量的活性成分。此類單位劑型的例子是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠嚢、丸劑、栓劑、粉劑小包、薄片、可注射的溶液或懸浮液等以及其分隔開的多個劑量。通式(I)的化合物顯示出抗病毒性質。使用本發(fā)明的化合物和方法能治療的病毒感染包括由原-和副粘病毒并且特別是由人和牛呼吸道合胞體病毒(RSV)引起的感染。而且本發(fā)明的很多化合物具有抗突變的RSV菌林的活性。此外，本發(fā)明的許多化合物顯示出良好的藥代動力學分布以及在包括可接受的半衰期、AUC和峰值的生物利用度方面具有有吸引力的性質，并且沒有不宜的現(xiàn)象，如不足以迅速起效和組織保留。本發(fā)明化合物在體外抗RSV的抗病毒活性是在說明書的實驗部分描述的試驗中被測試的，并且還可以在病毒產率減少測定中得到證明。本發(fā)明化合物在體內抗RSV的抗病毒活性可以在使用Wyde等人描述的棉鼠的試驗才莫型中證明(AntiviralResearch(1998)，38,31-42)。由于它們的抗病毒性質，特別是它們抗RSV的性質，將通式(I)或其任何子群的化合物、它們的加成鹽和立體化學異構形式用于處理遭受病毒感染，特別是RSV感染的個體，并且用于預防這些感染。通常，本發(fā)明的化合物可以用于治療感染上病毒，特別是感染上呼吸道合胞體病毒的恒溫動物。因此本發(fā)明或其任何子群的化合物可以用作藥物。所述作為藥物或治療方法的用途包括向病毒感染的受試者或向易受病毒感染的受試者系統(tǒng)性給予有效對抗與病毒感染，特別是RSV感染有關的病癥的劑量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其任何子群在制備用于治療或預防病毒感染，特別是RSV感染的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及治療受病毒感染或處于受病毒感染危險中的溫血動物的方法，所述病毒特別是RSV，所述方法包括給予抗病毒有效量的在本文描述的通式(I)化合物，或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物。通常，預計抗病毒的有效日劑量是0.01毫克/千克至500毫克/千克體重，更優(yōu)選O.l毫克/千克至50毫克/千克體重。可以適當?shù)貙⑿枰膭┝糠殖蓛蓚€、三個、四個或更多個子劑量在一天中以合適的間隔給予。所述子劑量可以被配制為單位劑型，例如每單位劑型含有1-1000毫克，特別是5-200毫克的活性成分。給予的確切劑量和頻率取決于所用的具體的通式(I)化合物、要治療的具體病癥、要治療的病癥的嚴重程度、具體的患者的年齡、體重、性別、病癥的程度和一般身體狀態(tài)，以及本領域技術人員所熟知的可以對該個體采取的其它藥物治療。而且，顯然所述有效日劑量可以根據(jù)治療受試者的反應和/或根據(jù)醫(yī)生對本發(fā)明化合物的評價來減少或增加。因此以上提到的有效日劑量范圍只是指導原則。此外，可將其它抗病毒藥和通式(I)化合物的聯(lián)合用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及含有(a)通式(I)化合物和(b)其它抗病毒化合物的產品，將其作為聯(lián)合制劑在抗病毒治療中同時、分開或順序地使用。不同的藥物可以和藥學上可接受的載體混合在單個制劑中。例如，本發(fā)明的化合物可以與干擾素-p或腫瘤壞死因子-a混合以-便治療或防止RSV感染。以下的實施例用于說明本發(fā)明，并不將其限制于此。在這些實施例中使用的術語"化合物e-l"、"化合物c-3"等是指表格中的相同化合物。使用以下設備通過LC/MS確定所述化合物。LCT.正模式的電噴射電離，掃描方式從100至900amu;XterraMSC18(Waters,Milford,MA)5jim,3.9x150mm);流速lml/mm。兩種流動相(流動相A:85%6.5mM乙酸銨+15%乙腈；流動相B:20%6.5mM乙酸餒+80%乙腈)用于進行3分鐘100%A并在5分鐘內到達100%B，6分鐘100Q/。B并在3分鐘內到達100Q/)A，以及用3分鐘100。/oA再次達到平衡的梯度洗脫。ZQ:正和負(脈沖)才莫式的電噴射電離，從100至1000amu掃描；XterraRPCI8(Waters,Milford,MA)5|tim，3.9x150mm);流速lml/mm。兩種流動相(流動相A:85%6.5mM乙酸銨+15%乙腈；流動相B:20%6.5mM乙酸銨+80%乙腈)用于進行3分鐘100%A并在5分鐘內到達100。/oB,6分鐘100。/oB并在3分鐘內到達100。/oA,以及用3分鐘IOO%A再次達到平纟軒的梯度洗脫。實施例實施例1流程A<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將a-l(0.0072mol)和4氐聚曱醛(0.0058mol)在DMSO(3.5ml)和tritonB(0.27ml)中的混合物在9CTC攪拌4小時，然后冷卻至室溫并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2C12，然后為CH2C12/CH3OH/NH4OH(99/1/0.1);15pm)。收集純的餾分并蒸發(fā)掉溶劑，得到0.3g中間體a-2(20%)。在室溫、3巴壓力下，將a-2(0.0017mol)和雷尼鎳(0.3g)在CH3OH(30ml)中氬化1小時，然后經硅藻土過濾。用CH3〇H洗滌硅藻土。將濾液蒸發(fā)至干，得到0.23g中間體a-3(930/。，熔點168°C)。實施例2流程B<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在回流條件下，將b-1(0.166mol)和尿素(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫。濾出沉淀物，用二曱苯和二異丙基醚沖洗，然后干燥，得到32g中間體b-2(93%，熔點>260°C)。在5。C、N2氣流下，將LiAlH4(0.146mol)分批加入四氫呋喃溶液(200ml)中。然后滴加入b-2(0.073mol)在四氳吹。南(200ml)中的溶液。將混合物在5。C攪拌3小時。然后加入極少量的H20,隨后加入CH2Cl2/CH3OH(90/10)溶液。將得到的混合物千燥(經MgS04)、過濾并將溶劑蒸發(fā)至干，得到12.6g中間體b-3(95%,熔點179℃)。將b-3(0.069mol)和N-丙基氨基-嗎淋(0.207mol)的混合物在125℃攪拌4小時，然后轉入CH2Cl2/CH30H。將有機層用10%K2C03水溶液洗滌，干燥(經MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)至千。將殘余物(37g)通過硅膠柱色語純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.5;20-45μm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑，得到16.5g中間體b-4(82%)。將b-4(0.0396mol)、b-5(0.0475mol)和K2C03(0.1188mol)在二曱基曱酰胺(110ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時。將反應物倒入水/水中。將水層用K2C03(粉末)飽和并用CH2C12/CH30H(95/5)溶液萃取。通過硅膠柱色譜純化殘余物(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1;20-45μm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑，得到5.4g中間體b-6(33%,熔點192℃)和5g中間體b-7(31%，熔點134℃)。將b-6(0.0024mol)和Mn〇2(2g)在CH2C12(50ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時，然后經硅藻土過濾。用H20洗滌硅藻土。將濾液的溶劑蒸發(fā)至干，得到0.9g中間體b-8(90%，熔點206℃)。實施例3流程C<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將c-l(0.0003mol)、c-2(0.0004mol)和在固體載體上的BH3CN-(0.0005mol)在CH3OH(15ml)和CH3C02H(0.15ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時，然后過濾，用CH3OH洗滌并蒸發(fā)至千。將殘余物轉入CH2Cl2和CH30H(少量)。將有機層用10%K2C03水溶液洗滌，干燥(經MgS〇4)，過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物(0.19g)用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(97/3/0.3);3.5pm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑。從2-丙酮中結晶殘余物(0.114g,59%)。過濾沉淀,用二異丙基醚洗滌并干燥。得到0.1g最終化合物c-3(5P/。，熔點211°C)。實施例4流程D<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage27</formula>根據(jù)對中間體b-6和b-7所描述的步驟來合成中間體d-3(24%,熔點254°C)和(1-4(17%.根據(jù)對中間體1)-8所描述的步驟來合成中間體(1-5(80%,熔點208。C)。實施例5流程E將d-5(0.0002mol)、a-3(0.0003mol)和在固體載體上的BH3CN-(0.0003mol)在CH3OH(15ml)和CH3C02H(0.15ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時，然后過濾，用CH30H洗滌并蒸發(fā)至干。將殘余物轉入CH2Cl2和CH3OH(少量)。用10%K2C03水溶液洗滌有機層，千燥(經MgS04),過濾并蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物(0.14g)用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.4);3.5pm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑。從2-丙酮中結晶殘余物(0.08g,62%)。過濾沉淀，用二異丙基醚洗滌并干燥。得到0.07g最終化合物e-l(54%，熔點233°C)。實施例6流程F<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將f-1(0.0094mol)和低聚曱醛(0.0075mol)在DMSO(4.5ml)和tritonB(0.35ml)中的混合物在9CTC攪拌4小時，然后通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2C12;15^im)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑，得到0.15g中間體f-2(10。/。)。在室溫、3巴壓力下，將f-2(0.0008mol)和雷尼鎳(0.2g)在CH30H(30ml)中氫化l小時，然后經硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。得到O.lg中間體&3(82%)。實施例7流程G<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將g-l(0.0003mol)、g-2(0.0003mol)和在固體載體上的BH3CN-(0.0004mol)在CH3OH(20ml)和CH3C02H(0.15ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時，然后過濾，用CH30H洗滌并蒸發(fā)至干。將殘余物轉入CH2Cl2和CH3OH(少量)。將有機層用10%K2C03水溶液洗滌，干燥(經MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物(0.22g)用硅膠柱色語純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.4);3.5pm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物(0.05g,31。/o)從2-丙酮中結晶。過濾沉淀并干燥。得到0.043g最終化合物g-3(27%,熔點207°C)。實施例8流程H<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將h-l(0.0003mol)、h-2(0.0003mol)和在固體載體上的BH3CN-(0.0004mol)在CH3OH(20ml)和CH3C02H(0.15ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時，然后過濾，用CH30H洗滌并蒸發(fā)至干。將殘余物轉入CH2Cl2和CH3OH(少量)。有機層用10%K2C03水溶液洗滌，千燥(經MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干。殘余物(0.16g)用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5;3.5pm)。收集純的餾分和蒸發(fā)掉溶劑。得到0.081g(52%)。將該餾分從丙酮/二異丙基醚中結晶。濾出沉淀并干燥。得到0.049g最終化合物h-3(32%，熔點142°C)。實施例9流程I<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage30</formula>根據(jù)對中間體a-2所描述的步驟來合成中間體i-2(40%)。根據(jù)對中間體a-3所描述的步驟來合成中間體i-3(57M,熔點152'C)。買施例10流程J<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula>根據(jù)對中間體c-3所描述的步驟來合成最終化合物j-3(36%，熔點:212℃)。實施例11流程K<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula>根據(jù)對中間體e-3所描述的步驟來合成最終化合物k-3(30%,熔點254℃)。根據(jù)上述任何一個實施例來制備下面表格中所列的化合物。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table><row><column>化合物編號</column><column>R1</column><column>R2</column><column>pEC50</column><column>MP(°C)</column><column>LCMS(MH+)</column></row><row><column></column><column>e-l</column><column>\H</column><column>\H</column><column>6.7</column><column>233</column><column>518</column></row><row><column></column><column>c-3</column><column>\CH3</column><column>\H</column><column>7.5</column><column>211</column><column>532</column></row><row><column></column><column>k-3</column><column>\H</column><column>\CH3</column><column>6.75</column><column>254</column><column>532</column></row><row><column></column><column>J-3</column><column>\CH3</column><column>\CH3</column><column>7.8</column><column>212</column><column>546</column></row><table>上面表格中的虛線表示鍵，所述基團通過該鍵連接到分子的其余部分。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table><row><column>化合物編號</column><column>R1</column><column>pEC50</column><column>MP(°C)</column><column>LCMS(MH+)</column></row><row><column></column><column>g-3</column><column>\CH3</column><column>7.3</column><column>207</column><column>532</column></row><row><column></column><column>h-3</column><column>\H</column><column>6.35</column><column>142</column><column>518</column></row><table>上面表格中的虛線表示鍵，所述基團通過該鍵連接到分子的其余部分。實施例12:抗呼吸道合胞病毒活性的體外篩選由劑量-反應曲線計算通過測試化合物和它們的細胞毒性(CC50)得到的防止由病毒引起的細胞病理學的百分比(抗病毒活性或EC50)。將抗病毒作用的選擇性由選擇性指數(shù)(SI)來表示，選擇性指數(shù)是通過cc50(用于50%細胞的細胞毒素劑量)除以EC5q(用于50%細胞的抗病毒活性)而計算得到的。將自動的基于四唑鏡的比色分析法用于測定試驗化合物的EC50和CC5Q。將平底的96孔塑料微量滴定盤充滿180^1補充有5%FCS(對于FLU為0%)和20mMHepes緩沖液的Eagle's基礎培養(yǎng)基。隨后，將化合物的儲備液(7.8x最后試驗濃度)以45)li1的用量加入一系列一式三份的孔中，以便能同時評價它們對病毒-和模擬-感染的細胞的作用。使用自動控制系統(tǒng)在所述微量滴定盤中直接制備五個五倍量的稀釋物。每個試驗包括未經治療的病毒對照物和HeLa細胞對照物。將大約100TCID50的呼吸道合胞體病毒以50jil的用量加入到三排中的兩排中。將相同用量的培養(yǎng)基加入到第三排，以在與用于測定抗病毒活性的濃度相同的濃度下測定化合物的細胞毒性。培養(yǎng)兩個小時后，以50pl的用量向所有孔加入HeLa細胞的懸浮液(4x105細胞/ml)。在5%C02的氣氛下在37。C培養(yǎng)所述培養(yǎng)物。感染七天后，用分光光度法檢測細胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定盤的每個孔中加入25(ilMTT(3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鑰)溶液。將所述盤在37。C再培養(yǎng)2小時，之后從每個杯子中除去培養(yǎng)基。通過加入100)il2-丙醇來實現(xiàn)甲臘晶體的溶解。在所述盤在平板振蕩器上放置IO分鐘后，達到甲臘晶體的完全溶解。最后，在八通路計算機控制的光度計(MultiskanMCC，F(xiàn)lowLaboratories)中在兩個波長(540和690nm)下讀取吸光度。將在690nm測量的吸光度自動地減去在540nm測量的吸光度，以消除非特異性吸收的影響。本試驗的結果列在上面的表格中。權利要求1、具有以下通式的化合物、其鹽或立體化學異構形式其中Q是氫、任選地被雜環(huán)取代的C1-6烷基或Q是被基團-OR6和雜環(huán)兩者取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜、六氫硫雜氮雜、1-氧代-六氫硫雜氮雜、1，1-二氧代-六氫硫雜氮雜、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基基羰基氨基、氨基磺?；蛦?或二(C1-6烷基)氨基磺?；娜〈〈?；每個Alk獨立地表示C1-6烷二基；R1是Ar或選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶基的雜環(huán)；其中每個所述雜環(huán)可以任選地被1、2或3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-C1-6烷基氨基羰基；R2是氫或C1-6烷基；R3是羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6-烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基；R4是氫或C1-6烷基；R5是氫或C1-6烷基；Ar是苯基或被1-5個，例如1、2、3或4個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被⑶杌?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺?；?、單-和二(C1-6烷基)氨基磺?；?；Het是選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基和2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶基的雜環(huán)。2、根據(jù)權利要求l的化合物，其中所述化合物具有通式(I-a):<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q、R1、每個Alk、R2、R3、R4和R5如權利要求1中所定義。3、根據(jù)權利要求1-2的化合物，其中R1是被1或2個獨立地選自羥基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、Ar1C1-C6烷氧基和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基的取代基所取代的吡啶基。4、根據(jù)權利要求1-3中任意一項的化合物，其中每個Alk是亞甲基。5、根據(jù)權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R2是C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6環(huán)氧基C1-C6烷基、C1-C7環(huán)烷基、氰基-C1-C6坑基。6、根據(jù)權利要求1-5中任意一項的化合物，其中R3是羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基d-6烷基或氰基C1-6烷基；或7、根據(jù)權利要求1-6中任意一項的化合物，其中R4是氫。8、根據(jù)權利要求1-7中任意一項的化合物，其中R5是氫。9、根據(jù)權利要求1-8中任意一項的化合物，其中Het是吡啶基。10、根據(jù)權利要求1-9中任意一項的化合物，其中Q是被嗎啉基或硫代嗎啉基取代的C1-6烷基。11、用作藥物的如權利要求1-10中任意一項所定義的化合物。12、藥物組合物，其含有載體和作為活性成分的如權利要求1-10中任意一項所定義的化合物。13、用于制備如權利要求1-10中任意一項所定義的化合物的方法，其中、(a)與中間體(V)反應<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(1)(II)<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>R1—Alk—W(V)(I)其中Q、每個Alk、R1、R2、R3、R4、R5具有在權利要求書中所定義的含義，W是合適的離去基團；(b)使通式(vi)的酪或酮與雜環(huán)基胺(m)進行還原胺化反應，其中Alk'具有與基團Alk相同的含義，但是除了缺少一個氫原子<formula>seeoriginaldocumentpage5</formula>(C)通過用酸或堿處理來制備鹽形式的通式(I)化合物，或反過來通過用堿或酸處理來將鹽形式的通式(I)化合物轉化為游離形式。全文摘要通式(I)的RSV復制的抑制劑、其鹽和立體化學異構形式，其中Q是氫、任選地被雜環(huán)取代的C_1-6烷基或Q是被基團-OR⁴和雜環(huán)兩者取代的C_1-6烷基；其中所述雜環(huán)是唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜、六氫硫雜氮雜、1-氧代-六氫硫雜氮雜、1，1-二氧代-六氫硫雜氮雜、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；所述雜環(huán)可以被1至2個取代基取代；每個Alk是C_1-6烷二基；R¹是Ar或任選地被取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶基；R³是羥基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基-C_1-6-烷基、單-或二(C_1-6烷基)氨基羰基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基；R²、R⁴和R⁵是氫或C_1-6烷基；Het是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-b]吡啶基；Ar是任選地被取代的苯基；含有化合物(I)的藥物組合物以及用于制備化合物(I)的方法。文檔編號C07D401/06GK101203506SQ200680021970公開日2008年6月18日申請日期2006年6月20日優(yōu)先權日2005年6月20日發(fā)明者F·M·M·多布勒特,J·-F·邦芬蒂,J·M·C·福廷,P·米勒申請人:泰博特克藥品有限公司