專利名稱：：與抗感染藥物聯(lián)用的芳香族取代的戊二烯酸酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)治療領(lǐng)域，特別是新合成的芳香族酰胺用于增強(qiáng)特定藥物生物效能的用途。本發(fā)明特別涉及芳香族酰胺合成類似物的制備和用途，用于增強(qiáng)抗感染藥物的生物效能。本發(fā)明更加特別地涉及結(jié)構(gòu)式la的芳香族酰胺4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4E-戊二烯酰胺，包括其幾何異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)式lb和lc的二-和四氫衍生物，其中R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，其中，R,、l和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定義為氫原子或曱氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán);其中，Rs表示氫原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或千基，l表示氫或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR5R6—起(Rs+R6)表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基(alaninyl)、亮氨酸基(leucinyl)、苯丙氨酸基(phenylalaninyl)、酪氨酸基(tyrosinyl)、甘氨酰甘氨酸基(glycylglyciny1)、丙氨酰丙氨酸基(alanylalaninyl)，還表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基，或氨基酸例如脯氨酸基(prolinyl)等，和通過合成領(lǐng)域已知的方法將它們?nèi)芜x地轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。當(dāng)新的酰胺與抗感染藥物聯(lián)合施用時，增強(qiáng)了藥物的生物活性，因而在維持標(biāo)準(zhǔn)劑量該類藥物的治療效果的同時，需要較低的劑量和/或減少了給藥次數(shù)。本發(fā)明合成的分子都是新的，因為它們沒有在早先的文獻(xiàn)中有過報道。這些新的分子具有增強(qiáng)特定藥物生物效能的特性，特別是它們可用于與抗感染藥物聯(lián)用，這除了減少了有效劑量之外還與減少副作用有關(guān)。本發(fā)明公開的具有這些性質(zhì)的分子和藥學(xué)產(chǎn)品/組合是新的，并且在文獻(xiàn)或先前的技術(shù)中是未知的。
背景技術(shù)：
：許多人類疾病起源于病原微生物，病原微生物包括細(xì)菌、病毒和真菌。這些病原微生物的存在導(dǎo)致了敗血病，上和下呼吸道、CNS、腦膜炎、包括腹膜在內(nèi)的腹內(nèi)、生殖泌尿道、皮膚和軟組織的嚴(yán)重感染，和各種其它的感染如包括由皮膚癬菌引起的感染在內(nèi)的全身性真菌病、念珠菌病。在過去的100年中，對抗由如此巨大家族的微生物引起的疾病已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，不同化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的無數(shù)治療劑已經(jīng)可用作短期和長期治療。這些抗菌劑包括氨基糖甙類，青霉素類，頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類，糖肽類，氟喹諾酮類，四環(huán)素類，一線和二線抗結(jié)核藥，抗麻風(fēng)藥，抗病毒藥，多烯，三唑和咪唑抗真菌藥，例如嘧啶衍生物和甲氧節(jié)啶和磺胺甲基異喁唑(sulphamethoxizole)的聯(lián)合。盡管這些藥物對病原細(xì)菌和真菌有效，因而用于治療與這些病原存在相關(guān)的疾病病癥，但是使用這些藥物具有某些局限性并且導(dǎo)致臨床憂慮的證據(jù)越來越多。導(dǎo)致這種憂慮有多種因素(a)某些菌林的細(xì)菌和真菌對一種或多種已知的抗感染藥變得逐漸耐藥，從而使得通常的或標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量產(chǎn)生了較少的有益效果，(b)抵抗疾病所需要的劑量導(dǎo)致不希望的副作用和毒性，和(c)治療成本高和患者不順應(yīng)。耐藥至給藥中施用的不合理頻率。長期和高劑量治療也是令人嚴(yán)重憂慮的事情，特別是在孕婦、老人和兒童當(dāng)中。雖然使抗生素用藥合理具體化的方法可幫助緩解微生物耐藥性的問題，但是必須找到新的抗微生物藥物來抵抗那些對大多數(shù)(如果不是所有的)當(dāng)前可用的抗生素耐藥的菌株。像這樣，對鑒別新的抗微生物藥物有著持續(xù)的興趣，這可以用于進(jìn)一步補(bǔ)充醫(yī)學(xué)從業(yè)者對抗病原微生物的醫(yī)療設(shè)備。在另一方法中，兩種抗感染藥以聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用的方法聯(lián)合，即一種抗感染藥充當(dāng)另一種抗感染藥的增效劑。這種聯(lián)合的實例是甲氧千啶-磺胺甲基異喁唑，也稱作復(fù)方新諾明或TMP-SMX，它是在1968年作為廣譜抗微生物藥物而使用的。甲氧千啶作為磺酰胺類藥物的增效劑被特別地開發(fā)從而協(xié)同抵抗細(xì)菌和延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。1:5比率的甲氧節(jié)啶磺胺甲基異喁唑獲得了大約l:20比率的峰血漿濃度，該濃度是對大多數(shù)易感細(xì)菌來說最佳的協(xié)同比率的血漿濃度(Gutma"T，PediatrInfectDis1984;3:349-57，OlinBR，F(xiàn)actsandComparisons,Inc.1998;權(quán)b-409d，CockerillFR，EdsonRS，MayoClinProc1991;66:1260-9)。聯(lián)合也可以是一種抗感染藥和另一種本身沒有抗感染性質(zhì)的化學(xué)劑之間的聯(lián)合，但是當(dāng)聯(lián)合時，提高抗感染藥物的效力。這種聯(lián)合的實例是阿莫西林+克拉維酸，更加普遍稱作安美汀。阿莫西林是青霉素類型的抗生素。其對不同的細(xì)菌有效，例如流感嗜血桿菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎球菌、鏈球菌和某些葡萄球菌菌林。在化學(xué)上，它與青霉素和氨節(jié)西林非常相關(guān)。在安美汀中克拉維酸加到阿莫西林增強(qiáng)了抗生素抵抗許多其它通常對阿莫西林耐藥的細(xì)菌的效力?？死S酸是通過5Yrep"邁yce;ChTO/^eri^發(fā)酵產(chǎn)生的。其是結(jié)構(gòu)上與青霉素類相關(guān)的P-內(nèi)酰胺，具有通過阻斷P-內(nèi)酰胺酶活性位點(diǎn)而滅活大量P-內(nèi)酰胺酶的能力?？死S酸對臨床上重要的質(zhì)粒介導(dǎo)的p-內(nèi)酰胺酶特別有效，p-內(nèi)酰胺酶常常負(fù)責(zé)對青霉素類和頭孢菌素類轉(zhuǎn)移的耐藥性。本發(fā)明的目的本發(fā)明的主要目的是提供新的通式la的芳香族取代的戊二烯酰胺，包括其幾何異構(gòu)體，其lb、lc類似物和/或它們的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供可用作藥物生物效能增效劑的新的芳香族取代的戊二烯酰胺。本發(fā)明的另一目的是提供制備新的芳香族酰胺的方法。本發(fā)明的又一目的是提供無毒的式1化合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的式提供藥物組合物，該藥物組合物利用了如上所述的有效量的一種或多種式la化合物包括其幾何異構(gòu)體、其類似物或它們的鹽和抗感染藥物和任選的載體或稀釋劑或藥學(xué)可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一目的是提供用于治療由細(xì)菌引起的感染的藥物組合物。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供抗感染藥劑量需求減少的藥物組合物。發(fā)明的描述相應(yīng)地，本發(fā)明提供了通式la-c的芳香族取代的戊二烯酰胺，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物和/或它們的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，RhR2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-(^2(^20120-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán);其中，Rs表示氫原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或千基，R6是氫原子或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，肌5116—起015+116)表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，還表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌溱基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基；虛線表示存在雙鍵或單鍵。如上所述通式la化合物的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，RhR2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或曱氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，112和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-0120120120-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán)；其中，Rs表示氬原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或節(jié)基，l是氫原子或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，冊5116—起(115+1(6)表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嚷基、N-曱基哌溱基、吡咯基、咪唑基、鳴唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基。在本發(fā)明的實施方案中，其中的鹽是選自鹽酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽的藥學(xué)可接受的鹽。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了制備通式la-c芳香族取代的戊二烯酰胺的方法，其中制備所述化合物的方法包括如下步驟(i)在持續(xù)攪拌和環(huán)境溫度的條件下，在無水醚或四氫呋喃作為溶劑中，將式2的芳族醛，其中，&、112和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-00120-或-00120120-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán)，與烷基鎂卣化物優(yōu)選乙基鎂卣化物或更高同系物反應(yīng)，制備相應(yīng)的式3的l-(取代的苯基)鏈烷醇，其中，Rhl和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或幾基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定義為氫原子或曱氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CHzCH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán)，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基；(ii)在0-IOC下，用二甲基甲酰胺和磷酰氯混合物處理式3化合物20-80小時，制備式4的2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中，R表示直鏈或支鏈Cl到C10烷基，Id到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)；(iii)在堿的存在下，在5-80。C的溫度范圍內(nèi)將式4化合物與Wi11ig試劑反應(yīng)1-120小時，WUtig試劑由三苯基膦與溴代烷基醋酸鹽制備，接著通過常規(guī)方法分離戊二烯酸酯粗品，在堿溶液中水解得到式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸或其幾何異構(gòu)體，其中，R、Ri到1是如上所述的取代基/原子團(tuán)；(iv)使用亞硫酰氯將式6的戊二烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；?，在惰性有機(jī)溶劑中，在0-50X:的溫度范圍內(nèi)使?；扰c權(quán)利要求1定義的含氮化合物反應(yīng)，分離式la化合物，其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，Rnl和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-0^112(:(013)20-原子團(tuán)；其中，Rs表示氫原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或芐基，R6表示氫或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR5R6一起(R5+IU表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基，亮氨酸基，苯丙氨酸基，酪氨酸基，甘氨酰甘氨酸基，丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、嚙唑基或氨基酸例如脯氨酸基，通過已知的方法與酸性化合物例如鹽酸、醋酸、酒石酸等反應(yīng)將它們?nèi)芜x地轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}；(v)制備式lc化合物，在Pd/炭的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和l-3個大氣壓下通過加氫作用將式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的四氫衍生物8，其中，R和K到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，然后通過如上所述對式la化合物的方法將式8的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式lc的酰胺，其中，R和&到R6是所述的取代基/原子團(tuán)，可選擇地，在Pd/C的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和1-3個大氣壓下也可以從式la化合物直接與氫進(jìn)行加氫反應(yīng)制備式lc化合物；(vi)制備式lb化合物，在Pd/C的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和1-3個大氣壓下將式4的中間體2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中R和R，到R,是如上所迷的取代基/原子團(tuán)，進(jìn)行加氫作用得到相應(yīng)的式5的二氬衍生物，其中，R和K到^是如上所述的取代基/原子團(tuán)，然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著進(jìn)行如式6化合物制備中所述的皂化反應(yīng)，其中，R:到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，得到式7化合物，其中，R,到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，隨后通過與制備式la化合物所述相同的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭絣b的酰胺，其中，R和R!到Re是如上所述的取代基/原子團(tuán)。1c8發(fā)明的實施方案在本發(fā)明的一個實施方案中，其中，式la-c化合物包括其幾何異構(gòu)體用作抗感染藥物生物效能的增效劑。在本發(fā)明的另一實施方案中，其中所述方法進(jìn)一步包括將式la-c化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含如上所述的有效量的一種或多種式la-c化合物包括其幾何異構(gòu)體、其類似物或它們的鹽和抗感染藥物和任選的載體或稀釋劑或藥學(xué)可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，就藥物而言，式l化合物的量可為組合物重量的0.1到50%。在本發(fā)明的另一實施方案中，其中組合物用作抗微生物藥物。在本發(fā)明的又一實施方案中，其中組合物的MIC值比單獨(dú)使用抗感染藥物降低了8倍以上。在本發(fā)明的另一實施方案中，其中當(dāng)與式la-c化合物聯(lián)用時抗感染藥物的ED50減少了大約一半。在本發(fā)明的又一實施方案中，其中當(dāng)與式la-c化合物聯(lián)用時抗感染藥物的劑量減少了大約四分之一。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，其中抗感染藥選自青霉素類(包括半合成的)、頭孢菌素類、氨基糖甙類、糖肽類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類，其它抗生素例如莫匹羅星和新霉素B、一線和二線抗結(jié)核藥、抗麻風(fēng)藥、p惡唑烷酮類組成的組。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中組合物對選自革蘭氏陽性菌例如葡萄球菌類和桿菌類的微生物有效。在本發(fā)明的又一實施方案中，其中組合物對選自假單胞菌類、大腸桿菌和沙門氏菌類的微生物有效。在本發(fā)明另一實施方案中，其中組合物對例如分枝桿菌類的微生物有效。在本發(fā)明的另一實施方案中，其中組合物能有效對抗微生物的生長，在其它方面對某些抗感染藥耐藥的微生物(例如MRSA)的生長也受到抑制。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，當(dāng)實驗用于治療來自例如葡萄球菌類和桿菌類的革蘭氏陽性菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型時，組合物是有效的。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)實驗用于治療來自例如假單胞菌類、大腸桿菌和沙門氏菌類的革蘭氏陰性菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型試驗時，組合物是有效的。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)實驗用于治療來自例如分枝桿菌類的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型試驗時，組合物是有效的。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中所述的組合物和賦形劑或藥物栽體例如乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇等可通過口服途徑施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中所述的組合物和賦形劑或藥物載體例如蓖麻油、橄欖油等可通過全身途徑施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中所述的組合物和賦形劑或藥物載體例如聚乙二醇、蜂蠟、石蠟、乳化劑等可局部應(yīng)用。抑制具有流出泵耐藥機(jī)制的細(xì)菌細(xì)胞的方法，包括將細(xì)胞與包含抗菌劑和式la-c化合物和任選的賦形劑或藥物載體的藥物組合物接觸o在本發(fā)明的一個實施方案中，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自革蘭氏陽性菌例如葡萄球菌類和桿菌類。在本發(fā)明另一實施方案中，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自革蘭氏陰性菌例如假單胞菌類、大腸桿菌和沙門氏菌類。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自分枝桿菌類。治療感染的方法，包括向有此治療需求的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求l要求的式la-c化合物，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物或和它們的鹽，和抗感染藥物和任選的載體或稀釋劑或藥學(xué)可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，其中，感染是由具有流出泵耐藥作為耐藥途徑之一的細(xì)菌引起，包括向有此需求的患者施用治療有效量的抗菌劑和式la-c的化合物。本發(fā)明涉及這樣的組合，包含式la、lb和lc的4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4E-戊二烯酰胺，包括其幾何異構(gòu)體和二-和四氫衍生物的組合物，其中，R、R「R6如上所述，作為式1代表性的實例，其中，R=C2H5，HH,R2+R3=-OCH20-，115+116-哌啶基，當(dāng)與各種抗感染藥聯(lián)合時，使用細(xì)菌、病毒和酵母菌在體外篩選中顯示了增效/協(xié)同的性質(zhì)。當(dāng)使用被微生物感染的小鼠和豚鼠進(jìn)行體內(nèi)實驗時，這些組合也是有效的(表-7)。另一代表性實例可是式lc的4-烷基-5-(取代的苯基)戊酰胺，其中，R=C2H5，R產(chǎn)R尸H,R2+R3=—OCH20-，115+116-異丁基胺基，當(dāng)與各種抗感染藥聯(lián)合時，使用細(xì)菌、病毒和酵母菌在體外和使用小鼠和豚鼠感染模型在體內(nèi)顯示了增效/協(xié)同的性質(zhì)(表-7)。本發(fā)明的目的是避免這些問題，和使用本發(fā)明的產(chǎn)品提供低劑量方案，相對于單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物，該低劑量方案提高了治療作用。本發(fā)明的化合物沒有在化學(xué)文獻(xiàn)中報道過，也沒有在增強(qiáng)藥物特別是如本發(fā)明描述的抗感染藥物的生物效能的目的中使用過。盡管不是為了如上所述式la-c新化合物的合成，通過聯(lián)合各種合成領(lǐng)域已知的化學(xué)步驟完成了新化合物的合成。式la的芳香族酰胺，即4-烷基-5-(取代的苯基)-2E,4E-戊二烯酰胺，其幾何異構(gòu)體式1的4-烷基-5-(取代的苯基)-2E,4Z-戊二烯酰胺和其式lb和lc的二和四氫衍生物，其中，R和R!-R6如上所述，都由相應(yīng)的芳族醛合成。在連續(xù)攪拌的室溫條件下，在無水醚溶劑例如二乙醚、四氫呋喃等中，取代的芳族醛首先與烷基鎂鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的1-(苯基)鏈烷醇(丙醇或高級同系物)，在0-10。C下用二甲基甲酰胺和磷酰氯混合物處理1-(苯基)鏈烷醇20-80小時，用稀釋的堿溶液中和得到2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯醛。2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯醛與內(nèi)銀鹽(Wittig試劑)縮合，內(nèi)錯鹽是由等摩爾三苯基膦和甲基/乙基溴乙酸鹽混合物制得的，在強(qiáng)堿例如氫化鈉、甲氧基鈉等存在下，在5-80。C的溫度下，在醚制介質(zhì)如二乙醚、乙二醇二甲醚等或苯/甲苯或二甲基甲酰胺中縮合1到24小時得到相應(yīng)的4-取代的苯基-2E，4E-戊二烯酸乙酯和/或其幾何異構(gòu)體4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4Z-戊二烯酸酯，用氫氧化鈉或氫氧化鉀強(qiáng)堿溶液水解，然后使之酸化得到4-取代的苯基-2E，4E-戊二烯酸和/或4-取代的苯基-M，4Z-戊二烯酸。在惰性有機(jī)溶劑如苯、二氯甲烷中用亞硫酰氯處理如上述制備的芳基鏈烷酸的溶液，除去過量的溶劑。如此獲得的酰基氯中間體不經(jīng)純化與非環(huán)狀或環(huán)狀或雜環(huán)胺或氨基酸在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、苯、二乙醚等中，在0。到50。C的溫度下縮合，經(jīng)結(jié)晶或柱色語純化后得到式la的芳香族酰胺。式lb化合物是由中間體2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯酪在Pd/炭和氬氣存在下在極性溶劑如甲醇/乙酸乙酯中進(jìn)行加氫作用來得到2-烷基-3-(取代的苯基)丙醛。如此獲得的丙醛進(jìn)行與非環(huán)狀或環(huán)狀或雜環(huán)胺進(jìn)行Wittig反應(yīng)，堿水解反應(yīng)和酰胺形成反應(yīng)得到式la化合物。為了制備式lc化合物，式7的二氫酸在Pd/炭的存在下在極性溶劑如甲醇或乙醇中，在室溫和1-3個大氣壓下進(jìn)行加氫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌臍溲苌?，通過如上所述制備式la化合物的方法將四氫衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式lc的酰胺?？蛇x擇地，lc也可以通過如上所述的方法將式la的化合物加氫反應(yīng)制得。生物效能新的抗生素繼續(xù)以〉500/年的速度被發(fā)現(xiàn)，但是這些抗生素幾乎沒有變化，屬于先前化合物的分類，使得病原體能夠迅速對這些"新"藥形成耐藥性成為可能。日益增加的耐藥病原體的威脅正重新引起尋找新抗生素的興趣。本發(fā)明涉及所用的'增效劑'，其中這些試劑，其本身不是治療實體但是當(dāng)與活性化合物聯(lián)用時，導(dǎo)致該藥物藥理學(xué)作用的提高。這些制劑/聯(lián)合已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)用于增加許多藥物的生物效能，甚至制劑中藥物劑量減少時也能增加生物效能。已經(jīng)獲得了這類藥物的證據(jù)，它們(a)生物利用度和/或效力低；(b)需要長期治療，和(c)毒性高且昂貴。例如，專利號IP172690、IP176433和US5744161公開了這樣的技術(shù)。這些化合物不僅能增加許多治療劑的生物利用度，而且能通過許多機(jī)理提高生物效能。因而，出現(xiàn)了對參與減少藥物的細(xì)胞濃度的因素的新的理解，在此濃度下它們沒有達(dá)到治療水平，這些策略使得能在甚至比標(biāo)準(zhǔn)高劑量低的濃度下增加這些活性藥物的生物效能。其中的一些因素是(a)除了抑制病原體和異常組織拒絕藥物的能力外，增加活性藥物對病原體的滲透或進(jìn)入，甚至病原體成為持續(xù)存在物的情況下。這將最終確保提高對病原微生物的殺傷，否則活性藥物是難于接近病原微生物的。(b)化學(xué)抵抗性是藥物治療中主要的問題。新生和獲得藥物抵抗的臨床現(xiàn)象的機(jī)制可起源于殺細(xì)胞途徑中任何步驟的變化。這包括藥物運(yùn)輸、藥物代謝、藥物靶向、細(xì)胞修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞識別有害毒素或病原體的能力。細(xì)胞藥物蓄積減少的通常機(jī)制是多藥耐藥泵(MDRs)表達(dá)增加。本發(fā)明還證明了本文描述的化合物抑制了細(xì)菌流出，因而溴化乙錠蓄積更多，流出減少。當(dāng)與胡椒堿(已知的p-糖蛋白抑制劑和細(xì)菌流出泵抑制劑)相比時，這些化合物是細(xì)菌流出泵更加有效的抑制劑。(c)通過N0產(chǎn)生的免疫干預(yù)，CMI和/或體液免疫增強(qiáng)對Thl/Th2平衡產(chǎn)生有利的影響。(d)特異受體，如蛋白、DM、RNA等的致敏作用，從而增強(qiáng)和延長了導(dǎo)致對病原體和疾病抗生素活性增加的作用。關(guān)于這些機(jī)制的數(shù)種，已經(jīng)獲得了足夠的實驗證據(jù)。例如，已經(jīng)證明胡椒堿能夠較深地嵌入細(xì)胞膜的磷脂中(Ray等人Ind.JBiochem.Biophys1999;36:248-251)，調(diào)節(jié)膜的流動性，這可改變膜結(jié)合傳遞蛋白的活性。全部滲透性改變可影響(i)特異性離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道，和(ii)還導(dǎo)致親脂性溶質(zhì)沿著細(xì)胞途徑大量運(yùn)動。在一些聚烯抗生素的作用中也發(fā)生了這樣的膜變化(MilhaudJ等人BiochimicaetBiophysicaActa,1988;943:315-325)。(e)增強(qiáng)藥物作用機(jī)制，從而增加較低劑量的效能，例如抑制RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致低于標(biāo)準(zhǔn)劑量半數(shù)的利福平的作用增強(qiáng)。本發(fā)明的產(chǎn)品是基于新機(jī)制的藥物實體，其通過協(xié)同和/或累加效應(yīng)起作用，作為上迷公開的一種或多種機(jī)制的結(jié)果，使包含在制劑中的藥物更加生物有效并因此增加耙細(xì)胞對抗感染藥物的敏感性。優(yōu)選實施方案的說明本發(fā)明中的'藥物'是指能影響有機(jī)體病理生理學(xué)并用于治療或預(yù)防疾病的化學(xué)實體。藥物包括多種類別的化合物，包括但不限于氨基糖甙、青霉素類、頭孢菌素類和其它內(nèi)酰胺藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、一線和二線抗結(jié)核藥、抗麻風(fēng)藥、抗病毒藥、聚烯、三唑、和咪唑類和諸如嘧啶類、磺胺甲基異鳴唑的聯(lián)合。藥物可以是前藥、活化或代謝的形式，包括帶電的、不帶電的、親水的、疏水的或兩性離子類，它們通過簡單擴(kuò)散、依賴或不依賴能量需求的載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)、經(jīng)離子和/或電壓門控通道進(jìn)入。'增效劑'是指式la-c的芳香族酰胺，選自下述通過實施例中描述的方法制備的化合物5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶(piperidide)5-(3，4-亞甲基二氧苯基)H-甲基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷(pyrrolidide)5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，化-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸異丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，化-戊二烯酸嗎啉(morpholide)5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪(methylpiperazide)5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-4-羥基哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸-l-(4-溴代苯基)乙基酰胺5-(3,4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸2-(羥曱基)丙基酰胺5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸n-辛基酰胺5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E,4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸異丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸嗎啉5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N-曱基哌嗪5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-4-羥基哌啶5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸咪唑啉(imidazolide)5-(3,4-亞甲基二氧-5-硝基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-a-甲酯基甲基酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-畫4畫.乙基-2E，4E-戊二烯酸-(2-吡咬基)酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)--4-'乙基-2Z，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)--4-.乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)'一4--乙基-2￡-戊烯酸哌啶5-(3，4-亞曱基二氧苯基)'一4--乙基-戊酸哌啶5-(3,4-亞甲基二氧苯基)'一4--甲基-戊酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)一4--11-丙基-28,4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4--11-丁基-2￡，4E-戊二烯酸哌啶5-.(3,4-亞甲基二氧苯基)一4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-羥基哌啶5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-N-甲基哌嗪5--(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)-4-丙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-己基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-丙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪5-(3,4-二曱氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷為了獲得所希望的抗感染藥的MIC值的減少，增效劑與藥物的比例可為0.l到50%。藥物和增效劑和/或在復(fù)合增效劑中的比例是足以產(chǎn)生增強(qiáng)治療效果的量來支配的，治療效果通過制劑的MIC測量，這個量小于單獨(dú)藥物的量。藥物載體通常是惰性填充劑，加入后使得成分達(dá)到優(yōu)良的混合，可以是固體或液體。用于本方法的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物的惰性部分也是本發(fā)明的部分。研究設(shè)計棋盤法這是體外評估(access)抗微生物制品最經(jīng)常使用的方法。術(shù)語"棋盤"是指通過將兩種受試藥物多次稀釋形成的圖案(試管或微量板)(EliopoulosGM,MoelleringRC.AntimicrobialCombinations,in:AntibioticsinLaboratoryMedicine:USA:Williams&Wilkins)。在本發(fā)明的研究中，棋盤包括縱列，其中每個試管(或孔)包含相同量的沿著x軸被稀釋的標(biāo)準(zhǔn)藥物(抗菌藥/抗真菌藥/抗-TB/抗病毒藥)，和行，其中每個試管(或孔)包含相同量的沿著y軸被稀釋的增效劑。因此棋盤中的每個方格(其中表示一個試管/孔/板)包含唯一的標(biāo)準(zhǔn)藥物和增效劑的聯(lián)合。本發(fā)明中標(biāo)準(zhǔn)藥物的濃度范圍為64jag/ml到0.03jug/ml，而增效劑在500Mg/ml到0.2jag/ml的范圍試驗。可以用液體或半固體(瓊脂)介質(zhì)完成該棋盤技術(shù)。瓊脂法在該方法中，將瓊脂(MuellerHinton瓊脂，Middlebrook7H10瓊脂)高壓滅菌，冷卻到55'C到50°C。將標(biāo)準(zhǔn)藥物和增效劑的聯(lián)合加入到瓊脂中。將每個標(biāo)準(zhǔn)藥物和增效劑在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行一系列2倍稀釋來制備。為了維持所希望的瓊脂和藥物的濃度，并避免溶劑的作用，加入到瓊脂的溶劑(包含標(biāo)準(zhǔn)藥物或增效劑)的量控制在較小的量(即<總體積的5%)。在瓊脂板上傾倒瓊脂并干燥后，利用設(shè)計來遞送標(biāo)準(zhǔn)接種物(約104cfulspot)的復(fù)制裝置將試驗細(xì)菌應(yīng)用到瓊脂的表面。在37t:下，培養(yǎng)這些瓊脂板24小時(對于結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)3周)。液體培養(yǎng)法上迷棋盤也可用液體培養(yǎng)基在微量滴定板格式中進(jìn)行。該方法用于研究抗菌藥/抗真菌藥/抗病毒藥與增效劑的聯(lián)合。評價式la的4-乙基-5-(3,4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸旅p定酰胺的毒性在急性毒性研究中，在小鼠中發(fā)現(xiàn)的LDs。(口服)為〉3.0gm/kg。在亞急性研究中，20、40和100mg/kg的式1的4-乙基-5-(3,4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺的作用研究了28天。監(jiān)測的參數(shù)是食物/水消耗、體重、器官重量、血液學(xué)和臨床化學(xué)性能。沒有觀察到不良作用。安全藥理學(xué)研究(CNS、CVS和GIT性能)沒有顯示任何異常。下述實施例旨在舉例說明一些優(yōu)選的實施方案，但絕不能解釋成限制本發(fā)明的范圍。任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員都可以設(shè)計更多的制劑，這可被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。實施例1合成式la的4-曱基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)^E，化-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R產(chǎn)R4-H;R2+R3--OCH20-，R=CH3iRs+R^哌啶基(i)制備1-(3，4-亞甲基二氧苯基)丙-l-醇將無水二乙醚中制備的式2的3，4-亞甲基二氧苯甲醛(4.5g，30mmol)的溶液緩慢加入到由金屬鎂(O.84g，35mmol)和械乙烷(3.0ml，40mmol)制備的Grignard試劑的醚制溶液中，室溫下攪拌內(nèi)容物1小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨(10ml)水溶液處理混合物，然后用水(IOOml)稀釋，分離有機(jī)層，用溶劑乙醚(2xl00ml)萃取水層。合并有機(jī)層，用水(2x20ml)洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到半固體的式3的1-(3，4-亞甲基二氧苯基)丙-1-醇(5.3g，97.5%)。(ii)制備2-曱基-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E-丙烯趁在攪拌并維持0。C的溫度下，將式3的1-(3,4-亞甲基二氧苯基)丙-1-醇(4.8g，27mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液緩慢加入到磷酰氯(8ml)的DMF(12ml)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后使其達(dá)到室溫，接著在40'C的油浴上加熱36小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(500ml)中，用稀釋堿溶液中和，通過加入氯化鈉使其飽和。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水相，用水洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)品(4.8g)。通過硅膠柱色谞純化得到半固體狀式4的2-甲基-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E-丙烯醛(4.lg，80%)。(iii)制備4-曱基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸將三苯基膦(4.7g，18mmol)和溴乙酸乙酯(20ml，18mmol)在無水乙二醇二甲醚中的混合物回流2小時，濃縮，從而形成中間體，在0-5'C攪拌下將在無水乙醚中的氫化鈉(0.5g)加入得到中間體內(nèi)銀鹽。將上述步驟(ii)中制備的式4的2-曱基-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-M-丙烯醛(2.5g，13mmol)的醚溶液加入到內(nèi)銀鹽溶液中，24小時后加入附加量的氫化鈉(O.5g)。在40。C下連續(xù)攪拌反應(yīng)混合物72小時。冷卻后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋內(nèi)含物淬滅未使用的氫化鈉，然后用水(200ml)稀釋，分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取水層。合并有機(jī)層，用水(2x30ml)稀釋，減壓濃縮。在水浴上，將上述獲得的4-曱基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸酯不經(jīng)純化直接在10%的甲醇?xì)溲趸浫芤褐兴?小時，濃縮內(nèi)含物，用水稀釋(120ml)，用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，用2N鹽酸溶液酸化水層。過濾所得的沉淀，用水洗滌，風(fēng)干得到粗酸(2.40g，80%)。將該粗酸在乙酸乙酯苯(19:1)中結(jié)晶得到純化的式6的4-甲基-5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-2E,4E-戊二烯酸。(iv)制備式la的4-甲基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R產(chǎn)R尸H;R2+R3=-OCH20-，R=CH3和115+116=哌啶基將新蒸餾的亞硫酰氯(O.5ml)加入到步驟(ii)獲得的式6的4-甲基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸(1.4g，6mmol)的二氯甲烷溶液中，混合物在水浴上回流1小時。在減壓下從酰基氯中除去溶劑和過量的亞硫酰氯。將哌啶(O.6ml，7mmol)的二氯甲烷溶液緩慢加入到上述制備的?；戎校瑪嚢杌旌衔飈小時。反應(yīng)完成之后，使用稀釋鹽酸溶液除去有機(jī)層的過量的哌啶。用水洗滌有機(jī)層，干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)品(l.7g,94%)，通過從乙酸乙酯己烷(9:l)中結(jié)晶而純化得到式la的4-甲基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(1.62g，90%)。實施例2制備式lc的4-曱基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)戊酸哌啶，其中，R產(chǎn)R產(chǎn)H;R2+R3=-OCH20-，R=CH3IRs+R產(chǎn)哌啶基向通過實施例1中描述的方法制備的式la的4-甲基-5-(3，4-亞曱基二氧苯基)4E，化-戊二烯酸哌咬酰胺(0.60g，2.0mmol)的乙醇溶液(30ml)加入Pd/C(10%，lOOmg),在氫化反應(yīng)瓶中以40psi攪拌內(nèi)含物，反應(yīng)完成之后(14小時)，過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(3xl0ml)洗滌，濃縮，以幾乎定量的產(chǎn)率得到式lc標(biāo)題化合物。實施例3合成式la的4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶，其中，R產(chǎn)R2-R尸H;R3=-OCH3，R--CH2CH3且115+116-4-羥基哌咬基由4-甲氧基苯甲醛(5.2g，38mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例l(i)中描述的方法與l-n-溴丙烷進(jìn)行Grignard"反應(yīng)得到式3的l-(4-甲氧基苯基)-n-丁醇(6.7g,產(chǎn)率98%)。如實施例l(ii)所述將仲醇(5.55g，30mmol)與二甲基曱酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)得到式4的2-甲酰基-1-(4-曱氧基苯基)-卜丁烯(4.0g，70%)。如實施例1(iii)所述，所得的醛(3.8g，20mmol)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到式6的5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(3.0g，65%)。戊二烯酸(l.Og，4.3mmol)與亞硫酰氯形成?；?，并與4-羥基哌啶反應(yīng)之后，在硅膠柱色語上純化得到式la的5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶(0.84g，60%)。實施例4合成式la的4-n-丙基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R產(chǎn)R4-H，R2+R3=-OCH20-，R-n-丙基且1(5+116=哌淀基由式2的3，4-亞甲基二氧苯曱醛(5.0g，33mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例1(i)中描述的方法與l-n-溴丁烷進(jìn)行Grignard's反應(yīng)得到式3的l-(3，4-亞甲基二氧苯基)-n-戊醇(6.6g，96%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(6.2g，30mmol)與二甲基甲酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)得到2-甲?；?1-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1-戊烯(4.2g，67%)。如實施例l(iii)所述，所得的醛(3.5g，16mmol)進(jìn)行WUtig反應(yīng)，接著皂化得到式5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-n-丙基-2E，4E-戊二烯酸(3.0g，65%)。戊二烯酸(O.52g，2.0mmol)與亞硫酰氯形成酰基氯，并與哌啶反應(yīng)之后，在硅膠柱色譜上純化得到式la的4-11-丙基-5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺(O.84g，60%)。實施例5合成式la的4-乙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌淀，其中，R產(chǎn)R^H;R2=R3=-OCH3，R-C2H5iL115+116=哌咬基由式2的3，4-二甲氧基苯曱醛(IO.0g，60mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例1(i)中描述的方法與l-n-溴丙烷進(jìn)行GrignarcTs反應(yīng)得到式3的卜(3，4-二甲氧基苯基)-n-丁醇(12.2g，97%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(6.5g，31隨ol)與二甲基甲酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)得到2-甲?；?1-(3，4-二曱氧基苯基)-l-丁烯(5.5g，66%)。如實施例1(iii)所述，所得的醛(5.0g，22.5mmol)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到式5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(3.77g，65%)。戊二烯酸(O.80g，3.0mmol)與亞硫酰氯形成?；?，并與哌啶反應(yīng)之后，在硅膠柱色譜上純化得到式la的4-乙基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(0.90g，91%)。實施例6合成式la的4-乙基-5-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺，其中，R產(chǎn)R4-H;R2+R3=-CH2CH2C(CH3)20-，R=C2H5且115+116=哌啶基由式2的6-甲酰基-2，2-二甲基(2H)-苯并吡喃(4.5g，23mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例l(i)中描述的方法與l-n-溴丙烷進(jìn)行Grignard's反應(yīng)得到式3的1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-n-丁醇(5.1g，產(chǎn)率94.5%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(4.5g，20mmol)與二甲基甲酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)得到2-甲酰基-1-(3，4-亞乙基二氧苯基)-1-丁烯(3.2g，66%)。如實施例l(iii)所述，所得的醛(3.0g，12mmol)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到5-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(2.4g，70%)。戊二烯酸(1.2g，4.Qmmol)與亞疏酰氯形成?；?，并與哌啶反應(yīng)之后，在硅膠柱色i普上純化得到式la的4-乙基-5-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)--2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(1.1g，80%)。實施例7合成式la的4-乙基-5-(3，4-亞乙基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺，其中，HH;R2+R3=-OCH2CH20-，，11=(:2115且Rs+Rf哌咬基由式2的3，4-亞乙基二氧苯甲醛(8.0g,47mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例1(i)中描述的方法與l-n-溴丙烷進(jìn)行Grignar(Ts反應(yīng)得到1-(3,4-亞乙基二氧苯基)-丁-1-醇(9.4g，96%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(8.5g，20mmol)與二甲基曱酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)得到2-曱?；?卜(3，4-亞乙基二氧苯基)-l-丁烯(6.1g，70%)。如實施例1(iii)所述，所得的醛(4.5g，20mmol)進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到5-(3，4-亞乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(4.0g，77%)。戊二烯酸(O.8g，3.0mmol)與亞石克酰氯形成?；?，并與哌啶反應(yīng)之后，在硅膠柱色譜上純化得到式la的4-乙基-5-(3，4-亞乙基二氧苯基)-2￡，4￡-戊二烯酸哌啶酰胺(0.88g,90%)。實施例8合成式la的4-乙基-5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-2E，4Z-戊二烯酸味咬酰胺，其中，R產(chǎn)R尸H，R2+R3=-0CH20-，R=乙基且Rs+R產(chǎn)哌啶基由式2的3，4-亞乙基二氧苯曱醛(7.5g，33mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例1(i)中描述的方法與l-n-溴丙烷進(jìn)行Grignar^s反應(yīng)得到式3的卜(3，4-亞甲基二氧苯基)-n-丁醇(9.4g,97%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(7.8g，40mmol)與二曱基甲酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vi1smeier反應(yīng)得到2-甲酰基-l-(3，4-亞曱基二氧苯基)-l-丁烯(5.7g，70%)。如實施例l(iii)所述，所得的醛(3.5g，16mmol)溶解在二甲基曱酰胺(30ml)中后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸和5-(3，4_亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4Z-戊二烯酸(4.8g，70%)比率為4:1的混合物。戊二烯酸作為幾何異構(gòu)體混合物與亞硫酰氯形成?；?，與哌咬反應(yīng)之后，在硅膠柱色i普上純化得到式la的5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶酰胺(1.0g，20%)。實施例9合成式lb的4-乙基-5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-2E-戊烯酸哌咬酰胺，其中，R產(chǎn)R4-H,R2+R3--OCH20-，R-乙基且115+116=哌啶基由式2的3，4-亞曱基二氧苯曱醛(7.5g，50mmol)制備標(biāo)題化合物，將其通過實施例l(i)中描述的方法與1-溴丙烷進(jìn)行Grignard's反應(yīng)得到式3的1-(3，4-亞甲基二氧苯基)-n-丁醇(9.4g，97%)。如實施例1(ii)所述將仲醇(7.8g，40mmol)與二甲基甲酰胺-三氯氧化磷進(jìn)行Vi1smeier反應(yīng)得到2-甲酰基-l-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1-丁烯(5.0g，67°/。)。所得趁(2.Og，lOmmol)在Pd/C存在下在甲醇中氫化，純化后得到相應(yīng)的式5的二氫衍生物(1.0g，50%)。如實施例1(iii)所迷，式5的二氫衍生物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著皂化得到式7的5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-4E-戊烯酸(0.8g，86%)。式9的戊烯酸(0.75g，3.0mmol)與亞硫酰氯形成酰基氯，與旅咬反應(yīng)之后，在硅膠柱色鐠上純化得到式式lb的5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E-戊烯酸旅咬酰胺(0.8g，86%)。實施例10當(dāng)與其中R產(chǎn)R尸H;R2+R3=-OCH20-，12115且Rs+IU-哌啶基的式la化合物聯(lián)用對抗金黃色葡萄球菌、MRSA時，阿米卡星的MIC降低。單獨(dú)和與上述提及的增效劑聯(lián)合的阿米卡星的最低抑菌濃度(MIC)是使用金黃色葡萄球菌種類進(jìn)行的，使用研究設(shè)計中描述的方法。在與增效劑的聯(lián)合中觀察到阿米卡星的MIC減少了4倍(表1)。實施例11與其中R產(chǎn)R產(chǎn)H;R2+Rf-OCH20-，R=C2H5且Rs+R產(chǎn)哌啶基的式la化合物聯(lián)用對抗金黃色葡萄球菌、MRSA和溶血性葡萄球菌，環(huán)丙沙星的MIC降低。單獨(dú)和與上述提及的增效劑聯(lián)合的環(huán)丙沙星的最低抑菌濃度(MIC)是使用細(xì)菌種類進(jìn)行的，使用研究設(shè)計中描述的方法。在與增效劑的聯(lián)合中觀察到環(huán)丙沙星的MIC減少了2到8倍以上(表-2)。實施例12當(dāng)與其中R產(chǎn)R^H;R2+R3=-OCH20-，12115且115+1(6-哌啶基的式la化合物聯(lián)用對抗結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌時，利福平的MIC降低。單獨(dú)和與上述提及的增效劑聯(lián)合的利福平的最低抑菌濃度(MIC)是使用分枝桿菌類進(jìn)行的，使用研究設(shè)計中描述的方法。在與增效劑的聯(lián)合中觀察到利福平的MIC減少了2倍(表-3)。實施例13當(dāng)與其中r1=r4=H;r2+r3=-0ch20-,r-C^且115+116=哌啶基的式la化合物聯(lián)用對抗金黃色葡萄球菌和MRSA時，莫匹羅星的MIC降低。單獨(dú)和與上述提及的增效劑聯(lián)合的莫匹羅星的最低抑菌濃度(MIC)是針對細(xì)菌類進(jìn)行的，使用研究設(shè)計中描述的方法。在與增效劑的聯(lián)合中觀察到莫匹羅星的MIC減少了2到4倍以上(表-4)。實施例14比較式la(R產(chǎn)R尸H;R2+R3=-OCH20-，12}15且115+116=哌啶基)化合物與胡椒堿降低抗菌藥對抗金黃色葡萄球菌29213、mrsa和結(jié)核分枝桿菌H37Rv的MIC的增效活性。測定抗菌藥(環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平和莫匹羅星)單獨(dú)和與式(la)化合物聯(lián)合時的最低抑菌濃度(MIC)。還測定前述抗菌藥與胡椒堿聯(lián)合的MIC。結(jié)果顯示式1化合物降低抗菌藥MIC的效果是胡椒堿的四倍以上。(表-5A&B)實施例15在全身感染小鼠模型中，與式la化合物(其中R產(chǎn)R嚴(yán)H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5且115+116-哌啶基)聯(lián)用時，所需環(huán)丙沙星劑量的減少。進(jìn)行本研究是為了觀察與上述增效劑聯(lián)合時環(huán)丙沙星的體內(nèi)響應(yīng)。用金黃色葡萄球菌ATCC29213(10'CFU/小鼠)靜脈內(nèi)感染瑞士小白鼠。受感染的小鼠分成組，每組包含6只小鼠。治療包括感染后立即施用一種劑量，即5或10或20mg/kg,接著6小時間隔后施用下一劑量。結(jié)果記錄為每天小鼠存活的量。觀察小鼠7天，觀察7天后測定ED5。。環(huán)丙沙星的EDs。是9.2mg/kg，與增效劑聯(lián)用時環(huán)丙沙星的EDs。降低到5.86mg/kg。實施例16與其中R產(chǎn)R,-H;R2+R產(chǎn)-OCH20-，11=(:2115且115+116=哌啶基的式la化合物聯(lián)用時，所需莫匹羅星劑量的減少。進(jìn)行本研究是為了觀察與上述增效劑聯(lián)合時莫匹羅星的體內(nèi)響應(yīng)。通過用砂紙擦破的方式在小鼠的皮膚上制造1.5cmxl.5cm的傷口面積。108CFU/mlMRSA的接種物應(yīng)用到該傷口區(qū)域。用莫匹羅星乳骨治療傷口5天(一天使用兩次)，另一組使用1/4濃度的莫匹羅星和式la化合物的制劑。莫匹羅星與式-la化合物的聯(lián)合顯示了較好的創(chuàng)傷愈合。(表-6)實施例17通過使用其中R產(chǎn)R4-H;R2+R3=-OCH20-,R=C2H5JLR5+RfP底咬的式la化合物，金黃色葡萄球菌(野生型)和環(huán)丙沙星突變體(Cip"中溴化乙錠蓄積增加，流出減少。在金黃色葡萄球菌ATCC29213(野生林)和CIP-1林(環(huán)丙沙星-選擇性突變體)中溴化乙錠蓄積和流出水平的測量是基于先前描述的方法進(jìn)行的(Brenwald等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy1998;42(8):2032-2035)。簡要地，為了測量蓄積水平，將兩種細(xì)菌菌林在胰酶解大豆酪蛋白胨瓊脂上過夜生長。在吸收緩沖液中制備細(xì)菌混懸液，該吸收緩沖液在550nin的吸光度為0.2(NaCl，110mM;KC1,7mM;NH4C1,50mM;Na2HP04，0.4mM;Tris堿，52mM;葡萄糖，0.2%用HC1調(diào)節(jié)pH至pH7.5)，然后以2jag/ml的濃度暴露于溴化乙錠。在30X:下，用Perkin-Elmer型LS50熒光分光光度計(激發(fā)A，530nm;發(fā)射A，600nm)記錄當(dāng)溴化乙錠進(jìn)入到了細(xì)胞內(nèi)時熒光的增加。除了將式la化合物以25yg/ml的濃度加入到吸收緩沖液中外，以相似的方法測定其中R產(chǎn)R尸H;R2+R3=-OCH20-，R-C2H5且Rs+R產(chǎn)哌啶基的式la化合物對蓄積水平的影響。(圖-IA)為了測定溴化乙錠損失，如上所述制備細(xì)菌混懸液，在37。C下，在式la化合物(25ing/ml)存在下將混懸液暴露于溴化乙錠(2Mg/ml)3Q分鐘。然后通過離心分離使細(xì)胞片狀沉淀，將其重新混懸于新鮮的吸收緩沖液中。以熒光減少的方式測量細(xì)胞中溴化乙錠的損失(圖-IB)實施例18表7中舉例的藥物的目錄是用于本發(fā)明目的的一些實例表7概括了當(dāng)單獨(dú)和與式la、lb、lc化合物聯(lián)合試驗時所得到的抗感染藥物的MIC結(jié)果。在聯(lián)合試驗中所得到的MIC的降低百分?jǐn)?shù)記錄在表7中。表-l.單獨(dú)或與其中R嚴(yán)R尸H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5JL115+116=派咬基的式la化合物聯(lián)合時阿米卡星的MIC(黑體數(shù)字顯示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表-2.單獨(dú)或與其中R產(chǎn)R產(chǎn)H;R2+R3=-OCH20-，R=C2H5iRs+R產(chǎn)哌咬基的式la化合物聯(lián)合時環(huán)丙沙星的MIC(黑體數(shù)字顯示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表-4.單獨(dú)或與其中R產(chǎn)R尸H;R2+R3--OCH20-，R-C2H5i115+116=哌咬基的式la化合物聯(lián)合時莫匹羅星的MIC(黑體數(shù)字顯示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表-5B單獨(dú)或與其中R產(chǎn)R4-H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5JL115+116--底咬基的式la化合物聯(lián)合時抗菌藥的MIC。(黑體數(shù)字顯示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表-6用莫匹羅星和其中R產(chǎn)R嚴(yán)H;R2+R3=-0CH20-,R=C2H5且R5+R6=哌啶基的式la化合物聯(lián)合治療傷口感染<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表-7單獨(dú)的和與增效劑聯(lián)合時抗感染藥物的MIC<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>權(quán)利要求1.通式1a-c的芳香族取代的戊二烯酸酰胺，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物和/或它們的鹽id="icf0001"file="S2006800181481C00011.gif"wi="44"he="25"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，R1、R2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或鹵素或硝基的取代基；其中，R4取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，R2和R3一起表示-OCH2O-或-OCH2CH2O-原子團(tuán)或-CH2CH2CH2O-或-CH2CH2C(CH3)2O-原子團(tuán)；其中，R5表示氫原子或直鏈或支鏈C1到C8烷基或苯基或芐基，R6是氫原子或C1到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR5R6一起(R5+R6)表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，還表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基；虛線表示存在雙鍵或單鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式la化合物其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，R!、R2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-00120-或-00120120-原子團(tuán)或-012(^20120-或-(:112012(:(013)20-原子團(tuán);其中，Rs表示氬原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或節(jié)基，R6是氫原子或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，冊5116—起(115+1(6)表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌喚基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基等。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式lb化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，RhR2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，112和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán);其中，Rs表示氫原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或千基，l是氫原子或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR5R6—起(Rs+lU表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌溱基、吡咯基、咪唑基、p惡唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基等。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式lc化合物的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，Ri、R2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，艮取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán);其中，Rs表示氬原子或直鏈或支鏈Cl到C8烷基或苯基或節(jié)基，Re是氫原子或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR^—起(R5+IU表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基或氨基酸原子團(tuán)例如脯氨酸基等。5.如權(quán)利要求1中請求保護(hù)的芳香族酰胺，其中，所述鹽是藥學(xué)可接受的鹽，選自鹽酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽。6.權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式la-c的芳香族酰胺選自下列化合物5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-曱基-2E,4E-戊二烯酸-N，N-二乙5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸異丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸嗎啉5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸一-羥基哌5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-l-(4-溴代苯基)乙基酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸2-(羥甲基)丙基酰胺5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸n-辛基酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基、E，化-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基一E，化-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸異丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，化-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E,4E-戊二烯酸嗎啉嗪啶5-5-5-5-啶基甲基酰胺基)酰胺5-5-5-5-派咬3,4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-4-羥基哌3，4-亞曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸咪唑啉3，4-亞甲基二氧-5-硝基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-ct-甲酯3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-(2-吡啶3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞曱基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)3，4-亞甲基二氧苯基)-4-乙基-2Z，4E-戊二烯酸p底咬'4-乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶-4-乙基-2￡-戊烯酸哌啶-4-乙基-戊酸哌啶-4-甲基-戊酸哌啶-4-11-丙基-2E，4E-戊二烯酸哌咬.4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌啶.4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-羥基3，4-亞甲基二氧苯基)-4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-N-甲5-(4-甲氧基苯基)一4--甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)-4--乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)一4--丙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)一4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌咬5-(4--甲氧基苯基)—4--n-己基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4--甲氧基苯基)-4--n-丙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亞乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷。7.制備權(quán)利要求1-6中請求保護(hù)的通式la-c的芳香族取代的戊二烯酸酰胺的方法，其中，制備所述化合物的方法包括步驟(i)在持續(xù)攪拌和環(huán)境溫度的條件下，在無水乙醚或四氫呋喃作為溶劑中，將式2的芳族醛，其中，R"R2和R3獨(dú)立地是表示氫原子或曱氧基或羥基或囟素或硝基的取代基；其中，R4取代基定義為氫原子或曱氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-0CH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán)，與烷基鎂卣化物優(yōu)選乙基鎂卣化物或更高同系物反應(yīng)，制備相應(yīng)的式3的l-(取代的苯基)鏈烷醇，其中，l、l和R3獨(dú)立地是表示氫原子或曱氧基或羥基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-(^2(^2(^20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子團(tuán)，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基；(ii)在0-10。C下，用二曱基甲酰胺和磷酰氯混合物處理式3化合物20-80小時，制備式4的2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中，R表示直鏈或支鏈Cl到C10烷基，^到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)；(iii)在堿的存在下，在5-80。C的溫度范圍內(nèi)將式4化合物與Wittig試劑反應(yīng)1-120小時，Wittig試劑由三苯基膦與溴代烷基醋酸鹽制備，接著通過常規(guī)方法分離戊二烯酸酯粗品，在堿溶液中水解得到式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸或其幾何異構(gòu)體，其中，R、R!到R^是如上所述的取代基/原子團(tuán)；(iv)使用亞疏酰氯將式6的戊二烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；?，在惰性有機(jī)溶劑中，在0-50。C的溫度范圍內(nèi)使?；扰c權(quán)利要求1定義的含氮化合物反應(yīng)，分離式la化合物，其中，R表示直鏈或支鏈C1到C10烷基，R!、R,和R3獨(dú)立地是表示氫原子或甲氧基或羥基或囟素或硝基的取代基；其中，H取代基定義為氫原子或甲氧基；其中，IU和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子團(tuán)或-CH2CH2CH20-或(亂0-原子團(tuán);其中，Rs表示氫原子或直鏈或支鏈CI到C8烷基或苯基或千基，R6表示氫或Cl到C8直鏈或支鏈烷基；其中，NR5R6一起(Rs+lU表示氨基酸原子團(tuán)例如丙氨酸基，亮氨酸基，苯丙氨酸基，酪氨酸基，甘氨酰甘氨酸基，丙氨酰丙氨酸基，也表示雜環(huán)胺原子團(tuán)例如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嚷基、N-甲基哌喚基、吡咯基、咪唑基、嚙唑基或氨基酸例如脯氨酸基，通過已知的方法與酸性化合物例如鹽酸、醋酸、酒石酸等反應(yīng)將它們?nèi)芜x地轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}；(v)制備式lc化合物，在Pd/C的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和1-3個大氣壓下通過加氫作用將式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的四氫衍生物8，其中，R和Ri到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，然后通過如上所述對式la化合物的方法將式8的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的式lc的酰胺，其中，R和R!到R6是所述的取代基/原子團(tuán)，可選擇地，在Pd/C的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和1-3個大氣壓下也可以從式la化合物直接與氫進(jìn)行加氫反應(yīng)制備式lc化合物；(vi)制備式lb化合物，在Pd/C的存在下，在極性或中等極性的溶劑中，在室溫和1-3個大氣壓下將式4的中間體2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中R和Ri到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，進(jìn)行加氫作用得到相應(yīng)的式5的二氫衍生物，其中，R和Id到R,是如上所述的取代基/原子團(tuán)，然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，接著進(jìn)行如式6化合物制備中所述的皂化反應(yīng)，其中，l到R4是如上所述的取代基/原子團(tuán)，得到式7化合物，其中，R,到H是如上所述的取代基/原子團(tuán)，隨后通過與制備式la化合物所述相同的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭絣b的酰胺，其中，R和R!到R6是如上所述的取代基/原子團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>8，式la-c的化合物，包括其幾何異構(gòu)體，其類似物或和鹽作為抗感染藥物生物效能的增效劑的用途。9.權(quán)利要求7中請求保護(hù)的方法，進(jìn)一步包括將所得的式la-c化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。10.藥物組合物，包含有效量的一種或多種權(quán)利要求1中的式la-c的化合物，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物和/或其鹽，和抗感染藥物和任選的載體或稀釋劑或藥學(xué)可接受的賦形劑。11.就藥物而言，權(quán)利要求1中請求保護(hù)的式la-c化合物的量可為組合物重量的0.1到50%。12.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的組合物，其中，組合物用作抗微生物藥。13.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的組合物，其中，組合物中抗感染藥物的最低抑菌濃度(MIC)值比單獨(dú)使用時的濃度降低了超過8倍。14.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的組合物，其中，當(dāng)與式la-c化合物聯(lián)用時抗感染藥物的ED50減少到約一半。15.組合物，其中，當(dāng)與式la-c的化合物聯(lián)用時抗感染藥物的劑量減少到約四分之一。16.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，所使用的抗感染藥選自青霉素類(包括半合成的)、頭孢菌素類、氨基糖戒類、糖肽類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類其它抗生素例如莫匹羅星和新霉素B、一線和二線抗結(jié)核藥、抗麻風(fēng)藥、p惡唑烷酮類組成的組。17.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，組合物對選自革蘭氏陽性菌如葡萄球菌類和桿菌類的微生物有效。18.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，組合物對選自革蘭氏陰性菌如假單胞菌類，大腸桿菌和沙門氏菌類的微生物有效。19.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，組合物對例如分枝桿菌類的微生物有效。20.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，組合物能有效抑制微生物的生長，在其它方面對一些抗感染藥耐藥的微生物(例如MRSA)也受到抑制。21.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，當(dāng)試驗用于治療選自如葡萄球菌類和桿菌類的革蘭氏陽性微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型時組合物是有效的。22.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，當(dāng)試驗用于治療選自如假單胞菌類、大腸桿菌和沙門氏菌類的革蘭氏陰性微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型時組合物是有效的。23.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，當(dāng)試驗用于治療來自細(xì)菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型時組合物是有效的，這樣的微生物如分枝桿菌類。24.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，所述組合物與賦形劑或藥物栽體如乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇等一起可通過口服施用。25.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，所述的組合物與賦形劑或藥物載體如蓖麻油、橄欖油等一起可通過全身途徑施用。26.如權(quán)利要求10中請求保護(hù)的藥物組合物，其中，所述的組合物與賦形劑或藥物載體如聚乙二醇、蜂蠟、石蠟、乳化劑等一起可局部應(yīng)用。27.抑制具有流出泵耐藥機(jī)制的細(xì)菌細(xì)胞生長的方法，包括將該細(xì)胞與包含抗菌藥和式la-c化合物和任選的賦形劑或藥物載體的藥物組合物接觸。28.如權(quán)利要求27中請求保護(hù)的方法，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自革蘭氏陽性菌如葡萄球菌類和桿菌類.29.如權(quán)利要求27中請求保護(hù)的方法，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自革蘭氏陰性菌如假單胞菌類、大腸桿菌和沙門氏菌類。30.如權(quán)利要求27中請求保護(hù)的方法，其中，細(xì)菌細(xì)胞選自分枝桿菌類。31.治療感染的方法，包括給有治療需求的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1中請求保護(hù)的式la-c化合物，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物和/或它們的鹽，和抗感染藥物和任選的載體或稀釋劑或藥學(xué)可接受的賦形劑。32.如權(quán)利要求31中請求保護(hù)的治療感染的方法，其中，感染是由具有流出泵耐藥作為一種耐藥方式的細(xì)菌引起的，包括給有此治療需求的患者施用治療有效量的抗菌藥和權(quán)利要求1中請求保護(hù)的式la-c的化合物，包括其幾何異構(gòu)體、其類似物或和他們的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及芳香族取代的戊二烯酸酰胺，和聯(lián)合特定量的芳香族酰胺即4-烷基-5-(取代的苯基)-2(E)，4(E)-戊二烯酸酰胺，其幾何異構(gòu)體或它們的二氫或四氫衍生物和抗感染藥物用于增強(qiáng)抗感染藥物生物效能的用途。本發(fā)明的聯(lián)合以抗感染藥物抑制微生物菌株生長所需要的較低的濃度用于治療某些感染和疾病，還可用于降低微生物的耐藥性。文檔編號C07D311/58GK101180288SQ200680018148公開日2008年5月14日申請日期2006年3月29日優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日發(fā)明者A·K·逖庫,A·克赫薩,A·庫瑪,G·N·夸茲,I·A·克翰,J·L·科爾,M·潘迪塔,P·古普塔,R·K·尤赫利,S·C·塔尼亞,S·C·沙爾瑪,S·科爾,V·沃瑪,Z·M·米爾扎申請人:科學(xué)與工業(yè)研究會