專利名稱：17β-HSD1和STS抑制劑的制作方法
專利說(shuō)明17β-HSD1和STS抑制劑 發(fā)明的領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新型經(jīng)取代的甾類衍生物，它代表了17β-羥甾醇脫氫酶類型I(17β-HSD1)酶的選擇性抑制化合物，和，另外，它代表了甾類硫酸酯酶的抑制劑，以及涉及這些化合物的鹽，涉及含有這些化合物的藥物制劑以及涉及這些化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及新型經(jīng)取代的甾類衍生物的治療用途，特別它們?cè)阽揞惣に匾蕾囆约膊』虿“Y的治療或防止中的用途，如需要該17β-HSD1酶和/或甾類硫酸酯酶的抑制和/或需要降低內(nèi)源性17β-雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥。
背景 在這里使用的出版物和其它材料用于說(shuō)明本發(fā)明的背景，和尤其，提供與實(shí)踐有關(guān)的補(bǔ)充細(xì)節(jié)的案例被引入這里供參考。
哺乳動(dòng)物17β-羥甾醇脫氫酶(17β-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依賴性酶，它將非活性的17-酮-甾類轉(zhuǎn)化成它們的活性17β-羥基-形式或催化17β-羥基-形式氧化成17-酮-甾類。因?yàn)榇萍に睾托奂に貎烧咴谔幱?7β-羥基形式下對(duì)于它們的受體具有最高的親合性，17β-HSD酶在性別甾體激素的活性的組織-選擇調(diào)節(jié)上起著主要作用?，F(xiàn)在，17β-HSD酶家族的10種人類成員已經(jīng)有描述(類型1-5，7，8，10-12)，其中每一種的17β-HSD具有選擇性的底物親合性，在完整細(xì)胞中的方向性(還原或氧化)活性，和特殊的組織分布。
由于它們?cè)谛詣e甾體激素的活性的組織-選擇性調(diào)節(jié)中的根本作用，17β-HSD能夠牽涉到雌激素敏感性病理現(xiàn)象(例如乳腺，卵巢，和子宮內(nèi)膜癌癥等)和雄激素敏感性病理現(xiàn)象(例如前列腺癌癥，良性前列腺肥大，痤瘡，多毛癥等)的出現(xiàn)和發(fā)展。此外，許多類型的17β-HSD已證明牽涉到特殊的人病癥的發(fā)病原理，如假兩性畸形(17β-HSD3)，多囊腎疾病(17β-HSD8)和雙官能酶缺乏癥(17β-HSD4)[由Mindnich等人進(jìn)行了評(píng)述(2004)]。因此，已經(jīng)提議通過(guò)17β-HSD酶的特定抑制劑的給藥對(duì)于性別甾類敏感性疾病的治療，任選與有效力的和特定的抗雌激素和抗雄激素相結(jié)合[Labrie等人(1997)]。
17β-HSD家族的最佳特征性成員是17β-HSD1[EC 1.1.1.62]。該17β-HSD1酶在活體外催化在雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化。然而，在活體內(nèi)的生理?xiàng)l件下該酶僅僅催化從雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的還原反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)分別在各種的激素依賴性組織中表達(dá)該17β-HSD1，例如胎盤，乳腺組織或子宮和子宮內(nèi)膜組織。
雌二醇本身是非常有效力的激素，特別與顯著更低活性的雌甾酮相比，它通過(guò)結(jié)合于核雌激素受體上來(lái)調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)并且在靶細(xì)胞的增殖和變異上起著根本作用。生理的和病理的細(xì)胞增殖能夠是雌二醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細(xì)胞受到局部提高的雌二醇濃度所刺激。此外，良性病理學(xué)病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥，子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌癥，月經(jīng)過(guò)多癥，子宮不規(guī)則出血和痛經(jīng)的出現(xiàn)或過(guò)程依賴于顯著高的雌二醇水平的存在。
子宮內(nèi)膜異位癥是影響到10-15％的處于生殖年齡期的婦女的眾所周知的婦科病。它是良性疾病，被定義為有生機(jī)的子宮內(nèi)膜腺和基底細(xì)胞在子宮腔之外的存在。它最常常在骨盆腔區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。在產(chǎn)生了子宮內(nèi)膜異位癥的婦女中，通過(guò)逆行月經(jīng)(最有可能的機(jī)理)進(jìn)入腹膜腔中的子宮內(nèi)膜細(xì)胞將能夠粘附和侵入腹膜襯細(xì)胞，然后能夠植入和生長(zhǎng)。該植入物以與子宮中的子宮內(nèi)膜相似的方式響應(yīng)于月經(jīng)周期的甾體激素。該滲入損害和來(lái)自這些損害處的血液(它們不能離開(kāi)身體)會(huì)引起周圍組織的炎癥。子宮內(nèi)膜異位癥的最常見(jiàn)癥狀是痛經(jīng)，性交疼痛和(慢性)腹痛。這些癥狀的出現(xiàn)與損害的程度無(wú)關(guān)。有嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥的一些婦女是無(wú)癥狀的，而有輕度的子宮內(nèi)膜異位癥的婦女也許有嚴(yán)重的疼痛。到目前為止，沒(méi)有可靠的非侵入試驗(yàn)可以用來(lái)診斷子宮內(nèi)膜異位癥。必需進(jìn)行腹腔鏡檢查以診斷該疾病。子宮內(nèi)膜異位癥根據(jù)the American Fertility Society(AFS)設(shè)定的4個(gè)階段來(lái)分類。階段I對(duì)應(yīng)于最輕的疾病而階段IV是嚴(yán)重的，這取決于子宮內(nèi)膜異位癥的部位和程度。在高達(dá)50％的有不育癥的婦女中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥。然而，目前在輕度子宮內(nèi)膜異位癥和不育癥之間沒(méi)有證明因果關(guān)系。中等到嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥能夠引起輸卵管損傷和粘連，導(dǎo)致不育癥。子宮內(nèi)膜異位癥的治療的目的是疼痛減輕，子宮內(nèi)膜異位組織的鑒別和生育能力的恢復(fù)(如果需要的話)。兩種普通的治療是外科或抗炎癥治療和/或激素治療或它們的聯(lián)合。
子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，良性克隆腫瘤，是從人子宮的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。它們?cè)谂R床上在高達(dá)25％的婦女中表現(xiàn)出來(lái)并且是子宮切除的單個(gè)、最普通的指征。它們引起相當(dāng)大的發(fā)病率，其中包括延長(zhǎng)的和重度的月經(jīng)出血，骨盆壓力和疼痛，泌尿問(wèn)題，和，偶然，再生的功能紊亂。肌瘤被發(fā)現(xiàn)在粘膜下(在子宮內(nèi)膜之下)，壁內(nèi)(在子宮肌層之內(nèi))和漿膜下(從子宮的絨膜腔室突出)，但主要是這些3種不同類型的混合形式。雌激素受體在平滑肌瘤細(xì)胞中的存在已經(jīng)由Tamaya等人進(jìn)行了研究[Tamaya et al.(1985)]。它們揭示，與黃體酮和雄激素受體水平相比，雌激素受體的比率在平滑肌瘤中比在相應(yīng)的正常子宮肌層中是更高的。長(zhǎng)期以來(lái)外科是肌瘤的主要治療方式。此外，已經(jīng)建議來(lái)治療肌瘤的醫(yī)學(xué)治療包括各種甾類如促成雄性性狀的甾類達(dá)那唑或三烯高諾酮和孕激素類的給藥，或調(diào)節(jié)甾類激素血漿水平如例如GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑的給藥，據(jù)此，所述給藥常常與各種嚴(yán)重的副作用相關(guān)。
以上與子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的治療相關(guān)地描述的一切(事情)同樣地適用于其它良性婦科病癥，特別是子宮腺肌癥，機(jī)能性月經(jīng)過(guò)多和子宮不規(guī)則出血。這些良性婦科病癥全部是雌激素敏感的并且按照與前面對(duì)于子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥所描述的類似方式進(jìn)行治療。然而，可利用的藥物治療法會(huì)遇到相同的主要缺點(diǎn)，即一旦副作用變得比所要治療的癥狀更嚴(yán)重，它們不得不中斷，以及在治療中斷之后癥狀再次出現(xiàn)。
因?yàn)樯鲜鰫盒院土夹圆±韺W(xué)病變?nèi)渴?7β-雌二醇依賴性的，因此在各自組織中該內(nèi)源性17β-雌二醇濃度的減少會(huì)導(dǎo)致在該組織中17β-雌二醇響應(yīng)細(xì)胞的受損害或減少的增殖。因此，17β-HSD1酶的選擇性抑制劑最適合于它們用于在肌瘤、子宮內(nèi)膜異位組織，子宮腺肌癥組織和子宮內(nèi)膜(endometrial)組織中損害雌激素尤其17β-雌二醇的內(nèi)源性產(chǎn)生。用作17β-HSD1(它優(yōu)先地催化還原反應(yīng))的選擇性抑制劑的化合物的應(yīng)用將導(dǎo)致了降低的細(xì)胞內(nèi)雌二醇濃度，因?yàn)榇歧尥D(zhuǎn)化成活性雌二醇的還原轉(zhuǎn)化被減少或得到抑制。因此，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑在甾類激素(尤其17β-雌二醇)依賴性病癥或疾病的預(yù)防和/或治療中起著重要作用。此外，17β-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑對(duì)于雌二醇受體，尤其對(duì)于雌激素受體α亞型不具有或具有僅僅純的拮抗結(jié)合活性，因?yàn)榇萍に厥荏w的拮抗結(jié)合將導(dǎo)致活化和隨后導(dǎo)致靶細(xì)胞的增殖和變異。相反，雌激素受體的拮抗劑，所謂的抗雌激素，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于特定的受體蛋白上因此防止內(nèi)源性雌激素接近它們的特定結(jié)合部位。
目前在文獻(xiàn)中描述道，幾種惡性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌癥、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生可以通過(guò)選擇性17β-HSD1抑制劑的給藥來(lái)治療。此外，選擇性17β-HSD1抑制劑可以用于上述激素依賴性癌癥的預(yù)防，尤其是乳腺癌(例如WO 2004/080271)的預(yù)防。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 03/017973描述了選擇性雌激素酶調(diào)節(jié)劑(SEEM)在陰道內(nèi)給藥目的的藥物輸送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳類中治療或預(yù)防良性婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位癥。
雌激素奪去的另一個(gè)已知的目標(biāo)是甾類硫酸酯酶(STS)(E.C.3.1.6.2)，它在一些組織中由系統(tǒng)前體調(diào)節(jié)雌激素和雄激素的局部產(chǎn)生[Reed等人評(píng)述(2005)]。該酶催化3-羥基甾類的硫酸酯的水解，它是活性3-羥基甾類的非活性輸送或前體形式。尤其，STS將非活性雌酮硫酸鹽水解成雌甾酮，它然后利用上述17β-HSD1酶的作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成活性雌二醇。因此，STS在調(diào)節(jié)生物學(xué)上活性的甾類的形成上具有關(guān)鍵作用。該酶廣泛地分布在體內(nèi)并且它的作用牽涉在生理學(xué)過(guò)程和病理學(xué)條件，如激素依賴性腫瘤。STS表達(dá)在乳腺腫瘤中增多并具有預(yù)后性癥狀。STS在支持乳腺和前列腺的腫瘤生長(zhǎng)中的作用加速了有效力的STS抑制劑的產(chǎn)生，因此STS抑制劑預(yù)計(jì)阻斷局部產(chǎn)生和因此降低激素的局部水平。因此，它們被認(rèn)為一般是治療雌激素-和雄激素-依賴性病癥的有潛力的治療劑。指征可以是乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌癥到毛囊皮脂腺單位的病癥，例如痤瘡，雄激素性脫發(fā)，和多毛癥。此外，STS抑制劑可以用作為免疫抑制劑，并且已經(jīng)顯示當(dāng)輸送給腦時(shí)會(huì)改善記憶。
痤瘡是由許多因素的相關(guān)作用所引起的多病因疾病，如遺傳，皮脂，激素和細(xì)菌。痤瘡的最重要的病因因素是皮脂產(chǎn)生；在幾乎所有的痤瘡患者中皮脂腺是較大的并且比具有健康皮膚的人產(chǎn)生更多的皮脂。皮脂腺的發(fā)展和皮脂產(chǎn)生的程度是由雄激素進(jìn)行激素性控制的，因此雄激素在痤瘡的發(fā)病原理中起著重要作用。在男人中，有兩個(gè)主要的來(lái)源為靶組織供應(yīng)雄激素(i)分泌睪酮的男生殖腺，(ii)腎上腺產(chǎn)生的脫氫異雄甾酮(DHEA)，它作為硫酸鹽綴合物(DHEAS)而分泌。睪酮和DHEAS兩者在靶組織中，例如在皮膚中，轉(zhuǎn)化成最具活性的雄激素，二氫睪丸酮(DHT)。有證據(jù)說(shuō)明，在皮膚中DHT的局部合成的這些途徑比從循環(huán)中直接供應(yīng)活性雄激素更重要。因此，在靶組織中雄激素的內(nèi)生水平被特異性抑制劑的減少應(yīng)該在痤瘡和皮脂溢中具有治療益處。此外，它開(kāi)啟了通過(guò)由局部治療所實(shí)現(xiàn)的局部雄激素水平的調(diào)節(jié)來(lái)治療這些病癥的觀點(diǎn)，而不是由全身性治療來(lái)影響循環(huán)激素水平。
雄激素性男人脫發(fā)在白種人中是非常普遍的，占全部脫發(fā)類型的約95％。男人斑禿是由進(jìn)入毛發(fā)生長(zhǎng)終期的頭皮中的毛囊數(shù)量增加以及由毛發(fā)生長(zhǎng)終期持續(xù)時(shí)間變長(zhǎng)所引起的。以遺傳途徑?jīng)Q定了通過(guò)雄激素影響的頭發(fā)損失。提升的血清DHEA但常規(guī)睪酮水平已經(jīng)在禿頂男性與非禿頂對(duì)照人群對(duì)比中進(jìn)行了報(bào)道，暗示了靶組織雄激素產(chǎn)生在雄激素性脫發(fā)中是重要的。
多毛癥是頭發(fā)的病理性增密和增強(qiáng)，它體現(xiàn)特征于在幼兒和婦女的頭發(fā)生長(zhǎng)中的男性模式。多毛癥是雄激素誘導(dǎo)的，或者通過(guò)雄激素增多的形成，或者通過(guò)毛囊對(duì)雄激素增大的敏感性。
STS酶在角質(zhì)化細(xì)胞中和在源自皮膚的成纖維細(xì)胞中的存在已經(jīng)有描述，而STS抑制劑對(duì)于減少皮膚中甾體激素的內(nèi)生水平方面的潛在應(yīng)用已通過(guò)使用已知的甾類硫酸酯酶抑制劑如EMATE得到證實(shí)。另外，還描述道，胎盤甾類硫酸酯酶的抑制劑也會(huì)抑制在人角質(zhì)化細(xì)胞或源自人皮膚的成纖維細(xì)胞系中的甾類硫酸酯酶。因此，STS抑制劑可用來(lái)降低在皮膚中的雄激素和雌激素水平，例如對(duì)于毛皮脂單位的雄激素依賴性病癥的局部治療(如痤瘡，皮脂溢，雄激素性脫發(fā)，多毛癥)。STS抑制劑也可用于癌癥的治療，尤其用于雌激素-和雄激素-依賴性癌癥的治療，如乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌、鱗狀細(xì)胞癌和前列腺癌。
另外，STS抑制劑可用于其它雌激素-或雄激素-依賴性疾病或病癥和/或需要以一般或組織特異性的方式降低內(nèi)生雌激素或雄激素濃度的疾病或病癥的預(yù)防和治療，如炎癥性疾病和自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型和II型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無(wú)力，甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結(jié)腸炎，和克羅恩氏病，銀屑病，接觸性皮炎，移植物抗宿主疾病，濕疹，哮喘和在移植之后的器官排斥。STS抑制劑也可用于通過(guò)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DHEAS水平來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知功能，尤其在老年性癡呆(包括阿爾茨海默氏病)的治療中。
源自甾族和甚至非源自甾族的17β-HSD1酶的或甾類硫酸酯酶的幾種可逆或不可逆的抑制劑早已從文獻(xiàn)中獲知。17β-HSD1酶的抑制分子的特性，這些分子主要具有底物或輔因子狀核結(jié)構(gòu)，已經(jīng)在文獻(xiàn)中有報(bào)道[在Poirier D.(2003)中有評(píng)述]。已知的不可逆的以及可逆的STS抑制劑的特性和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系已經(jīng)在文獻(xiàn)中評(píng)述[由Nussbaumer&Billich(2004)和(2003)評(píng)述]。17β-HSD1酶的和甾類硫酸酯酶的甚至雙抑制劑已經(jīng)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/32409中描述。
下面的化合物或化合物類型早已被描述為17β-HSD1抑制劑例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基甲?；?(溴-甲基)-烷基]-雌二醇，并且關(guān)于它對(duì)于由酶17β-HSD1催化的雌二醇形成的抑制作用進(jìn)行了測(cè)試[Tremblay&Poirier(1998)]。Poirier和同事描述了雌二醇的6β-硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物是17HSD1酶的有效力和選擇性抑制劑[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier和同事描述了在15位上具有三種不同長(zhǎng)度(n＝8，10或12)的長(zhǎng)的N-丁基，N-甲基烷基酰胺側(cè)鏈的17β-雌二醇的新衍生物，它是17β-HSD1酶的潛在抑制劑[Poirier等人(1991)]。類似的化合物也公開(kāi)在歐洲專利申請(qǐng)EP0367576中。然而，這些化合物的生物活性僅僅對(duì)于雌激素受體結(jié)合親合性，雌激素的和抗雌激素的活性[Poirier等人(1996)]進(jìn)行試驗(yàn)，但對(duì)于它們抑制17β-HSD1酶的能力沒(méi)有進(jìn)行試驗(yàn)。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同溴-烷基側(cè)鏈的新型17β-雌二醇衍生物，它可以是17β-HSD1酶的潛在抑制劑[Pelletier&Poirier(1996)]。Sam和同事描述了在甾族D-環(huán)的16α或17α位上具有鹵代烷基側(cè)鏈的幾種雌二醇衍生物，它具有17β-HSD1抑制性能[Sam等人(1998)]。此外發(fā)現(xiàn)一些抗雌激素，如三苯氧胺，具有弱的17β-HSD1抑制性能，這預(yù)示它可能產(chǎn)生也是抗雌激素的有效力的17β-HSD1抑制劑[在Poirier D.(2003)中評(píng)述]。幾種上述已知的化合物也顯示出了抗雌激素性能(例如Poirier和同事(1998)描述的雌二醇的6β-硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物])。上述化合物迄今為止都沒(méi)有在臨床上使用。
此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/085457公開(kāi)了在C2，C3，C6，C16和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物可用作有效力的17β-HSD1抑制劑。對(duì)于一些化合物已表明，基于甾族的17β-HSD1抑制劑在C2位上被小的疏水基取代使得該化合物有更低雌激素屬性并且相比對(duì)17β-HSD2更特異于17β-HSD1[Lawrence等人(2005)]。
在本發(fā)明的優(yōu)先申請(qǐng)的申請(qǐng)日公布的國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/047303公開(kāi)了在15位上具有不同類型的側(cè)鏈的新3，15取代17β-雌二醇衍生物，它是有效力和選擇性17β-HSD1抑制劑。
代表了潛在17β-HSD1抑制劑的其它化合物已公開(kāi)在國(guó)際申請(qǐng)WO2006/003012和WO 2006/003013中，以新型2-取代D-高-雌-1，3，5(10)三烯和新型2-取代雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的形式。
不同B-，C-和D-環(huán)取代的雌二醇羧酸酯的合成已由Labaree等人描述[Labaree等人(2003)]。然而，這些酯僅僅對(duì)于它們的雌激素潛力進(jìn)行分析。相關(guān)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/085345公開(kāi)了含有-(CH2)m-CO-O-R側(cè)鏈的15α取代的雌二醇化合物，其中R是H，C1-C5烷基，任選被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代，如CH2CH2F，或其它基團(tuán)(例如CH2CHF2，CH2CF3或CF3基團(tuán))；和m是0-5。這些15α雌二醇酯被描述為沒(méi)有顯著的全身性作用的局部活性雌激素。
此外，國(guó)際申請(qǐng)WO 2006/027347公開(kāi)了對(duì)于雌激素受體α-亞型具有選擇性雌激素受體活性的經(jīng)15β取代的雌二醇衍生物。
幾種化合物和化合物類型早已確定為STS抑制劑。它們?nèi)抗餐哂泻粋€(gè)取代基的芳族環(huán)的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)特征，其模仿酶底物的酚式A-環(huán)，雌甾酮硫酸酯(鹽)。在甾族抑制劑的開(kāi)發(fā)之后，各種的化學(xué)基團(tuán)已經(jīng)引入在C3上，其中3-O-氨基磺酸酯(鹽)發(fā)現(xiàn)對(duì)于雌甾酮分子是最有效力的。所得化合物，雌甾酮-3-O-氨基磺酸酯(鹽)(“EMATE”)導(dǎo)致了芳基-O-氨基磺酸酯(鹽)結(jié)構(gòu)被確定為STS的有效抑制所需要的活性藥效基團(tuán)(如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/05064中所公開(kāi))。EMATE顯示以時(shí)間-和濃度-依賴性方式抑制甾類硫酸酯(鹽)活性并且在口服時(shí)表現(xiàn)體內(nèi)活性。然而它被揭示是高度雌激素屬性的，使得需要設(shè)計(jì)對(duì)人雌激素受體缺少激動(dòng)活性的STS抑制劑。例如，最近已出版的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/085459公開(kāi)了在C2，C3，C4和/或C17位上具有不同取代基的各種雌酮衍生物作為有效力的STS抑制劑。
因此，仍然需要開(kāi)發(fā)一些化合物，它們適合于通過(guò)選擇性抑制17β-HSD1酶和優(yōu)選另外抑制STS酶來(lái)治療和/或預(yù)防甾類激素依賴性疾病或病癥如乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮平滑肌瘤，而同時(shí)希望基本上不能抑制17β-HSD蛋白質(zhì)家族的其它成員或抑制其它降解或激活性別甾類的其它催化劑。尤其，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)17β-HSD1酶的選擇性抑制劑，另外該化合物對(duì)于雌激素受體(α和β亞型兩者)不具有或具有僅僅純的拮抗結(jié)合親合性并且有利地對(duì)于17α-HSD2酶不具有殘余活性。此外，化合物的增大的代謝穩(wěn)定性，尤其甾族核的C17酮位，將是所希望的，以便防止雌酮轉(zhuǎn)化成各自雌二醇衍生物，后者對(duì)于17β-HSD1酶顯示較低的抑制效力。
本發(fā)明的概述 因此，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)酶17β-HSD1和優(yōu)選酶STS的新型抑制劑，后者具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能并且它們適合于雌激素依賴性疾病和病癥的治療。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在C15位上含有酰胺，酯，羰基，腙，醇，醚，脲，氨基甲酸酯，“逆”-酰胺，磺酰脲，磺酰胺，氨基磺酸酯，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酯，“逆”-酯或磺?；被姿狨ヮ愋偷膫?cè)鏈并且另外在雌酮核的C2、C3、C16和/或C17位上被取代而改性的新型3，15取代的雌甾酮衍生物將在治療中有價(jià)值，尤其在人和其它哺乳動(dòng)物中需要降低內(nèi)生雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預(yù)防中。尤其，通式(I)的化合物代表了17β-HSD1酶和任選STS酶的有效抑制劑，并且對(duì)于惡性的皮質(zhì)類甾醇依賴性疾病或病癥如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌癥，子宮癌，子宮內(nèi)膜癌癥和子宮內(nèi)膜增生癥的治療和/或預(yù)防，以及對(duì)于良性的皮質(zhì)類甾醇依賴性疾病或病癥如子宮內(nèi)膜異位癥，子宮纖維肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌癥，痛經(jīng)，月經(jīng)過(guò)多，子宮不規(guī)則出血，前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障礙或下尿道綜合征的治療和/或預(yù)防具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能。此外，可以用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或防止的雌激素依賴性疾病是多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚皺紋和白內(nèi)障。本發(fā)明的化合物已經(jīng)開(kāi)發(fā)為酶17β-HSD1的改進(jìn)抑制劑，另外對(duì)于雌激素受體(α和β亞型兩者)不顯示或僅僅顯示純的拮抗結(jié)合親合性和有利地不具有對(duì)17β-HSD2酶的殘余活性，和/或顯示了甾族核的C17酮官能團(tuán)的提高的代謝穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
其中 (i)X表示 (a)鍵， (b)-NH-，或 (c)-O-； A表示 (a)-CO-，或 (b)前提條件是X表示-NH-，A表示-SO2-； Y表示 (a)-NR4-， (b)-O-，前提條件是X表示鍵或-NH-， (c)鍵， (d)-NH-SO2-，前提條件是X表示-NH-和A表示 -CO-， (e)-NH-SO2-NR4-，前提條件是X表示-O-，或 (f)-NH-NR4-，前提條件是X表示鍵； 或 (ii)-X-A-Y-一起表示-O-； 和其中 R1選自 (a)-H， (b)-(C1-C6)烷基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，或 -COOR6取代；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是至多三個(gè)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (c)-苯基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6，或 -COOR6取代；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是高達(dá)全鹵代數(shù)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中該烷基部分任選被至多三個(gè)鹵素取代；和苯基部分任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是高達(dá)全鹵代數(shù)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (e)-SO2-NR3R3’， (f)-CO-NR3R3’， (g)-PO(OR16)-R3， (h)-PS(OR16)-R3， (i)-PO(OR16)-O-R3， (j)-SO2-R3，和 (k)-SO2-O-R3； 其中 R6表示H，-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基； R3和R3’獨(dú)立地選自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它是任選地飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；它任選含有選自N，O或S中的至多三個(gè)附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和 R16表示-H，烷基，或芳基烷基； R2和R4獨(dú)立地選自 (a)-H，其中如果X表示鍵，A表示-CO-和Y表示-O-或鍵，則R2不同于-H； (b)任選取代的烷基， (c)任選取代的?；疤釛l件是Y表示-NH-NR4-， (d)任選取代的芳基， (e)任選取代的雜芳基，和 (f)任選取代的雜環(huán)烷基， 或，前提條件是Y表示-NR4-，-NH-NR4-或-NH-SO2-NR4-， R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它是任選地飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；它任選含有選自N，O或S中的至多三個(gè)附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和該環(huán)任選是多稠環(huán)體系的一部分，其中環(huán)或環(huán)體系是任選被取代； 取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成結(jié)構(gòu)-CR13R12-CR11R10-，其中 (a)R10和R11兩者都表示-H以及R12和R13一起表示選自＝O，＝CF2，＝N-O-烷基，和＝N-OH中的基團(tuán)，或 (b)R10和R11兩者都表示-H，和R12和R13兩者各個(gè)地表示-F，或 (c)R10，R11和R12全部表示-H，和R12選自-OH，-CN，-F，-CF3，和-CF2H，或 (d)R10表示-H，R11與R13一起形成鍵，以及R12選自-CN，-F，-CF3，和-CF2H；或 (e)R10表示-H，R11表示-CHO，以及R12和R13一起表示＝O； 或，取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R2和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，該環(huán)是部分地不飽和或芳族的，它含有獨(dú)立地選自N、O或S中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17 C-原子上；和該環(huán)任選被烷基取代； R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或 前提條件是至少 (i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或 (ii)R10或R11不同于-H，或 (iii)R10，R11和R12全部表示-H，和R12不表示-OH，或 (iv)R12和R13一起不表示＝O， 則R14可以表示-H；和 n表示0，1，2，3，4，5或6，其中，如果X表示-NH-或-O-，則n不同于0， 及其全部立體異構(gòu)體，藥理學(xué)可接受的鹽和前體藥物。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)選自 (a)-CO-NR4-， (b)-CO-O-， (c)-CO-， (d)-CO-NH-NR4-， (e)-NH-CO-NR4-，優(yōu)選-NH-CO-NH-， (f)-NH-CO-O-， (g)-NH-CO-， (h)-NH-CO-NH-SO2-， (i)-NH-SO2-NR4-，優(yōu)選-NH-SO2-NH-， (j)-NH-SO2-O-， (k)-NH-SO2- (l)-O-CO-NR4-，優(yōu)選-O-CO-NH-， (m)-O-CO-， (n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，和 (o)-O-； n表示1，2，3，4，5或6，或，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-，則n也可表示0； R1選自 (a)-H， (b)-(C1-C6)烷基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6取代；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是至多三個(gè)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (c)-苯基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6，或-COOR6取代；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是全鹵，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中烷基部分任選被至多三個(gè)鹵素取代；和該苯基部分任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是全鹵，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是至多兩個(gè)， (e)-SO2-NR3R3’， (f)-CO-NR3R3’， (g)-PO(OR16)-R3， (h)-PS(OR16)-R3， (i)-PO(OR16)-O-R3， (j)-SO2-R3，和 (k)-SO2-O-R3； 其中 R6表示H，-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基； R3和R3’獨(dú)立地選自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它是任選地飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；它任選含有選自N，O或S中的至多三個(gè)附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和 R16表示-H，烷基，或芳基烷基； R2和R4獨(dú)立地選自 (a)-H， (b)任選取代的烷基， (c)任選取代的?；?，前提條件是-X-A-Y-表示-CO-NH-NR4-， (d)任選取代的芳基或芳基烷基， (e)任選取代的雜芳基或雜芳基烷基，和 (f)任選取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-烷基， 或R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它是任選地飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；它任選含有選自N，O或S中的至多三個(gè)附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和該環(huán)任選是多稠環(huán)體系的一部分，其中環(huán)或環(huán)體系是任選被取代的； 取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成結(jié)構(gòu)

，它選自


和
或，取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，該環(huán)是部分地不飽和或芳族的，它含有獨(dú)立地選自N、O或S中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17C-原子上；和該環(huán)任選被烷基取代； R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或 R14也可表示-H，前提條件是至少 (i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或

不同于
以及該化合物的全部藥理學(xué)可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，它是具有通式(II)的旋光純15α對(duì)映異構(gòu)體
或它的生理上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有通式(II)的15α對(duì)映異構(gòu)體，其中n表示1，2，3或4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，它是具有通式(III)的旋光純15β對(duì)映異構(gòu)體
或它的生理上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有通式(III)的15β對(duì)映異構(gòu)體，其中n表示2，3，4或5。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中 R1選自 (a)-SO2-NR3R3’， (b)-CO-NR3R3’， (c)-PO(OR16)-R3， (d)-PS(OR16)-R3， (e)-PO(OR16)-O-R3， (f)-SO2-R3；和 (g)-SO2-O-R3； 其中 R3和R3’獨(dú)立地選自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它是任選地飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；它任選含有選自N，O或S中的至多三個(gè)附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和 R16表示-H，烷基，或芳基烷基。
在這一實(shí)施方案的優(yōu)選的小組中，R10和R11兩者都表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和/或R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在這一實(shí)施方案中，R3和R3’優(yōu)選獨(dú)立地選自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或 R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它選自


和

，和 R16表示-H，-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，優(yōu)選-H。
特別優(yōu)選的化合物是這樣一些，其中R1選自-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，和-SO2-R3；優(yōu)選-SO2-NR3R3’，其中R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成了選自嗎啉，硫代嗎啉和哌嗪基中的雜環(huán)，和甚至更優(yōu)選-SO2-NH2。優(yōu)選，這些化合物包含了表示-H的取代基R14。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基。
在附加實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中 R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； R10和R11兩者都表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和 R14表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在這里，最優(yōu)選的是通式I的化合物，其中R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，優(yōu)選乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基，并且R1獨(dú)立地選自-H，(C1-C4)烷基，優(yōu)選甲基，和苯基(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基，最優(yōu)選-H。
本發(fā)明的附加的優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)

，它選自


和
在這一實(shí)施方案的小組中，另外R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，并且R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基； 在這里，一些化合物是優(yōu)選的，其中取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)

，它選自

和
優(yōu)選，這些化合物包含取代基R1和R14，它們各自是-H。
在本發(fā)明的附加實(shí)施方案中，公開(kāi)了通式I的化合物，其中 取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，該環(huán)是部分地不飽和或芳族的，它含有獨(dú)立地選自N、O或S中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17C-原子上；和該環(huán)任選被烷基取代；和 在這一實(shí)施方案的小組中，另外R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，和R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
在這里，本發(fā)明優(yōu)選涉及化合物，其中該取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R13和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，得到具有以下通式中的一個(gè)通式的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基，優(yōu)選甲基或-H。優(yōu)選，這些化合物包含各自表示-H的取代基R1和R14。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中 R1選自 (a)-H， (b)-(C1-C6)烷基， (c)-苯基， (d)-(C1-C4)烷基-苯基， (e)-SO2-NR3R3’ ， (f)-CO-NR3R3’， (g)-PO(OH)-R3， (h)-PS(OH)-R3， (i)-PO(OH)-O-R3， (j)-SO2-R3，和 (k)-SO2-O-R3； 其中 R6表示H，-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基； R3和R3’獨(dú)立地選自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它選自


和
甚至更優(yōu)選的選自嗎啉，硫代嗎啉和哌嗪基，取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成結(jié)構(gòu)

，它選自


和
或，該取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，得到具有下列通式中的一個(gè)通式的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基；和 R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，或R14也可表示-H，前提條件是至少 (i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OH)-R3，-PS(OH)-R3，-PO(OH)-OR3，-SO2-R，或-SO2-OR3；或

不同于
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及通式(I)的化合物，其中 R1表示-H或-SO2-NH2， 取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成結(jié)構(gòu)

，它選自

和

；和 R14表示-H，-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
R14尤其可以表示-H，當(dāng)至少 (i)R1表示-SO2-NH2，或 (ii)

不同于
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及通式(I)的化合物，其中 R2和R4獨(dú)立地選自 (a)-H，其中如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，則R2不同于-H， (b)-(C1-C12)烷基，任選被至多五個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺?；?，磺酰胺，?；?，羧基，酰基氨基， 芳基，該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；酋０?，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；；被碗s芳基；或該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并相結(jié)合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有選自N，O和S中的至多三個(gè)雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2； 雜芳基，該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；酋０?，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；；被蓟?(C1-C4)-烷基和芳基； 據(jù)此，每一個(gè)芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；和 雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和?；被?， 據(jù)此，每一個(gè)芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基)； (c)?；?(C＝O)-R’，其中R’表示氫，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或雜芳基-(C1-C4)烷基； 該芳基或芳基-(C1-C4)烷基任選在芳基(優(yōu)選苯基)結(jié)構(gòu)部分上被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基； (d)芳基， 該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺?；?，芳基磺?；?，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，?；被碗s芳基；或 該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和或部分地不飽和的環(huán)狀5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目是0，1或2； (e)雜芳基， 該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺?；?，芳基磺?；?，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；；被?，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基， 據(jù)此，每一個(gè)芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；或 (f)雜環(huán)烷基， 該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和酰基氨基， 據(jù)此，每一個(gè)芳基任選進(jìn)一步被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基)； 或其中，R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)任選是飽和的或部分地不飽和的；該環(huán)任選含有至多三個(gè)選自N、O和S中的附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和該環(huán)任選是多稠環(huán)體系的一部分， 其中該環(huán)或環(huán)體系任選地 (i)被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基，鹵素，羥基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，雜芳基，和雜環(huán)烷基， 其中該(C1-C8)-烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷氧基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基， 據(jù)此該(C1-C4)-烷氧基結(jié)構(gòu)部分的烷基鏈任選被羥基取代； 其中該芳基或芳基結(jié)構(gòu)部分任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中該芳基結(jié)構(gòu)部分任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的或部分地不飽和的環(huán)狀5，6，7或8員環(huán)體系，任選地含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2； 其中該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基； 其中該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基， 據(jù)此，每一個(gè)芳基任選進(jìn)一步被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基；或 (ii)被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于同一碳原子上并結(jié)合成飽和或部分地不飽和的環(huán)狀4，5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目是0，1或2； 據(jù)此該環(huán)狀環(huán)體系任選被至多兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基； 和其中n表示 (a)1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NH-，-NH-CO-O-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO2-，-NH-SO2-NH-，-NH-SO2-O-，-NH-SO2-，-O-CO-NH-，-O-CO-，-O-CO-NH-SO2-NR4-或-O-，或 (b)0，1，2，3，4或5，如果-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在通式I的化合物中的殘基R2和R4可以獨(dú)立地表示-H，其中，如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，則R2不同于-H。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中 R2和R4獨(dú)立地選自 (a)-(C1-C12)烷基，任選被至多五個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，腈，-O-R7；-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-S-R7，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，-(C＝O)-OR8，芳基，雜芳基，和雜環(huán)烷基， 其中該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺酰基，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，和烷基酰氨基；或其中該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)取代基連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N或O中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O原子的數(shù)目是0，1或2； 其中該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)-烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺?；?，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)-烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1；和 其中該雜環(huán)烷基團(tuán)任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，Ar1，-(C1-C4)-烷基-Ar1，羥基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基和烷基酰氨基； (b)芳基， 該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，硝基，腈，氨基磺?；?，-(C＝O)-OR8，-(C＝O)-R8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)-烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷基磺?；?，-SO2-Ar1，烷基氨基，烷基酰胺，-NH-CO-R8，Ar1和雜芳基；或 該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N和O中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O原子的數(shù)目是0，1或2； (c)雜芳基， 該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，氨基磺?；?，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷基磺?；?，-SO2-Ar1，烷基氨基，烷基酰氨基，-(C1-C4)烷基-Ar1和Ar1；或 (d)雜環(huán)烷基， 該雜環(huán)烷基團(tuán)任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，Ar1，-(C1-C4)-烷基-Ar1，羥基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8，腈，-(C＝O)-OR8，-O-Ar1，-O-(C1-C4)烷基-Ar1，(C1-C6)烷硫基，-S-Ar1，-S-(C1-C4)烷基-Ar1，烷基氨基和烷基酰氨基； 其中 R7表示(C1-C6)烷基，任選被至多三個(gè)羥基在烷基鏈上取代，或表示鹵代(C1-C6)烷基， R8表示氫，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，其中該苯基-結(jié)構(gòu)部分任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基；和 Ar1表示苯基或萘基，它任選被至多三個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基； 或其中由R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成的環(huán)或環(huán)體系選自


和
其中該環(huán)或環(huán)體系任選 (i)被至多三個(gè)取代基取代基，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基，氧代，羥基，(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR8’，腈，-(C＝O)-OR8’，-O-Ar2，-O-(C1-C4)烷基-Ar2，(C1-C6)烷硫基，烷基氨基，烷基酰氨基，芳基，芳基-(C1-C4)烷基，雜芳基，和雜環(huán)烷基， 其中該芳基和芳基-(C1-C4)烷基任選在芳基結(jié)構(gòu)部分上被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C4)烷基，或其中該芳基結(jié)構(gòu)部分任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的或部分地不飽和的環(huán)狀5，6，7或8員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和 其中該(C1-C8)-烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，鹵代(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基， 據(jù)此該(C1-C4)-烷氧基結(jié)構(gòu)部分的烷基鏈任選被至多三個(gè)羥基取代； 其中該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基；和 其中該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，-(C＝O)-OR9，和-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR9；或 (ii)被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于同一碳原子上并結(jié)合成飽和或部分地不飽和的環(huán)狀4，5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目是0，1或2； 據(jù)此該環(huán)狀環(huán)體系任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基。
其中 Ar2表示苯基或萘基，它們?nèi)芜x被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基 R9表示氫，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，其中該苯基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及通式I的化合物，其中 R2和R4獨(dú)立地選自 (a)選自下列這些中的烷基 (i)-(C1-C8)烷基，任選被取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，腈，-O-R7’；-O-苯基，-O-(C1-C4)烷基-苯基，烷基氨基，烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；?S-R7’，和-(C＝O)-OR8’，在該烷基部分上的取代基的數(shù)目是對(duì)于羥基而言是至多五個(gè)以及對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合而言是一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)； (ii)-(C1-C4)烷基，任選被獨(dú)立地選自芳基，雜芳基和雜環(huán)烷基中的一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代， 其中優(yōu)選地，該芳基選自苯基，萘基，茚滿基，茚基，和1，2，3，4-四氫-萘-1-基，更優(yōu)選該芳基是苯基或萘基，和 該芳基任選被鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C4)烷氧基，氨基磺?；蛲榛０啡〈?，優(yōu)選被氨基甲?；〈?，在該芳基部分上的取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是至多三個(gè)以及對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合而言是一個(gè)或兩個(gè)；或 該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N和O中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O原子的數(shù)目是0，1或2，優(yōu)選[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)； 其中優(yōu)選地，該雜芳基選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，苯并噻唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩，更優(yōu)選該雜芳基是噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基，和 該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，優(yōu)選被一個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，(C1-C4)烷基(優(yōu)選甲基)，和鹵代(C1-C4)-烷基； 其中優(yōu)選地，該雜環(huán)烷基團(tuán)選自吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫-1H-吡咯基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，_唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，1，3-二氫-苯并咪唑基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基和硫雜環(huán)庚基，優(yōu)選該雜環(huán)烷基團(tuán)是哌啶基或嗎啉基；和 該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，羥基，(C1-C4)-烷基，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，優(yōu)選芐基，-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基，和烷基氨基，優(yōu)選該雜環(huán)烷基結(jié)構(gòu)部分沒(méi)有被取代； (iii)-環(huán)(C3-C8)烷基，任選被羥基取代； (iv)-(C1-C4)烷基-環(huán)(C3-C8)烷基，任選被羥基取代； (v)6-10個(gè)碳原子的雙環(huán)體系，它選自雙環(huán)[2.1.1]己基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，和雙環(huán)[3.3.2]癸基；和 (vi)至多10個(gè)碳原子的稠環(huán)體系，優(yōu)選金剛烷基； (b)芳基， 其中該芳基優(yōu)選地選自苯基，萘基，茚滿基，茚基，和1，2，3，4-四氫-萘-1-基，和 該芳基任選被取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基；鹵素，優(yōu)選氟或氯；(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選(C1-C2)烷氧基；(C1-C6)烷基，優(yōu)選(C1-C4)烷基；鹵代(C1-C6)烷基，優(yōu)選鹵代(C1-C4)烷基，更優(yōu)選三氟甲基；鹵代(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選鹵代(C1-C4)烷氧基，更優(yōu)選三氟甲氧基；-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’；腈，硝基，氨基磺?；?(C＝O)-R8’，-(C＝O)-OR8’，-NH-(C＝O)-R8’，-S-R8’，-SO2-R8’，烷基氨基，烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；交?，和其它雜芳基，任選被(C1-C4)烷基取代，優(yōu)選6-甲基-苯并噻唑基；在該芳基部分上的取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是至多三個(gè)，和對(duì)于其它結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是一個(gè)或兩個(gè)；或 該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N和O中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O原子的數(shù)目是0，1或2，優(yōu)選[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)； (c)雜芳基， 其中該雜芳基優(yōu)選地選自吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，苯并噻唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃和苯并[b]噻吩；更優(yōu)選雜芳基是呋喃基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，喹啉基，或苯并[b]噻吩，和 該雜芳基任選被至多三個(gè)，優(yōu)選至多兩個(gè)取代基所取代基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，(C1-C4)-烷基，羥基，鹵代(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’，-O-Ar1’，-SO2-Ar1’，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，腈，烷基氨基，和烷基酰氨基，優(yōu)選氨基甲?；粌?yōu)選地選自鹵素，(C1-C4)烷基，鹵代(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’，-O-Ar1’，-SO2-Ar1’和苯基；或 (d)雜環(huán)烷基， 其中優(yōu)選地，該雜環(huán)烷基選自吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫-1H-吡咯基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，_唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，1，3-二氫-苯并咪唑基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基和硫雜環(huán)庚基；更優(yōu)選雜環(huán)烷基是吡咯烷基，嗎啉基，四氫呋喃基，哌啶基或氮雜環(huán)庚基；和 該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C4)烷基，苯基，-(C1-C4)烷基-苯基，羥基，(C1-C4)烷氧基，和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR8’；優(yōu)選地選自氧代，(C1-C4)烷基(優(yōu)選甲基)，和(C1-C4)烷基-苯基(優(yōu)選芐基)； 其中 R7’表示(C1-C4)烷基，優(yōu)選(C1-C2)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代， R8’表示氫，(C1-C4)烷基(優(yōu)選甲基)，或(C1-C2)烷基-苯基(優(yōu)選芐基)；和 Ar1’表示任選被至多三個(gè)鹵素原子取代的苯基； 或其中由R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成的環(huán)或環(huán)體系選自


和
其中該環(huán)或環(huán)體系任選 (i)被至多三個(gè)獨(dú)立地選自下列這些中的取代基所取代 (a)羥基， (b)氧代， (c)(C1-C4)-烷基，任選被至多兩個(gè)羥基和/或(C1-C4)-烷氧基取代，其中該(C1-C4)-烷氧基結(jié)構(gòu)部分的烷基鏈任選進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)羥基，優(yōu)選被一個(gè)羥基取代； (d)環(huán)(C3-C8)烷基； (e)-(C＝O)-O-(C1-C4)-烷基； (f)苯基，任選被鹵素，(C1-C4)-烷基(優(yōu)選甲基)，(C1-C4)-烷氧基，或鹵代(C1-C4)-烷基(優(yōu)選鹵代甲基)取代，在苯基結(jié)構(gòu)部分上的取代基的數(shù)目是對(duì)于鹵素而言的至多三個(gè)，和對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合而言的一個(gè)或兩個(gè)； (g)苯基-(C1-C4)烷基(優(yōu)選芐基)，任選在苯基上被至多三個(gè)鹵素取代，或任選在苯基上被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的或部分地不飽和的環(huán)狀5或6-員環(huán)體系，任選含有至多兩個(gè)O原子； (h)烷基酰胺，優(yōu)選氨基甲?；?； (i)雜芳基，其中該雜芳基優(yōu)選地選自吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基或苯并[b]噻吩，更優(yōu)選該雜芳基是吡啶基；和 (j)雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基優(yōu)選地選自吡咯烷基，1，3-二氫-苯并咪唑基，嗎啉基，四氫呋喃基，哌啶基和氮雜環(huán)庚基；更優(yōu)選該雜環(huán)烷基團(tuán)是吡咯烷基或1，3-二氫-苯并咪唑基， 該雜環(huán)烷基團(tuán)任選被氧代取代；或 (ii)被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于同一碳原子上并結(jié)合成飽和或部分地不飽和的環(huán)狀5，6或7員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N和O中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O原子的數(shù)目是0，1或2， 其中該環(huán)狀環(huán)體系任選進(jìn)一步被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自氧代和苯基中的取代基所取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XLII的化合物
其中 Y表示-NR4-，-O-，鍵或-NH-NR4-， 即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)選自 (a)-CO-NR4-， (b)-CO-O-， (c)-CO-，和 (d)-CO-NH-NR4-， R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的，和 n表示0，1，2，3，4或5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式VI的化合物
即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，和其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的，和 n表示0，1，2，3，4或5，優(yōu)選n表示2，3或4。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示 (i)-(C1-C4)烷基，它任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基，鹵素，和(C1-C4)烷氧基中的取代基取代； (ii)-(C3-C8)環(huán)烷基； (iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中該芳基是苯基或萘基， 該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或 該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6-員環(huán)體系，含有1或2個(gè)O原子；或 (iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基； 該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基中的取代基取代； 和R4獨(dú)立地選自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)選自嗎啉，哌啶，硫代嗎啉和哌嗪， 其中該環(huán)任選被-(C1-C4)烷基取代。
在這一實(shí)施方案中，R2更優(yōu)選表示 (i)-(C1-C4)烷基，它任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代； (ii)-(C3-C8)環(huán)烷基； (iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基， 該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基，鹵素，氰基和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或 該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6-員環(huán)體系，含有1或2個(gè)O-原子；或 (iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基； 該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C4)烷基取代； 和R4獨(dú)立地選自-H，-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代；或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)選自嗎啉，哌啶和哌嗪， 其中該環(huán)任選被-(C1-C4)烷基取代。
最優(yōu)選的是根據(jù)通式VI的化合物，其中 R2表示-(C1-C4)烷基苯基(優(yōu)選芐基)，或噻唑基團(tuán)，任選被-(C1-C4)-烷基(優(yōu)選甲基)取代，和R4表示-H；或 R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成嗎啉基團(tuán)，和 n表示2或3。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XL的化合物
其中Y表示-NH-，鍵，或-O-；即通式I的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NH-，-NH-CO-O-，或-NH-CO-；R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n表示1，2，3，4，5或6，優(yōu)選1，2，3或4。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XVII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示1，2，3或4，甚至更優(yōu)選3或4。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示 (i)-(C1-C4)烷基， (ii)-(C3-C8)環(huán)烷基， (iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基， (iv)芳基，其中該芳基是苯基或萘基， 該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基，鹵素，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代；或 該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，含有1或2個(gè)O原子，或 (v)-(C1-C4)烷基-苯基。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XXIII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示1，2，3或4。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示 (i)-(C1-C4)烷基， (ii)-(C3-C8)環(huán)烷基， (iii)-(C1-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基， (iv)-(C1-C4)烷基，被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-O-(C1-C4)烷基和-O-(C1-C4)烷基-苯基中的取代基所取代， (v)苯基， 該苯基任選被一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和(C1-C4)烷氧基中的取代基所取代； (vi)-(C1-C4)烷基-苯基；或 (vii)金剛烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中-X-A-Y-一起表示選自-NH-SO2-NH-，-NH-SO2-O-，和-NH-SO2-中的基團(tuán)，和n表示1，2，3或4。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XXIV的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示1，2，3或4。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示 (i)芳基，其中該芳基選自苯基和萘基， 該芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素，硝基，(C1-C4)烷氧基和-(C1-C4)烷基中的取代基所取代；或 (ii)雜芳基，其中該雜芳基是呋喃基，噻吩基，或噻唑基，或吲哚基， 該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自-SO2-苯基和(C1-C4)烷基中的取代基所取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中-X-A-Y-一起表示選自-O-CO-NH-，-O-CO-和-O-CO-NH-SO2-NR4-中的基團(tuán)，和n表示1，2，3，4，5或6。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XXVI的化合物，
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示3，4，5或6。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示苯基或萘基， 該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基，鹵素，硝基，-CO-O(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷基中的取代基所取代；或 該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6-員環(huán)體系，含有1或2個(gè)O原子。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XXVIII的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示3，4，5或6。
在這一實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示 (i)-(C1-C4)烷基， (ii)-(C3-C8)環(huán)烷基， (iii)-(C1-C4)烷基-苯基， (iv)苯基，或 (v)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基； 和優(yōu)選R4獨(dú)立地選自H，-(C1-C4)-烷基和-(C1-C4)烷基-苯基；或 R2和R4可以R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)選自嗎啉，硫代嗎啉和哌嗪，并且它任選被(C1-C4)-烷基取代。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及下列通式XXXI的化合物
其中R1，R10，R11，R12，R13和R14的優(yōu)選意義是以上所指出的；和n優(yōu)選表示1，2，3，4，5或6，甚至更優(yōu)選3或4。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及下列化合物 N-芐基-4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 2-乙基-3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 3-羥基-2-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺 N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺 4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 3-羥基-15β-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺 N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺 4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺 4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丁酰胺 N-(2，4-二氟-芐基)-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 N-環(huán)己基-4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 2-乙氧基-3-羥基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺 N-環(huán)己基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 3-羥基-2-甲氧基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮 4-(17-氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺 4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮 N-環(huán)己基-4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(3，4-二羥基-芐基)-丁酰胺 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-哌啶-1-基-丁-1-酮 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺 N-環(huán)丙基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺 N-環(huán)己基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺 N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺 N-芐基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，4-二羥基-芐基)-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-哌啶-1-基-丙-1-酮 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N，N-二乙基-丙酰胺 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑 3-氨基磺酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮， 3-硫酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮， 或它們的生理上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽類以及這些化合物的常用前體藥物和活性代謝物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明化合物。
此外，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物在哺乳動(dòng)物(尤其人)中治療或預(yù)防甾類激素依賴性疾病或病癥的用途。優(yōu)選，該甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥。或者，甾類依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制造藥物上的用途，該藥物用于在哺乳動(dòng)物(尤其人)中治療或預(yù)防甾類激素依賴性疾病或病癥。優(yōu)選，該甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥?；蛘撸揞愐蕾囆约膊』虿“Y是雄激素依賴性疾病或病癥。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，甾類激素依賴性疾病或病癥需要17β-HSD酶(優(yōu)選人17β-HSD1酶)的抑制和/或STS酶(優(yōu)選人STS酶)的抑制。優(yōu)選，該甾類激素依賴性疾病或病癥通過(guò)17β-HSD1和STS酶的雙重作用來(lái)媒介的。
此外，本發(fā)明還涉及治療具有與17β-HSD1活性和/或STS活性有關(guān)的或通過(guò)這兩種酶當(dāng)中的一種或兩種的抑制所能治療的癥狀的哺乳動(dòng)物(如人)的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用一定量的本發(fā)明化合物，或該化合物的鹽或前體藥物，該量有效地治療該癥狀。本發(fā)明的化合物與在所列的癥狀的治療中使用的其它藥物的聯(lián)合給藥也是考慮的。
被治療的癥狀包括但不限于惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥如乳腺癌，卵巢癌癥，子宮癌，子宮內(nèi)膜癌癥，和子宮內(nèi)膜增生。優(yōu)選，惡性的疾病或病癥體現(xiàn)特征于在癌癥組織樣品內(nèi)有可檢測(cè)水平的17β-HSD1和/或STS表達(dá)?？蓹z測(cè)水平的17β-HSD1和/或STS表達(dá)指一定水平的17β-HSD1和/或STS mRNA或一定水平的17β-HSD1和/或STS蛋白質(zhì)能夠由普通的分子生物學(xué)方法檢測(cè)到，如雜化，PCR反應(yīng)，RNA印跡法或蛋白質(zhì)印跡法等。17β-HSD1和/或STS表達(dá)的備選檢測(cè)方法是相應(yīng)酶活性的測(cè)量。
根據(jù)本發(fā)明的附加方面，雌二醇依賴性疾病是乳腺癌和該哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后女性。
此外，需要治療的癥狀包括但不限于良性雌二醇依賴性疾病或病癥，如子宮內(nèi)膜異位癥，子宮纖維肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌癥，痛經(jīng)，月經(jīng)過(guò)多，子宮不規(guī)則出血，和排尿功能障礙。
在附加的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防上述良性婦科疾病或病癥中的用途，其中哺乳動(dòng)物是人，優(yōu)選女性和最優(yōu)選絕經(jīng)之前或鄰近絕經(jīng)的女性。
根據(jù)本發(fā)明的附加方面，該甾類激素依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。優(yōu)選，該雄激素依賴性疾病或病癥是選自痤瘡，皮脂溢，雄激素性脫發(fā)，多毛癥，和前列腺癌癥。
根據(jù)本發(fā)明的附加方面，需要治療的甾類激素依賴性疾病或病癥是需要以一般化的或組織特異性的方式降低內(nèi)生雌激素或雄激素濃度的雌激素-或雄激素依賴性疾病或病癥。
因此，可用有效量的本發(fā)明化合物治療的其它甾類依賴性疾病選自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障礙，下尿道綜合征，鱗狀細(xì)胞癌，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型和II型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無(wú)力，甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，銀屑病，接觸性皮炎，移植物抗宿主疾病，濕疹，哮喘，在移植之后器官排斥，結(jié)腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚皺紋和白內(nèi)障。
根據(jù)附加的實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)提高在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DHEAS水平而用于認(rèn)知功能的增強(qiáng)，即用于認(rèn)知功能紊亂的治療或預(yù)防，如老年性癡呆，其中包括阿爾茨海默氏病。
所公開(kāi)的化合物也可用作為診斷劑(例如用于診斷學(xué)藥盒或用于臨床實(shí)驗(yàn)室)以便篩選17β-HSD1和/或STS酶活性的存在或不存在。
一些優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的化合物能夠用作選擇性17β-HSD1抑制劑和任選另外用作STS抑制劑。本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它在活體內(nèi)是有效力的并且適合于在哺乳動(dòng)物(尤其人)中的治療用途。本發(fā)明的化合物中的一些是非雌激素化合物。這里，術(shù)語(yǔ)“非雌激素(的)”指對(duì)于雌激素受體不顯示或基本上不顯示雌激素活性。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是一些的化合物也許不能夠被代謝成顯示或誘導(dǎo)激素活性的化合物。本發(fā)明的化合物中的一些化合物也理想地表現(xiàn)于它們具有口服.活性。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明 定義 下面的術(shù)語(yǔ)用來(lái)描述本發(fā)明和尤其，用于描述可在本發(fā)明中使用的化學(xué)組合物的各種成分。這些術(shù)語(yǔ)被定義如下 在這里使用的術(shù)語(yǔ)“包括”和“包含”在這里是以它們的開(kāi)放、非限制性的方式使用的。
詞“化合物”在這里被理解為覆蓋了任何和全部的異構(gòu)體(例如，對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體)或該化合物的異構(gòu)體、前體藥物和任何藥物學(xué)上可接受的鹽類的任何混合物，除非描述該化合物的結(jié)構(gòu)式明確地顯示了具體的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物，鹽等時(shí)，這被理解為指單種化合物，鹽等。
術(shù)語(yǔ)“17β-羥甾醇脫氫酶I型”或簡(jiǎn)稱“17β-HSD1”用于酶EC1.1.1.62并且將雌甾酮(E1)還原成生物學(xué)上活性的雌激素，雌二醇(E2)。
術(shù)語(yǔ)“甾類硫酸酯酶”或簡(jiǎn)稱“STS”用于酶EC 3.1.6.2并水解幾種硫酸酯甾類，如雌甾酮硫酸酯，脫氫異雄甾酮硫酸酯和膽固醇硫酸酯。
術(shù)語(yǔ)“抑制(動(dòng)詞)”和“抑制(名詞)”包括減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某個(gè)酶作用的含義。
在這里相對(duì)于本發(fā)明化合物所使用的術(shù)語(yǔ)“17β-HSD1抑制劑”指這樣一種化合物，它能夠抑制17β-HSD1活性，如減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17β-HSD1的作用。該17β-HSD1抑制劑可以用作17β-HSD1的可逆或不可逆的抑制劑?；衔镆种?7β-HSD1活性的能力能夠通過(guò)使用重組表達(dá)人17β-HSD1酶的細(xì)胞系來(lái)評(píng)價(jià)。有關(guān)合適分析規(guī)程的細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分中給出。需要指出的是，本發(fā)明的化合物除了能夠抑制17β-HSD1活性之外，還具有其它有益的性能；尤其17β-HSD1抑制劑對(duì)于核心雌激素受體具有拮抗活性。
在這里對(duì)于本發(fā)明的化合物使用的術(shù)語(yǔ)“STS抑制劑”指這樣一種化合物，它能夠抑制STS活性，如減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止STS的作用。STS抑制劑可以用作拮抗劑?；衔镆种拼歧尥蛩狨セ钚缘哪芰δ軌蛲ㄟ^(guò)使用完整的MCF-7乳腺癌細(xì)胞或胎盤微粒體來(lái)分析。另外，可以使用動(dòng)物模型。有關(guān)合適的分析規(guī)程的細(xì)節(jié)在下文中給出。需要指出的是，其它分析可用于測(cè)定STS活性和因此STS抑制作用。例如，可以參考國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/50453的教導(dǎo)。優(yōu)選，對(duì)于一些應(yīng)用，“STS抑制劑”進(jìn)一步通過(guò)以下特征來(lái)表征如果氨基磺酸酯基團(tuán)被硫酸酯取代而形成硫酸酯衍生物，則硫酸酯衍生物將被具有甾類硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，即當(dāng)用甾類硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培養(yǎng)時(shí)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果化合物的氨基磺酸酯基團(tuán)被硫酸酯基團(tuán)取代而形成硫酸酯化合物則硫酸酯化合物可被具有甾類硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，并且當(dāng)用甾類硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培養(yǎng)時(shí)，得到低于200mM，優(yōu)選低于150mM，優(yōu)選低于100mM，優(yōu)選低于75mM，優(yōu)選低于50mM的Km值。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果化合物的氨基磺酸酯基團(tuán)被硫酸酯基團(tuán)取代而形成硫酸酯化合物則該硫酸酯化合物將被具有甾類硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解，并且當(dāng)用甾類硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH 7.4和37℃下培養(yǎng)時(shí)，得到低于200μM，優(yōu)選低于150μM，優(yōu)選低于100μM，優(yōu)選低于75μM，優(yōu)選低于50μM的Km值。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物無(wú)法通過(guò)具有甾類硫酸酯酶(EC 3.1.6.2)活性的酶水解。需要指出的是，本發(fā)明的化合物除了能夠抑制STS活性之外還具有其它有益的性能。
在這里對(duì)于本發(fā)明的化合物使用的術(shù)語(yǔ)“選擇性的”和“選擇性”是指這樣的化合物，它能夠抑制17β-HSD1和/或STS活性，并且對(duì)于這些特殊的靶與對(duì)于其它酶靶相比顯示出更高的抑制值，特別對(duì)于17β-HSD1酶，并且對(duì)于核受體具有弱的親合性或不具有親合性，尤其對(duì)于ER具有弱的親合性或不具有親合性。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物對(duì)于所希望的靶(例如17β-HSD1或STS)具有至少約100倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于所希望的靶有至少約150倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于所希望的靶有至少約200倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于所希望的靶有至少約250倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于所希望的靶有至少約300倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于所希望的靶有至少約350倍的選擇性。
術(shù)語(yǔ)“取代”或“經(jīng)取代的”指所指定的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)任何基團(tuán)承載多個(gè)取代基和提供各種可能的取代基時(shí)，該取代基是獨(dú)立選擇的和不必是相同的。術(shù)語(yǔ)“未被取代的”指所指定的基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指所指定的基團(tuán)是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
任何不對(duì)稱的碳原子可以(R)-，(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在，無(wú)論哪一個(gè)是最具活性的，除非該立體化學(xué)結(jié)構(gòu)明確地在相應(yīng)化合物的通式中描述。在雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非該立體化學(xué)已明確地在相應(yīng)化合物的通式中描述。
通式(I)化合物具有根據(jù)雌激素甾類如雌二醇的自然構(gòu)型的在甾族核心結(jié)構(gòu)內(nèi)的所定義的立體化學(xué)
在甾族的核心結(jié)構(gòu)內(nèi)的立體化學(xué)總是在相應(yīng)化合物通式中示出并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)不變化，而在甾族核中的承載附加側(cè)鏈的碳原子上的立體化學(xué)和在側(cè)鏈本身內(nèi)的任何不對(duì)稱碳原子的立體化學(xué)不是固定的。因此，術(shù)語(yǔ)“通式(I)的化合物”或“通式(II)的化合物”等也包括所述化合物的立體異構(gòu)體，除非具體的立體化學(xué)明確地示于結(jié)構(gòu)式內(nèi)。在各通式中顯示的立體化學(xué)涵蓋一般術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”。
通式I化合物含有至少一個(gè)附加的手性碳原子，即在甾族結(jié)構(gòu)的15-位上承載側(cè)鏈的碳原子?；衔镆虼酥辽僖詢煞N旋光活性的立體異構(gòu)形式或作為外消旋物而存在。本發(fā)明同時(shí)包括通式I的外消旋混合物和異構(gòu)純化合物。在C15位的取代基的位置由α或β表示。根據(jù)本發(fā)明的C15α衍生物是由以下通式(II)的化合物表示的
而根據(jù)本發(fā)明的C15β衍生物是由以下通式(III)的化合物表示的
本發(fā)明的化合物可以在分子上含有其它不對(duì)稱中心，這取決于各種取代基的性質(zhì)。在某些情況下，歸因于沿著與指定化合物的兩個(gè)芳族環(huán)靠近的中心鍵的限制性旋轉(zhuǎn)，也會(huì)存在不對(duì)稱性。希望全部的異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，或者依據(jù)不對(duì)稱中心的性質(zhì)或者依據(jù)如上所述的限制性旋轉(zhuǎn)，作為它們的被分離的，純的或部分提純的異構(gòu)體或外消旋混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非具體的立體化學(xué)明確地描述在代表各化合物的通式中。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟(F，氟-)，溴(Br，溴-)，氯(Cl，氯)，和碘(I，碘-)原子。
術(shù)語(yǔ)“二鹵素”，“三鹵素”和“全鹵素”分別指兩個(gè)，三個(gè)和四個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自氟，溴，氯和碘原子。
術(shù)語(yǔ)“羥基”指基團(tuán)-OH 術(shù)語(yǔ)“氧代”指基團(tuán)＝O 術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；敝富鶊F(tuán)-CO-NH2 術(shù)語(yǔ)“硫代”指基團(tuán)＝S 術(shù)語(yǔ)“硫醇”指基團(tuán)-SH 術(shù)語(yǔ)“硫基”指基團(tuán)-S- 術(shù)語(yǔ)“硫氧基”或“磺?；敝富鶊F(tuán)-SO2- 術(shù)語(yǔ)“氨基磺酰基”指基團(tuán)-SO2-NH2 術(shù)語(yǔ)“硝基”指基團(tuán)-NO2 術(shù)語(yǔ)“腈”或“氰基”指基團(tuán)-CN 術(shù)語(yǔ)“肟”指基團(tuán)＝N-O-烷基或＝N-OH。
對(duì)于本發(fā)明的目的，含有結(jié)構(gòu)部分的各種烴的碳含量是由標(biāo)明在該結(jié)構(gòu)部分中碳原子的最低和最高數(shù)目的前綴表示的，即前綴Ci-Cj定義從整數(shù)“i”到整數(shù)“j”(包括端值)表示的碳原子數(shù)目。因此C1-C4-烷基指具有1-4個(gè)碳原子(包括端值)的烷基，或甲基，乙基，丙基，丁基和它們的異構(gòu)形式。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示線性，環(huán)狀或支化(單個(gè)或多個(gè)分支)的烴基，因此該烷基包括1到12個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“烷基”表示具有1到8個(gè)碳原子的線性或支化(具有單個(gè)或多個(gè)分支)烷基鏈，示例為術(shù)語(yǔ)(C1-C8)烷基，更優(yōu)選具有1到6個(gè)碳原子，示例為術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷基。術(shù)語(yǔ)(C1-C8)烷基進(jìn)一步通過(guò)諸如下列這些基團(tuán)之類的基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；仲丁基；異丁基；叔丁基；正戊基；異戊基；新戊基；叔戊基；2-或3-甲基戊基；正己基；異己基，庚基，辛基等。該烷基或(C1-C8)烷基可以是部分不飽和的，形成例如乙烯基，丙烯基(烯丙基)，丁烯基，戊烯基，戊炔基，己烯基，辛二烯基等之類的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷基”進(jìn)一步包括環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)(C3-C8)烷基，它指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基和它們的異構(gòu)形式如甲基環(huán)丙基；2-或3-甲基環(huán)丁基；2-，或3-甲基環(huán)戊基，等等。該環(huán)烷基也可以是部分不飽和的，形成例如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)辛二烯基等之類的基團(tuán)。此外，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括含有4到12個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選“-(C1-C4)烷基-環(huán)(C3-C8)烷基”-它指如上所述的具有1到4個(gè)碳原子的烷基被如上所述的環(huán)(C3-C8)烷基取代，形成了例如環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)戊基乙基或環(huán)己基乙基之類的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷基”進(jìn)一步包括6到10個(gè)碳原子的雙環(huán)體系，優(yōu)選雙環(huán)[2.1.1]己基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.3.2]癸基；等等，優(yōu)選雙環(huán)[2.2.1]庚基，和具有至多10個(gè)碳原子的稠環(huán)體系如金剛烷基等等。
該烷基可以任選被至多五個(gè)，更優(yōu)選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜環(huán)烷基，硫醇，硝基，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺?；?，磺酰胺，?；然?，和酰基氨基，如這里所定義。這些基團(tuán)可以連接于烷基結(jié)構(gòu)部分的任何碳原子上。
被至多三個(gè)獨(dú)立地選擇的芳基取代的烷基優(yōu)選指“芳基-(C1-C4)-烷基”或“二芳基-(C1-C4)-烷基”，其中該芳基是苯基，萘基，茚滿基，茚基或1，2，3，4-四氫-萘-1-基，優(yōu)選芳基是苯基或萘基，形成了例如芐基，二苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，二苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基或萘基乙基之類的基團(tuán)。該烷基鏈可以進(jìn)一步按以上定義的方式被取代；例如該烷基鏈可以承載附加的羥基。此外，該烷基鏈可以是部分不飽和的，如乙烯基。該芳基結(jié)構(gòu)部分可以任選地按照這里定義的方式被取代。
被至多三個(gè)獨(dú)立地選擇的雜芳基取代的烷基優(yōu)選指“雜芳基-(C1-C4)-烷基”，其中該雜芳基是吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃，苯并[b]噻吩，優(yōu)選雜芳基是呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基或咪唑基，形成了例如苯并咪唑基甲基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吲哚基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，或咪唑基丙基之類的基團(tuán)。該雜芳基結(jié)構(gòu)部分可以任選地按照這里定義的方式被取代。
被至多三個(gè)獨(dú)立地選擇的雜環(huán)烷基團(tuán)取代的烷基優(yōu)選指“雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基”，其中該雜環(huán)烷基是吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，氧氮雜環(huán)庚基或硫雜環(huán)庚基，優(yōu)選雜環(huán)烷基是哌啶基，吡咯烷基，或嗎啉基，形成了例如嗎啉基乙基，嗎啉基丙基，哌啶基乙基或吡咯烷基乙基之類的基團(tuán)。該雜環(huán)烷基結(jié)構(gòu)部分可以任選地按照這里定義的方式被取代。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指基團(tuán)-OR，其中R可以是烷基(其中該烷基鏈可以任選地進(jìn)一步按照這里所定義的方式被取代)。優(yōu)選，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指-O-(C1-C6)烷基(或(C1-C6)烷氧基)，其中(C1-C6)烷基如以上所定義和任選被至多三個(gè)羥基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基氧基”指基團(tuán)-OAr，其中Ar表示如這里所定義的芳基，它任選在芳基中被至多五個(gè)在這里定義的獨(dú)立地選擇的取代基取代，該取代基尤其是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是至多五個(gè)，和對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合是至多三個(gè)。優(yōu)選，芳氧基指苯氧基，任選按照以上定義的方式被取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”指基團(tuán)-O-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示芳基，它任選在芳基中被至多五個(gè)在這里定義的獨(dú)立地選擇的取代基取代，該取代基尤其是羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基；取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是至多五個(gè)，和對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合是至多三個(gè)。優(yōu)選，芳基烷氧基指芐氧基，任選按照以上定義的方式被取代。
術(shù)語(yǔ)“?；敝富鶊F(tuán)-(C＝O)-R，其中R可以是氫，任選取代的烷基，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，任選取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基，如這里所定義。優(yōu)選，術(shù)語(yǔ)“?；敝富鶊F(tuán)-(C＝O)-R′，其中R′表示氫，(C1-C4)烷基，苯基，或苯基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基，或雜芳基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選吲哚甲基；其中該苯基結(jié)構(gòu)部分任選地被獨(dú)立選擇的取代基取代，該取代基尤其是羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基，取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是至多五個(gè)，和對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合而言是至多三個(gè)。
術(shù)語(yǔ)“羰基”表示術(shù)語(yǔ)“?；钡膬?yōu)選的選擇并且指基團(tuán)-CHO。
術(shù)語(yǔ)“烷基?；北硎拘g(shù)語(yǔ)“酰基”的優(yōu)選的選擇并且指基團(tuán)-(C＝O)-烷基，優(yōu)選-(C＝O)-(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“羧基”指基團(tuán)-(C＝O)-OR，或，其中R可以是氫，任選取代的烷基(優(yōu)選被羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代)，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，或任選取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基，各自如這里所定義。優(yōu)選，術(shù)語(yǔ)“羧基”指基團(tuán)-(C＝O)-OR’，其中R′表示氫，(C1-C4)烷基，苯基，或苯基-(C1-C4)烷基，優(yōu)選芐基；其中該苯基結(jié)構(gòu)部分任選地被獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基中的取代基取代，取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是至多五個(gè)，和對(duì)于其它取代基的任何結(jié)合而言是至多三個(gè)。
術(shù)語(yǔ)“羧基-(C1-C6)烷基”和“羧基-(C1-C4)烷基”分別指基團(tuán)-(C1-C6)烷基-(C＝O)-OR和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-OR，它們分別指如上所述的具有1到6個(gè)和1到4個(gè)碳原子的烷基被如上所述的-(C＝O)-OR基團(tuán)取代。優(yōu)選該羧基指-(C＝O)-OR’，其中R′表示氫，(C1-C4)烷基，苯基，或(C1-C4)烷基-苯基，優(yōu)選芐基。此類羧基-(C1-C6)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸芐基酯，丙酸乙酯，丁酸甲酯，和3-甲基丁酸甲酯。
術(shù)語(yǔ)“氨基”指基團(tuán)-NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地是氫，任選取代的烷基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基)，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，或任選取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基，各自如這里所定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”表示術(shù)語(yǔ)“氨基”的優(yōu)選的選擇并且指基團(tuán)-NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”或“烷基硫基”指基團(tuán)-SR，其中R表示任選取代的烷基(優(yōu)選的取代基包括羥基，(C1-C4)-烷氧基或鹵素)，如這里所定義；優(yōu)選R表示(C1-C6)烷基，尤其(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳硫基”或“芳基硫基”指基團(tuán)-S-Ar，其中Ar表示任選取代的芳基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，如這里所定義。優(yōu)選，芳硫基指任選取代的苯基硫基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷硫基”或“芳基烷基硫基”指基團(tuán)-S-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示任選取代的芳基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，如這里所定義。優(yōu)選地，芳基烷硫基指任選取代的芐基硫基。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；敝富鶊F(tuán)-SO2-R，其中R表示任選取代的烷基(優(yōu)選的取代基包括羥基，(C1-C4)-烷氧基或鹵素)，如這里所定義；優(yōu)選R表示(C1-C6)烷基，尤其(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；敝富鶊F(tuán)-SO2-Ar，其中Ar表示任選取代的芳基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，如這里所定義。優(yōu)選，芳基磺酰基指任選取代的苯磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基磺?；敝富鶊F(tuán)-SO2-(C1-C4)烷基-Ar，其中Ar表示任選取代的芳基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，如這里所定義。優(yōu)選，芳基烷基磺?；溉芜x取代的芐基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基”指基團(tuán)-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地是氫，任選取代的烷基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基)，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基((優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，或任選取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基，如這里所定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基酰氨基”表示術(shù)語(yǔ)“酰氨基”的優(yōu)選選擇并且指基團(tuán)-(C＝O)-NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“?；被敝富鶊F(tuán)-NR-CO-R′，其中R和R′可以獨(dú)立地是氫，任選取代的烷基(優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素或(C1-C4)-烷氧基)，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基((優(yōu)選的取代基包括羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基)，或任選取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C4)-烷基，如這里所定義。優(yōu)選，?；被?NH-CO-(C1-C4)-烷基。
術(shù)語(yǔ)“羰基氨基”表示術(shù)語(yǔ)“?；被钡膬?yōu)選選擇并且指基團(tuán)-NR-CO-CH2-R′，其中R和R′可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“磺酰胺”指基團(tuán)-SO2-NRR′，其中R和R′可以獨(dú)立地選自氫或(C1-C4)烷基。
鹵代烷基，鹵代烷氧基和鹵代烷硫基是取代基，其中該烷基結(jié)構(gòu)部分(優(yōu)選(C1-C6)烷基，更優(yōu)選(C1-C4)烷基，和最優(yōu)選甲基)部分地或全部地被鹵素取代，一般被氯和/或氟取代。此類取代基的優(yōu)選實(shí)例是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟甲基和二氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)雜烷基”指含有至少一個(gè)雜原子(如N，O或S)的四員-到八員雜環(huán)，N原子的數(shù)目是0-3以及O和S原子的數(shù)目各自是0-1，該體系可以是飽和的，部分地不飽和的或氫化芳族的，并且該環(huán)能夠是多稠環(huán)體系(其中一些環(huán)可以是芳族)的一部分。此類雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁烷基，噻唑烷基，_唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚基，二氮雜環(huán)庚基，氧氮雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，二氫-1H-吡咯基，3，6-二氫-2H-吡啶基，1，3-二氫-苯并咪唑基等等。此類雜環(huán)烷基基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是吡咯烷基，嗎啉基，四氫呋喃基，哌啶基或氮雜環(huán)庚基。
雜環(huán)烷基基團(tuán)任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，烷基，任選取代的芳基或芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基或芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和?；被?，如這里所定義。雜環(huán)烷基的取代基可以連接于雜環(huán)烷基結(jié)構(gòu)部分的任何碳原子上。經(jīng)取代的雜環(huán)烷基優(yōu)選被氧代，(C1-C4)烷基，優(yōu)選甲基，苯基和/或苯基-(C1-C4)烷基(尤其芐基)取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”或“Ar”指包含6到14個(gè)，更優(yōu)選6到10個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)芳族環(huán)或多稠環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的)芳族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選，芳基是苯基，萘基，茚滿基，茚基，或1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指具有單個(gè)4-8員環(huán)或包含6到14個(gè)，更優(yōu)選6到10個(gè)的環(huán)中原子的多重稠環(huán)的芳族碳環(huán)基團(tuán)，并在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)含有至少一個(gè)雜原子(如N，O或S)，N原子的數(shù)目是0-3以及O和S原子的數(shù)目各自是0-1；在該基團(tuán)中至少一個(gè)雜環(huán)是芳族的。此類基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，_唑基，異_唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，1，3-二氫-苯并咪唑基，苯并呋喃，苯并[b]噻吩等等。優(yōu)選，雜芳基是喹啉基，呋喃基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[b]噻吩，吡啶基，咪唑基，吡唑基或噻唑基。
芳基和雜芳基任選被取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，氧代，硫醇，硝基，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基或芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基或芳基烷硫基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，酰氨基，?；?，和?；被?，如這里所定義，取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素是至多五個(gè)，和對(duì)于其它取代基是至多三個(gè)；其中芳氧基，芳基烷氧基，芳硫基或芳基烷硫基可以進(jìn)一步任選地在芳基結(jié)構(gòu)部分中被在這里定義的獨(dú)立選擇的取代基取代。該雜芳基可以進(jìn)一步任選被芳基取代，它任選在芳基結(jié)構(gòu)部分中被這里定義的獨(dú)立選擇的取代基取代。該芳基可以進(jìn)一步任選被雜芳基或第二芳基取代。
該芳基可以進(jìn)一步被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并結(jié)合成飽和的或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7或8員環(huán)體系，任選地含有至多三個(gè)雜原子如N、O或S，N原子的數(shù)目是0-3以及O和S原子的數(shù)目各自是0-2。優(yōu)選地，連接于相鄰碳原子上的兩個(gè)基團(tuán)結(jié)合成飽和的環(huán)狀5或6員環(huán)體系，任選地含有至多三個(gè)雜原子如N或O，N原子的數(shù)目是0-3和O原子的數(shù)目是0-2。這一環(huán)狀環(huán)體系可以任選地進(jìn)一步被氧代基取代。此類取代的芳基的優(yōu)選實(shí)例是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯和1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。
可以聲稱當(dāng)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)側(cè)鏈在單個(gè)N上時(shí)，它們與它們所連接到的N原子一起結(jié)合成4-，5-，6-，7-或8個(gè)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)能夠是飽和的，部分不飽的和或芳族的，它能夠任選含有至多三個(gè)選自N、O或S中的附加雜原子，N原子的數(shù)目是0-3以及O和S原子的數(shù)目各自是0-2；和該環(huán)能夠是多重稠環(huán)體系(其中一些環(huán)可以是芳族的)的一部分。包括各側(cè)鏈所連接到的N原子的此類雜環(huán)體系的優(yōu)選實(shí)例包括
該上述雜環(huán)體系能夠任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基能夠連接于雜環(huán)體系的任何碳或氮原子上。取代雜環(huán)體系的優(yōu)選實(shí)例是
雜環(huán)體系的所述任選至多三個(gè)獨(dú)立選擇的取代基可以選自任選取代的烷基，鹵素，羥基，氧代，硫醇，硝基，腈，(C1-C6)-烷氧基，芳基，雜芳基，任選取代的雜環(huán)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺?；?，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如這里所定義，其中全部芳基或雜芳基結(jié)構(gòu)部分任選被至多五個(gè)，優(yōu)選至多三個(gè)如這里所定義的獨(dú)立選擇的取代基所取代。
此外，上述雜環(huán)體系可以被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于同一碳原子上并結(jié)合成飽和的或部分不飽和的環(huán)狀4，5，6，7或8員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)雜原子如N、O或S，N原子的數(shù)目是0-3以及O和S原子的數(shù)目各自是0-2。這一環(huán)狀環(huán)體系可以任選地進(jìn)一步被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基，優(yōu)選苯基，和芳基-(C1-C4)-烷基，優(yōu)選芐基。此類取代的雜環(huán)體系的優(yōu)選實(shí)例是1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，和1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“氨基磺酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-SO2-NR3R3’，并且包括氨基磺酸的甾族酯或氨基磺酸的N-取代衍生物的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是氨基磺酸酯基團(tuán)，則本發(fā)明的化合物稱為氨基磺酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-CO-NR3R3’，并且包括氨基甲酸的甾族酯或氨基甲酸的N-取代衍生物的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是氨基甲酸酯基團(tuán)，則本發(fā)明的化合物稱為氨基甲酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“膦酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-PO(OR16)-R3，并且包括膦酸的甾族酯或膦酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是膦酸酯基團(tuán)，則本發(fā)明的化合物稱為膦酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“硫代膦酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-PS(OR16)-R3，并且包括硫代膦酸的甾族酯或硫代膦酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是硫代膦酸酯基團(tuán)，則本發(fā)明的化合物稱為硫代膦酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“磷酸酯基”指基團(tuán)-O-PO(OR16)-OR3，并且包括磷酸的甾族酯或磷酸的O-取代衍生物的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是磷酸酯基，則本發(fā)明的化合物稱為磷酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“磺酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-SO2-R3，并且包括磺酸的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是磺酸酯基，則本發(fā)明的化合物稱為磺酸酯化合物。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“硫酸酯基團(tuán)”指基團(tuán)-O-SO2-OR3，并且包括硫酸的甾族酯，或它們的鹽。如果-O-R1是硫酸酯基，則本發(fā)明的化合物稱為硫酸酯化合物。
對(duì)于全部上述氨基磺酸酯-，氨基甲酸酯-，膦酸酯-，硫代膦酸酯-，磷酸酯-，磺酸酯-，和硫酸酯-基團(tuán)，所述取代基R3和R3’，如果存在，獨(dú)立地選自這里定義的H，烷基，芳基和芳基烷基，或與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)任選是飽和的、部分不飽和的或芳族的；該環(huán)任選地含有至多三個(gè)選自N，O或S中的附加雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目各自是0，1或2。優(yōu)選，R9和R10中的至少一個(gè)是H，和甚至更優(yōu)選的，R9和R10中的每一個(gè)是H。如果所述取代基R16存在于上述基團(tuán)當(dāng)中的一個(gè)之中，則表示如這里定義的-H，烷基，或芳基烷基。優(yōu)選，R16表示-H。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”表示本發(fā)明化合物的衍生物，后者是在給藥于患者之后在活體內(nèi)經(jīng)由化學(xué)或生理過(guò)程釋放出該藥物的藥物前體。尤其，前體藥物是本發(fā)明化合物的衍生物，其中官能團(tuán)承載附加的取代基，該取代基可以在活體內(nèi)在生理?xiàng)l件下分裂并因此釋放出化合物的活性成分(例如，前體藥物通過(guò)接觸到生理pH或通過(guò)酶作用被轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。
術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的鹽類”指藥理學(xué)上可接受的并且對(duì)于施用本發(fā)明化合物的主體基本上無(wú)毒的鹽形式。通式I的化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽類包括從合適的無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿形成的普通和化學(xué)計(jì)量的酸加合鹽或堿加合鹽。酸加合鹽，例如，從具有堿性氮原子的通式I的化合物所形成，優(yōu)選是用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的。合適的無(wú)機(jī)酸是，例如，鹵素酸(如鹽酸)，硫酸或磷酸。合適的有機(jī)酸是，例如，羧酸，膦酸，或磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，羥丁酸，蘋果酸，馬來(lái)酸，丙二酸，水楊酸，富馬酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，檸檬酸，戊二酸，2-或3-甘油磷酸和本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員公知的其它無(wú)機(jī)酸和羧酸類。該鹽是通過(guò)以常規(guī)方式使游離堿形式與足夠量的所希望的酸接觸產(chǎn)生鹽來(lái)制備的。含有酸性取代基的化合物也可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成鹽。鹽形成的合適堿的實(shí)例包括，但不限于，無(wú)機(jī)堿如堿金屬或堿土金屬(例如，鈉，鉀，鋰，鈣，或鎂)氫氧化物，以及從氫氧化銨衍生的那些(例如，氫氧化季銨如氫氧化四甲基銨)。也考慮的是用藥物學(xué)可接受的胺，如氨，烷基胺，羥烷基胺，N-甲基葡糖胺，芐胺，哌啶，和吡咯烷等，所形成的鹽。某些化合物在性質(zhì)上是酸性的，例如具有羧基或酚羥基的那些化合物。酚的鹽能夠通過(guò)將酸性化合物與上述的堿一起加熱來(lái)形成的，根據(jù)本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員公知的程序。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”希望包括含有規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接地從規(guī)定量的規(guī)定成分的結(jié)合所得到的任何產(chǎn)物。
在這里使用的短語(yǔ)“有效量”指化合物或組合物的量，它足夠顯著地和積極地改善所要治療的癥狀和/或病癥(例如，提供積極的臨床響應(yīng))。用于藥物組合物中的活性成分的有效量將隨著所要治療的具體癥狀，癥狀的嚴(yán)重程度，治療的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)治療法的性質(zhì)，所使用的具體活性成分，所使用的具體的藥物學(xué)上可接受的賦形劑/載體，以及在主治醫(yī)師的知識(shí)和專業(yè)知識(shí)范疇內(nèi)的類似因素而變化。
給藥形式 本發(fā)明的方法主要希望在哺乳動(dòng)物中，優(yōu)選在人和其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，治療甾類激素依賴性疾病或病癥，尤其雌二醇依賴性疾病或病癥，其中該甾類激素依賴性疾病或病癥優(yōu)選需要17β-HSD酶、優(yōu)選17β-HSD1酶的抑制。
化合物是以劑量單元配制劑經(jīng)由口服，透皮，胃腸外，注射，經(jīng)由肺或鼻給藥，或舌下給藥，直腸給藥或經(jīng)陰道給藥的途徑來(lái)給藥。術(shù)語(yǔ)“注射給藥”包括靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)(例如通過(guò)儲(chǔ)存器注射，其中活性化合物從儲(chǔ)庫(kù)慢慢地釋放到血液中并從血液輸送到目標(biāo)器官)，腹膜內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，和鞘內(nèi)注射，以及灌注技術(shù)的使用。皮膚給藥可以包括局部給藥或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種無(wú)毒的藥物學(xué)上可接受的助劑相結(jié)合存在，該助劑例如有賦形劑，輔助劑(例如緩沖劑)，載體，惰性固體稀釋劑，懸浮劑，防腐劑，填料，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，食品添加劑，生物利用率增強(qiáng)劑，涂覆劑，?；捅澜鈩?，粘結(jié)劑等等，和，如果需要的話，其它活性成分。
藥物組合物可以配制成例如立即釋放，持續(xù)釋放，脈沖釋放，兩個(gè)或多個(gè)步驟釋放，儲(chǔ)庫(kù)釋放或其它類型的釋放配制劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的和在下面進(jìn)一步詳細(xì)解釋的方法來(lái)進(jìn)行。通常已知和使用的藥物學(xué)上可接受的助劑以及其它合適的稀釋劑，調(diào)味劑，甜味劑，著色劑等等都可以使用，這取決于給藥的所希望模式以及所使用的活性化合物的特性，如溶解度，生物利用率等等。合適的助劑和其它成分可以是比如為制藥業(yè)、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域所推薦的那些并且它們優(yōu)選是在EuropeanPharmacopoeia(歐洲藥典)，在″GRAS″列表(″公認(rèn)為安全″(GRAS)的食品添加劑的FDA列表)中批準(zhǔn)或列舉的FDA(美國(guó)食品及藥物管理局)中所列出的那些。
通式(I)的化合物或包含一種或多種化合物的藥物組合物的一種給藥模式是口服，例如，借助于藥片，藥丸，糖衣丸，硬和軟凝膠膠囊劑，微粒，粒劑，水性、類脂性、油性或其它性質(zhì)的溶液，乳液如水包油型乳液，脂質(zhì)體，水性或油性懸浮液，糖漿劑，酏劑，固體乳劑，固態(tài)分散體或可分散性粉劑。對(duì)于口服的藥物組合物的制備，以上定義的適合于本發(fā)明目的的化合物能夠與通常已知和使用的助劑和賦形劑摻混，例如阿拉伯樹(shù)膠，滑石，淀粉，糖(例如，甘露糖，甲基纖維素，乳糖)，明膠，表面活性劑，硬脂酸鎂，水性或非水性溶劑，鏈烷烴衍生物，交聯(lián)劑，分散劑，乳化劑，潤(rùn)滑劑，防腐劑，調(diào)味劑(例如，醚類油)，溶解度增強(qiáng)劑(例如，苯甲酸芐酯或芐醇)或生物利用率增強(qiáng)劑(例如GelucireTM)。在該藥物組合物中，活性成分也可以分散在微粒(例如納米顆粒狀)組合物中。
對(duì)于腸胃外給藥，活性劑能夠溶解或懸浮于生理上可接受的稀釋劑，例如，水，緩沖劑，在有或沒(méi)有增溶劑存在下的油，表面活性劑，分散劑或乳化劑。作為油，例如且非限制性地可以使用橄欖油，花生油，棉子油，大豆油，蓖麻油和芝麻油。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于腸胃外給藥，活性劑可以是以含水、脂類、油或其它類型的溶液或懸浮液的形式或甚至以脂質(zhì)體或納米懸浮液的形式給藥。
透皮給藥能夠通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中公知的、為活性劑的透皮輸送所特定設(shè)計(jì)的合適貼片來(lái)實(shí)現(xiàn)，任選在有特定的滲透性增強(qiáng)劑存在下。此外，還有乳液，軟膏，糊劑，乳油劑或凝膠劑可以用于透皮輸送。
另一種合適的給藥模式是經(jīng)由含有貯器的陰道內(nèi)用設(shè)備(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)用系統(tǒng)(IUS)，該貯器用于在長(zhǎng)時(shí)間中活性劑的控制釋放。對(duì)于藥物的直腸或陰道給藥，該化合物也能夠以栓劑的形式給藥。這些組合物能夠通過(guò)將藥物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在常溫下是固體但在直腸或陰道溫度下是液體并且因此在直腸或陰道中熔化而釋放出藥物。
另一種給藥模式是借助于儲(chǔ)庫(kù)植入物的植入，該植入物包括惰性載體材料，如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如例如硅酮橡膠。此類植入物被設(shè)計(jì)成在長(zhǎng)時(shí)間(例如，3到5年)中以控制的方式釋放活性劑。
本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到具體的給藥方法將取決于各種因素，所有這些通常在給藥時(shí)考慮。然而，也可以理解的是，對(duì)于任何給定的患者來(lái)說(shuō)本發(fā)明的活性劑的實(shí)際劑量將取決于各種因素，其中包括但不限于所使用的特定化合物的活性，所配制的具體組合物，給藥模式，給藥時(shí)間，給藥途徑和具體的部位，主體，和所要治療的疾病，以及患者的年齡，患者的體重，患者的健康狀況，患者的性別，患者的食譜，排泄的速率，藥物結(jié)合，和需要治療的癥狀的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，最佳的療程，即治療的模式以及對(duì)于規(guī)定天數(shù)所給定的通式I化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽的每日劑量數(shù)，能夠由本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員通過(guò)使用常規(guī)治療試驗(yàn)來(lái)確定。對(duì)于給定組的條件的最佳劑量能夠由本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員通過(guò)使用普通的劑量測(cè)定試驗(yàn)，考慮到給定化合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定。對(duì)于口服，一般使用的舉例性質(zhì)的日劑量將是約0.01μg/kg總體重到約100mg/kg總體重，其中治療的過(guò)程可以在合適的時(shí)間間隔進(jìn)行重復(fù)。前體藥物的給藥是按照在化學(xué)上等于完全活性化合物的重量水平的一種重量水平來(lái)按劑量給藥。腸胃外給藥的每日劑量一般是約0.01μg/kg到約100mg/kg總體重。每日直腸給藥方案一般是約0.01μg/kg到約200mg/kg總體重。每日陰道給藥方案一般是約0.01μg/kg到約100mg/kg總體重。每目的局部給藥方案一般是約0.1μg到約100mg，每日一次到四次之間給藥。透皮給藥濃度一般是為了維持0.01μg/kg到100mg/kg總體重的日劑量所需要的濃度。
縮寫和首字母縮寫詞 正如在這里所使用，下列術(shù)語(yǔ)具有指定的意義。
化合物通式和中間體的編號(hào) 結(jié)構(gòu)通式典型地用跟有α或β的羅馬數(shù)字來(lái)標(biāo)明，該α或β指明在雌酮核的C15原子上的立體化學(xué)，如果需要的話。如果規(guī)定了在C15位上連接的亞甲基的數(shù)目(即“n”的值)，則羅馬數(shù)字后面跟有連字符(短線)和指定亞甲基數(shù)目的數(shù)值。最終，字母a，b或c在數(shù)值“n”之后連接，這指明了在雌酮核的C3位的O-原子上的取代基R1的性質(zhì)(a＝氫，b＝甲基，和c＝芐基)。在數(shù)字前面的前綴指明該化合物可以在C2上被殘基R14取代。在數(shù)字前面的前綴D表面，該化合物可以在C2上被殘基R14取代并且另外可以在C16-C17位置內(nèi)改性。
例如，化合物IV是一般的酸構(gòu)造單元(acid building block)
因此，化合物IVβ-3a表示具有在C15上的β立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，三個(gè)亞甲基和在C3位上的羥基的化合物IV的衍生物，即
如果給出了在通式內(nèi)的合成實(shí)施例的具體結(jié)構(gòu)，則在通式的命名之后跟有該實(shí)施例的具體編號(hào)，即通式(XXXIIIα-1a)-652的實(shí)施例No.652
這一實(shí)施例652是其中R2是4-氟-苯基殘基的通式XXXIIIα-1a的具體化合物。
一般制備方法 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)使用已知的化學(xué)反應(yīng)和程序來(lái)制備。盡管如此，給出下列一般制備方法以協(xié)助讀者合成17β-HSD1和/或STS抑制劑，其中細(xì)節(jié)在實(shí)驗(yàn)部分中以舉例說(shuō)明工作實(shí)施例。
這些方法的可變基團(tuán)是按照一般表述來(lái)描述的，如果它們?cè)谙旅鏇](méi)有具體地定義。
可以認(rèn)識(shí)到，具有每一個(gè)所要求的任選官能團(tuán)的本發(fā)明化合物可以不通過(guò)下面所列方法中的每一種來(lái)制備。在每一方法的范圍內(nèi)，任選的取代基可以出現(xiàn)在試劑或中間體上，它可以用作保護(hù)基團(tuán)或其它不相關(guān)的基團(tuán)。通過(guò)使用本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員公知的方法，這些基團(tuán)在合成反應(yīng)路線的過(guò)程中被引入和/或除去而得到本發(fā)明的化合物。
流程圖 在C15位上承載了酰胺，酯，羰基，腙，醇，醚，尿素，氨基甲酸酯，“逆”-酰胺，磺酰脲，磺酰胺，氨基磺酸酯，“逆”-磺酰胺，“逆”-氨基甲酸酯， “逆”-酯或磺酰基氨基甲酸酯類型的側(cè)鏈的經(jīng)3、15取代的雌甾酮衍生物的合成已廣泛地描述在國(guó)際申請(qǐng)WO2005/047303中，該申請(qǐng)以全部?jī)?nèi)容被引入這里供參考。
公開(kāi)在本發(fā)明中的在C2，C3，C16和/或C17位上的甾族核的附加改性(結(jié)構(gòu))可以按照下面的一般化學(xué)改性的順序(一般合成反應(yīng)路線)來(lái)引入。在C2位上的R14取代基的引入-如果存在于最終的化合物中-必須首先使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法從17β-雌二醇開(kāi)始來(lái)進(jìn)行(步驟A)。并行地，該C17-OH官能團(tuán)被氧化成相應(yīng)的酮官能團(tuán)。取決于R1的所希望性質(zhì)，也可將用作保護(hù)基團(tuán)的合適基團(tuán)在這一點(diǎn)上引入。然后，通式(V)的雌酮衍生物被轉(zhuǎn)化成中心中間體，通式X的15、16-不飽和雌甾酮(步驟B)，它進(jìn)一步通過(guò)引入堿性側(cè)鏈(“所謂構(gòu)造單元”)在C15位上衍生化。這些構(gòu)造單元與含有R2/R4取代基的合適化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到所需的C15取代化合物(步驟C)。所獲得的離析物可以進(jìn)一步通過(guò)引入合適取代基R10，R11，R12和R13或通過(guò)引入雜環(huán)結(jié)構(gòu)在C16和C17位內(nèi)改性(步驟D)。最終，如果需要，在C1位上的保護(hù)基團(tuán)可以分離以釋放出C3-OH衍生物或可以進(jìn)一步被其它R1側(cè)鏈取代或可以衍生得到相應(yīng)的氨基磺酸酯，膦酸酯，氨基甲酸酯，硫代膦酸酯，磺酸酯，硫酸酯或磷酸酯化合物(步驟E)。
一般合成反應(yīng)路線
步驟A-在17β-雌二醇或雌酮的C2位上R14側(cè)鏈的引入
在雌酮核中各種側(cè)鏈的引入可從文獻(xiàn)中獲知，例如Rao等人(2002)描述了2-甲氧雌甾二醇的合成，以及2-乙氧基-雌二醇的合成已由Verdier-Pinard等人(2000)公開(kāi)。2-乙基-雌酮可以從雌甾酮制備，這通過(guò)雌甾酮-3-O-甲基醚的Friedel-Crafts乙酰化和催化氫化，隨后進(jìn)行脫甲基作用，得到所需產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)。另外地，取代基在2-位上的取代可以通過(guò)使用Fries重排，從雌二醇和具有R＝低級(jí)烷基的試劑(RCO)2O開(kāi)始來(lái)獲得，按照Rao等人(2002)所述在?；?，化合物應(yīng)該轉(zhuǎn)化成在C2位上的R-CO-取代衍生物。?；倌軋F(tuán)的還原可通過(guò)用Pd/C和H2還原來(lái)實(shí)現(xiàn)[Gonzalez等人(1982)]。另外地，在C2位上的乙酰氧基團(tuán)能夠根據(jù)[Yoshikawa等人(2002)]用PhI(CF3CO2)2來(lái)氧化。新引入的羥基可以進(jìn)一步烷基化，隨后進(jìn)行該酮的還原，得到烷氧基-烷基取代的雌二醇衍生物。引入烷氧基-烷基的另一種策略以甲氧基-乙基來(lái)舉例在17β-雌二醇的MOM保護(hù)之后，MOM保護(hù)的雌二醇被碘化[Mohanakrishnan&Cushman(1999)]。然后，MOM-基團(tuán)用TBDMS基團(tuán)取代。與烯丙基溴進(jìn)行Negishi偶聯(lián)，得到2-烯丙基取代的雌甾酮衍生物，它能夠氧化和甲基化(包括一些保護(hù)基控制)。得到2-烷基-取代雌酮或雌二醇衍生物的其它合成方式在前面以顯示[參見(jiàn)例如Mohanakrishnan&Cushman(1999)；Day等人(2003)；Cushman等人(1995)，和Lunn&Farkas(1968)]。在2-位具有各種取代基的其它雌酮衍生物的合成已經(jīng)由Cushman等人(2002)公開(kāi)。
當(dāng)C2側(cè)鏈的引入過(guò)程中，甾族核的3-羥基官能團(tuán)典型地用甲基或芐基加以保護(hù)(例如由PG)。例如，甲基衍生物能夠通過(guò)使用MeJ和丙酮來(lái)制備，而相應(yīng)的芐基-衍生物可以使用芐基溴，DIPEA和丙酮來(lái)制備。在R1(＝PG)中具有其它取代基，尤其任選取代的C1-C4-烷基，的烯酮中間體能夠因此通過(guò)使用合適的任選取代的C1-C4-烷基-溴化物或C1-C4-烷基-碘化物來(lái)制備。
步驟B-通式X的15、16-不飽和雌甾酮的合成(中間體I)
結(jié)構(gòu)式(IX)的酮縮醇能夠根據(jù)Nambara從通式V的相應(yīng)2-取代雌酮制備[Nambara等人(1976)]，按照在下面的反應(yīng)路線1中所述。如果仍然不保護(hù)，則在C3位上PG基團(tuán)的引入能夠根據(jù)Labaree(2003)描述的程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)路線1
通式(V)的C2取代和保護(hù)的雌酮衍生物的C17酮官能團(tuán)作為縮醛加以保護(hù)，隨后進(jìn)行溴化。溴的消去得到所需15、16-不飽和雌酮。最終，該酮縮醇衍生物被水解得到合適的烯酮-衍生物X。
另外地，通式X的烯酮中間體能夠根據(jù)Poirier等人(1991)描述的程序從相應(yīng)雌甾酮衍生物制備。
步驟C-在C15位上側(cè)鏈的引入 “步驟C”改性-側(cè)鏈在C15位上的引入-是分兩個(gè)主要步驟進(jìn)行的在第一步中，通式X的15、16-不飽和雌甾酮被轉(zhuǎn)化成具有末端氨基，羧基，或醇官能團(tuán)的在C15位上承載烷基側(cè)鏈的所謂構(gòu)造單元。一些示例性的構(gòu)造單元的合成已描述在實(shí)驗(yàn)部分“中間體”，并且完全公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/047303中。
“步驟C”改性的第二步驟-結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化成在C15位上承載完全側(cè)鏈的所需衍生物-在以下通過(guò)在流程圖I到XV中所示的下列合成反應(yīng)路線中的一個(gè)來(lái)舉例說(shuō)明。
某些通式I化合物，其中X表示鍵，A表示CO，Y表示NH或NR4和n表示0到5的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖Ia中所示的反應(yīng)來(lái)制備。

該游離酸(IV)可以通過(guò)與SOCl2、COCl2、PC15或PBr3等反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成活性酰鹵，尤其酰氯。酰胺衍生物C-(VI)可以通過(guò)堿催化的加成-消去反應(yīng)來(lái)制備，其中該鹵素殘基在堿例如DIPEA存在下被合適的胺R2NH2或R2NHR4取代。另外地，尤其適合于n＞2的衍生物，該酰胺衍生物可以直接通過(guò)被合適胺的親核取代從游離酸制備。另外地，該酰胺衍生物可以直接通過(guò)被合適胺的親核取代從游離酸制備，如流程圖Ib中所示
某些通式I化合物，其中X表示鍵，A表示CO，Y表示O和n表示0到5的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖II中所示的反應(yīng)來(lái)制備
酯衍生物C-(VII)可以通過(guò)用合適醇R2-OH的酯化從游離酸(IV)制備。
某些通式I化合物，其中X表示鍵，A表示CO，Y表示鍵和n表示0到5的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖III中所示的反應(yīng)來(lái)制備
醇(XXXI)可以經(jīng)由Dess-Martin氧化被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)醛(XXXIII)。隨后該醛可以通過(guò)與格利雅試劑或其它有機(jī)金屬試劑的親核加成-消去反應(yīng)被轉(zhuǎn)化，隨后被合適的R2殘基取代成相應(yīng)的仲醇(XXI)，它然后再次氧化成所需的酮C-(VIII)。
某些通式I化合物，其中X表示鍵，A表示CO，Y表示NH-NR4或NH-NH，和n表示0到5的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖IVa中所示的反應(yīng)來(lái)制備。

該游離酸(IV)可以通過(guò)與SOCl2、COCl2、PCl5或PBr3等反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成活性酰鹵，尤其酰氯。酰肼衍生物C-(XLI)可以通過(guò)堿催化的加成-消去反應(yīng)來(lái)制備，其中鹵素殘基在堿例如DIPEA存在下被合適的肼H2N-NHR2或H2N-NR2R4取代。另外地，尤其適合于n＞2的衍生物，該酰肼衍生物可以，使用例如聚合物結(jié)合的碳化二亞胺，HOBT和DCM，直接通過(guò)被合適肼的親核取代從游離酸制備，如流程圖IVb中所示
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示NH和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖Va中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XVII)的尿素衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與適當(dāng)取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)反應(yīng)來(lái)制備。在加成之后，該酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。另外地，該胺可以首先與羰二咪唑(carbodiimidazol)或三光氣(triphosghen)反應(yīng)形成反應(yīng)活性氨基甲酰基化合物，然后進(jìn)一步與合適胺R2R4-NH反應(yīng)。另一種合成變型可以使用未保護(hù)的胺(XXIX)作為起始原料與適當(dāng)取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)反應(yīng)，如流程圖Vb中所示
某些通式I化合物，其中X表示-NH-，A表示SO2，Y表示NH和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖VI中所示的反應(yīng)來(lái)制備
在第一步中，該胺構(gòu)造單元(XV)可以通過(guò)與合適保護(hù)的氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，被轉(zhuǎn)化成保護(hù)的，例如Boc-保護(hù)的，磺酰胺化合物。在第二步驟中，保護(hù)的磺酰胺化合物與合適的溴試劑(R2-Br)反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(XVIII)的仍然保護(hù)的、取代的磺酰胺衍生物。在去保護(hù)后，獲得了通式C-(XIX)的所需N-取代磺酰胺衍生物。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示O和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖VII中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XX)的氨基甲酸酯衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與合適的氯甲酸酯(R2-O-CO-Cl)的反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消去反應(yīng)之后，在第二步驟中酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示SO2，Y表示0和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖VIII中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXII)的氨基磺酸酯衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與合適的氯磺酸酯(R2-O-SO2-Cl)的反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消去反應(yīng)之后，在第二步驟中酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示鍵和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖IXa中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXIII)的“逆”-酰胺衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與合適酰鹵，例如酰氯(R2-CO-Cl)，進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消去反應(yīng)之后，在第二步驟中酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。另外，與合適酰鹵，例如酰氯(R2-CO-Cl)，的反應(yīng)能夠通過(guò)使用雌甾酮(XXIX)的氨基-鹽酸鹽作為起始原料來(lái)進(jìn)行，如下列流程圖IXb中所示
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示SO2，Y表示鍵和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖Xa中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXIV)的磺酰胺衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與合適的磺酰鹵，例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)，進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消去反應(yīng)之后，在第二步驟中酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。另外，與合適磺酰鹵，例如磺酰氯(R2-SO2-Cl)，的反應(yīng)能夠通過(guò)使用雌甾酮(XXIX)的氨基-鹽酸鹽作為起始原料來(lái)進(jìn)行，如下列流程圖Xb中所示
某些通式I化合物，其中X表示NH，A表示CO，Y表示NH-SO2和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖XI中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXV)的磺酰脲衍生物可以通過(guò)胺構(gòu)造單元(XV)與適當(dāng)取代的磺酰基異氰酸酯(R2-SO2-N＝C＝O)反應(yīng)來(lái)制備。在加成之后，該酮縮醇官能團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酮官能團(tuán)。
某些通式I化合物，其中X表示0，A表示CO，Y表示NR4和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖XII中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXVI)的“逆”-氨基甲酸酯衍生物可以通過(guò)雌甾酮醇構(gòu)造單元(XXXI)與合適取代的異氰酸酯(R2-N＝C＝O)反應(yīng)和隨后提純來(lái)制備。
某些通式I化合物，其中X表示O，A表示CO，Y表示鍵和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖XIII中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXVII)的“逆”-酯衍生物可以通過(guò)雌甾酮醇構(gòu)造單元(XXXI)用合適羧酸R2-COOH的酯化和隨后提純來(lái)制備。
某些通式I化合物，其中X表示O，A表示CO，Y表示NH-SO2-NR4，和n表示1到6的整數(shù)，可以通過(guò)在流程圖XIV中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXVIII)的磺?；被姿狨パ苌锟梢酝ㄟ^(guò)兩步驟合成來(lái)制備在第一步驟中，雌甾酮醇構(gòu)造單元(XXXI)通過(guò)與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成氯磺?；被姿狨ブ虚g體。隨后，中間體與合適的伯胺或仲胺HNR2R4反應(yīng)，以得到所需的磺酰基氨基甲酸酯衍生物。
某些通式I化合物，其中X-A-Y表示O，和R2不是H，可以通過(guò)在流程圖XV中所示的反應(yīng)來(lái)制備
通式C-(XXX)的醚衍生物可通過(guò)合適的格利雅試劑BrMg-(CH2)n-O-R2(n＝3-6)與通式X的15，16-不飽和雌甾酮衍生物的反應(yīng)來(lái)制備。另外地，醚衍生物可以由通式(XXXI)的相應(yīng)醇的衍生化來(lái)制備。
某些通式I化合物的合成，其中X-A-Y表示O，R2表示H，和n表示1到6的整數(shù)，根據(jù)通式C-(XXXI)，在“中間體”部分中進(jìn)行描述。

步驟D-C17-酮官能團(tuán)的改性或雜環(huán)體系在C16-C17上的引入 因?yàn)镃15-側(cè)鏈以及C2側(cè)鏈早已引入，本領(lǐng)域中技術(shù)人員清楚地知道，當(dāng)必要時(shí)，在醇D(I)-OH中的官能團(tuán)可以按照已知的方式加以保護(hù)，然后在反應(yīng)結(jié)束時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)。
步驟D-1，對(duì)于當(dāng)取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成結(jié)構(gòu)-CR13R12-CR11R10-時(shí)的化合物，該結(jié)構(gòu)選自以下基團(tuán)

，形成通式D-(I)-(＝CF2)的化合物


形成通式D-(I)-F2的化合物


和

形成通式D-(I)-(c)的化合物
其中R12表示-F，-CF3或-CF2H；和

和

，形成通式D-(I)-(d)的化合物

或 其中R12表示-F，-CF3或-CF2H。
對(duì)于一些D-(I)化合物的合成和為了允許庫(kù)合成(librarysynthesis)，必要的是在“步驟C-C15側(cè)鏈的引入”下解釋的一些反應(yīng)階段需要在引入各自氟基團(tuán)之后進(jìn)行。典型的情況可以是，在C2位上R14殘基的任選引入之后，制備了15，16-不飽和中間體(X)。這進(jìn)一步衍生化得到適當(dāng)?shù)乃幔?，酰胺或鏈烯基中間體(“構(gòu)造單元”-參見(jiàn)“中間體”部分)。然后，氟基團(tuán)通過(guò)使用下面更詳細(xì)描述的合成反應(yīng)路線被引入到甾族核的C17位上。所獲得的中間體然后用于C15側(cè)鏈的任選的進(jìn)一步改性以及R2/R4取代基的引入。最終，在C3位上的任何保護(hù)基團(tuán)可以分裂除去。
D-(I)-(a)其中R10和R11同時(shí)表示-H和R12和R13一起表示＝CF2的化合物的合成
在雌酮核的C17位上的＝CF2基團(tuán)的引入是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的反應(yīng)，參見(jiàn)例如Edwards等人(1990)使用F2CP(O(Ph)2作為氟化試劑，或通過(guò)使用Horner反應(yīng)以F2CP(O)(OEt)2作為氟化試劑，Schwarz等人(2001)。另外，反應(yīng)能夠根據(jù)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/28462中描述的程序來(lái)進(jìn)行。C3-羥基官能團(tuán)的后續(xù)去保護(hù)可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)獲得。
D-(I)-(b)其中R10和R11同時(shí)表示-H和R12和R13兩者各自表示-F的化合物的合成
反應(yīng)路線
雌酮核的C17原子的二氟化是現(xiàn)有技術(shù)中公知的反應(yīng)并且早已公開(kāi)于US專利3,413,321和US 3,347,878。此外，雌酮核的C17原子的二氟化可以使用DAST(三氟化N，N-二乙基氨基硫)試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)[Liu等人(1992)]。
D-(I)-(c)其中R10，R11和R13全部表示-H和R12選自-F，-CF3和-CF2H的化合物的合成
1.R12表示-F
雌酮核的C17原子的單氟化是現(xiàn)有技術(shù)中公知的反應(yīng)并且可以根據(jù)US專利US 3,275,623的公開(kāi)內(nèi)容來(lái)進(jìn)行。
2.R12表示-CF2H
通式D-(I)-(c)-CF2H的所需化合物可以通過(guò)相應(yīng)17-二氟亞甲基取代的衍生物的氫化來(lái)獲得，它的合成如上所述。如果需要的話，該保護(hù)基團(tuán)隨后被除去。
3.R12表示-CF3
-CF3基團(tuán)在雌酮核的C17位上的引入可以根據(jù)Wang&Ruan(1994)來(lái)進(jìn)行。然后，在C16，C17位上的雙鍵通過(guò)酸性消去反應(yīng)，釋放出通式D-(I)-(d)-CF3的化合物而引入。不飽和衍生物可以通過(guò)氫化被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的飽和化合物。如果需要的話，該保護(hù)基團(tuán)隨后被除去以釋放3-羥基官能團(tuán)。
D-(I)-(d)其中R10表示-H，R11與R13一起形成鍵，并且R12選自-F，-CF和-CF2H的化合物的合成
1.R12表示-F
17-單氟化的，16，17-不飽和的雌酮衍生物可以從相應(yīng)17-二氟化化合物開(kāi)始來(lái)獲得，它的合成在以上解釋，根據(jù)Liu等人(1992)描述的程序。如果需要的話，該保護(hù)基團(tuán)隨后被除去。
2.R12表示-CF2H
通式D-(I)-(d)-CF2H的所需化合物可以通過(guò)相應(yīng)17-二氟亞甲基取代衍生物的雙鍵的Pd催化異構(gòu)化來(lái)獲得，它的合成如上所述。如果需要的話，該保護(hù)基團(tuán)隨后被除去。
3.R12表示-CF3
-CF3基團(tuán)在雌酮核的C17位上的引入可以根據(jù)Wang&Ruan(1994)來(lái)進(jìn)行。然后，在C16，C17位上的雙鍵通過(guò)酸性消去反應(yīng)，釋放出通式D-(I)-(d)-CF3的16，17不飽和雌酮衍生物而引入。如果需要的話，該保護(hù)基團(tuán)隨后被除去以釋放3-羥基官能團(tuán)。
步驟D-2，對(duì)于當(dāng)取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R13和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)的化合物，該環(huán)是部分不飽和的或芳族的，它含有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)選自N、O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2和3以及O和S原子的數(shù)目各自是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17C-原子上，和該環(huán)任選被烷基取代。
在甾族核的C16-C17位上承載附加雜環(huán)的雌酮衍生物的合成早已公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/085457中；在這里描述的合成反應(yīng)路線也適用于本發(fā)明的中間體，以便接受本發(fā)明的化合物。一些反應(yīng)在下面更詳細(xì)地舉例說(shuō)明。
優(yōu)選，取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，得到下面通式之一的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基。
對(duì)于D-(II)化合物的合成，必要的是，在“步驟C-C15側(cè)鏈的引入”下解釋的一些反應(yīng)階段需要在引入雜環(huán)體系之后進(jìn)行。典型的情況可以是，在C2位上R14殘基的任選引入之后，制備了15，16-不飽和中間體(X)。這進(jìn)一步衍生化得到適當(dāng)?shù)乃?，醇，酰胺或鏈烯基中間體(“構(gòu)造單元”)。然后，該雜環(huán)體系通過(guò)使用根據(jù)WO 2004/085457的合成反應(yīng)路線或按照以下所述方法被引入，它包括連接于D-環(huán)的C16-C17碳原子。所獲得的中間體然后用于C15側(cè)鏈的進(jìn)一步改性以及R2/R4取代基的引入。最終，在C3位上的任何保護(hù)基團(tuán)可以分裂除去。
D-(II)-(a)和D-(II)-(b)通式D-(II)-(a)和D-(II)-(b)的化合物的合成

和
該吡唑-單元是在甾類化學(xué)中已知的并且按照對(duì)于D-(II)-(a)的下面反應(yīng)路線所述方法在3個(gè)步驟中構(gòu)造
該R*殘基可以表示完全引入的C15側(cè)鏈-(CH2)n-X-A-Y-R2，或可以表示中間體側(cè)鏈如-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH2-CH2-CH＝CH2(對(duì)于這一鏈烯基側(cè)鏈的引入和進(jìn)一步改性也參見(jiàn)反應(yīng)路線7B和7C)。
首先，α-羥基亞甲基結(jié)構(gòu)部分用NaOMe(或NaH)和甲酸乙酯引入[W_lfling et al(2003)，Oda et al(1989)，Schneider et al(1983)]。在用K2CO3和MeI(WO 2004/85457)或MeOH和CeCl3進(jìn)行甲基化[Akanni&Marples(1993)]后，環(huán)用適當(dāng)?shù)碾禄蛲榛?，例如甲肼?lái)封閉[Xenos&Catsoulacos(1985)]。另外地，該甲基吡嗪是從甲氧基亞甲基化合物與肼構(gòu)造，隨后用MeI進(jìn)行烷基化。
D-(II)-(c)和D-(II)-(d)通式D-(II)-(c)和D-(II)-(c)的化合物的合成

和
作為連接的雜環(huán)的異_唑基團(tuán)在甾族核的D-環(huán)上的引入可以根據(jù)相應(yīng)吡唑衍生物的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)并且按照在D-(II)-(c/d)的下列反應(yīng)路線中描述的方法在3個(gè)步驟中構(gòu)造
該R*殘基可以表示完全引入的C15側(cè)鏈-(CH2)n-X-A-Y-R2，或可以表示中間體側(cè)鏈如-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH2-CH2-CH＝CH2(對(duì)于這一鏈烯基側(cè)鏈的引入和進(jìn)一步改性也參見(jiàn)反應(yīng)路線7B和7C)。
首先，α-羥基亞甲基結(jié)構(gòu)部分用NaOMe(或NaH)和甲酸乙酯引入[W_lfling et al(2003)，Oda et al(1989)，Schneider et al(1983)]。在用K2CO3和MeI(WO 2004/85457)或MeOH和CeCl3進(jìn)行甲基化[Akanni&Marples(1993)]后，環(huán)用適當(dāng)?shù)牧u胺來(lái)封閉。
D-(II)-(e)通式D-(II)-(e)的化合物的合成
有吡啶環(huán)連接于甾族核的D-環(huán)上的C15雌甾酮衍生物的合成已完全公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2004/085457中。
步驟E-R1殘基的改性 如果R1表示-H，或任選取代的-(C1-C6)烷基，苯基或-(C1-C6)烷基苯基，則該取代基可以早已在中間體的合成過(guò)程中引入，按照對(duì)于R1＝H，R1＝甲基和R1＝芐基所解釋。當(dāng)3-OH官能團(tuán)進(jìn)一步改性成氨基磺酸酯，氨基甲酸酯，膦酸酯，硫代膦酸酯，磺酸酯，磷酸酯或硫酸酯基團(tuán)時(shí)，這可以通過(guò)下列反應(yīng)中的一個(gè)來(lái)獲得 氨基磺酸酯化合物制備 本發(fā)明的氨基磺酸酯化合物可以通過(guò)具有游離3-OH基團(tuán)的通式D-(I)的相應(yīng)取代雌酮衍生物與通式R3R3’NSO2CL的合適氨基磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備。

進(jìn)行反應(yīng)的典型條件是如下氫化鈉和氨基磺酰氯被添加到醇D(I)-OH在無(wú)水二甲基甲酰胺中的在0℃下的攪拌溶液中隨后，反應(yīng)升溫至室溫，繼續(xù)攪拌另外24小時(shí)。反應(yīng)混合物被傾倒在碳酸氫鈉的冷飽和溶液中，所得水相用DCMe萃取。合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水MgSO4上干燥。過(guò)濾，隨后在真空中溶劑蒸發(fā)，和與甲苯共蒸發(fā)，獲得粗殘留物，后者進(jìn)一步由快速色層分離法提純。
另外，將氨基磺酰氯(1mmol)添加到醇D(I)-OH(0.5mmol)在無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(0.75mL)中的在0℃下的攪拌溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后傾倒在冷的鹽水(10mL)中。所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(10mL)，干燥(MgSO4)，然后在減壓下濃縮。產(chǎn)物由快速色層分離法在硅膠上提純。
當(dāng)需要時(shí)，在醇D(I)-OH中的官能團(tuán)可以按照已知的方式加以保護(hù)，然后在反應(yīng)結(jié)束除去保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選，該硫酸酯化合物制據(jù)Page等人(1990)的教導(dǎo)來(lái)制備。
氨基甲酸酯化合物制備 本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以通過(guò)具有游離3-OH基團(tuán)的通式D-(I)的相應(yīng)取代雌酮衍生物的衍生化來(lái)制備。

進(jìn)行反應(yīng)的典型條件是如下1當(dāng)量雌甾酮衍生物D-(I)-OH，3當(dāng)量N-甲基-嗎啉和1/3當(dāng)量三光氣溶于DCM中并在0℃下攪拌30分鐘。然后，添加1當(dāng)量的所需胺，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物通過(guò)添加1M NaHCO3而淬滅。有機(jī)層被分離，用1MKHSO4和1M NaCl萃取。在Na2SO4上干燥之后，溶液蒸干，并由柱色譜法提純。當(dāng)需要時(shí)，在醇D(I)-OH中的官能團(tuán)可以按照已知的方式加以保護(hù)，然后在反應(yīng)結(jié)束除去保護(hù)基團(tuán)。
磺酸酯化合物制備 本發(fā)明的磺酸酯化合物可以從相應(yīng)取代雌酮衍生物開(kāi)始并且通過(guò)適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合Page等人(1990)和已出版的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/05063的教導(dǎo)來(lái)制備。

膦酸酯化合物制備 本發(fā)明的膦酸酯化合物可以從相應(yīng)取代雌酮衍生物開(kāi)始并且通過(guò)適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合Page等人(1990)和已出版的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/05063的教導(dǎo)來(lái)制備。

硫代膦酸酯化合物制備 本發(fā)明的硫代膦酸酯化合物可以從相應(yīng)取代雌酮衍生物開(kāi)始并且通過(guò)適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合Page等人(1990)和已出版的國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/05063的教導(dǎo)來(lái)制備。

硫酸酯化合物制備 本發(fā)明的硫酸酯化合物可以使用已知的硫酸酯試劑，如三氧化硫與路易斯堿如三烷基胺(例如SO3*Et3N)，DMF或吡啶的復(fù)合物，從相應(yīng)取代雌酮衍生物開(kāi)始來(lái)制備。

磷酸酯化合物制備 本發(fā)明的磷酸酯化合物可以從相應(yīng)取代雌酮衍生物開(kāi)始，通過(guò)使用例如亞磷酰胺(phosphoramidite)化學(xué)過(guò)程的磷酸化反應(yīng)或用焦磷酸四氯化物處理來(lái)制備。

實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明化合物的制備的實(shí)施例提供在下面詳細(xì)的合成程序中。在后面的化合物的表中，每一化合物的合成都回來(lái)參考這些示例性制備步驟。
在單個(gè)化合物合成中和在組合合成中全部反應(yīng)進(jìn)行磁力攪拌或用定軌振蕩器振蕩，除非另有說(shuō)明。敏感液體和溶液經(jīng)由注射器或套管轉(zhuǎn)移，并且通過(guò)橡膠隔片被引入反應(yīng)容器中，在這些情況下反應(yīng)是在干氬或干氮的正壓力下進(jìn)行的。工業(yè)級(jí)試劑和溶劑無(wú)需進(jìn)一步提純就可使用。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“在減壓下的濃縮”指在大致15mm Hg下Buchi或Heidolph旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(“旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器”)或真空離心機(jī)(“GeneVac”或“Christ alpha RVC”)的使用。全部溫度以攝氏溫度(℃)在未校正的情況下報(bào)道。除非另有說(shuō)明，全部的份和百分?jǐn)?shù)是按體積計(jì)。
薄色層分離法(TLC)是在MERCK_預(yù)涂的玻璃背襯的硅膠上或在鋁板60A F-254 250μm板上進(jìn)行。板的可視化是通過(guò)一種或多種的下列技術(shù)來(lái)進(jìn)行的(a)紫外線照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸氣，(c)在板上噴霧Schlittler試劑溶液，隨后加熱，(c)在板上噴霧茴香醛溶液，隨后加熱，和/或(e)在板上噴霧Rauxz試劑溶液，隨后加熱。柱色譜法(快速色層分離法)通過(guò)使用230-630mesh ICN，SiliTech60A硅膠來(lái)進(jìn)行。
熔點(diǎn)(mp)通過(guò)使用Reichert Thermovar熔點(diǎn)測(cè)定器或MettlerDSC822自動(dòng)化熔點(diǎn)測(cè)定器來(lái)測(cè)定，并且是未校正的。
傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜通過(guò)使用Perkin Elmer分光光度計(jì)獲得。
質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)譜是使用Bruker ARX(400MHz)或BrukerADVANCE(500MHz)分光光度計(jì)，用Me4Si(δ0.00)或殘留質(zhì)子化溶劑(CHCl3δ7.26；CHD2ODδ 3.30；DMSO-d5δ2.50)作為標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)測(cè)量的。碳(13C)NMR譜是使用Bruker ARX(100MHz)或BrukerADVANCE(126MHz)分光光度計(jì)，用Me4Si(δ0.00)或溶劑(CDCl3δ77.05；CD3ODδ49.0；DMSO-d6δ39.45)作為標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)測(cè)量的。
HPLC電噴霧質(zhì)譜(HPLC ES-MS)通過(guò)使用下列方法和設(shè)備來(lái)獲得樣品由聯(lián)機(jī)于quadrupol MS的反相高壓液相色譜法(RP-HPLC)分離。HPLC是通過(guò)使用XterraMS C18柱(內(nèi)徑4.6mm，長(zhǎng)度50mm，顆粒尺寸2.5μm)或Phenomenex Luna C18(2)30*4.6mm柱在1000μl/min的流速下進(jìn)行的。對(duì)于大多數(shù)的樣品，從0％洗脫劑B到95％B的梯度是在10分鐘中運(yùn)行的，其中洗脫劑A由水，10mM乙酸銨(在pH5下)+5％乙腈組成和洗脫劑B由乙腈組成。使用兩套不同的裝置1.聯(lián)機(jī)于Waters ZQ MS的Waters Alliance 2795，Waters 2996二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(ELSD，EL-ELS1000，PolymerLabs)。電離電噴霧正反模式ES+/-；或2.聯(lián)機(jī)于API100MS(Applied Biosystems Sciex)的LC200泵(PE)，設(shè)定到225nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器Waters 2487，和ELSD(Sedex 75)，ES+。在兩個(gè)裝置版本中，用m/z 100到800或100到900的掃描范圍掃描出譜。
氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)分析是用裝有DB-5MS柱(0.25內(nèi)徑，長(zhǎng)度30m)和Agilent 5973 MSD quadrupol檢測(cè)器(電子沖擊(EI)的電離在70eV；源溫230℃)的Agilent 6890氣相色譜儀進(jìn)行的。
由VarioEL元素分析儀(Elementar Analysensysteme)測(cè)定C，H和N來(lái)進(jìn)行元素分析。乙酰苯胺用于調(diào)理和校正。
化合物的NMR譜，LRMS，元素分析和HRMS與歸屬的結(jié)構(gòu)一致。
中間體 I.在通式(V)的甾族核的C2位上取代的雌酮衍生物(步驟A) 3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(V-C2-A) 3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17-二醇是從雌二醇開(kāi)始，通過(guò)在C2位上引入羥基側(cè)鏈來(lái)制備的，按照Rao等人(2002)所述的方法，其中使用傅瑞斯(Fries)重排和貝耶爾-維利格(Baeyer Villiger)反應(yīng)。
詳細(xì)的合成過(guò)程 雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇雙乙酸酯(C2-2) 在N2氣氛下，在20分鐘過(guò)程中將Ac2O(375ml，3.993mol)滴加到雌二醇(150g，0.551mol)在吡啶(1500ml)中的溶液中。所獲得的透明無(wú)色溶液在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物然后被冷卻至0℃，在25分鐘的過(guò)程中滴加MeOH(375ml)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后升至室溫和真空濃縮。殘留物從熱的MeOH中重結(jié)晶，得到(C2-2)(176g，90％)，為白色晶體。
2-乙?；?雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17-乙酸酯(C2-3) 在N2氣氛下，將ZrCl4(530g，2.27mol)作為一份添加到(C2-2)(176g，0.493mol)在DCM(131)中的溶液中。所獲得的渾濁黃色混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻到0℃，添加冰水(31)和經(jīng)過(guò)一夜讓混合物升至室溫?；旌衔镉肏2O，飽和NaHCO3(水溶液)，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到黃色粉末形式的(C2-3)(167g，95％)。
2-乙?；?3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇17-乙酸酯(C2-4) 在N2氣氛中，將K2CO3(97g，0.702mol)作為一份被添加到(C2-3)(167g，0.468mol)，芐基溴(61.6ml，0.515mol)和18-冠(醚)-6(4.7g，0.018mol)在丙酮(11)中的溶液中。在T內(nèi)部＝56℃下108小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒在H2O中，攪拌1小時(shí)，在此之后渾濁的混合物在熔結(jié)玻璃料過(guò)濾器上進(jìn)行過(guò)濾。殘留物用H2O洗滌，在真空中干燥，得到(C2-4)(209g，100％)，棕色固體。
3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇雙乙酸酯(C2-5) 在N2氣氛中，將NaH2PO4(2.496mol)添加到C2-4(167g，0.468mol)在DCM(71)中的溶液中。然后在10分鐘中分幾個(gè)部分添加m-CPBA(75％H2O溶液，0.889mol)。所獲得的渾濁混合物在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物傾倒在H2O中，然后所獲得的混合物攪拌1小時(shí)。有機(jī)層被分離，水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層用H2O，10％Na2SO3(水溶液)，半飽和NaHCO3(水溶液)，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到C2-5(247g，定量的)，為澄明的黃色粉末。
3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(V-C2-A) 將KOH(4.46mol)在H2O(51)中的溶液添加到(C2-5)(511g，1.181mol)在THF(51)和MeOH(51)中的溶液中。所獲得的混合物在T內(nèi)部＝65℃下攪拌一夜，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用濃HOAc酸化至pH 4和用H2O和EtOAc(1∶3)稀釋。有機(jī)層被分離，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，和真空濃縮得到358g棕色固體。固體用TBME(2L)研磨2小時(shí)，在熔結(jié)玻璃料過(guò)濾器(P2)上過(guò)濾和殘留物用TBME洗滌，然后用丙酮洗滌，然后在真空中干燥而得到(C2-A)(256g)，為灰白色固體。合并的濾液在真空中濃縮，得到125g棕色樹(shù)脂。將樹(shù)脂溶于DCM中，施加于SiO2和用DCM∶NH37N(在MeOH中)＝97.5∶2.5洗脫，得到76g黃色固體(Rf＝0.39)。固體用TBME(250ml)研磨，在熔結(jié)玻璃料過(guò)濾器(P4)上過(guò)濾。殘留物用DCM洗滌并在真空中干燥，得到(V-C2-A)(15.4g)，為灰白色固體?？偖a(chǎn)率61％。
3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-B) 3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是根據(jù)Rao等人(2002)和在US 6,043,236內(nèi)描述的程序，從(V-C2-A)開(kāi)始來(lái)制備的。
詳細(xì)的合成過(guò)程 3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-6) 在N2氣氛中，將LiOH·H2O(16.2g，0.386mol)添加到(V-C2-A)(118g，0.312mol mol)在THF(1.51)中的溶液中。在添加Me2SO4(0.350mol)之后，所獲得的混合物在55℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過(guò)一夜冷卻至室溫，真空濃縮，然后將殘留物溶于DCM中。有機(jī)層用H2O，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到(C2-6)(115g，94％)，桔黃色樹(shù)脂。
3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-B) 向(C2-6)(118g，0.301mol)和TPAP(0.014mol)在丙酮(21)中的混合物中將NMO(0.448mol)分幾個(gè)部分添加進(jìn)去?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰灰梗缓笕芜x在賽力特硅藻土上過(guò)濾。濾液/反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮而得到128g黑色固體。固體由柱色譜法(SiO2，有DCM)提純而得到(V-C2-B)(97g，83％)，為淺黃色固體(Rf＝0.78)。
3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮(V-C2-C) 3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮是從(C2-4)開(kāi)始，通過(guò)進(jìn)行Wolff-Kishner還原反應(yīng)獲得乙基側(cè)鏈來(lái)制備的。C17羥基官能團(tuán)的氧化是通過(guò)使用Ley等人(1994)的程序由TPAP氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。另外地，3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是從(C2-3)開(kāi)始，通過(guò)?；倌軋F(tuán)的還原來(lái)制備的，該還原是通過(guò)與Pd/C和H2反應(yīng)[Gonzalez等人(1982)]，3-羥基官能團(tuán)的后續(xù)芐基化，C17羥基官能團(tuán)的去保護(hù)和TPAP氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
詳細(xì)的合成過(guò)程 3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-7) 向芐基保護(hù)的酰基酮(C2-4)(765g，1.71mol)添加二甘醇(1900ml)，KOH(5.14mol)和H2NNH2*H2O?；旌衔锝?jīng)過(guò)一夜被加熱至120-140℃。安裝迪安-斯達(dá)克榻分水器，然后通過(guò)將反應(yīng)混合物加熱到190℃由蒸餾除去水和H2NNH2*H2O。在NMR分析揭示了完全轉(zhuǎn)化后，混合物被冷卻到50℃和添加水(31)?；旌衔镒兊梅浅３砗窈蜔o(wú)法攪拌。將溶解的部分傾倒在水(151)和EtOAc(51)的混合物中，然后首先將粘性油溶解在EtOAc(51)中，然后添加到混合物中。分離兩層，有機(jī)層用水洗滌和濃縮，得到桔黃色/黃色油形式的(C2-7)(543g，81％)，它在靜置時(shí)凝固。
3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-C)。
醇(C2-7)(433g，1.39mol)和粉末狀4埃molsieves(695g，500mg/mmol)在DCM(2.71)中的混合物用冰浴冷卻，然后添加TPAP(19.5g，55.6mmol，4mol％)。在冰/水冷卻下添加NMO(2.09mol)。在3小時(shí)后，反應(yīng)混合物在SiO2(DCM)上過(guò)濾，在黑色級(jí)分(TPAP)之前的全部級(jí)分被收集下來(lái)。DCM被濃縮，得到黃色固體形式的酮(V-C2-C)(465g，86％)。
3-芐氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-D) 3-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E) 在第一步驟中，3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，17β-二醇(C2-A)的2-羥基官能團(tuán)通過(guò)使用硫酸乙酯和LiOH或甲氧基乙醇在Mitsunobu條件下被烷基化。隨后，醇用TPAP和NMO氧化成相應(yīng)的雌酮衍生物。
詳細(xì)的合成過(guò)程 3-芐氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-8) 在N2氣氛中，將中間體(V-C2-A)(15.0g，39.68mmol)溶于THF(250ml)中。添加LiOH(47.62mmol)和Et2SO4(43.65mmol)?；旌衔镌?5℃下加熱5小時(shí)，然后冷卻到室溫，然后攪拌48小時(shí)。混合物進(jìn)行真空濃縮。添加DCM，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到21.7g的綠色半固體。在N2氣氛中將混合物溶于THF中。添加LiOH(0.8g)和Et2SO4(2.0ml)?；旌衔锉患訜嶂粱亓?，然后回流處理一個(gè)周末。混合物進(jìn)行真空濃縮。添加DCM，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，獲得16.7g(41.07mmol，定量)的棕色油。添加戊烷，所形成的固體進(jìn)行過(guò)濾，得到13.5g(C2-8)(84％)，為白色固體。
3-芐氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-9) 在N2氣氛中將中間體(V-C2-A)(15.0g，39.68mmol)，PPh3(79.37mmol)和甲氧基乙醇(79.37mmol)懸浮于DCM(500ml)中，然后在冰/水浴中冷卻。在低于5℃下經(jīng)過(guò)1小時(shí)滴加DIAD(79.37mmol)。在添加之后，形成透明溶液，后者經(jīng)過(guò)一夜升至室溫。溶液進(jìn)行真空濃縮，得到58.8g的稠厚棕色油。經(jīng)由柱色譜法提純(SiO2，洗脫劑DCM到1％MeOH(在DCM中))，得到34g的稠厚油。進(jìn)行經(jīng)由柱色譜法的第二次提純(SiO2，洗脫劑10％EtOAc到50％EtOAc(在庚烷中))。收集兩個(gè)級(jí)分，7.61g(44％)的純產(chǎn)物和5.3g經(jīng)由柱色譜法提純的產(chǎn)物，得到3.1g(18％)。兩個(gè)級(jí)分進(jìn)行混合，得到10.8g(C2-9)(62％)，為白色粉末。
3-芐氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-D) 根據(jù)對(duì)于(V-C2-B)描述的程序，從醇(C2-8)(13.5g，33.25mmol)獲得化合物(V-C2-D)(11.8g，29.6mmol，89％)，為黃色固體。
3-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E) 根據(jù)對(duì)于(V-C2-B)描述的程序，從醇(C2-9)(10.8g，24.54mmol)獲得化合物(V-C2-E)(11.6g，26.8mmol)，為白色固體。
3-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F) 構(gòu)造單元V-C2-F是從中間體2-乙?；?3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇17-乙酸酯(C2-4)開(kāi)始制備的。
2-乙?；?3-芐氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-10) 在N2氣氛中將化合物(C2-4)(119g，266mmol)溶于THF(500ml)和MeOH(500ml)的混合物中。將KOH(1.06mol)在水(11)中的溶液添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在75℃下攪拌16小時(shí)。在冷卻至RT之后，混合物的pH通過(guò)使用HAc調(diào)節(jié)到4。在用水稀釋后，水層被分離出來(lái)。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，真空濃縮，用甲苯抽提，然后在真空中再次干燥，得到化合物(C2-10)(70.0g，173.0mmol，65％)，為黃色糖漿劑。
3-芐氧基-2-(2-甲氧基-1-氧代-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-11) 將化合物C2-10(70g，173mmol)懸浮于二乙醚(21)中，然后溴(363mmol)在N2氣氛中在0℃下被滴加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)。在真空中除去溶劑，然后將殘留物懸浮在MeOH中。添加甲醇鈉(173mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將它傾倒在水中，用濃HCl水溶液酸化，然后水層用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮。經(jīng)由柱色譜法(SiO2，庚烷/EtOAc2/1到0/100，分步驟)分離出化合物C2-11(14.3g，32.9mmol，19％)。
3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-12) 在N2氣氛下將鈀/活性炭(10％，15g)懸浮于水(175ml)中，然后添加到化合物C2-11(14.3g，32.9mmol)在THF(175ml)和叔丁醇(175ml)中的溶液中。施加環(huán)境壓力的H2，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌80小時(shí)。反應(yīng)混合物在賽力特硅藻土上過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌。濾液真空濃縮，得到粗化合物C2-12(8.3g，25.1mmol，77％)。在由柱色譜法(SiO2，庚烷/EtOAc＝3/1到1/2，分步驟)提純之后，分離出純C2-12(3.6g，10.89mmol，33％)。
3-芐氫基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-13) 在N2氣氛中將化合物C2-12(3.6g，10.89mmol)溶于丙酮(30ml)中。隨后，添加芐基溴(21.78mol)，無(wú)水K2CO3(21.78mmol)和18-冠(醚)-6(290mg，1.09mmol)。反應(yīng)混合物回流24小時(shí)(65℃外部溫度)，然后冷卻至室溫。將混合物傾倒在水(150ml)中，然后攪拌1小時(shí)。分離出水層，用甲苯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上和在真空中蒸發(fā)，得到化合物C2-13(4.92g，最多10.89mmol，定量)，為淺黃色固體。
3-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F) 根據(jù)對(duì)于(V-C2-B)描述的程序，化合物V-C2-F(3.43g，8.19mmol，70％)是從醇C2-13(4.92g，最多10.89mmol)獲得的，灰色固體。
3-芐氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G) 3-芐氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮是按照Rao等人(2002)所述方法，通過(guò)使用傅瑞斯重排，從雌二醇開(kāi)始，由C2位上丙酸酯側(cè)鏈的引入來(lái)制備。然后該酮官能團(tuán)通過(guò)與Pd/C和H2反應(yīng)被還原而獲得丙基側(cè)鏈[Gonzalez等人(1982)]。C17羥基官能團(tuán)的后續(xù)氧化是通過(guò)使用Ley等人的程序(1994)，由TPAP氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
詳細(xì)的合成過(guò)程 雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇二丙酸酯(C2-14) 在N2氣氛中將雌二醇(200g，0.734mol)溶于吡啶(21)中。添加丙酸酐(344g，2.64mol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直到反應(yīng)完成為止。反應(yīng)混合物在冰-水浴上冷卻，用MeOH(250ml)驟冷，然后在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，然后將殘留物溶于甲苯中。分離出有機(jī)層，用水，10％檸檬酸水溶液，NaHCO3飽和水溶液洗滌，然后在Na2SO4上干燥。有機(jī)層進(jìn)行真空濃縮，殘留物用甲苯抽提，得到化合物C2-14(272g，0.708mol，96％)，為白色固體。
丙酸3-羥基-2-丙酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-15) 在N2氣氛中將化合物C2-14(272g，0.708mol)溶于DCM(101)中。添加氯化鋯(758g，3.25mol)，它得到黃色懸浮液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌，直到轉(zhuǎn)化完成為止。在200g冰分批添加之前，將反應(yīng)混合物冷卻到3℃。添加水(2L)，然后混合物在4℃下攪拌1小時(shí)。然后添加附加量的水(5L)。分離水層，用DCM萃取。合并的有機(jī)層在Na2SO4過(guò)濾，然后真空濃縮。該殘留物用甲苯抽提，留下綠色殘留物。將殘留物溶于DCM中，然后在SiO2上過(guò)濾，得到化合物C2-15(255g，0.663mol，94％)，桔黃色固體。
丙酸3-羥基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-16) 在N2氣氛中將Pd(10％)/活性炭(120g)懸浮于水(800ml)中。將叔丁醇(800ml)以及化合物C2-15(115g，0.299mol)在THF(800ml)中的溶液添加進(jìn)去。將混合物置于H2環(huán)境，然后在環(huán)境溫度下攪拌，直到反應(yīng)完成為止?；旌衔镌谫惲μ毓柙逋?2x)上過(guò)濾，濾餅用THF洗滌。濾液真空濃縮得到化合物C2-16(107g，0.289mol，97％)，為灰色固體。
丙酸3-芐氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-基酯(C2-17) 在N2氣氛中將化合物C2-16(238g，0.642mol)溶于丙酮(1.51)中。隨后，添加芐基溴(0.7mol)，無(wú)水K2CO3(0.723mol)和18-冠(醚)-6(0.038mol)。反應(yīng)混合物回流一夜。添加附加量的K2CO3(0.181mol+0.362mol)和芐基溴(0.084mol)。在混合物回流另外64小時(shí)后，混合物冷卻到30℃，然后傾倒在水中。混合物用甲苯萃取。有機(jī)層被合并，然后真空濃縮。殘留物用甲苯抽提，留下化合物C2-17(335g，最多0.642mol)，為蠟狀固體。
3-芐氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇(C2-18) 在N2氣氛中將化合物C2-17(69.9g，最多134mmol)溶于THF(600ml)和MeOH(600ml)的混合物中。將KOH(34.4g，613mmol)在水(600ml)中的溶液添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在55℃下攪拌3小時(shí)。MeOH在真空中從混合物中除去。添加DCM(400ml)，混合物的pH用3M HCl調(diào)節(jié)到1。分離水層，用DCM(2×200ml)萃取。有機(jī)層被合并，用NaHCO3(200ml)飽和水溶液洗滌，然后在Na2SO4上干燥。有機(jī)層進(jìn)行真空濃縮，在柱色譜法(SiO2，DCM/庚烷＝85/15)之后得到化合物C2-18(61.6g，152mmol，88％)，為黃色糖漿劑。
3-芐氧基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G) 根據(jù)對(duì)于(V-C2-B)描述的程序，化合物V-C2-G(57.6g，143mmol，94％)是從醇C2-18(61.6g，152mmol)獲得的，灰色固體。
3-羥基-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G-a) 在N2氣氛中將化合物V-C2-G(1.10g，2.73mmol)溶于THF(15ml)中。將鈀/活性炭(10％，130mg)在THF(10ml)中的懸浮液添加進(jìn)去。在環(huán)境壓力下施加H2，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)混合物在賽力特硅藻土過(guò)濾，然后濾餅用THF(20ml)洗滌。濾液進(jìn)行真空濃縮，在柱色譜法(SiO2，DCM)之后得到化合物(V-C2-G-A)(240mg，0.768mmol，28％)。
II.通式(X)(步驟B)的15，16-不飽和的和C2取代的雌甾酮衍生物 通式V的雌甾酮通過(guò)在根據(jù)Nambara 1976的反應(yīng)路線1中所述的4-步反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)15，16不飽和的衍生物在C17酮官能團(tuán)作為縮醛加以保護(hù)之后(乙二醇、TEOF和p-TosOH在甲苯中，用水和TEA處理)，該縮醛被溴化(用在DME中的過(guò)溴酸吡啶翁鹽和乙二醇，用Na2S2O3后處理)。隨后，通過(guò)與K-O-叔丁基在DMSO中反應(yīng)來(lái)除去HBr。最終，縮醛的去保護(hù)用在DME和水中的p-TosOH來(lái)實(shí)現(xiàn)。
下面的中間體是根據(jù)這一程序來(lái)制備的 3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-B)3-芐氧基-2-乙基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-C)3-芐氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-D)3-芐氧基-2-甲氧基-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-E) 3-芐氧基-2-甲氧基-乙基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-F) 3-芐氧基-2-丙基-乙氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(X-C2-G) III.堿性側(cè)鏈在C15位上的引入 其中R14表示H的下來(lái)中間體的詳細(xì)描述的合成已完全公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/47303中，它被引入這里供參考。對(duì)于R14不是H的中間體，對(duì)于舉例的化合物給出了詳細(xì)描述的合成方法。
IIIa.通式XIII-0的雌酮-15α-基-羧醛的任選2-取代的酮縮醇衍生物
具有PG＝CH3(XIIIb)或PG＝芐基(XIIIc)的通式XIII-0的受保護(hù)的醛中間體能夠根據(jù)在下面的反應(yīng)路線2中描述的程序來(lái)制備 反應(yīng)路線2
通式(X)的任選2-取代的15，16-不飽和雌甾酮通過(guò)在D-環(huán)上的氰化物邁克爾加成反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)氰基-雌甾酮(XI)。該腈以β構(gòu)型被引入，這可通過(guò)2D-NMR來(lái)證明。這一立構(gòu)中心的差向異構(gòu)化是在下面的步驟中完成的。首先，酮官能團(tuán)作為縮醛(XII)被保護(hù)，隨后通過(guò)DIBAH加成到該腈上和然后亞胺產(chǎn)物的后續(xù)水解讓該腈轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛(XIII-0)。在這一階段中，差向異構(gòu)化發(fā)生約90％(2D-NMR)。混合物然后用碳酸氫鹽水溶液，得到α-異構(gòu)體，具有d.e≤98％。
IIIb.通式IV的任選2-取代的化合物雌酮-15-基-C0-C5-烷基-羧酸酸構(gòu)造單元IV-0(n＝0)
在結(jié)構(gòu)式IV-0b的酸構(gòu)造單元的合成中的各步驟都描述在下面的反應(yīng)路線3中。
反應(yīng)路線3
通式XIII-0的任選2-取代的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基-羧醛的酮縮醇衍生物被氧化成相應(yīng)的羧酸和轉(zhuǎn)化成通式IV-0的未保護(hù)的15β-取代的雌甾酮衍生物。
酸構(gòu)造單元IV-1(n＝1)
該酸構(gòu)造單元IV-1可以經(jīng)由兩個(gè)不同的路線來(lái)合成。酸構(gòu)造單元IV-1的第一種合成路線的各步驟被描述在下面的反應(yīng)路線4中。相同類型的程序能夠用于n＝2和用于在PG位內(nèi)的其它側(cè)鏈。
反應(yīng)路線4
通式XIII-0的17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-羧醛的酮縮醇衍生物經(jīng)由與MeOCH2LiP(Ph)3的維蒂希(Wittig)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式XXXIV的甲基烯醇醚。用HCl(水溶液)水解，釋放出未保護(hù)的乙醛衍生物XXXIII-1。該乙醛衍生物然后進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的羧酸IV-1。
酸構(gòu)造單元IV-1的另一種合成路線(n＝1) IV-1b(n＝1和PG＝CH3)3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基-乙酸 另外地，化合物IV-1b能夠根據(jù)下面的合成反應(yīng)路線5直接從通式X的烯酮衍生物制備 反應(yīng)路線5
丙二酸二甲酯-陰離子的邁克爾加成到該烯酮衍生物上而釋放出二酯XXXVIb，它通過(guò)酯堿性水解和在回流乙酸中的脫羧基作用被轉(zhuǎn)化成通式IV-b的酸構(gòu)造單元。
任選2-取代的酸構(gòu)造單元IVβ-2， IVβ-3，IVβ-4，IVβ-5，IVβ-6(n＝2，3，4，5，6) IVβ-3b(n＝3和PG＝CH3)4-(3-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
在結(jié)構(gòu)式IVβ-3b的酸構(gòu)造單元的合成中的各步驟都描述在下面的反應(yīng)路線6中。相同類型的程序能夠用于n＝4，5或6和用于在R1位內(nèi)的其它烷基側(cè)鏈，通過(guò)使用合適的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作為格利雅試劑。此外，這一反應(yīng)路線也釋放出通式XXXIβ-4b的中間體形式的雌甾酮-醇構(gòu)造單元。
反應(yīng)路線6
4-溴-丁醇-THP醚通過(guò)將HBr溶液添加到回流THF中來(lái)制備。將所得溴化物溶于DCM中，在0℃下添加p-TosOH和DHP，得到保護(hù)醇。它在SiO2上過(guò)濾，然后進(jìn)一步由柱色譜法提純，經(jīng)過(guò)2個(gè)步驟得到9.3％產(chǎn)率。將保護(hù)的醇溶于THF中并添加到活化的鎂中，然后將所得格利雅試劑添加到在HMPA中的CuI2中。將已溶于干燥THF和TMSCl中的通式Xb的15，16-不飽和雌甾酮衍生物在-40±5℃下添加進(jìn)去。隨后，在甲硅烷基醚的水解后，所得化合物XXX-4b-THP用p-TosOH/MeOH去保護(hù)得到醇衍生物XXXI-4b，它在沒(méi)有提純的情況下通過(guò)瓊斯氧化法被轉(zhuǎn)化成游離酸IV-3b。該油由柱色譜法提純，經(jīng)過(guò)三個(gè)步驟以30％產(chǎn)率得到通式IV-3b的游離酸。
酸構(gòu)造單元IVβ-2(n＝2和PG＝H，CH3或芐基)任選2-取代的3-(3-芐氧基/甲氧基/羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸
任選2-取代的羧酸IVβ-2能夠通過(guò)根據(jù)羧酸IVβ-3b的制備方法(參見(jiàn)以下為了XXXIβ-3b和XXXIβ-3c的合成目的的醇衍生物的制備的節(jié)段)的通式XXXIβ-3b或XXXIβ-3c的醇衍生物的氧化反應(yīng)以及C3羥基官能團(tuán)的任選的后續(xù)脫芐基化作用來(lái)制備。
酸構(gòu)造單元IVβ-3c任選2-取代的4-(3-芐氧基17-氧化-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
結(jié)構(gòu)式IVβ-3c的酸構(gòu)造單元的合成是根據(jù)在下面反應(yīng)路線7A，7B和7C中描述的程序當(dāng)中的任何一種程序來(lái)進(jìn)行的。此外，反應(yīng)路線7A也以通式XXXIβ-4c的中間體形式釋放出雌甾酮-醇構(gòu)造單元。相同類型的程序能夠用于n＝4，5或6和用于在R1位內(nèi)的其它烷基芳基取代基，通過(guò)使用合適的BrMg-C5-C7-烷氧基-THP作為格利雅試劑。反應(yīng)路線7A
4-溴-丁醇-THP醚通過(guò)將HBr溶液添加到回流THF中來(lái)制備。將所得溴化物溶于DCM中，在0℃下添加p-TosOH和DHP，得到保護(hù)的醇。它在SiO2上過(guò)濾，然后進(jìn)一步由柱色譜法提純，經(jīng)過(guò)2個(gè)步驟得到9.3％產(chǎn)率。將保護(hù)的醇溶于THF中并添加到活化的鎂中，然后將所得格利雅試劑添加到在HMPA中的CuI2中。將已溶于干燥THF和TMSCl中的通式Xc(優(yōu)選具有R14＝H)的15，16-不飽和雌甾酮衍生物在-40±5℃下添加進(jìn)去。隨后，所得化合物XXX-4c-THP用p-TosOH/MeOH去保護(hù)從而經(jīng)過(guò)2個(gè)步驟以47％收率得到XXXIβ-4c，后者在沒(méi)有提純的情況下通過(guò)瓊斯氧化以96％的收率被轉(zhuǎn)化成游離酸IVβ-3c。
反應(yīng)路線7B
通式Xc(優(yōu)選具有R14＝乙基，正丙基或甲氧基乙基)的15，16-不飽和雌甾酮衍生物通過(guò)使用新制備的格利雅試劑進(jìn)行1，4加成。隨后，所得化合物XXX-4c被氧化成游離酸IVβ-3c(參見(jiàn)反應(yīng)反應(yīng)路線12)。
反應(yīng)路線7C
反應(yīng)路線7C，續(xù)
通式Xc(優(yōu)選具有R14＝甲氧基)的15，16-不飽和雌甾酮衍生物通過(guò)使用新制備的格利雅試劑進(jìn)行1，4加成。隨后，該所得化合物XXX-2c通過(guò)使用Grubb II催化劑(已知作為烯烴易位催化劑)與丙烯酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。在甲基的除去后，通過(guò)氫化和去保護(hù)獲得游離酸(IVb-3a)。另外地，最后兩個(gè)步驟以顛倒的順序進(jìn)行。
舉例化合物的詳細(xì)描述的合成 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-B)-3a)
化合物(IVβ-(C2-B)-3a)是根據(jù)在反應(yīng)路線7C中描述的一般程序從化合物(X-C2-B)開(kāi)始來(lái)制備。
15β-烯丙基-3-芐氧基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXβ-(C2-B)-2c) 在N2氣氛下，將LiCl(247mmol)和CuI(247mmol)溶于THF(500ml)中。將所獲得的溶液冷卻到T內(nèi)部＝-78℃，然后將烯丙基-MgBr(在Et20中1M，246mmol)在1.5小時(shí)的時(shí)間中滴加進(jìn)去。在攪拌0.5小時(shí)后，添加TMSCl(171mmol)和反應(yīng)混合物進(jìn)一步在T內(nèi)部＝-78℃下攪拌0.5小時(shí)。然后，將(X-C2-B)(26.5g，68.2mmol)在THF(250ml)中的溶液在1.5小時(shí)的時(shí)間中滴加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在T內(nèi)部＝-78℃下攪拌1.5小時(shí)，在此之后讓它升溫至室溫，用飽和NH4Cl(水溶液)(600ml)淬滅，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物在賽力特硅藻土上過(guò)濾，然后殘留物用EtOAc(200ml)洗滌。有機(jī)層從合并的濾液中分離，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用1N HCl，1N NH4OH(水溶液)，鹽水，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾，和真空濃縮，得到(XXX-(C2-B)-2c)(34.8g，98％)。
4-(3-芐氧基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁-2-烯酸甲酯 在N2氣氛中，在烘干的玻璃器皿中，將Grubb8 II催化劑(2.36mmol)添加到(XXX-(C2-B)-2c)(60.4mmol)和丙烯酸甲酯(150mmol)在DCM(500ml)中的溶液中。所獲得的混合物在室溫下攪拌一夜，在T內(nèi)部＝39℃下加熱8小時(shí)，在此之后它被冷卻到室溫。反應(yīng)混合物被蒸干得到30.8g樹(shù)脂，它與DCM一起被施加于SiO2(1500ml)上和然后以DCMEtOAc梯度(99∶1到90∶10)洗脫，得到所需化合物(18.5g，63％)(Rf＝0.1(DCM))。將它溶于THF(250ml)中，然后在回流下與活性炭(1g)一起加熱20分鐘。將所獲得的混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，和濾液真空濃縮。
4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸甲酯(VIIβ-(C2-B)-3a-1) 4-(3-芐氧基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁-2-烯酸甲酯(17.3g，2.36mmol)在THF(440ml)和MeOH(440ml)中的溶液用H2(氣球)吹洗。然后添加Pd(在活性炭上10％，50％H2O)(1.80g)，然后所獲得的混合物在H2壓力下攪拌一夜。反應(yīng)混合物在兩片濾紙上過(guò)濾和真空濃縮，得到所需的化合物(VIIβ-(C2-B)-3a-1)(13.8g，97％)，它代表在本發(fā)明的范圍內(nèi)的化合物。
4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-B)-3a) 將LiOH·H2O(197mmol)在H2O(450ml)中的溶液添加到(VIIβ-(C2-B)-3a-1)(34.5mmol)在THF(450ml)中的溶液中，所獲得的混合物在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物真空濃縮以除去THF和用H2O稀釋?；旌衔镉肈CM洗滌，用1N HCl酸化到pH1和用DCM萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到(IVβ-(C2-B)-3a)(11.7g，88％)。
4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
化合物(IVβ-(C2-F)-3a)是根據(jù)在反應(yīng)路線7C中描述的一般程序從化合物(X-C2-F)開(kāi)始制備的。
15-烯丙基-3-(芐氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXX β-(C2-F)-2c) 在火焰干燥過(guò)的燒瓶中在N2氣氛中加入CuI(1.38mmol)和LiCl(1.38mmol)。添加THF(5ml)添加，在環(huán)境溫度下攪拌，直到獲得澄明的綠色溶液為止。在溶液冷卻到-78℃之后，將烯丙基鎂溴化物在EtO2中的溶液(1.38mmol)滴加進(jìn)去，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。然后以單個(gè)批料添加TMSCl(1.38mmol)。將化合物X-C2-F(192mg，0.46mmol)在THF(5ml)中的溶液在-78℃下滴加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，混合物經(jīng)過(guò)一夜達(dá)到室溫?；旌衔镉蔑柡蚇H4Cl水溶液(50ml)淬滅。有機(jī)層被分離，然后用1M HCl水溶液(25ml)，1M NH4OH(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。所獲得的合并有機(jī)層在NaSO4上干燥，然后真空濃縮，得到化合物(XXXβ-(C2-F)-2c)(220mg，最多0.46mmol)。經(jīng)由SiO2(DMC/甲醇＝100/0到98/2)提純，釋放出(XXXβ-(C2-F)-2c)(56mg，0.122mmol，22％)。
4-(3-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁-2-烯酸乙基酯 在N2氣氛下將化合物(XXXβ-(C2-F)-2c)(46mg，0.10mmol)溶于DCM(5ml)中。添加丙烯酸乙酯(0.135mmol)和GrubbsII催化劑(0.01mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在賽力特硅藻土上過(guò)濾和真空濃縮，在SiO2(DCM/MeOH＝100/0到98/2)上提純之后得到標(biāo)題化合物(46mg，0.086mmol，85％)。
4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸乙酯(VIIβ-(C2-F)-3a-1) 在N2氣氛中將鈀/活性炭(10％，15mg)懸浮于甲醇(5ml)中。將先前化合物(45g，0.085mmol)在THF(5ml)中的溶液小心地添加進(jìn)去。施加處于環(huán)境壓力的H2，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌一個(gè)周末。反應(yīng)混合物在賽力特硅藻土過(guò)濾，然后濾餅用THF(10ml)洗滌。濾液真空濃縮得到化合物(VIIβ-(C2-F)-3a-1)(40mg，最多0.085mmol)，它也代表在本發(fā)明的范圍內(nèi)的化合物。
4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-F)-3a) 將先前化合物(40mg，最多0.085mmol)溶于THF(2ml)，水(2ml)和LiOH·H2O(0.45mmol)的混合物中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。在真空中除去THF，殘留物用水稀釋(5ml)。堿性層用DCM(1×10ml)萃取，有機(jī)層被廢棄。水層使用1M HCl水溶液酸化到pH3，然后用DCM(4×25ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(25ml)，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到化合物(IVβ-(C2-F)-3a)(26mg，0.063mmol，74％)，為淺色固體。
根據(jù)這一程序制備下面其它構(gòu)造單元 4-(3-羥基-2-乙基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-C)-3a) 4-(3-羥基-2-丙基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸(IVβ-(C2-G)-3a) 在C15上有α立體化學(xué)的任選2-取代的酸構(gòu)造單元 IVα-3a(n＝3和PG＝H)4-(3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酸
在結(jié)構(gòu)式IVβ-3a的任選2-取代的酸構(gòu)造單元的合成中的各自步驟是根據(jù)在反應(yīng)路線8A和8B中描述的程序中的任何一種來(lái)進(jìn)行的。此外，反應(yīng)路線8A也釋放出通式XLIVα-1c的中間體形式的酮縮醇-保護(hù)的雌甾酮-醇構(gòu)造單元。脫芐基作用和去保護(hù)將釋放出雌甾酮-醇XXXIα-1a。
反應(yīng)路線8A
該醛XIII-Oc用NaBH4(EtOH，2h，RT)的還原將得到醇XLIVα-1c，它進(jìn)一步用碘、三苯基膦和咪唑處理而得到碘化物XLV。隨后，丙烯酸乙酯偶聯(lián)于碘XLV，在由柱色譜分析法提純之后得到化合物XLVI?；衔颴LVI的還原在H2氣氛中進(jìn)行而得到化合物XLVII，后者通過(guò)皂化被轉(zhuǎn)變成受保護(hù)的羧酸構(gòu)造單元XLVIIIα-3a。由去保護(hù)過(guò)程獲得該羧酸IVα-3a。
反應(yīng)路線8B
通過(guò)與烯丙基鎂氯化物或溴化物反應(yīng)，隨后進(jìn)行由KH和18-冠(醚)-6催化的oxy-cope重排，將烯丙基引入到通式Xc的任選C2取代的15，16-不飽和雌甾酮衍生物中。隨后，該所得化合物XXX-2c通過(guò)使用Grubb II催化劑(已知作為烯烴易位催化劑)與丙烯酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)氫化，去保護(hù)，和，在最后步驟中，甲酯用LiOH的水解，來(lái)獲得游離酸(IVa-3a)。
4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸的詳細(xì)描述的合成
17-烯丙基-3-(芐氧基)-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇在N2氣氛中在0℃下將烯丙基鎂氯化物(在THF中1.7M，48.39mmol)滴加到酮X-C2-D(6.5g，16.1mmol)在THF(200ml)中的溶液中。在0-5℃下攪拌4小時(shí)后，將溶液傾倒在飽和NH4Cl水溶液中。水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到7.8g(100％)，為稠厚的黃色油。
15α-烯丙基-3-芐氧基-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXX-(C2-D)-2c) 在N2氣氛中將在油中KH 30％(89.98mmol)懸浮于THF(50ml)。將17-烯丙基-3-(芐氧基)-2-乙氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(7.7g，17.30mmol)和18-冠(醚)-6(88.25mmol)溶于THF(200ml)中，然后在40分鐘中滴加進(jìn)去?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)?；旌衔锝?jīng)由套管小心地傾倒在IPA中。將混合物傾倒在飽和NH4Cl水溶液中。水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮。經(jīng)由硅石過(guò)濾來(lái)提純(洗脫劑從庚烷到40％DCM(在庚烷中))，得到4.2g(9.51mmol，55％)的(XXX-(C2-D)-2c)。
4-(3-芐氧基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲酯 在N2氣氛中將底物(XXX-(C2-D)-2c)(4.2g，9.51mmol)溶于DCM(100ml)中。添加丙烯酸甲酯(23.76mmol)和Grubbs(II)催化劑(0.380mmol)。混合物回流一夜。混合物真空濃縮而獲得4.7g的棕褐色固體。經(jīng)由柱色譜法提純，得到3.17g(66％)的棕色半固體。
4-(3-羥基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁酸甲酯(VIIa-(C2-D)-3a) 將4-(3-芐氧基-2-乙氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲酯(3.17g，6.30mmol)溶于THF(80ml)和MeOH(80ml)中。添加Pd/C 10％(在水中50％濃度，0.3g)?；旌衔镌?大氣壓H2(氣球)下和在室溫下攪拌48小時(shí)?；旌衔镌谫惲μ毓柙逋辽线^(guò)濾。濾餅用MeOH漂洗，濾液真空濃縮得到2.8g(6.72mmol，100％)的淺綠色固體。
4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-D)-3a) 將甲酯(VIIa-(C2-D)-3a)(2.8g，6.72mmol)溶于THF(80ml)中。將LiOH(39.86mmol)溶于水(80ml)中，然后分幾份添加進(jìn)去。溶液在室溫下攪拌一夜。溶液真空濃縮和添加水(350ml)。水層用DCM(3×200ml)洗滌，然后用2N HCl酸化至pH1，然后用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，獲得1.84g(68％)的白色泡沫體，97-100％的LC-MS純度。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(s，3H)，1.25(m，2H)，1.4(t，3H)，1.5(m，3H)，1.60-2.1(m，6H)，2.1-2.45(m，6H)，2.80(m，3H)，4.1(q，2H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H) 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-B)-3a)和4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-E)-3a)
這兩種中間體因此分別從酮X-C2-B和X-C2-E合成。
4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-E)-3a) 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(s，3H)，1.3(t，2H)，1.5(m，3H)，1.6-2.1(m，6H)，2.1-2.4(m，6H)，2.8(m，3H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，4.1(m，2H)，6.62(s，1H)，6.9(s，1H) 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVa-(C2-B)-3a) 1H-NMR(位移，ppm)0.96-1.04(s，3H)，1.20-2.48(m，16H)，2.70-2.94(m，3H)，3.80-3.92(s，3H)，6.60-6.68(s，1H)，6.76-6.80(s，1H)。
IIIc.通式XXXI的化合物(醇衍生物)任選2-取代的15-羥基-C1-C6-烷基-雌酮 醇構(gòu)造單元XXXIα-1(n＝1)
醇衍生物XXXIα-1a(PG＝R1＝H)，XXXIα-1b(PG＝R1＝CH3)，和XXXIα-1c(PG＝R1＝芐基)的合成已描述在下面的反應(yīng)路線9中 反應(yīng)路線9
醛XIII-0b或XIII-0c用NaBH4的還原，隨后酮縮醇水解，得到相應(yīng)醇XXXIα-1b和XXXIα-1c。醇XXXIα-1c通過(guò)使用Pd/C和5巴氫氣氛被脫芐基。
醇構(gòu)造單元XXXI-3c和XXXI-3a(n＝3)和XXXI-5c和XXXI-5a(n＝5)，具有PG＝R1＝芐基或PG＝R1＝H)
通式XXXI-3和XXXI-5的任選2-取代的醇構(gòu)造單元的合成已描述在下面的反應(yīng)路線10中。
反應(yīng)路線10
通式Xc的15，16-不飽和雌甾酮衍生物(優(yōu)選具有R14＝H，乙基，正丙基或甲氧基乙基)通過(guò)使用新制備的格利雅試劑(烯丙基鎂氯化物或戊烯基鎂氯化物)進(jìn)行1，4加成，釋放出化合物XXXV。在C17上的酮官能團(tuán)作為酮縮醇加以保護(hù)后，鏈烯基側(cè)鏈被硼氫化和隨后被氧化，而得到化合物XXXII。在用pTosOH處理使C17酮官能團(tuán)去保護(hù)之后，該芐基官能團(tuán)任選被劈裂，分別釋放出醇構(gòu)造單元XXXI-3和XXXI-5。
醇構(gòu)造單元XXXI-4b，XXXI-5b，XXXI-6b(n＝4，5，6) 15α-(4-羥基-C4-C6-烷基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
通式XXXI-4/5/6b的醇構(gòu)造單元的一般合成已描述在下面的反應(yīng)路線11中。
反應(yīng)路線11
一般程序 在N2氣氛中將鎂(3-10eq)添加在干燥三頸燒瓶中，然后由碘來(lái)活化。將已溶于干燥THF中的溴化合物(2-6.5當(dāng)量)滴加到該鎂中。反應(yīng)混合物在室溫下或在回流狀態(tài)下反應(yīng)1-2小時(shí)。將該溶液轉(zhuǎn)移到一只裝有在冷卻到-40℃的干燥THF中的CuI(0.06-0.7當(dāng)量)和DMPU或HMPA(2-7當(dāng)量)的干燥三頸燒瓶中。所得混合物在-40℃下攪拌30分鐘，在此之后將已溶于THF中的通式X(1當(dāng)量)和TMSCl(2-2.5當(dāng)量)的15，16-不飽和雌酮衍生物的混合物滴加進(jìn)去。在完全添加之后，讓混合物達(dá)到室溫。然后添加NH4Cl-溶液，分離兩層，水相用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶于甲醇中，然后添加K2CO3(leq)以水解甲硅烷基醚。在完全水解之后，添加水，大部分的甲醇蒸發(fā)掉。混合物用EtOAc稀釋，分離兩層，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥，然后蒸發(fā)溶劑。通式XXX的所得產(chǎn)物然后進(jìn)一步后處理，得到通式XXXI的醇。
具有PG＝芐基或H的醇構(gòu)造單元XXXI-4(n＝4)
這些化合物的詳細(xì)描述的合成早已顯示在關(guān)于以上結(jié)構(gòu)式IV-3c的酸構(gòu)造單元的合成的節(jié)段中。該3-羥基-衍生物能夠通過(guò)XXXI-4c化合物的脫芐基作用來(lái)獲得。
醇構(gòu)造單元XXXI-6c和XXXI-6a(n＝6)
這些化合物的詳細(xì)合成是根據(jù)在反應(yīng)路線11中示出的一般程序，從作為離析物的15，16不飽和雌酮衍生物Xc開(kāi)始來(lái)進(jìn)行。該3-羥基-衍生物能夠通過(guò)XXXI-6c化合物的水解來(lái)獲得。
IIId.具有C17酮官能團(tuán)的取代的任選2-取代的通式IV化合物3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸(IVβ-2a-D1F2)
在結(jié)構(gòu)式IVβ-2a-D1F2的酸構(gòu)造單元的合成中的各個(gè)步驟被描述在下面的反應(yīng)路線12中。
反應(yīng)路線12
通式IVβ-2c的3-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸通過(guò)使用EDCI偶聯(lián)，利用在一般流程圖II中描述的酯化反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲酯。所獲得的甲酯用deoxofluor的氟化得到化合物VIIβ-2c-D1F2。后續(xù)的脫芐基作用，接著用LiOH皂化，獲得所需的構(gòu)造單元IVβ-2a-D1F2。
詳細(xì)的合成過(guò)程 3-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯(VIIβ-2c) 將化合物IVb-2c(38mmol)，Et3N(117mmol)，MeOH(44mmol)，HOBT(44mmol)和EDCI(49mmol)在DCM(650ml)中的混合物攪拌一夜。反應(yīng)混合物用1N HCl和H2O洗滌。有機(jī)層在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到VIIβ-2c(38mmol，99％)，為橙色油。
3-(3-芐氧基-17，17-二氟-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯將Deoxofluor(50％(在甲苯中)，247ml，670mmol)添加到VIIβ-2c(27.2g，60.9mmol)在甲苯(130ml)中的溶液中?；旌衔锉粩嚢?天，在此過(guò)程中兩次添加10滴EtOH。添加DCM(200ml)，混合物在冰上冷卻。添加飽和NaHCO3(300ml)。分離兩層，水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到粗VIIβ-2c-D1F2(26.5g)。由柱色譜分析(SiO2，從DCM-庚烷2∶1到DCM)提純，得到VIIβ-2c-D1F2(2.94g，6.3mmol，10％)，為黃色油。3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸甲酯VIIβ-2c-D1F2(2.94g，6.3mmol)，Pd/C(10％，440mg)，MeOH(75ml)和EtOAc(32ml)的混合物在1巴H2下攪拌2天。在1天之后添加另一部分的Pd/C(484mg)?；旌衔镌谫惲μ毓柙逋辽线^(guò)濾，濾餅用MeOH和EtOAc洗滌。濾液真空濃縮，得到2.1g的粗VIIβ-2a-D1F2。由柱色譜分析(SiO2，DCM)提純，得到VIIβ-2a-D1F2(1.46g，3.9mmol，61％)，為黃色油。
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酸(IVβ-2a-D1F2) 將LiOH·H2O(934mg，22mmol)在水(60ml)中的溶液添加到VIIβ-2a-D1F2(1.46g，3.9mmol)在THF(60ml)中的溶液中。混合物攪拌一夜和真空濃縮。添加水(250ml)，混合物用DCM洗滌，pH被調(diào)節(jié)到1。水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥和真空濃縮，得到IVβ-2a-D1F2(1.2g，3.3mmol，85％)，為黃色泡沫體。
1H-NMR-列表1.02 7-1.34(s，3H)，1.408-2.421(m，15H)，2.837-2.960(m，2H)，6.573-6.651(m，2H)，7.121-7.257 (d，1H)。
19F-NMR-列表-104--106(d，1F)，-115--117(d，1F)。
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酸(IVα-3a-D1F2)
通式IVα-3a-D1F2的酸構(gòu)造單元是從中間化合物Xc開(kāi)始和通過(guò)使用在反應(yīng)路線8B中描述的反應(yīng)步驟來(lái)合成的通過(guò)與烯丙基鎂氯化物反應(yīng)，隨后進(jìn)行由KH和18-冠(醚)-6催化的oxy-cope重排，將烯丙基引入到通式Xc的15，16-不飽和雌甾酮衍生物中。隨后，該所得化合物XXX-2c通過(guò)使用Grubb II催化劑(烯烴易位催化劑)與丙烯酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)。然后，偏離反應(yīng)路線8B，按照對(duì)于VIIβ-2c-D1F2描述的方法，所得4-(3-芐氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)丁-2-烯酸甲酯的17-酮官能團(tuán)使用deoxofluor被轉(zhuǎn)化成雙氟基團(tuán)。隨后，進(jìn)行眾所周知的氫化步驟而獲得丁酸酯側(cè)鏈，并且最終該酯用LiOH水解，得到靶化合物。
1H-NMR-列表0.94(s，3H)，1.10-2.06(m，4H)，2.18-2.55(m，14H)，2.74-2.92(m，2H)，6.52(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.15(d，1H) 19F-NMR-列表-104.5(dd，1F)，-117.0(d，1F)。
4-(3-芐氧基-17-二氟亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁-1-醇4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴
按照對(duì)于一般合成步驟D-(I)-(a)所述的方法，XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2的合成從中間化合物XXXIβ-4c開(kāi)始，通過(guò)使用Horner反應(yīng)，在3-步驟反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)。隨后，該氟化的醇衍生物XXXI-4c-D-(I)-(a)＝CF2通過(guò)瓊斯氧化(Jones oxidation)被轉(zhuǎn)化成游離酸，隨后使用BBr3進(jìn)行脫芐基步驟而釋放出所需中間體Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2。
詳細(xì)合成 3-芐氧基-15-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丁基]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮 向中間體XXXIβ-4c(108mg；0.25mmol)和咪唑(41.0mg；0.60mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.30ml；0.30mmol；在THF中1M)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物被傾倒在H2O中，然后用DCM萃取。有機(jī)相在MgSO4上干燥。在溶劑的除去后，油性殘留物由柱色譜法(SiO2，DCM)提純而得到無(wú)色油形式的3-芐氧基-15-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-丁基]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(126mg，92％)。
[4-(3-芐氧基-17-二氟亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷 將二異丙基胺化鋰(0.60ml；1.08mmol；在THF/庚烷/乙基苯中1.8M濃度)滴加到二氟甲基-膦酸二乙酯(204mg；1.08mmol)在-78℃的THF(3ml)中的溶液中。隨后，將在前面的反應(yīng)步驟獲得的酮(148mg；0.27mmol)在THF(4ml)中的溶液添加進(jìn)去，混合物攪拌30分鐘，然后進(jìn)一步攪拌直至混合物升至室溫為止?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時(shí)，冷卻至室溫。在添加水后，溶液用DCM萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥。在溶劑的除去后，殘留物由柱色譜法(SiO2，DCM/己烷1∶2)提純，得到[4-(3-芐氧基-17-二氟亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷(107mg，68％)，為無(wú)色油。
4-(3-芐氧基-17-二氟亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁-1-醇XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2 所獲得的TBDMS-乙醚(97.0mg；167μmol)在TBAF(1ml；1mmol；在THF中1M)的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物被傾倒在水中，然后用DCM萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥。在除去溶劑后，殘留物用柱色譜法(SiO2，DCM)提純而得到黃色固體形式的XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2(76.0mg，98％)。
4-(3-芐氧基-17-二氟亞甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酸IVβ-3c-D-(I)-(a)＝CF2 在將醇XXXIβ-4c-D-(I)-(a)＝CF2溶于10ml丙酮中后，在0℃下添加瓊斯試劑(1g CrO3，7ml H2O，3ml 100％H2SO4)，直至溶液保持紅色為止。在攪拌10分鐘后，任何過(guò)量的瓊斯試劑通過(guò)添加異丙醇而破壞。在硅膠上過(guò)濾之后，該濾液被蒸干。殘留物用DCM稀釋和用水洗滌幾次，在Na2SO4上干燥，再次蒸干。粗產(chǎn)物在沒(méi)有任何提純的情況下就可使用。
4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2 將粗的芐基化的雌甾酮酸衍生物IVβ-3c-D-(I)-(a)＝CF2溶于10ml干燥DCM中，然后在環(huán)境溫度下添加幾滴BBr3。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在沒(méi)有任何后處理的情況下直接用于附加的反應(yīng)步驟中。
4-(3-芐氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁-1-醇 4-(3-羥基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁酰溴
XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3的合成是在4-步驟反應(yīng)中，從中間化合物XXXIβ-4c開(kāi)始來(lái)實(shí)現(xiàn)的，按照對(duì)于一般合成步驟D-(I)-(d)所述方法。隨后，氟化的醇衍生物XXXI-4c-D-(I)-(d)＝CF3由瓊斯氧化轉(zhuǎn)化成游離酸，隨后使用BBr3進(jìn)行脫芐基步驟以釋放出所需中間體Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3。
3-芐氧基-15-(4-羥基丁基)-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇 將(三氟甲基)三甲基硅烷(7.60ml；15.0mmol；在THF中2M)添加到中間體XXXIβ-4c(1.08g；2.50mmol)在預(yù)先冷卻到0℃的THF中的溶液中。在添加TBAF(60.0mg；0.63mmol)后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，和然后在RT下攪拌16小時(shí)。添加水，所得溶液用乙醚萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥。在除去溶劑后，將殘留物溶于TBAF溶液(10.0ml；10.0mmol；在THF中1M)中，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。添加水，所得溶液用乙醚萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥。殘留油用柱色譜法(SiO2；醚/DCM 1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(942mg，75％)，為無(wú)色油。
2，2-二甲基丙酸4-(3-芐氧基-17-羥基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基酯 將新戊酰氯(0.50ml；4.10mmol)滴加到3-芐氧基-15-(4-羥基丁基)-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇(1.65g；3.28mmol)在0℃的吡啶(15ml)中的溶液中。在攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物被傾倒在冰水中，然后攪拌另外一小時(shí)。在用DCM萃取后，合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥。在蒸發(fā)溶劑后，殘留物用柱色譜法(SiO2，DCM)提純，得到標(biāo)題化合物(1.85g，96％)，為無(wú)色油。
2，2-二甲基丙酸4-(3-芐氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁基酯 將磷酰氯(0.25ml；200μmol)添加到2，2-二甲基丙酸4-(3-芐氧基-17-羥基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁基酯(80.0mg；136μmol)在吡啶(2.50ml)中的溶液中，所得混合物在回流狀態(tài)下加熱24小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，用冰水稀釋，然后用乙醚萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用柱色譜法(SiO2，DCM)提純，得到標(biāo)題化合物(60.0mg，78％)，為無(wú)色油。4-(3-芐氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁-1-醇XXXIβ-4c-D-(I)-d-CF3 將DIBAH(1.00ml；1.00mmol；在THF中1M)滴加到新戊酸酯(60.0mg；106μmol)在DCM(5ml)中的-78℃溶液中。在攪拌6小時(shí)后，添加1N HCl(20ml)和反應(yīng)混合物用DCM萃取。合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用柱色譜法(SiO2，DCM)提純，得到XXXIβ-4c-D-(I)-d-CF3(46.0mg，90)，為無(wú)色油。
4-(3-芐氧基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15-基)-丁酸IVβ-3c-D-(I)-(d)-CF3 在將180mg的醇XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3溶解在10ml丙酮中后，在0℃下添加瓊斯試劑(1g CrO3，7ml H2O，3ml 100％H2SO4)，直至溶液保持紅色為止。在攪拌10分鐘后，任何過(guò)量的瓊斯試劑通過(guò)添加異丙醇而破壞。在硅膠上過(guò)濾之后，該濾液被蒸干。殘留物用DCM稀釋和用水洗滌幾次，在Na2SO4上干燥，再次蒸干。粗產(chǎn)物在沒(méi)有任何提純的情況下就可使用。
4-(3-羥基-17-三氟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-15-基)-丁酰溴Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3 將粗的芐基化的雌甾酮酸衍生物IVβ-3c-D-(I)-(d)-CF3溶于10ml干燥DCM中，然后在環(huán)境溫度下添加幾滴BBr3。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在沒(méi)有任何后處理的情況下直接用于附加的反應(yīng)步驟中。
IIIe.通式XV的任選2-取代的化合物(保護(hù)的胺構(gòu)造單元)(n＝1-6)
保護(hù)的胺構(gòu)造單元XV-1(n＝1) 在結(jié)構(gòu)式XV-1的胺構(gòu)造單元的合成中的各個(gè)步驟被描述在以下反應(yīng)路線13中。
反應(yīng)路線13
將醛XIII-0b(PG＝CH3)或XIII-0c(PG＝芐基)溶解在芐胺中并且殘留亞胺在THF中進(jìn)行還原而得到芐胺XIV-1b(PG＝CH3)和XIV-1c(PG＝芐基)，它通過(guò)使用Pd/C和H2在5巴下被脫芐基得到XV-1b(PG＝CH3)和XV-1a(PG＝H)，然后溶于稀HCl中得到各自氯化銨XXIX-1b(PG＝CH3)和XXIX-1a(PG＝H)。標(biāo)準(zhǔn)提純法失敗，因?yàn)榇蟾攀沁@些銨鹽的不穩(wěn)定性。對(duì)于這些胺已知的是，這些應(yīng)該被認(rèn)為是HCl鹽，因?yàn)橛坞x胺不是穩(wěn)定的(烯胺)，但是甚至該鹽似乎是至少熱敏感性的。粗反應(yīng)混合物具有～90％的純度(HPLC-MS)。
胺構(gòu)造單元XVα-3(n＝3) 在結(jié)構(gòu)式XVα-3的胺構(gòu)造單元的合成中的各個(gè)步驟被描述在以下反應(yīng)路線16中。
反應(yīng)路線16
通式(XIIIα-0)的受保護(hù)的醛衍生物通過(guò)維蒂希反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基丙烯基(參見(jiàn)反應(yīng)路線4)。該氨基丙烯基(XXXVII-3)隨后被還原成通式XVα-3的15-氨基丙基衍生物。保護(hù)酮縮醇基團(tuán)經(jīng)由酸水解被轉(zhuǎn)化成17-氧代基團(tuán)。
相同類型的程序通過(guò)使用通式Hal(Ph)3P-(CH2)n＝3-5-R*的不同威蒂希試劑來(lái)實(shí)施，以便獲得具有較長(zhǎng)側(cè)鏈的胺構(gòu)造單元(即，n＝4，5或6)，其中R*例如表示-N＝P(Ph)3，-N3，或-NH-CO-O-CH3。
胺構(gòu)造單元XVα-4(n＝4)．
此外，該胺構(gòu)造單元XVα-4b通過(guò)使用HalPh3P-CH2-CH2-CH2-N3作為威蒂希試劑，對(duì)應(yīng)于反應(yīng)路線16來(lái)合成。(LC-MS(ES+)rt4.57min，m/z(rel.Intens)386[(M+H)+，100％]) 胺構(gòu)造單元XVβ-4(n＝4) 在甾族核的C15原子上具有β構(gòu)型的通式XVβ-4的胺構(gòu)造單元的合成中的各個(gè)步驟被描述在下面的反應(yīng)路線17中。
反應(yīng)路線17
在第一步驟中，結(jié)構(gòu)式XXXIβ-4的丁醇衍生物的17氧代官能團(tuán)(對(duì)于XXXIβ-4的合成參見(jiàn)以上內(nèi)容)被轉(zhuǎn)化成酮縮醇基團(tuán)(通式XXXIIβ-4的化合物)。然后，醇官能團(tuán)有選擇地被還原成醛，得到結(jié)構(gòu)式XIIIβ-3的化合物。結(jié)構(gòu)式XIIIβ-3的受保護(hù)的醛衍生物通過(guò)芐胺的加成和后續(xù)的還原(還原性的胺化作用)被轉(zhuǎn)化成仲胺。仲胺的進(jìn)一步還原釋放出結(jié)構(gòu)式XVβ-4的所需的、仍然受保護(hù)的胺構(gòu)造單元。保護(hù)酮縮醇基團(tuán)經(jīng)由酸水解被轉(zhuǎn)化成17-氧代基團(tuán)。
相同類型的程序能夠用于n＝5或6和用于在R1位內(nèi)的其它取代基。
通式XXIX的胺構(gòu)造單元(n＝1-6)
另外地，通式XXIX的胺構(gòu)造單元的合成也能夠從活化醇官能團(tuán)和子序列取代反應(yīng)開(kāi)始來(lái)進(jìn)行，并且根據(jù)下列一般的反應(yīng)路線18，不需要雌酮-C17酮官能團(tuán)的任何保護(hù)。
反應(yīng)路線18
步驟C-具有R14＝H的通式C-(I)的中間體的合成
歸入通式C-(I)中的其中R14表示H的中間體的合成完全公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/047303中，并且根據(jù)在一般流程圖I到XV中描述的反應(yīng)路線來(lái)進(jìn)行。下表給出了所制備的舉例性中間體的綜述。在第一列中給出的數(shù)字對(duì)應(yīng)于在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/047303中公開(kāi)的化合物編號(hào)。
表1通式VI的舉例性中間體(酰胺衍生物)






表2通式VII的中間體(酯衍生物)
表3通式VIII的中間體(酮衍生物)
表4通式XLI的中間體(酰肼衍生物)

表5通式XVII的中間體(脲衍生物)

表6通式XIX的中間體(磺酰胺衍生物)

表7通式XX的中間體(氨基甲酸酯衍生物)
表8通式XXII的中間體(氨基磺酸酯衍生物)
表9通式XXIII的中間體(“逆”-酰胺衍生物)
表10通式XXIV的中間體(“逆”-磺酰胺衍生物)
表11通式XXV的中間體(磺酰脲衍生物)
表12通式XXVI的中間體(“逆”-氨基甲酸酯衍生物)
表13通式XXVII的中間體(“逆”-酯衍生物)
表14通式XXVIII的中間體(磺?；被姿狨パ苌?

中間體820至834-醇類 通式XXXI的下列雌甾酮-醇衍生物的合成已描述在節(jié)段 “Intermediates，Chapter IV-Compounds of formula XXXI”。
中間體No.82015α-羥甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1a) 中間體No.82115α-羥甲基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1b) 中間體No.8223-芐氧基-15α-羥甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIα-1c) 中間體No.8233-羥基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3a) 中間體No.82415β-(3-羥丙基)-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3b) 中間體No.8253-芐氧基-15β-(3-羥丙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-3c) 中間體No.8263-羥基-15β-(4-羥基丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4a) 中間體No.82715β-(4-羥基丁基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4b) 中間體No.8283-芐氧基-15β-(4-羥基丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-4c) 中間體No.8293-羥基-15β-(5-羥基戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5a) 中間體No.83015β-(5-羥基戊基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5b) 中間體No.8313-芐氧基-15β-(5-羥基戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-5c) 中間體No.8323-羥基-15β-(6-羥基己基)-3-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6a) 中間體No.83315β-(6-羥基己基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6b) 中間體No.8343-芐氧基-15β-(6-羥基己基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(XXXIβ-6c) 表15通式XXX的中間體(醚衍生物)
實(shí)施例 為了更完全舉例說(shuō)明本發(fā)明的性質(zhì)和實(shí)施本發(fā)明的方式，給出下列實(shí)施例，但它們不應(yīng)該認(rèn)為是限制性的。
I.在甾族核的C2位上含有附加取代基的化合物 實(shí)施例1N-芐基-4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15B-基)-丁酰胺
實(shí)施例1是根據(jù)流程圖Ib通過(guò)酰胺偶聯(lián)從中間化合物(IVb-(C2-C)-3a)獲得的在N2氣氛中在0℃下將化合物(IVb-(C2-C)-3a)(100mg，0.26mmol)溶于由EtOAc(35ml)，芐胺(0.26mmol)，TEA(0.52mmol)以及丙膦酸酐(T3P)在EtOAc中的溶液(50w/w％，0.52mmol)組成的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒在水(50ml)中，然后用EtOAc(25ml)稀釋。水層用NaHCO3水溶液中和至pH8，分離和用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌并在Na2SO4上干燥。有機(jī)層真空濃縮，在柱色譜法(SiO2，DCM/MeOH＝100/0到95/5)之后，得到化合物No.1(56mg，0.12mmol，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(s，3H，Steroid-CH3)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H，乙基)，1.3-1.8(m，11H，甾類(Steroid))，2.2-2.42(m，8H，甾類)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H，乙基)，2.8-2.88(m，2H，甾類)，4.44(d，J＝5.8Hz，2H，CH2-Ph)，4.64(bs，1H，OH)，5.67(bs，1H，NH)，6.53(s，1H，甾類-Ar-H)，7.03(s，1H，甾類-Ar-H)，7.23-7.34(m，5H，Bn)ppm。
實(shí)施例2N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
實(shí)施例2是根據(jù)流程圖Ib通過(guò)酰胺偶聯(lián)從中間化合物(IVb-(C2-G)-3a)獲得的在N2氣氛中將化合物(IVb-(C2-G)-3a)(500mg，1.25mmol)溶于由EtOAc(25ml)，芐胺(2.50mmol)，TEA(3.75mmol)以及丙膦酸酐(T3P)在EtOAc中的溶液(50w/w％，1.50mmol)組成的混合物中。在反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)之后，它在45℃下攪拌16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物達(dá)到環(huán)境溫度，傾倒在水(50ml)中，然后用EtOAc(25ml)稀釋。水層被分離和用EtOAc萃取。合并有機(jī)層用1M HCl水溶液洗滌，用鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。有機(jī)層真空濃縮，在柱色譜法(SiO2，DCM/MeOH＝97.5/2.5)之后得到化合物No.2(370mg，0.756mmol，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.96(t，3H)，0.98(s，3H)，1.3-1.6(m，4H)，1.6-1.8(m，7H)，1.90(d，1H)，2.00(d，1H，寬)，2.2-2.5(m，7H)，2.58(t，2H)，2.7-2.9(m，2H)，4.23(d，2H)，4.97(s，1H，寬)，5.72(t，1H，寬)，6.50(s，1H)，7.00(s，1H)，7.2-7.3(m，5H)ppm。
實(shí)施例3N-芐基-4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
實(shí)施例3是通過(guò)使用對(duì)于實(shí)施例1所述的程序，根據(jù)流程圖Ib由酰胺偶聯(lián)從中間化合物(IVb-(C2-F)-3a)獲得的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(s，3H，甾類-CH3)，1.2-2.0(m，11H，甾類)，2.2-2.42(m，7H，甾類)，2.84(m，4H，甾類)，3.41(s，3H，OMe)，3.67(m，2H，OCH2)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H，CH2-Ph)，5.71(bm，1H，OH或NH)，6.67(s，1H，甾類-Ar-H)，6.94(s，1H，甾類-Ar-H)，7.25-7.34(m，5H，Bn)，7.96(s，1H，OH或NH)ppm。
實(shí)施例4N-芐基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
實(shí)施例4是根據(jù)流程圖Ib通過(guò)酰胺偶聯(lián)從中間化合物(IVb-(C2-B)-3a)開(kāi)始來(lái)獲得的。將0.07mmol(IVb-(C2-B)-3a)，0.077mmol HOBT，0.231mmol NMM和0.154mmol EDCI在5ml DCM中的溶液添加到0.07mmol的芐胺中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在真空中在40℃下除去溶劑。然后添加4ml EtOAc和4ml水。在強(qiáng)烈攪拌2分鐘后，有機(jī)相被分離，用Na2SO4干燥和在40℃下真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水處理。在蒸發(fā)和進(jìn)一步萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)后，添加50mg的聚合物結(jié)合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)。在過(guò)濾和蒸干之后，獲得化合物No.4(HPLC Rt＝3.79)。
實(shí)施例52-乙基-3-羥基-15B-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例5是從中間化合物(IVb-(C2-C)-3a)開(kāi)始制備的，后者根據(jù)流程圖Ib通過(guò)與嗎啉進(jìn)行酰胺偶聯(lián)和按照以上對(duì)于實(shí)施例2所述的方法(化合物(IVb-(C2-C)-3a)(110mg，0.28mmol)，EtOAc(30ml)，嗎啉(0.28mmol)，TEA(0.57mmol)，T3P(0.34mmol)被轉(zhuǎn)化成所需的酰胺。在柱色譜法(SiO2，DCM/MeOH＝100/0至95/5)之后獲得化合物No.5(68mg，0.15mmol，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，3H，甾類-CH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，乙基)，1.3-2.0(m，11H，甾類)，2.2-2.42(m，7H，甾類/嗎啉)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H，乙基)，2.8 2-2.90(m，2H，甾類)，3.44-3.50(m，2H)，3.6-3.70(m，6H，嗎啉)，4.61(s，1H，OH)，6.53(s，1H，甾類-Ar-H)，7.04(s，1H，甾類-Ar-H)ppm。
實(shí)施例63-羥基-15B-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例6是按照以上對(duì)于實(shí)施例2所述的方法從中間化合物(IVb-(C2-G)-3a)開(kāi)始制備的，后者根據(jù)流程圖Ib通過(guò)用嗎啉進(jìn)行酰胺偶聯(lián)被轉(zhuǎn)化成所需酰胺(化合物(IVb-(C2-G)-3a)(500mg，1.25mmol)，EtOAc(25ml)，嗎啉(2.5mmol)，TEA(3.75mmol)，T3P(1.5mmol)?；衔颪o.6(225mg，0.481mmol，38％)是在柱色譜法(SiO2，DCM/MeOH＝97.5/2.5)之后獲得的。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.01(s，3H)，1.3-1.8(m，11H)，1.90(d，1H)，2.00(d，1H，寬)，2.2-2.5(m，7H)，2.35(t，2H)，2.8-3.0(m，2H)，3.45(t，2H)，3.6-3.70(m，6H)，5.30(s，1H)，6.54(s，1H)，7.00(s，1H)ppm。
實(shí)施例7 3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例7是根據(jù)流程圖Ib通過(guò)酰胺偶聯(lián)從中間化合物(IVb-(C2-F)-3a)獲得的在N2氣氛中在0℃下將化合物(IVb-(C2-F)-3a)(85mg，0.221mmol)溶于由EtOAc(40ml)，嗎啉(0.24mmol)，TEA(0.44mmol)和T3P在EtOAc中的溶液(50w/w％，0.26mmol)組成的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒在水(100ml)中，然后用EtOAc(50ml)稀釋。水層用NaHCO3水溶液中和到pH 8，分離和用EtOAc萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)層用水洗滌(50ml)，然后在Na2SO4上干燥。有機(jī)層真空濃縮，在柱色譜法(SiO2，DCM/MeOH＝99/1到94/6)之后得到化合物No.7(43mg，0.088mmol，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)51.00(s，3H，甾類-CH3)，1.2-2.05(m，9H，甾類)，2.2-2.44(m，8H，甾類+嗎啉)，2.81(m，4H，甾類)，3.40(s，3H，OMe)，3.45(t，J＝4.7Hz，2H，OCH2)，3.57-3.72(m，8H，嗎啉)，6.67(s，1H，甾類-Ar-H)，6.94(s，1H，甾類-Ar-H)，7.97(s，1H，OH或NH)ppm。
實(shí)施例83-羥基-2-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例8是從中間化合物(IVb-(C2-B)-3a)開(kāi)始制備的，后者根據(jù)流程圖Ib通過(guò)用嗎啉進(jìn)行酰胺偶聯(lián)和按照以上對(duì)于實(shí)施例4所述的方法，使用0.07mmol的(IVb-(C2-B)-3a)和0.07mmol嗎啉，被轉(zhuǎn)化成所需的酰胺，得到化合物No.4。
13C NMR(126MHz，氯仿-d)ppm 17.7(q，1C)25.1(t，1C)25.8(t，1C)26.8(t，1C)28.7(t，1C)30.9(t，1C)32.8(t，1C)33.9(t，1C)34.4(d，1C)36.0(d，1C)41.9(t，1C)42.7(t，1C)44.8(d，1C)45.9(t，1C)47.1(s，1C)52.8(d，1C)56.1(d，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)107.8(d，1C)114.6(d，1C)129.2(s，1C)131.4(s，1C)143.7(s，1C)144.7(s，1C)171.2(s，1C)220.9(s，1C) 1H NMR(501MHz，氯仿-d)ppm 1.02(s，3H)1.32-1.85(m，7H)1.87-1.95(m，1H)1.98-2.06(m，1H)2.25-2.51(m，5H)2.75-2.92(m，2H)3.42-3.51(m，2H)3.57-3.72(m，6H)3.86(s，3H)5.52(s，1H)6.67(s，1H)6.78(s，1H) 實(shí)施例9 4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
實(shí)施例9是按照以上對(duì)于實(shí)施例2所述的方法從中間化合物(IVb-(C2-C)-3a)開(kāi)始制備的，后者根據(jù)流程圖Ib通過(guò)與2-氨基-5-甲基噻唑進(jìn)行酰胺偶聯(lián)被轉(zhuǎn)化成所需的酰胺(化合物(IVb-(C2-C)-3a)(730mg，1.89mmol)，EtOAc(150ml)，2-氨基-5-甲基噻唑(1.89mmol)，TEA(3.79mmol)，T3P(2.27mmol)。在從DCM中重結(jié)晶之后獲得化合物No.9(280mg，0.58mmol，31％)。
1H-NMR(300MHz，d-DMSO)δ0.90(s，3H，甾類-CH3)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H，乙基)，1.2-1.4(m，4H，甾類)，1.44-1.74(m，6H，甾類)，1.82-1.93(m，1H，甾類)，2.1-2.7(m，14H，甾類)，6.43(s，1H，甾類-Ar-H)，6.89(s，1H，甾類-Ar-H)，7.08(d，J＝1.0Hz，1H，噻唑-H)，8.82(bs，1H，NH或OH)，11.82(bs，1H，NH或OH)ppm。
實(shí)施例10 4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
實(shí)施例10是從中間化合物(IVb-(C2-B)-3a)開(kāi)始制備的，后者根據(jù)流程圖Ib進(jìn)行酰胺偶聯(lián)和按照以上對(duì)于實(shí)施例4所述的方法，使用0.07mmol的(IVb-(C2-B)-3a)和0.07mmol 2-氨基-5-甲基噻唑，被轉(zhuǎn)化成所需的酰胺，得到化合物No.10(33.7mg，MS 484，Rt 3.86)。其它化合物 編號(hào)11到28和落入通式(I)的范圍內(nèi)的各種化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示H，R14表示-O-CH3，C15在β位被取代和n是3，通過(guò)使用根據(jù)一般流程圖Ib的反應(yīng)和按照實(shí)施例4中所述的方法，由平行化學(xué)過(guò)程來(lái)制備。
表16

編號(hào)29到89和落入通式(I)的范圍內(nèi)的各種化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示H，和n是3，通過(guò)使用根據(jù)一般流程圖Ib的反應(yīng)由平行化學(xué)過(guò)程來(lái)制備。
合成規(guī)程將0.07mmol的各胺稱量加入到反應(yīng)燒瓶中。將0.07mmol的各自甾族構(gòu)造單元(IVb-(C2-G)-3a)，(IVa-(C2-D)-3a)，和(IVa-(C2-B)-3a)在5ml DCM中的溶液添加進(jìn)去。然后，添加0.077mmol聚合物結(jié)合的HOBT，0.231mmol聚合物結(jié)合的NMM和0.154mmol聚合物結(jié)合的EDCI。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，用1ml DCM洗滌兩次，然后蒸干。粗產(chǎn)物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水處理。在蒸發(fā)和進(jìn)一步萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)之后，添加約50mg的聚合物結(jié)合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)，在過(guò)濾和蒸干后得到所需的產(chǎn)物。
表17


II.含有甾族核的C17氧代官能團(tuán)的取代的化合物 實(shí)施例90 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例90是根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(b)中描述的反應(yīng)，從中間體No.1(3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-1-酮)制備的向雌酮衍生物(106mg；250μmol)在Deoxofluor(0.96ml；5.00mmol)中的溶液中添加一滴乙醇；溶液在室溫下攪拌5天。隨后，添DCM(10ml)和該產(chǎn)物通過(guò)添加飽和NaHCO3溶液在冰冷卻下進(jìn)行水解。為了后處理，分離出有機(jī)相，剩余水相用DCM萃取。合并的DCM級(jí)分在MgSO4上干燥。在蒸發(fā)和后續(xù)的用柱色譜法(DCM/醚1∶1)提純后，獲得81mg的無(wú)色固體(MW 489.64)。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)δppm 17.0(q，J(C，F(xiàn))，1C)24，5(t，1C)25.0(t，1C)27，4(t，1C)29.3(t，J(C，F(xiàn))，1C)30.7(t，1C)31.7(t，1C)32，9(d，J(C，F(xiàn))，1C)34.4(t，1C)35.9(d，1C)39.7-40.5(t，J(C，F(xiàn))，1C)42.0(t，1C)44.1(d，1C)45.2(t，1C)46，1(s，J(C，F(xiàn))，1C)50，3(d，J(C，F(xiàn))，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)126.0(d，1C)132.3(s，1C)138.0(s，1C)153.9(s，1C)171.5(s，1C) 1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.99(s，3H)1.23-2.5(m，18H)2.82(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.59-3.73(m，6H)5.66(br.s.，1H)6.57(d，J＝2.55Hz，1H)6.63(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)7.10(d，J＝8.5Hz，1H) 實(shí)施例91 4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例91是按照實(shí)施例90中所述方法從名稱為3-羥基-15α-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中間體No.40制備的。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)δppm 14.9(q，J(C，F(xiàn))＝3.89Hz，1C)23.8(t，1C)26.2(t，1C)27.6(t，1C)28.6(t，J(C，F(xiàn))＝4.67Hz，1C)29.7(t，1C)33.2(t，1C)35.9(d，J(C，F(xiàn))＝6.75Hz，1C)36.8(t，1C)39.4(d，1C)39.5-40.0(t，J(C，F(xiàn))，1C)42.1(t，1C)43.8(d，1C)46.1(t，1C)46.8(s，J(C，F(xiàn))＝19.98Hz，1C)53.1(d，J(C，F(xiàn))＝4.15Hz，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)113.1(d，1C)115.1(d，1C)126.8(d，1C)128.9-133.4(s，J(C，F(xiàn))，1C)131.5(s，1C)137.5(s，1C)154.0(s，1C)171.8(s，1C) 1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.92(s，3H)1.19-1.36(m，3H)1.38-1.50(m，1H)1.51-1.83(m，7H)1.86-1.99(m，2H)2.13-2.23(m，1H)2.28-2.53(m，4H)2.70-2.83(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.59-3.73(m，6H)6.06(br.s.，1H)6.55(d，J＝2.75Hz，1H)6.64(dd，J＝8.54，2.75Hz，1H)7.12(d，J＝8.24Hz，1H) 實(shí)施例92 4-(17-氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例92是在實(shí)施例No.91的合成過(guò)程中作為副產(chǎn)物分離的。
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.99(s，3H)1.23-1.85(m，9H)1.93-2.00(m，1H)2.12-2.20(m，1H)2.25-2.48(m，5H)2.68-2.84(m，2H)3.44-3.53(m，2H)3.63-3.70(m，6H)4.83-4.87(m，1H)6.55(d，J＝2.4Hz，1H)6.63(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.08(d，J＝8.5Hz，1H) 13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)δppm 17.1(q，JC，F(xiàn)＝4.2Hz，1C)23.3(t，1C)26.4(t，1C)27.8(t，1C)29.7(t，1C)32.9(t，1C)33.3(t，1C)34.2(t，1C)37.8(d，1C)40.4(d，JC，F(xiàn)＝5.7Hz，1C)42.1(t，1C)44.3(s，JC，F(xiàn)＝20.5Hz，1C)44.4(d，1C)46.1(t，1C)57.9(d，JC，F(xiàn)＝5.2Hz，1C)66.6(t，1C)66.9(t，1C)104.2(d，JC，F(xiàn)＝8.0Hz，1C)112.9(d，1C)115.1(d，1C)126.3(d，1C)131.8(s，1C)137.4(s，1C)154.1(s，1C)170.7(s，JC，F(xiàn)＝289.9Hz，1C)172.0(s，1C) 實(shí)施例93 3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
實(shí)施例93是根據(jù)一般流程圖Ib和按照實(shí)施例4的合成所述的方法，通過(guò)用2-氨基-5-甲基噻唑進(jìn)行酰胺偶聯(lián)，從中間體IVβ-2a-D1F2制備的。
1H NMR(501MHz，DMSO-d)δppm 1.01(s，3H)1.28-1.37(m，2H)1.47-1.74(m，5H)1.86-1.96(m，1H)1.97-2.04(m，1H)2.06-2.22(m，3H)2.24-2.39(m，6H)2.40-2.48(m，1H)2.68-2.84(m，2H)6.47(d，J＝2.4Hz，1H)6.52(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)7.01-7.05(m，1H)7.09-7.11(m，1H)8.96-9.03(m，1H)11.86(s，1H) 13C NMR(126MHz，DMSO-d6)ppm 11.0(q，1C)16.6-16.7(q，JC，F(xiàn)，1C)24.5(t，1C)26.8(t，1C)26.8(t，1C)28.8(t，1C)30.4(t，JC，F(xiàn)＝4.9Hz，1C)33.4(d，J C，F(xiàn)＝6.7Hz，1C)34.2(t，1C)35.5(d，1C)38.5-38.8(t，JC，F(xiàn)，1C)43.7(d，1C)44.5-45.0(s，JC，F(xiàn)，1C)49.7(d，JC，F(xiàn)＝4.9Hz，1C)112.6(d，1C)114.9(d，1C)125.6(d，1C)125.9(s，1C)130.1(s，1C)130.6-134.7(s，JC，F(xiàn)，1C)134.6(d，1C)137.1(s，1C)155.0(s，1C)156.1(s，1C)170.7(s，1C) 實(shí)施例94 4-(17-三氟甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例94是根據(jù)一般流程圖Ia，由酰胺偶聯(lián)從中間體Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3制備的向Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3在DCM中的溶液中添加大量過(guò)量的H ünig堿N(iPr)2Et和嗎啉。溶液在環(huán)境溫度下攪拌一夜。在用另外的DCM稀釋和用1M KHSO4洗滌兩次之后，有機(jī)層在Na2SO4上干燥和蒸干。粗物質(zhì)由使用DCM/EtOAc的快速色層分離法和由制備性HPLC提純，得到15mg的化合物No.95，為白色固體。
13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)δppm 22.2(q，1C)24.7(t，1C)25.6(t，1C)27.3(t，1C)29.1(t，1C)29.3(t，1C)33.1(t，1C)35.1(d，1C)36.1(t，1C)42.1(t，1C)44.2(d，1C)44.6(d，1C)46.1(t，1C)46.3(s，1C)57.6(d，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)122.4-124.8(s，1C)125.8(d，1C)132.5(s，1C)137.9(s，1C)138.5(d，J＝5.7Hz，1C)143.3-144.3(s，1C)153.9(s，1C)171.5(s，1C) 1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.14(s，3H)1.32-1.78(m，8H)1.84(dd，J＝11.9，7.3Hz，1H)1.95-2.04(m，2H)2.27-2.36(m，4H)2.57-2.64(m，1H)2.80-2.88(m，2H)3.44-3.51(m，2H)3.62-3.71(m，6H)5.40-5.73(m，1H)6.45-6.48(m，1H)6.58(d，J＝2.7Hz，1H)6.63(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)7.09(d，J＝8.2Hz，1H) 實(shí)施例95 4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例95是根據(jù)一般流程圖Ia由酰胺偶聯(lián)從中間體Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2制備的向Vβ-3a-D-(I)-(a)＝CF2在DCM中的溶液中添加大量過(guò)量的H ünig堿N(iPr)2Et和嗎啉。溶液在環(huán)境溫度下攪拌一夜。在用另外的DCM稀釋和用1M KHSO4洗滌兩次之后，有機(jī)層在Na2SO4上干燥和蒸干。粗物質(zhì)由使用DCM/EtOAc的快速色層分離法和由制備性HPLC提純，得到15mg的化合物No.95，為白色固體。
1H NMR(501MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.05(s，3H)1.18-1.30(m，1H)1.32-1.81(m，7H)1.87-1.97(m，1H)2.03-2.15(m，2H)2.18-2.36(m，4H)2.53-2.68(m，1H)2.77-2.91(m，2H)3.43-3.53(m，2H)3.59-3.72(m，6H)5.53(br.s.，1H)6.57(d，J＝2.44Hz，1H)6.63(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)7.11(d，J＝8.24Hz，1H) 13C NMR(126MHz，CHLOROFORM-d)δppm 20.9(q，J(C，F(xiàn))＝2.60Hz，1C)25.3(t，1C)26.2(t，1C)27.5(t，1C)29.5(t，1C)31.0(t，1C)31.3(t，1C)33.1(t，1C)35.8(d，1C)37.7(d，1C)38.0(t，J(C，F(xiàn))＝4.15Hz，1C)42.1(t，1C)42.3(s，J(C，F(xiàn))＝2.98Hz，1C)44.3(d，1C)46.1(t，1C)57.7(d，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)99.2(s，J(C，F(xiàn))＝17.26Hz，1C)112.7(d，1C)115.3(d，1C)126.0(d，1C)132.5(s，1C)138.0(s，1C)148.3-153.0(s，J(C，F(xiàn))，1C)153.8(s，1C)171.7(s，1C) 實(shí)施例96 4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例96能夠根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(a)/1中描述的反應(yīng)，從名稱為通式(VIα-3a)-40的3-羥基-15α-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中間體No.40制備的。實(shí)施例97 4-(17-三氟甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例97能夠根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(d)/3中描述的反應(yīng)，從名稱為通式(VIα-3a)-40的3-羥基-15α-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的中間體No.40制備的。
實(shí)施例98 4-(17-三氟甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例98能夠根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(c)/3中描述的最后反應(yīng)階段從實(shí)施例16制備。
實(shí)施例99 4-(17-二氟甲基-2-乙基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
實(shí)施例99能夠是根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(c)/2中描述的反應(yīng)，從作為離析物的實(shí)施例9的(4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺)開(kāi)始制備的。
實(shí)施例100 4-(17-二氟甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
實(shí)施例100能夠根據(jù)在節(jié)段D-(I)-(d)/2中描述的反應(yīng)路線，從實(shí)施例95的(4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮)開(kāi)始制備的。
其它化合物 編號(hào)為101到138并且在通式(I)的范圍內(nèi)的各種化合物，其中X-A-Y表示-CO-NR4，R1表示-H，R14表示-H，和C17酮官能團(tuán)被二氟基團(tuán)替代，是使用根據(jù)一般流程圖Ib的反應(yīng)，通過(guò)平行化學(xué)過(guò)程，分別從早已氟化的中間體IVα-3a-D1F2和IVβ-2a-D1F2開(kāi)始制備的。
合成規(guī)程將0.07mmol的各自胺稱量加入到反應(yīng)燒瓶中。將0.07mmol的各自甾族構(gòu)造單元(IVα-3a-D1F2和IVβ-2a-D1F2)，0.077mmolHOBT，0.231mmol NMM和0.154mmol聚合物結(jié)合的EDCI在5ml DCM中的溶液添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在真空離心機(jī)中在40℃下除去溶劑。然后添加4ml EtOAc和4ml H2O。兩相劇烈攪拌2分鐘，然后有機(jī)相用Na2SO4干燥并在真空離心機(jī)中在40℃下蒸發(fā)。在粗產(chǎn)物用2ml THF，10mg LiOH和0.5ml水處理之后，溶劑被蒸發(fā)和該殘留物進(jìn)一步被萃取(EtOAc和0.1M KHSO4)。然后，添加50mg聚合物結(jié)合的三氨基乙基胺(trisaminoeethlyamine)，在過(guò)濾和蒸干之后得到所需產(chǎn)物。如果仍然需要，產(chǎn)物進(jìn)一步由快速色層分離法(4g硅膠，洗脫劑EtOAc/環(huán)己烷)提純。
表18

III.具有稠合到甾族D-環(huán)上的雜環(huán)的化合物 實(shí)施例151到165是通過(guò)使用在節(jié)段D-(II)中描述的反應(yīng)路線，從相應(yīng)中間體(例如NO.1，3A，39，1，40等)制備的。另外地，取決于C15側(cè)鏈的性質(zhì)，一些的反應(yīng)階段必須在引入了雜環(huán)體系之后進(jìn)行，即15，16-不飽和的中間體(X)被衍生化成合適的酸或鏈烯基中間體(參見(jiàn)例如反應(yīng)路線7B，7C，8A和8B)。然后，該雜環(huán)體系被引入，它包括連接于D-環(huán)上的C16-C17碳原子。所獲得的中間體然后用于C15側(cè)鏈的進(jìn)一步改性和酰胺化(R2/R4取代基的引入)。最終在C3位上的保護(hù)基團(tuán)被劈裂。
實(shí)施例151和152 N-芐基-4-(3-羥基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
從中間化合物Xc開(kāi)始，通過(guò)使用根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟1的烯丙基溴的1，4-加成，隨后根據(jù)D-(II)-(a)的吡唑-環(huán)的構(gòu)造，將烯丙基側(cè)鏈引入到C15位。用甲基肼閉環(huán)，得到相應(yīng)異構(gòu)體的混合物。烯丙基轉(zhuǎn)化成N-芐基-丁酰胺側(cè)鏈的過(guò)程是根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟2-4和根據(jù)在一般流程圖Ib中描述的反應(yīng)通過(guò)與芐胺反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。最終所得異構(gòu)體由制備性HPLC分離。
實(shí)施例1511H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(s，3H)，1.20-2.32(m，17H)，2.68-2.88(m，3H)，3.72-3.80(s，3H)，4.24-4.40(dd，2H)，6.48-6.52(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，6.96-7.08(d，1H)，7.08-7.28(m，6H)。
實(shí)施例1521H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-1.16(s，3H)，1.16-2.40(m，17H)，2.68-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.24-4.44(dd，2H)，6.44-6.54(s，1H)，6.54-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.12-7.32(m，6H)。
實(shí)施例153和154 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(1′-甲基)-吡唑 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(2′-甲基)-吡唑
實(shí)施例153和154是通過(guò)將嗎啉用作酰胺偶聯(lián)步驟的胺，根據(jù)對(duì)于實(shí)施例151和152所述的程序來(lái)制備的。
實(shí)施例1531H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.20(s，3H)，1.24-1.84(m，9H)，2.00-2.52(m，8H)，2.88-2.96(m，3H)，3.40-3.70(m，8H)，3.70-3.92(s，3H)，6.22-6.44(m，2H)，6.96-7.12(d，1H)，7.20-7.28(s，1H)。
實(shí)施例1541H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.22(s，3H)，1.22-1.88(m，9H)，2.04-2.56(m，8H)，2.76-2.96(m，3H)，3.48-3.70(m，8H)，3.72-3.84(s，3H)，6.48-6.60(m，2H)，7.00-7.12(d，1H)，7.16-7.24(s，1H)。
實(shí)施例155和156 N-芐基-4-(3-羥基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺 N-芐基-4-(3-羥基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
從中間化合物Xc開(kāi)始，通過(guò)使用根據(jù)反應(yīng)路線8B的步驟1和2的烯丙基溴的1，2-加成和用氫化鉀的后續(xù)重排，隨后根據(jù)D-(II)-(a)的吡唑-環(huán)的構(gòu)造，將烯丙基側(cè)鏈引入到C15位。用甲基肼閉環(huán)，得到相應(yīng)異構(gòu)體的混合物。烯丙基轉(zhuǎn)化成N-芐基-丁酰胺側(cè)鏈的過(guò)程是根據(jù)反應(yīng)路線8B的步驟3-5和根據(jù)在一般流程圖Ib中描述的反應(yīng)通過(guò)與芐胺反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。最終所得異構(gòu)體由制備性HPLC分離。
實(shí)施例1551H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(s，3H)，1.20-2.50(m，17H)，2.60-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.28-440(s，2H)，6.40-6.50(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，7.04-7.12(d，1H)，7.14-7.36(m，5H)。
實(shí)施例1561H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.08(s，3H)，1.24-2.48(m，17H)，2.64-2.88(m，3H)，3.72-3.84(s，3H)，4.28-4.44(s，2H)，6.40-6.50(s，1H)，6.50-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.12-7.36(m，5H)。
實(shí)施例157和158 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(1′-甲基)-吡唑 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-(2′-甲基)-吡唑
實(shí)施例157和158是通過(guò)將嗎啉用作酰胺偶聯(lián)步驟的胺，根據(jù)對(duì)于實(shí)施例155和156所述的程序來(lái)制備的。
實(shí)施例1571H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.08(s，3H)，1.12-2.36(m，17H)，2.72-2.96(m，3H)，3.50-3.72(m，8H)，3.76-3.86(s，3H)，6.44-6.50(s，1H)，6.52-6.60(d，1H)，7.04-7.12(d，1H)，7.24-7.30(s，1H)。
實(shí)施例1581H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92-1.08(s，3H)，1.24-2.56(m，17H)，2.68-2.92(m，3H)，3.22-3.70(m，8H)，370-3.88(s，3H)，6.40-6.48(s，1H)，6.48-6.60(d，1H)，7.00-7.10(d，1H)，7.12-7.22(s，1H)。
實(shí)施例159和160 4-(3-羥基-(17，16-c)-(1′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丁酰胺 4-(3-羥基-(17，16-c)-(2′-甲基)-吡唑基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丁酰胺
實(shí)施例159和160是將2-氨基-5-甲基噻唑用于酰胺偶聯(lián)步驟，根據(jù)對(duì)于實(shí)施例155和156描述的程序來(lái)制備的。
實(shí)施例1591H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.80-0.90(s，3H)，0.90-2.48(m，20H)，2.56-2.80(m，3H)，3.60-3.68(s，3H)，6.36-6.42(s，1H)，6.44-6.52(d，1H)，6.84-6.92(s，1H)，6.96-7.04(m，2H)。
實(shí)施例1601H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.96(s，3H)，0.96-2.48(m，20H)，2.58-2.80(m，3H)，3.60-3.72(s，3H)，6.36-6.44(s，1H)，6.44-6.56(d，1H)，6.84-6.92(s，1H)，6.96-7.04(d，1H)，7.04-7.08(s，1H)。
實(shí)施例161 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-異_唑
從中間化合物Xc開(kāi)始，通過(guò)使用根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟1的烯丙基溴的1，4-加成，隨后根據(jù)D-(II)-(c)的_唑-環(huán)的構(gòu)造(羥胺用于閉環(huán))，將烯丙基側(cè)鏈引入到C15位。烯丙基轉(zhuǎn)化成4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基側(cè)鏈的過(guò)程是根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟2-4和根據(jù)在一般流程圖Ib中描述的反應(yīng)通過(guò)與嗎啉的酰胺偶聯(lián)來(lái)進(jìn)行的。
實(shí)施例162 3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑
從中間化合物Xc開(kāi)始，通過(guò)使用根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟1的烯丙基溴的1，4-加成，隨后根據(jù)D-(II)-(a)的吡唑-環(huán)的構(gòu)造(芐基肼用于閉環(huán))，將烯丙基側(cè)鏈引入到C15位。烯丙基轉(zhuǎn)化成4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基側(cè)鏈的過(guò)程是根據(jù)反應(yīng)路線7C的步驟2(易位)和3(皂化)，和根據(jù)在一般流程圖Ib的與嗎啉的酰胺偶聯(lián)來(lái)進(jìn)行的。最終，雙鍵的還原和脫芐基作用得到所需的終產(chǎn)物No.162。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-1.20(s，3H)，1.22-2.48(m，17H)，2.72-3.00(m，3H)，3.40-3.76(m，8H)，6.52-6.56(s，1H)，6.56-6.60(d，1H)，7.00-7.12(d，1H)，7.22-7.28(s，1H)。
IV.在R1中含有氨基磺酸酯，氨基甲酸酯，膦酸酯，硫代膦酸酯，磺酸酯，磷酸酯或硫酸酯的化合物 實(shí)施例1633-氨基磺酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例163是通過(guò)將氨基磺酰氯用作氨基磺?；噭耐ㄊ?VIβ-3a)-1的中間體No.1制備的，名稱為3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
實(shí)施例1643-硫酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
實(shí)施例164是通過(guò)使用三氧化硫-三乙胺復(fù)合物從通式(VIβ-3a)-1的中間體No.1制備的，該中間體名稱為3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮雌酮衍生物(VIβ-3a)-1(0.25mmol)和三氧化硫-三乙胺復(fù)合物(54.4mg，0.30mmol，“Fluka”)在無(wú)水DMF(1ml)中在室溫下攪拌一夜。添加大約0.3g硅膠(用于柱色譜法)，在高真空下和在35℃下除去溶劑。將剩余粉末填充在預(yù)填裝了約6g硅膠的柱中。進(jìn)行快速色層分離，獲得所需的三乙基銨苯酚硫酸鹽。
生物試驗(yàn)材料和方法 1.17β-羥甾醇脫氫酶1型酶的抑制 17β-HSD1提純由“Bacto Bac Expression System”(Invitrogen)產(chǎn)生重組體桿狀病毒。重組體桿粒通過(guò)使用“Cellfectin Reagent”(Invitrogen)被轉(zhuǎn)染到Sf9昆蟲細(xì)胞中。采集60h后期細(xì)胞；按照Puranen等人(1994)描述的方法分離微粒體部分。等分部分被冷凍貯存，直到酶活性的測(cè)定前為止。
分析-重組體人17β-羥甾醇脫氫酶1型的抑制重組蛋白質(zhì)(0.1μg/ml)在1μM或0.1μM的濃度的潛在抑制劑存在下，在室溫下在有30nM 3H-雌甾酮和1mM NADPH的20mM KH2PO4pH 7.4中培養(yǎng)30分鐘。在DMSO中制備抑制劑貯備溶液。DMSO的最終濃度在全部樣品中被調(diào)節(jié)到1％。通過(guò)10％三氯乙酸(最終濃度)的添加來(lái)停止酶反應(yīng)。樣品在微量滴定板中在4000rpm下離心處理10分鐘。上層清液被施加于在裝有Waters Sentry Guard column的Waters Symmetry C18柱上的反相HPLC。在室溫下，在作為運(yùn)動(dòng)溶劑的乙腈∶水48∶52的1ml/min流速下進(jìn)行等濃度HPLC實(shí)驗(yàn)。放射性在洗脫液中由PackardFlow Scintillation Analyzer監(jiān)測(cè)。雌甾酮和雌二醇的總放射性是在每一樣品中測(cè)定的并且從雌甾酮到雌二醇的百分轉(zhuǎn)化率是根據(jù)下面 公式計(jì)算的

％抑制計(jì)算如下％抑制＝100-％轉(zhuǎn)化率 該數(shù)值“％抑制率”是對(duì)于舉例化合物測(cè)定的，并且結(jié)果列于表19中。
表1917β-HSD酶I型的抑制





2.雌激素受體結(jié)合分析 本發(fā)明化合物對(duì)于雌激素受體α和對(duì)于雌激素受體β的結(jié)合親合性可以根據(jù)Koffman等人(1991)描述的活體外ER(雌激素受體)結(jié)合分析來(lái)測(cè)定。另外地，雌激素受體結(jié)合分析可以根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/07996來(lái)進(jìn)行。
3.雌激素受體轉(zhuǎn)移活化(transactivation)分析 對(duì)于雌激素受體顯示出結(jié)合親合性的本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步針對(duì)它們各自的雌激素的或抗雌激素的潛力來(lái)測(cè)試(激動(dòng)結(jié)合或拮抗結(jié)合于ERα或ER β)。雌激素受體激動(dòng)活性的測(cè)定可以通過(guò)根據(jù)使用MMTV-ERE-LUC指示體系的活體外分析系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，它例如描述在已出版的US專利申請(qǐng)US 2003/0170292中 為了分析雌激素受體激動(dòng)活性，希拉細(xì)胞在24孔微量滴定板中生長(zhǎng)，然后通過(guò)使用lipofectamine試劑，短暫地共轉(zhuǎn)染兩種質(zhì)粒。第一質(zhì)粒包括編碼人雌激素受體(雌激素受體-α或雌激素受體-β)的DNA，和第二質(zhì)粒包括雌激素-驅(qū)動(dòng)的指示體系，該體系包括瑩光素酶指示基因(LUC)，它的轉(zhuǎn)錄是在包含(已克隆到小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)促進(jìn)劑中的)卵黃蛋白雌激素響應(yīng)元素(ERE)的4個(gè)復(fù)制體的上游調(diào)控元素的控制下(指示體系的全名是“MMTV-ERE-LUC”)。細(xì)胞在5％二氧化碳培養(yǎng)器中在37℃下在補(bǔ)充了10％活性炭處理的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸鈉的RPMI 1640介質(zhì)中與本發(fā)明化合物接觸42-48小時(shí)。同時(shí)，接觸過(guò)雌二醇(1nM)的細(xì)胞用作陽(yáng)性對(duì)照物。接觸到溶解了本發(fā)明化合物的溶劑(即乙醇或甲醇)的多個(gè)復(fù)制孔(wells)用作陰性對(duì)照物。在42-48小時(shí)培養(yǎng)期后，細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗，添加溶菌(lysis)緩沖劑(PromegaCorp)，然后收集細(xì)胞溶解產(chǎn)物，以便用于使用光度計(jì)的瑩光素酶活性的測(cè)量。本發(fā)明化合物的雌激素活性是與在陰性對(duì)照物細(xì)胞中觀察到的結(jié)果對(duì)比，作為在瑩光素酶活性上的提高倍數(shù)來(lái)表達(dá)的。
另外地，雌激素受體轉(zhuǎn)移活化(transactivation)活性(雌激素作用特性分析或激動(dòng)劑分析)以及轉(zhuǎn)移活化活性(抗雌激素作用特性分析或拮抗劑分析)的抑制效力的測(cè)量可以根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/07996來(lái)進(jìn)行。
4.STS分析-在MCF-7細(xì)胞中甾類硫酸酯酶活性的抑制 甾類硫酸酯活性是通過(guò)使用完整的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞在活體外測(cè)量的。這一激素依賴性細(xì)胞系廣泛地用于研究人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的控制。它具有重要的甾類硫酸酯活性并且能夠在美國(guó)從美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)和在英國(guó)(例如從The Imperial Cancer Research Fund)獲得。
細(xì)胞在含有20mM HEPES，5％胎牛血清，2mM谷氨酸，非必要的氨基酸和0.075％碳酸氫鈉的最低必需培養(yǎng)基(MEM)(FlowLaboratories，Irvine，Scotland)中維持。至多30個(gè)復(fù)制25cm2組織培養(yǎng)燒瓶通過(guò)使用以上介質(zhì)用1×105細(xì)胞/燒瓶接種。細(xì)胞生長(zhǎng)到80％融合率，每第三天更換介質(zhì)。
在三個(gè)復(fù)制25cm2組織培養(yǎng)燒瓶中MCF-7細(xì)胞的完整單層用厄爾(Earle)平衡鹽溶液(EBSS，從ICN Flow，High Wycombe，U.K.獲得)洗滌，并在37℃下用5pmol(7×105dpm)[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(比活性60 Ci/mmol，從New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A獲得)在無(wú)血清的MEM(2.5ml)中與雌酮-3-氨基磺酸酯(11濃度O；1fM；0.01pM；0.1pM；1pM；0.01nM；0.1nM；1nM；0.01mM；0.1mM；1mM)一起培養(yǎng)3-4小時(shí)。在培養(yǎng)之后各燒瓶被冷卻和用移液管將介質(zhì)(1ml)轉(zhuǎn)移到含有[14C]雌酮(7×103dpm)(比活性97 Ci/mmol，從Amersham International Radiochemical Centre，Amersham，U.K.獲得)的單獨(dú)的管中。混合物與甲苯(5ml)徹底地振蕩30秒。實(shí)驗(yàn)表明由該處理從水相中分出＞90％[14C]雌酮和＜0.1％[3H]雌酮-3-硫酸酯。分出一部分(2ml)的有機(jī)相，蒸發(fā)，然后由閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定殘留物的3H和14C含量。雌酮-3-硫酸酯水解的質(zhì)量是從所獲得的3H計(jì)數(shù)(對(duì)于所使用的介質(zhì)和有機(jī)相的體積，和對(duì)于所添加的[14C]雌酮的回收率進(jìn)行校正)和底物的比活性計(jì)算的。每一批的實(shí)驗(yàn)包括從硫酸酯酶-陽(yáng)性人胎盤(陽(yáng)性對(duì)照物)制備的微粒體的培養(yǎng)物以及沒(méi)有細(xì)胞的燒瓶(分析底物的表觀非酶水解)。每個(gè)燒瓶的細(xì)胞核的數(shù)量在用Zaponin處理細(xì)胞單層之后用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)定。每一批中的一個(gè)燒瓶用于通過(guò)使用錐石藍(lán)(Trypan Blue)排他法來(lái)分析細(xì)胞膜狀態(tài)和生存能力。
甾類硫酸酯活性的結(jié)果表示為對(duì)于106細(xì)胞計(jì)算的在培養(yǎng)期(20小時(shí))中所形成的總產(chǎn)品(雌酮+雌二醇)的平均±1S.D.，并且對(duì)于顯示統(tǒng)計(jì)顯著性的數(shù)值，表示為與不包含雌酮-3-氨基磺酸酯的培養(yǎng)物相比的百分降低率(抑制率)。不成對(duì)的學(xué)生t-測(cè)驗(yàn)用來(lái)測(cè)試結(jié)果的統(tǒng)計(jì)顯著性。
5.CHO/STS分析 穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染了人甾類硫酸酯酶(CHO/STS)的CHO細(xì)胞被接種到微量滴定板中。在達(dá)到大約90％融合率(confluency)后，它們用分等級(jí)濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(例如本發(fā)明的化合物或用于本發(fā)明的化合物)培養(yǎng)一夜。它們?nèi)缓笥?％仲甲醛在室溫下固定10分鐘和然后用PBS洗滌4次，在用100μl/孔0.5mM 4-甲基繖酮硫酸鹽(MUS)培養(yǎng)之前，溶于0.1M Tris-HCI，pH 7.5。酶反應(yīng)在37℃下進(jìn)行30分鐘。然后添加50μl/孔停止溶液(1M Tris-HCI，pH 10.4)。酶反應(yīng)溶液被轉(zhuǎn)移到白色板(Microfluor，Dynex，Chantilly，VA)并在Fluoroskan II或Tecan熒光微量滴定板讀數(shù)器上讀數(shù)。從全部數(shù)值中減去試劑空白。任選地，對(duì)于藥物測(cè)試，該熒光單元(FU)能夠除以在用sulforhodamine B(OD550)染色細(xì)胞蛋白質(zhì)之后的光學(xué)密度讀數(shù)，以便校正在細(xì)胞數(shù)量上的變化。IC5O數(shù)值由在兩個(gè)支托點(diǎn)之間的直線內(nèi)插法測(cè)定。在有抑制劑的每一分析中，雌甾酮3-O-氨基磺酸酯用作參考化合物，和該IC50數(shù)值被標(biāo)稱化到雌甾酮3-O-氨基磺酸酯(相對(duì)IC5O＝IC5O化合物/IC50雌甾酮3-O-氨基磺酸酯)。
6. 胎盤微粒體的STS抑制 來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)期妊娠婦女的硫酸酯酶-陽(yáng)性人胎盤用剪刀徹底地切碎，并用冷磷酸鹽緩沖液(pH 7.4，50mM)洗滌一次，然后再懸浮在冷的磷酸鹽緩沖液(5ml/g組織)中。通過(guò)使用被2分鐘冷卻期(在冰中)間隔的三個(gè)10秒碰撞，用Ultra-Turrax勻漿器進(jìn)行均化。通過(guò)在2000g下離心(4℃)處理30分鐘來(lái)除去核和細(xì)胞碎片，各個(gè)部分(2ml)的上層清液在20℃下貯存。上層清液的蛋白質(zhì)濃度由Bradford的方法測(cè)定[Anal.Biochem.72248-254(1976)]。
培養(yǎng)物(1ml)通過(guò)使用100mg/ml的蛋白質(zhì)濃度，20mM的底物濃度[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(60 Ci/mmol的比活性，從New EnglandNuclear，Boston，Mass.，U.S.A獲得)和20分鐘的培養(yǎng)時(shí)間在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)。如果需要，使用八種濃度的化合物0(即對(duì)照物)；0.05mM；0.1mM；0.2mM；0.4mM；0.6mM；0.8mM；和1.0mM。在培養(yǎng)之后各樣品被冷卻和用移液管將介質(zhì)(1ml)轉(zhuǎn)移到含有[14C]雌酮(7×103dpm)(比活性97 Ci/mmol，從Amersham International Radiochemical Centre，Amersham，U.K.獲得)的單獨(dú)的管中。混合物與甲苯(5ml)徹底地振蕩30秒。實(shí)驗(yàn)表明由該處理從水相中分出＞90％[14C]雌酮和＜0.1％[3H]雌酮-3-硫酸酯。
分出一部分(2ml)的有機(jī)相，蒸發(fā)，然后由閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定殘留物的3H和14C含量。雌甾酮-3-硫酸酯水解的質(zhì)量是從所獲得的3H計(jì)數(shù)(對(duì)于所使用的介質(zhì)和有機(jī)相的體積，和對(duì)于所添加的[14C]雌酮的回收率進(jìn)行校正)和底物的比活性計(jì)算的。
7.測(cè)定STS活性的動(dòng)物分析模型 活體內(nèi)STS活性的抑制可以通過(guò)使用本發(fā)明的化合物在動(dòng)物模型中，尤其在切除卵巢的(ovariectomised)大鼠中測(cè)定。在這一模型中，屬于雌激素的化合物刺激子宮生長(zhǎng)?；衔?10mg/kg/天，共五天)口服給藥于大鼠，而另一組的動(dòng)物僅僅接受媒介物(丙二醇)。再一個(gè)組以10μg/天的量皮下接受化合物EMATE共五天。在研究結(jié)束時(shí)，獲得肝臟組織的樣品，雌酮硫酸酯活性通過(guò)使用3H雌酮硫酸酯作為底物來(lái)分析，如前面所述(參見(jiàn)國(guó)際申請(qǐng)WO 96/15257)。
引用的文獻(xiàn)
· Akanni & Marples(1993)“Preparation of 16-formylestradiol and the16-(alpha-methylenebutanolide) derivative” Steroids 58(5)234-8.
· Cushman et al (1995)”Synthesis， antitubulin and antimitotic activity，and cytotoxicityof analogs of 2-methoxyestradiol，an endogenous mammalian metabolite of estradiolthat inhibits tubulin polymerization by binding to the colchicine binding site.” J MadChem. 38(12)2041-9.
· Cushman et al (2002)“The effect of exchanging various substituents at the 2-positionof 2-methoxyestradiol on cytotoxicity in human cancer cell cultures and inhibition oftubulin polymerization.” J Med Chem. 45(21)4748-54.
· Day et al (2003)“The effects of 2-substituted oestrogen sulphamates on the growth ofprostate and ovarian cancer cells.” J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 84(2-3)317-25.
· Edwards et al. (1990)“Difluoromethyldiphenylphosphine oxide. A new reagent forconversion of carbonyl compounds to 1，1-difluoroolefins.”Tetrahedron Lett31(39)5571-5574
· EP0367576-Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
· Gonzalez et al (1982)“Synthesis and pharmacological evaluation of 8α-estradiolderivatives” Steroids 40(2) 171-188
· Koffman et al (1991)“Evidence for involvement of tyrosine in estradiol binding by ratuterus estrogen receptor.” J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38(2)135
· Labaree et al (2003) “Synthesis and Evaluation of B-，C-and D-ring substitutedestradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens”J. Med.Chem.461886-1904
· Labrie et al (1997)“The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sexsteroid biology.” Steroids， 62148-58
· Lawrence et al (2005)“Novel and potent 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1inhibitors.” J Med Chem. 48(8)2759-62.
· Ley et al (1994) ”Tetrapropylammonium perruthenate， Pr4N+RuO4-， TPAPa catalyticoxidant for organic synthesis” Synthesis. 07639-666
· Liu et al (1992) ”Synthesis of high affinity fluorine-substituted ligands for the androgenreceptor.Potential agents for imaging prostatic cancer by positron emissiontomography.” J Med Chem. 35(11)2113-29
· Lunn & Farkas (1968)“The adamantyl carbonium ion as a dehydrogenating agent，itsreactions with estrone” Tetrahedron 24(23)6773-6776.
· Mindnich et al (2004)“The role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases” Mol CellEndocrinol. 218(1-2)7-20. Review
· Mohanakrishnan & Cushman (1999)“Pd(0)-Mediated Cross Coupling of2-lodoestradiol with Organozinc BromidesA General Route to the Synthesis of2-Alkynyl，2-Alkenyl and 2-Alkylestradiol Analogs“Synlett 1999(07) 1097-1099
· Nambara et al. (1976)“Synthesis of Estetrol Monoglucuronides”Steroids 27111-122
· Nussbaumer & Billich(2003)“Steroid sulfatase inhibitors.”Expert Opin.Ther.Patents13(5)605-625
· Nussbaumer & Billich (2004)“Steroid sulfatase inhibitors.”Med Res Rev.24(4)529-76
· Oda et al (1989)，，The hydrogenation of alpha-hydroxymethylene-ketone derivatives toalpha-hydroxymethyl-ketone derivatives with a cell-free system of Streptomycescinereocrocatus“ Chem Pharm Bull(Tokyo) 37(2)502-5.
· Page et al(1990)“Efficient regioselective a-ring functionalization ofoestrogens“ Tetrahedron 46(6)2059-2068
· Pelletier & Poirier(1996)“Synthesis and evaluation of estradiol derivatives with16α-(bromoalkylamide)，16α-(bromoalkyl)or 16α-(bromoalkynyl)side chain asinhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 without estrogenicactivity“ Bioorg Med Chem， 4(10)1617-1628.
· Poirier (2003)“Inhibitors of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases” Curr Med Chem.10453-77
· Poirier et al.(1991)“Synthesis of 17β-estradiol derivatives with N-Butyl， N-methylalkylamide side chain at position 15.” Tetrahedron， 47(37)7751-7766
· Poirier et al.(1996)“D-Ring alkylamine derivatives of estradioleffect on ER-bindingaffinity and antiestrogenic activity”Bioorg Med Chem Lett 6(21)2537-2542.
· Poirier et al(1998)“A 6β-(Thiaheptanamide)Derivative of Estradiol as inhibitor of17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1“，J. Steroid Biochem. Molec. Biol.，6483-90
· Puranen et al(1994) “Site-directed mutagenesis of the putative active site of human17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1” Biochem.J.304289-93.
· Rao & Cessac (2002)“A new，practical synthesis of 2-methoxyestradiols.” Steroids.67(13-14)1065-70.
· Reed et al (2005)“Steroid sulfatasemolecular biology，regulation，and inhibition.”Endocr Rev. 26(2)171-202.
· Sam et al.(1998)“C16 and C17 Derivatives of Estradiol as Inhibitors of17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1Chemical Synthesis andStructure-Activity Relationships“， Drug Design and Discovery，15157-180
Schneider et al(1983)，，A convenient method for the formation of16-methylene-17-keto steroids” Synthesis，8665-9.
· Schwarz et al (2001)“Studies on modified estrogensTowards the synthesis of novel14，15-cyclopropa[a]estra-1，3，5(10)，8-tetraenes” Pharmazie 56(11)843-849
· Tamaya et al.(1985)“Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterineleiomyoma and myometrium.”Acta Obstet Gynecol Scand.，64307-9
· Tremblay & Poirier (1998)“Overview of a Rational Approach to Design Type l17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors Without Estrogenic ActivityChemicalSynthesis and Biological Evaluation“，J. Steroid Biochem. Molec. Biol.，66179-191
· US 2003/0170292
· US 3,275,623
· US 3,347,878
· US 3,413,321
· US 6,043,236
· Verdier-Pinard et al (2000)“A steroid derivative with paclitaxel-like effects on tubulinpolymerization.” Mol Pharmacol. 57(3)568-75.
· Wang & Ruan(1994)“Trifluoromethylation of steroidal ketones”J.Fluorine Chem.69(1)1-3
·WO 93/05063
·WO 96/15257
·WO 96/28462
·WO 00/07996
·WO 02/32409
·WO 03/017973
·WO 2004/080271
·WO 2004/085345
·WO 2004/085457
·WO 2004/085459
·WO 2005/047303
·WO 2006/003012 (also published as US2006052461)
·WO 2006/003013 (also published as US2006009434)
·WO 2006/027347
· W_lfling et al(2003)，，Synthesis and receptor-binding examinations of the normal and13-epi-D-homoestrones and their 3-methyl ethers” Steroids 68277-288
· Xenos & Catsoulacos(1985)，，Synthesis of 16，17-pyrazolo-fused derivatives ofA-homo-steroidal ring A lactams“ Synthesis 3307-9
· Yoshikawa et al.(2002)“Diastereo-and Enantioselective Direct Catalytic AldolReaction of 2-Hydroxyacetophenones with Aldehydes Promoted by aHeteropolymetallic ComplexCatalytic Asymmetric Synthesis of anti-1，2-Diols” J. Org.Chem. 67(8)；2556-2565.
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其全部藥理學(xué)上可接受的鹽，
其中-X-A-Y-一起表示選自下列中的基團(tuán)
(a)-CO-NR4-，
(b)-CO-O-，
(c)-CO-，
(d)-CO-NH-NR4-，
(e)-NH-CO-NH-，
(f)-NH-CO-O-，
(g)-NH-CO-，
(h)-NH-CO-NH-SO2-，
(i)-NH-SO2-NH-，
(j)-NH-SO2-O-，
(k)-NH-SO2-，
(l)-O-CO-NH-，
(m)-O-CO-，
(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，和
(o)-O-；
n表示1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-，則n也可表示O；
R1選自
(a)-H，
(b)-(C1-C6)烷基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，R6或-COOR6取代；取代基的數(shù)對(duì)于鹵素而言是1，2或3，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是1或2，
(c)-苯基，它任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是高達(dá)全鹵代數(shù)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是1或2，
(d)-(C1-C4)烷基-苯基，其中該烷基部分任選被至多三個(gè)鹵素取代；和該苯基部分任選被鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6取代，在苯基部分上取代基的數(shù)目對(duì)于鹵素而言是高達(dá)全鹵代數(shù)，和對(duì)于鹵素，腈，-OR6，-SR6，-R6或-COOR6結(jié)構(gòu)部分的任何結(jié)合而言是1或2，
(e)-SO2-NR3R3’，
(f)-CO-NR3R3’，
(g)-PO(OR16)-R3，
(h)-PS(OR16)-R3，
(i)-PO(OR16)-O-R3，
(j)-SO2-R3，和
(k)-SO2-O-R3；
其中
R6表示H，-(C1-C4)烷基或鹵代-(C1-C4)烷基；
R3和R3’獨(dú)立地選自H，烷基，芳基和芳基烷基，或R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)任選是飽和的，部分地不飽和的或芳族的；該環(huán)任選含有至多三個(gè)選自N、O和S中的附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和
R16表示-H，烷基，或芳基烷基；
R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，
(b)任選取代的烷基，
(c)任選取代的?；?，前提條件是-X-A-Y-表示-CO-NH-NR4，
(d)任選取代的芳基，
(e)任選取代的雜芳基，和
(f)任選取代的雜環(huán)烷基，
或R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子-起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，它任選是飽和的、部分地不飽和的，或芳族的；該環(huán)任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和該環(huán)任選是多重稠環(huán)體系的一部分，其中環(huán)或環(huán)體系是任選被取代的；
取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)
它選自以下基團(tuán)
和
或，取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，該環(huán)是部分不飽和的或芳族的，它含有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自N、O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目各自是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17C-原子上，和該環(huán)任選被烷基取代；
R14表示烷基，烷氧基，或烷氧基-烷基，或
R14也可表示-H，前提條件是至少
(i)R1表示-SO2-NR3R3’，-CO-NR3R3’，-PO(OR16)-R3，-PS(OR16)-R3，-PO(OR16)-OR3，-SO2-R3，或-SO2-OR3；或
不同于
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自
(a)-H，其中，如果-X-A-Y-一起表示-CO-O-或-CO-，則R2不同于-H，
(b)-(C1-C12)烷基，它任選被至多五個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，硫醇，腈，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺酰基，磺酰胺，?；?，羧基，?；被?，
芳基，該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，?；被碗s芳基；或該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且結(jié)合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N、O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；
雜芳基，該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，酰基，?；被?，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基；
其中各芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；和
雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和?；被?br> 其中各芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基)；
(c)酰基-(C＝O)-R′，其中R′表示氫，(C1-C4)烷基，芳基，或芳基-(C1-C4)烷基，或雜芳基-(C1-C4)烷基；
該芳基或芳基-(C1-C4)烷基任選在芳基結(jié)構(gòu)部分上被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)-烷基或鹵代(C1-C4)烷基；
(d)芳基
該芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，硝基，氨基磺酰基，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，酰基氨基和雜芳基；或
該芳基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子上并且結(jié)合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7，或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N、O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；
(e)雜芳基，
該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；酋０?，芳基硫氧基，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷基磺?；蓟酋；?，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；；被?，芳基-(C1-C4)-烷基和芳基，
其中各芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基和鹵代(C1-C6)烷氧基；或
(f)雜環(huán)烷基，
該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C14)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，硫醇，腈，氨基磺?；?，磺酰胺，羧基，芳氧基，芳基烷氧基，(C1-C6)烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基，酰氨基，?；?，和酰基氨基，
其中各芳基任選進(jìn)一步被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基；
或其中R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)任選是飽和的或部分地不飽和；該環(huán)任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的附加雜原子，附加N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；和該環(huán)任選是多重稠環(huán)體系的一部分，
其中環(huán)或環(huán)-體系任選是被以下基團(tuán)取代的
(i)被至多三個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)-烷基，鹵素，羥基，羧基，硫醇，腈，(C1-C6)-烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基，酰氨基，烷硫基，芳硫基，芳基烷硫基，氨基磺?；酋０?，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，雜芳基，和雜環(huán)烷基，
其中該(C1-C8)-烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷氧基，或鹵代(C1-C4)-烷氧基，
其中(C1-C4)-烷氧基結(jié)構(gòu)部分的烷基鏈任選被羥基取代；
其中該芳基或芳基結(jié)構(gòu)部分任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基和羧基(C1-C6)烷基，或其中該芳基結(jié)構(gòu)部分任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且結(jié)合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀5，6，7，或8員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目是0，1或2；
其中該雜芳基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，鹵代(C1-C4)-烷氧基)和羧基(C1-C6)烷基；
其中該雜環(huán)烷基任選被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C8)-烷基，芳基，芳基-(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C6)烷氧基，羧基(C1-C6)烷基，和羧基，
其中各芳基任選進(jìn)一步被至多三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，鹵代(C1-C4)-烷基，和鹵代(C1-C4)-烷氧基)；或
(ii)被兩個(gè)基團(tuán)，這兩個(gè)基團(tuán)連接于同一碳原子上并且結(jié)合成飽和或部分不飽和的環(huán)狀4，5，6，7，或8-員環(huán)體系，任選含有至多三個(gè)選自N，O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子各自的數(shù)目0，1或2，
其中該環(huán)狀環(huán)體系任選被至多兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自氧代，(C1-C6)-烷基，芳基和芳基-(C1-C4)-烷基；
和其中n表示
(a)1，2，3，4，5或6，如果-X-A-Y-一起表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-O-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO2-，-NH-SO2-NR4-，-NH-SO2-O-，-NH-SO2-，-O-CO-NR4-，-O-CO-，-O-CO-NH-SO2-NR4-，或-O-，或
(b)0，1，2，3，4，或5，如果-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式I的化合物，它是具有結(jié)構(gòu)式(II)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或它們的生理上可接受的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式I的化合物，它是具有結(jié)構(gòu)式(III)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或它們的生理上可接受的鹽
5.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中
R1選自
(a)-SO2-NR3R3’，
(b)-CO-NR3R3’，
(c)-PO(OR16)-R3，
(d)-PS(OR16)-R3，
(e)-PO(OR16)-O-R3，
(f)-SO2-R3；和
(g)-SO2-O-R3；
其中
R3和R3’獨(dú)立地選自-H，-(C1-C8)烷基，苯基和-(C1-C4)烷基-苯基，或
R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)4-，5-，6-，7-或8-員環(huán)，該環(huán)選自
和
R16表示-H，-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基，
R10和R11同時(shí)表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中
R1表示-SO2-NR3R3’，其中R3和R3’與R3和R3’所連接到的氮原子一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)選自嗎啉，硫代嗎啉和哌嗪基，或其中R1表示-SO2-NH2，和
R14表示-H。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；和
R10和R11同時(shí)表示-H以及R12和R13一起表示＝O；和
R14表示-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中
R14表示-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中
R1表示-H，和
R14表示乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)
它選自以下基團(tuán)
和
和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中
取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)
，它選自以下基團(tuán)
和
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中
R1表示-H，(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-苯基；
取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)的化合物，該環(huán)是部分不飽和的或芳族的，它含有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S中的雜原子，N原子的數(shù)目是0，1，2或3以及O和S原子的數(shù)目各自是0，1或2，其中一個(gè)雜原子直接連接于甾族核的C17C-原子上，和該環(huán)任選被烷基取代；和
R14表示-H，-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基，或-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中
取代基R10，R11，R12和R13與R10，R11，R12和R13所連接到的碳原子一起形成雜環(huán)5-或6-員環(huán)，得到下面通式之一的化合物
其中R15表示-H或-(C1-C4)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1和R14各自表示-H。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的化合物，其中
R1表示-H或-SO2-NH2，
取代基R10，R11，R12和R13與它們所連接到的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)
，它選自以下基團(tuán)
和
；和
R14表示-H，-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求1至16中任何一項(xiàng)的化合物，其中-X-A-Y-一起表示選自-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，和-CO-NH-NR4-中的基團(tuán)；和n表示0，1，2，3，4，或5。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中-X-A-Y-一起表示-CO-NR4-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中n表示2，3或4。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的化合物，其中
R2表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，和(C1-C4)烷氧基；
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基；
(iii)芳基或-(C1-C4)烷基-芳基，其中該芳基是苯基或萘基，
該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基和鹵代(C1-C4)烷氧基；或
(iv)該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且結(jié)合成含有1或2個(gè)O原子的飽和環(huán)狀5或6-員環(huán)體系；或
雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，或苯并咪唑基；
該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-(C＝O)-O-(C1-C4)烷基；
和R4獨(dú)立地選自H或-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)或環(huán)體系，該環(huán)或環(huán)體系選自嗎啉，哌啶，硫代嗎啉和哌嗪，
其中環(huán)或環(huán)-體系任選被-(C1-C4)烷基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中
R2表示
(i)-(C1-C4)烷基，它任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代；
(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基；
(iii)苯基或-(C1-C4)烷基-苯基，
該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，氰基和(C1-C4)烷氧基；或
該苯基任選被兩個(gè)基團(tuán)取代，這兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且結(jié)合成含有1或2個(gè)O原子的飽和環(huán)狀5或6-員環(huán)體系；或
(iv)雜芳基或-(C1-C4)烷基-雜芳基，其中該雜芳基是噻唑基，吡啶基，吲哚基，或吲唑基；
該雜芳基任選被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C4)烷基取代；
和R4獨(dú)立地選自-H，-(C1-C4)-烷基或-(C1-C4)-烷基-苯基，其中該苯基任選被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C4)烷氧基取代；或
R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成環(huán)，該環(huán)選自嗎啉，哌啶，和哌嗪，其中該環(huán)任選被-(C1-C4)烷基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中
R2表示-(C1-C4)烷基-苯基或噻唑基，任選被-(C1-C4)-烷基取代，和R4表示-H；或
R2和R4與R2和R4所連接到的氮原子一起形成嗎啉基，和
n表示2或3。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自以下舉例性化合物
N-芐基-4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-芐基-4-(3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-芐基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
2-乙基-3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
3-羥基-2-甲氧基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-吡啶-3-基甲基-丁酰胺
4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
3-羥基-15β-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
N-芐基-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-甲基-丁酰胺
4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丁酰胺
N-(2，4-二氟-芐基)-4-(3-羥基-17-氧代-2-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丁酰胺
N-環(huán)己基-4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
2-乙氧基-3-羥基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(2-乙氧基-3-羥基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
N-環(huán)己基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-芐基-4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
3-羥基-2-甲氧基-15α-(4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
4-(3-羥基-2-甲氧基-17-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
4-(17-氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
4-(17-二氟亞甲基-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-嗎啉-4-基-丁-1-酮
N-環(huán)己基-4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
N-芐基-4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-(3，4-二羥基-芐基)-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丁酰胺
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-1-哌啶-1-基-丁-1-酮
4-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15α-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丁酰胺
N-環(huán)丙基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-環(huán)己基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
N-芐基-3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，4-二羥基-芐基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-(3，5-二甲氧基-芐基)-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-1-哌啶-1-基-丙烷-1-酮
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N，N-二乙基-丙酰胺
3-(17，17-二氟-3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-15β-基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-丙酰胺
3-羥基-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-[16，17-c]-吡唑
3-氨基磺酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
3-硫酸酯-15β-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
和它們的任何生理上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
25.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物的活性劑，和至少一種藥物學(xué)上可接受的載體。
26.有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物用于哺乳動(dòng)物的甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預(yù)防中的用途。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求1至23中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于哺乳動(dòng)物的甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預(yù)防。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中該甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依賴性疾病或病癥是惡性的并且選自乳腺癌，卵巢癌，子宮癌，子宮內(nèi)膜癌，和子宮內(nèi)膜增生。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的式(I)的化合物的用途，其中該惡性的疾病或病癥體現(xiàn)特征于在癌癥組織樣品中可檢測(cè)水平的17β-HSD1和/或STS表達(dá)。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30的式(I)的化合物的用途，其中該雌二醇依賴性疾病是乳腺癌和哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后女性。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的式(I)的化合物的用途，其中雌二醇依賴性疾病或病癥是良性并且選自子宮內(nèi)膜異位癥，子宮纖維肌瘤，子宮平滑肌瘤，子宮腺肌癥，痛經(jīng)，月經(jīng)過(guò)多，子宮不規(guī)則出血，和排尿功能障礙。
33.根據(jù)權(quán)利要求29，30或31中任何一項(xiàng)的式(I)的化合物的用途，其中該哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)前或接近絕經(jīng)的女性。
34.根據(jù)權(quán)利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中該甾類激素依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的式(I)的化合物的用途，其中該雄激素依賴性疾病或病癥選自痤瘡，皮脂溢，雄激素性脫發(fā)，多毛癥，和前列腺癌。
36.根據(jù)權(quán)利要求26或27的式(I)的化合物的用途，其中甾類激素依賴性疾病或病癥是需要以一般化的或組織特異性的方式降低內(nèi)生雌激素或雄激素濃度的雌激素-或雄激素依賴性疾病或病癥。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的式(I)的化合物的用途，其中疾病或病癥選自前列腺痛，良性前列腺肥大，排尿功能障礙，下尿道綜合征，鱗狀細(xì)胞癌，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，I型和II型糖尿病，全身性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，重癥肌無(wú)力，甲狀腺炎，血管炎，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，銀屑病，接觸性皮炎，移植物抗宿主疾病，濕疹，哮喘，在移植之后器官排斥，結(jié)腸癌，組織創(chuàng)傷，皮膚皺紋，白內(nèi)障，認(rèn)知功能紊亂，老年性癡呆和阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型經(jīng)取代的甾類衍生物，它代表了17β-羥甾醇脫氫酶I型(17β-HSD1)的選擇性抑制劑和，另外，它代表了甾類硫酸酯酶的抑制劑，以及涉及它們的鹽，涉及含有這些化合物的藥物制劑，和涉及制備這些化合物的方法。此外，本發(fā)明涉及該新型取代甾類衍生物的治療用途，特別在甾類激素依賴性疾病或病癥的治療或預(yù)防中的用途，如需要抑制17β-羥甾醇脫氫酶I型和/或甾類硫酸酯酶和/或需要降低內(nèi)源性17β-雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥。
文檔編號(hào)C07J41/00GK101189251SQ200680018302
公開(kāi)日2008年5月28日 申請(qǐng)日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月26日
發(fā)明者J·梅辛格, H-H·托勒, B·胡森, P·科斯基米斯, L·皮爾卡拉, M·韋斯克 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司