專利名稱：生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法
專利說明生產(chǎn)1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁－3－醇或其鹽的方法 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的新方法，它可用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)疾病的治療劑。

背景技術(shù)：

1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽具有神經(jīng)保護(hù)作用、神經(jīng)再生促進(jìn)作用和軸突長出作用，且是作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)疾病的治療劑的有用化合物。
作為這一化合物的生產(chǎn)方法，例如，已知(1)使5-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)的方法，(2)使由3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽獲得的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇與硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物進(jìn)行還原反應(yīng)，或者在三氟化硼絡(luò)合物、四氫呋喃絡(luò)合物存在下，使之與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)的方法，等等(專利文獻(xiàn)1)。
然而，方法(1)具有下述缺點(diǎn)(A)產(chǎn)率低，(B)純化工序復(fù)雜，例如需要硅膠柱色譜，(C)因此排出許多廢物，等等。
另外，方法(2)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)(A)該方法使用硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物和三氟化硼四氫呋喃等試劑，這些試劑對人體有害，高度可燃、劇毒且具有穩(wěn)定性問題，(B)因此，需要注意處理和儲(chǔ)存它且要求特殊設(shè)備，等等。

另外，作為在以上提及的(2)中所使用的3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的生產(chǎn)方法，例如已知下述方法(3)使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯酸叔丁酯進(jìn)行邁克爾(Michael)加成反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行脫叔丁基化的方法，(4)使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行用酸水解的方法，等等(專利文獻(xiàn)1)。
然而，方法(3)和(4)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)，方法(3)(A)由于出現(xiàn)丙烯酸的酯交換，因此形成副產(chǎn)物，(B)要求特殊的設(shè)備和處理，這是為在脫丁基化反應(yīng)中出現(xiàn)大量的可燃異丁烯氣體；方法(4)用酸水解的產(chǎn)率低，等等。

作為在以上提及的(3)和(4)中所使用的2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的生產(chǎn)方法，已知下述方法(5)使5-甲基-1-苯并噻吩與N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行溴化并與氰基化合物反應(yīng)，獲得(1-苯并噻吩-5-基)乙腈，隨后使之進(jìn)行水解，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)的方法(非專利文獻(xiàn)1、2、3)，(6)使5-溴-1-苯并噻吩與鎂反應(yīng)，獲得格氏試劑，隨后使之與環(huán)氧烷反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)2)，(7)使5-(1-苯并噻吩)醛與甲氧基亞甲基內(nèi)鹽進(jìn)行維悌希(Wittig)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行水解，獲得(1-苯并噻吩-5-基)乙醛，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)的方法，等等(專利文獻(xiàn)3)。
然而，方法(5)-(7)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)，(A)中間體具有刺激(stimulatory)性，(B)使用劇毒試劑(氰基化合物)，(C)使用致癌試劑(環(huán)氧乙烷)，(D)使用高度可燃的試劑(丁基鋰，格氏試劑)，(E)反應(yīng)工序復(fù)雜，等等。

另一方面，作為苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的生產(chǎn)方法，例如已知下述方法(8)使苯并噻吩甲醇中的羥基進(jìn)行鹵化，隨后使之與氰基化合物進(jìn)行反應(yīng)，獲得苯并噻吩乙腈，隨后使之進(jìn)行水解的方法(非專利文獻(xiàn)3)，(9)使由3-溴噻吩生產(chǎn)的7-氧-4，5，6，7-四氫苯并噻吩與溴代乙酸乙酯進(jìn)行瑞福馬斯基(Reformatsky)反應(yīng)，隨后通過使用硫，通過脫氫使之進(jìn)行芳化，并使之進(jìn)行水的方法，等等(非專利文獻(xiàn)4)。
然而，方法(8)和(9)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)，(A)中間體具有刺激性，(B)使用劇毒試劑(氰基化合物)，(C)因此要求復(fù)雜的廢物處理，(D)具有許多步工藝步驟，(E)產(chǎn)率低，(F)反應(yīng)溫度高，(G)反應(yīng)工序復(fù)雜，等等。

另外，作為生產(chǎn)5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法，例如已知下述方法(10)在堿存在下，使4-鹵代噻吩與2-鹵代乙醛二甲基縮醛反應(yīng)，獲得2-(4-鹵代苯硫基)乙醛二甲基縮醛，隨后在多聚磷酸存在下，使之進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)的方法，等等(非專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)4、專利文獻(xiàn)5)。
然而，方法(10)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)，(A)需要復(fù)雜的工序，例如蒸餾或者硅膠柱色譜等等來分離，這是因?yàn)樯a(chǎn)的中間體為油狀物質(zhì)，(B)在閉環(huán)反應(yīng)中，通過使用磷酸酯化合物的工藝處理復(fù)雜，這是因?yàn)樾纬蓮?fù)雜的副產(chǎn)物，(C)需要復(fù)雜的工序，例如蒸餾或者硅膠柱色譜等等來分離5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物與羧酸形成的副產(chǎn)物，這是因?yàn)槠溲苌锞哂械偷娜埸c(diǎn)，(D)形成大量廢水，所述廢水含有要求復(fù)雜處理工序的磷化合物，等等。

作為在以上提及的(10)中所使用的4-鹵代噻吩，例如已知(11)使硫代茴香醚與氯氣或溴進(jìn)行鹵化反應(yīng)，隨后用大量的氯氣使之去甲基化的方法(專利文獻(xiàn)6)，(12)在氫氧化鈉存在下使(4-鹵代苯硫基)乙酸與硫化鈉反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)7)，(13)在氯化鋅存在下，使單鹵代苯與單氯化硫反應(yīng)，獲得二鹵代二苯基聚硫醚，隨后使之與鹽酸-鋅進(jìn)行還原反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)8)，(14)在1-甲基-2-吡咯烷酮內(nèi)使1，4-二鹵代苯與氫硫化鈉反應(yīng)的方法(專利文獻(xiàn)9)，等等。
然而，方法(11)-(14)作為工業(yè)制造方法不可能令人滿意，這是因?yàn)樵摲椒ň哂邢率鋈秉c(diǎn)，(A)產(chǎn)率低，(B)形成異構(gòu)體，(C)要求高的反應(yīng)溫度，(D)使用承擔(dān)大的環(huán)境負(fù)載的試劑，例如氯氣或硫化物，等等。

此外，作為由(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽生產(chǎn)苯并噻吩衍生物的方法，例如已知下述方法，(15)在路易斯(Lewis)酸存在下，使之進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行脫水反應(yīng)的方法，等等(專利文獻(xiàn)10)。
然而，在這一方法中，所生產(chǎn)的化合物的結(jié)構(gòu)受到局限。 國際公布No.03/035647小冊子EP0129478公報(bào)國際公布No.99/31056小冊子國際公布No.02/100850小冊子國際公布No.2005/012291小冊子日本專利特開No.H08-143533公報(bào)日本專利特開No.H05-178816公報(bào)日本專利特開No.H05-140086公報(bào)日本專利特開No.H04-182463公報(bào)國際公布No.98/43967小冊子Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，1991，Vol.34，p.65-73Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，1997，Vol.40，p.1049-1062Nippon Kagaku Zashi，1967，Vol.88，p.445-447Journal of Heterocyclilic Chemistry(J.Heterocyclic Chem.)，1965，Vol.2，p.44-48Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，2003，Vol.46，p.2446-2455 發(fā)明公開 本發(fā)明待解決的問題
強(qiáng)烈期望生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇及其鹽的新方法，該方法對人體安全，環(huán)境負(fù)擔(dān)低且可批量生產(chǎn)。
解決問題的方式
在這一情況下，發(fā)明人進(jìn)行了積極研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在由2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法中，生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法的特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與通式[1]表示的醇進(jìn)行反應(yīng) R1CH2OH[1] 其中R1表示氫原子，或者未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基， 獲得通式[2]表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)； 在生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽中，用通式[2]表示的丙酸酯衍生物是重要的中間體
其中R1具有與上述相同的含義； 生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法的特征在于，使3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽衍生成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，和隨后從該反應(yīng)混合物中使晶體結(jié)晶； 生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法的特征在于，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)；和 生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法的特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與通式[1]表示的醇進(jìn)行反應(yīng) R1CH2OH[1] 其中R1具有與上述相同的含義， 獲得通式[2]表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，獲得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，隨后將其轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，獲得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)。

另外，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)， 在2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇(它是起始材料)的方法中，生產(chǎn)通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法的特征在于
其中X1表示鹵素原子， 使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中X1具有與上述相同的含義， 與鹵化劑反應(yīng)，獲得通式[4]表示的酰鹵
其中X2表示鹵素原子，X1具有與上述相同的含義， 隨后，在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 和在酸催化劑存在下，使該二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)； 在生產(chǎn)通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法中，
其中X1具有與上述相同的含義； 通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物是重要的中間體
其中X1具有與上述相同的含義； 可通過結(jié)晶并分離通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物晶體
其中X1具有與上述相同的含義， 隨后使該晶體進(jìn)行脫水反應(yīng)，以簡單的工序，高純度地生產(chǎn)通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
生產(chǎn)通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽的方法
其中R2和R3相同或不同地表示未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，其特征在于，在堿和鈀催化劑存在下，使通式[7]表示的苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 與通式[8]表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3具有與上述相同的含義； 生產(chǎn)通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法
其中R4表示氫原子，或者未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，其特征在于，使通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)
其中R2和R3具有與上述相同的含義； 視需要使該苯并噻吩衍生物或其鹽進(jìn)行脫羧反應(yīng)； 在生產(chǎn)通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法中，
其中R4具有與上述相同的含義； 通式[9]表示的苯并噻吩衍生物是重要的中間體
其中R2和R3具有與上述相同的含義； 生產(chǎn)2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，視需要使通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)
其中R4具有與上述相同的含義； 隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)；和 生產(chǎn)2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中X1具有與上述相同的含義， 與鹵化劑反應(yīng)，獲得通式[4]表示的酰鹵
其中X1和X2具有與上述相同的含義， 隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 隨后在酸催化劑存在下，使該二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)，獲得通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 隨后在堿和鈀催化劑存在下，使該5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物與通式[8]表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 獲得通式[12]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 隨后使該苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)，獲得通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽
其中R4具有與上述相同的含義， 隨后視需要，使該苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)。

此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn) 生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中X1具有與上述相同的含義， 與鹵化劑反應(yīng)，獲得通式[4]表示的酰鹵
其中X1和X2具有與上述相同的含義， 隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 隨后在酸催化劑存在下，使該二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)，獲得通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 隨后在堿和鈀催化劑存在下，使該5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物與通式[8]表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 獲得通式[12]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 隨后使該苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，視需要，使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)，以獲得通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽
其中R4具有與上述相同的含義， 隨后視需要，使該苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)，獲得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，隨后在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與通式[1]表示的醇進(jìn)行反應(yīng) R1CH2OH[1] 其中R1具有與上述相同的含義， 獲得通式[2]表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，獲得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，隨后將3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，獲得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇，和隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)，并完成本發(fā)明。
發(fā)明效果
本發(fā)明生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽的方法具有下述特征(1)產(chǎn)率高，(2)不要求硅膠柱色譜，(3)因此，廢物量小，(4)不使用有害且具有穩(wěn)定性問題的試劑，等等，和該方法可用作工業(yè)制造方法。

本發(fā)明生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法具有下述特征(1)副產(chǎn)物少，(2)沒有產(chǎn)生不可燃的氣體，(3)產(chǎn)率高等等，該方法可用作工業(yè)制造方法。

本發(fā)明生產(chǎn)通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法具有下述特征(1)在該工藝過程中沒有使用刺激性中間體，(2)沒有使用劇毒試劑(氰基化合物)，(3)不要求復(fù)雜的廢物處理，(4)工藝步驟數(shù)量少，(5)產(chǎn)率高，(6)不要求高的反應(yīng)溫度，(7)反應(yīng)工序簡單，等等，且該工藝可用作工業(yè)制造方法。

本發(fā)明生產(chǎn)通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法具有下述特征(1)副產(chǎn)物少，(2)可通過簡單工序，例如萃取和結(jié)晶來進(jìn)行純化，(3)因此，不要求復(fù)雜的精煉工序，例如蒸餾或硅膠柱色譜，等等，且該工藝可用作工業(yè)制造方法。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式
以下詳細(xì)地說明本發(fā)明。
在本發(fā)明的說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； 術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的C1-12烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“環(huán)烷基”是指C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“芳烷基”是指芳基C1-6烷基，例如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、萘基甲基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支鏈的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“烷氧基羰基”是指直鏈或支鏈的C1-12烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“環(huán)烷氧基羰基”是指C3-8環(huán)烷氧基羰基，例如環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“芳烷氧基羰基”是指芳基C1-6烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯乙基氧基羰基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“芳基”是指例如苯基、萘基或類似基團(tuán)； 術(shù)語“烯基”是指C2-12烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基或類似基團(tuán)。

可用選自鹵素原子、羥基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基和芳基或類似基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)取代R1中的烷基、環(huán)烷基和芳基。
可用選自鹵素原子、羥基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基和芳基或類似基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)取代R2和R2中的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
可用選自鹵素原子、羥基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基和芳基或類似基團(tuán)中的至少一個(gè)基團(tuán)取代R2中的烷基、環(huán)烷基和芳烷基。

在本發(fā)明中，給出下述方法作為優(yōu)選的制造方法。

為了生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，在堿存在下，通過使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與通式[1]表示的醇反應(yīng) R1CH2OH[1] 其中R1具有與上述相同的含義， 獲得通式[2]表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 和在堿存在下，使該丙烯酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)的生產(chǎn)方法中，優(yōu)選其中R1是氫原子或烷基的生產(chǎn)方法，更優(yōu)選其中R1是氫原子、甲基、乙基或丙基的生產(chǎn)方法，和進(jìn)一步更優(yōu)選其中R1是氫原子或乙基的生產(chǎn)方法。
優(yōu)選其中所使用的酸是無機(jī)酸的生產(chǎn)方法，和更優(yōu)選其中所使用的酸是硫酸或鹽酸的生產(chǎn)方法。
在酸是鹽酸的情況下，優(yōu)選其中R1是氫原子的生產(chǎn)方法。
在酸是硫酸的情況下，優(yōu)選其中R1是乙基的生產(chǎn)方法。

在堿金屬硼氫化物存在下，通過添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法中，優(yōu)選其中所使用的堿金屬硼氫化物是硼氫化鈉的生產(chǎn)方法。
優(yōu)選其中所使用的活化劑是質(zhì)子酸，例如硫酸和鹽酸等等的生產(chǎn)方法，和更優(yōu)選其中所使用的活化劑是硫酸的生產(chǎn)方法。
在活化劑是硫酸的情況下，優(yōu)選其中所使用的硫酸的體積是0.5-0.6倍摩爾/摩爾堿金屬硼氫化物，在0-30℃下經(jīng)10分鐘至6小時(shí)添加硫酸，和隨后在30-70℃下反應(yīng)的生產(chǎn)方法。

為了生產(chǎn)通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 在通過使通式[3]的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中R1具有與上述相同的含義， 與鹵化劑反應(yīng)，獲得通式[4]表示的酰鹵
其中X1和X2具有與上述相同的含義， 隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)的生產(chǎn)方法中，優(yōu)選其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法，更優(yōu)選其中X1是溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法，進(jìn)一步更優(yōu)選其中X1是溴原子的生產(chǎn)方法。

為了生產(chǎn)通式[6]表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義， 在酸催化劑存在下，通過使通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)的生產(chǎn)方法中
其中X1具有與上述相同的含義， 優(yōu)選其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法，更優(yōu)選其中X1是溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法，進(jìn)一步更優(yōu)選其中X1是溴原子的生產(chǎn)方法。

在通過結(jié)晶通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物晶體的分離方法中，優(yōu)選通過從脂族烴，例如己烷和環(huán)己烷等等中結(jié)晶的分離方法，更優(yōu)選通過從己烷或環(huán)己烷中結(jié)晶的分離方法，和進(jìn)一步更優(yōu)選通過從環(huán)己烷中結(jié)晶的分離方法。

在生產(chǎn)通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽的方法中
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 優(yōu)選通過在鈀催化劑和堿存在下，使通式[7]表示的苯并噻吩衍生物
其中R1具有與上述相同的含義， 與通式[8a]表示的丙二酸或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，
其中R3a表示未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；R2具有與上述相同的含義，更優(yōu)選其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基；R3a是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的生產(chǎn)方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基；R3a是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的生產(chǎn)方法。
優(yōu)選其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法，和進(jìn)一步優(yōu)選其中X1是溴原子或碘原子的生產(chǎn)方法。
優(yōu)選其中X1鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上的生產(chǎn)方法，和進(jìn)一步優(yōu)選其中X1鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上的生產(chǎn)方法。

在生產(chǎn)通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法中
其中R1具有與上述相同的含義， 優(yōu)選通過使通式[9a]的苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，
其中R2和R3a具有與上述相同的含義， 視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)的生產(chǎn)方法，更優(yōu)選其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基；R3a是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的生產(chǎn)方法，和進(jìn)一步優(yōu)選其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基；R3a是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的生產(chǎn)方法。

優(yōu)選其中下述通式表示的基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上的生產(chǎn)方法
其中R2和R3a具有與上述相同的含義， 和進(jìn)一步優(yōu)選其中該基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上的生產(chǎn)方法。

優(yōu)選其中下述通式表示的基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上的生產(chǎn)方法 -CH2CO2R4 和進(jìn)一步優(yōu)選其中該基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上的生產(chǎn)方法。
優(yōu)選其中R4是氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基的生產(chǎn)方法，優(yōu)選其中R4是氫原子、烷基或芳烷基的生產(chǎn)方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4是氫原子、C1-4烷基或芳基C1-4烷基的生產(chǎn)方法。

在通式[2]表示的丙酸酯衍生物中
其中R1具有與上述相同的含義， 給出下述化合物作為優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選R1是氫原子或烷基的化合物，更優(yōu)選其中R1是氫原子、甲基、乙基或丙基的化合物，和進(jìn)一步優(yōu)選其中R1是氫原子或乙基的化合物。

在通式[5]表示的二氫苯并噻吩衍生物中
其中X1具有與上述相同的含義， 給出下述化合物作為優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的化合物，更優(yōu)選其中X1是溴原子或碘原子的化合物，和進(jìn)一步優(yōu)選X1其中是溴原子的化合物。

在通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其鹽中
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 給出下述化合物作為優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選其中R2是烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基的化合物，更優(yōu)選其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基的化合物。
優(yōu)選其中R3是烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的化合物，更優(yōu)選其中R3是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的化合物，和進(jìn)一步優(yōu)選其中R3是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的化合物。

優(yōu)選下述通式表示的基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上的化合物
其中R2和R3具有與上述相同的含義， 和進(jìn)一步優(yōu)選其中該基團(tuán)鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上的化合物。
作為本發(fā)明的通式[9]的代表性化合物或其鹽，例如給出下述化合物 在表格中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。

[表1]

接下來，說明本發(fā)明的生產(chǎn)方法。

[生產(chǎn)方法1]
其中X1和X2具有與上述相同的含義。

可通過將通式[3]的化合物或其鹽衍生成酰鹵，隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，從而生產(chǎn)通式[5]的化合物。
可在酸催化劑存在下，通過使通式[5]的化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，容易地將其衍生為通式[6]的化合物。

可在堿存在下，通過使噻吩與氯代乙酸反應(yīng)，獲得(苯硫基)乙酸，隨后使(苯硫基)乙酸進(jìn)行鹵化反應(yīng)，或者在堿存在下，使4-鹵代噻吩與氯代乙酸反應(yīng)，容易地且以良好的產(chǎn)率獲得通式[3]的化合物或其鹽。
另外，若通式[3]化合物的鹽通常是在酸性基團(tuán)例如羧酸基內(nèi)的鹽而眾所周知，則對其沒有特別限制，但例如給出了具有堿金屬，例如鈉、鉀、銫等的鹽；具有堿土金屬，例如鈣、鎂等的鹽；銨鹽；和具有含氮有機(jī)堿，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺等的鹽。

以下將詳細(xì)地說明本發(fā)明的生產(chǎn)方法。
分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng) 可通過使通式[3]的化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)，獲得酰鹵，隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，從而生產(chǎn)通式[13]的化合物。

這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若對反應(yīng)沒有影響，則對其沒有特別限制，給出了例如脂族鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；硝基化合物，例如硝基甲烷、硝基苯等；和二硫化碳等，且可使用這些溶劑的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了脂族鹵代烴，和更優(yōu)選二氯甲烷。
沒有特別限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選為1-50倍體積/重量(v/w)通式[3]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選為3-15倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的鹵化劑，例如給出了氯氧化磷、溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴和草酰氯，和優(yōu)選亞硫酰氯。
所使用的鹵化劑的用量隨鹵化劑的重量不同而不同，但例如在亞硫酰氯的情況下，它可等于或大于0.5倍摩爾/摩爾通式[3]的化合物或其鹽，和優(yōu)選為1-2倍摩爾。

作為在這一反應(yīng)中所使用的路易斯酸，例如給出了氯化鋁、溴化鋁、三氟化硼、四氯化鈦、氯化鐵、氯化錫、氯化汞、硫酸等，和優(yōu)選氯化鋁。
所使用的路易斯酸的用量可等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[3]的化合物或其鹽，和優(yōu)選為1-5倍摩爾。

沒有特別限制反應(yīng)溫度，但為-20℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為0-70℃。
沒有特別限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選30分鐘至20小時(shí)。

可分離并純化按照這一方式獲得的通式[13]的化合物，但優(yōu)選在沒有分離的情況下進(jìn)行下一反應(yīng)。

還原反應(yīng) 可使通式[13]的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而生產(chǎn)通式[5]的化合物。這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若對反應(yīng)沒有影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和類似物；腈類，例如乙腈和類似物；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和類似物；硝基化合物，例如硝基甲烷、硝基苯和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；和水以及類似物，且可使用這些溶劑的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了脂族鹵代烴和醇的混合溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。
沒有特別地限制所使用的溶劑用量，但優(yōu)選為1-50倍體積/重量通式[13]的化合物，和更優(yōu)選3-15倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的還原劑，例如給出了堿金屬，例如鋰、鈉、鉀等，堿土金屬，例如鎂、鈣等；諸如鋅、鋁、鉻、鈦、鐵、釤、硒之類的金屬，亞硫酸氫鈉等，和這些金屬的鹽；金屬氫化物，例如二異丁基氫化鋁、三烷基氫化鋁、甲錫烷基化合物、氫硅烷和類似物；硼氫化物的絡(luò)合物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀和類似物；氫化鋁的絡(luò)合物，例如氫化鋁鋰和類似物；以及硼烷和烷基硼烷，和類似物。
作為優(yōu)選的還原劑，給出了硼氫化物的絡(luò)合物，和更優(yōu)選硼氫化鈉。
所使用的還原劑的用量隨還原劑的種類不同而不同，但例如在硼氫化物絡(luò)合物的情況下，它可以等于或大于0.25倍摩爾/摩爾通式[13]的化合物，且優(yōu)選為0.25-2倍摩爾。

沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但為-20℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選0-70℃。
沒有特別限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選30分鐘至20小時(shí)。

按照這一方式獲得的通式[5]的化合物可在沒有分離的情況下，原樣地在下一反應(yīng)中使用，但優(yōu)選通過使晶體結(jié)晶，分離它。
優(yōu)選從脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物中結(jié)晶的工藝，更優(yōu)選從己烷或環(huán)己烷中結(jié)晶的工藝，和進(jìn)一步優(yōu)選從環(huán)己烷中結(jié)晶的工藝。

脫水反應(yīng) 可在酸催化劑存在下，使通式[5]的化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，生產(chǎn)通式[6]的化合物。

這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若對反應(yīng)沒有影響，則沒有特別地限制，但例如給出了脂族烴，如己烷、環(huán)己烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；脂族鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和類似物；酮類，例如丙酮、2-丁酮和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和類似物；腈類，例如乙腈和類似物；脂族羧酸，例如乙酸、丙酸和類似物；以及水和類似物，且可使用這些的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了酮，更優(yōu)選丙酮。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選1-50倍體積/重量的通式[5]的化合物，和優(yōu)選為1-10倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的酸催化劑，例如給出了布朗斯臺德(Broensted)酸，如鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、二氯乙酸和類似物；和路易斯酸，例如氯化鋁、三氟化硼、三氯化硼和類似物，和優(yōu)選對甲苯磺酸。
所使用的酸催化劑的用量可以等于或大于0.0001倍摩爾/摩爾通式[5]的化合物，和優(yōu)選為0.001-1倍摩爾。

沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但為-20℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為0-70℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選為30分鐘至20小時(shí)。

[生產(chǎn)方法2]
其中R2、R3和X1具有與上述相同的含義。

作為通式[8]的化合物或其鹽，例如市售的有丙二酸二乙酯、丙二酸二(叔丁酯)、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸叔丁酯、丙二腈和類似物。

可在存在或者不存在配體情況下，在存在或者不存在還原劑的情況下，在堿和鈀催化劑存在下，通過使通式[7]的化合物與通式[8]的化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而生產(chǎn)通式[9]的化合物或其鹽。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若對反應(yīng)沒有壞的影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯和類似物；酮類，例如丙酮、2-丁酮和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和類似物；以及腈類，例如乙腈和類似物；和可使用這些的混合物。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選1-20倍體積/重量通式[7]的化合物，和優(yōu)選為1-10倍(v/w)。
作為在這一反應(yīng)中所使用的堿，例如給出了金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉和類似物；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋇、磷酸鈉、磷酸鉀、氫化鈉和氫化鉀和類似物；有機(jī)堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和類似物。
所使用的堿的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[7]的化合物，優(yōu)選2-10倍摩爾，和更優(yōu)選2-4倍摩爾。

作為在這一反應(yīng)中所使用的鈀催化劑，例如給出了金屬鈀，例如鈀-碳、鈀黑和類似物；無機(jī)鈀鹽，例如氯化鈀；有機(jī)鈀鹽，例如乙酸鈀；有機(jī)鈀絡(luò)合物，例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和類似物；和聚合物固定的有機(jī)鈀絡(luò)合物，例如攜帶在聚合物內(nèi)的雙(乙酸)三苯基膦鈀(II)，攜帶在聚合物內(nèi)的雙(乙酸)二環(huán)己基膦鈀(II)和類似物。
沒有特別地限制所使用的鈀催化劑的用量，但優(yōu)選為0.0001-1倍摩爾/摩爾通式[7]的化合物，和更優(yōu)選0.005-0.1倍摩爾。

作為所使用的配體，視需要，在這一反應(yīng)中例如給出了三烷基膦，例如三甲基膦、三(叔丁基)膦和類似物；三環(huán)烷基膦，例如三環(huán)己基膦和類似物；三芳基膦，例如三苯基膦、三甲苯基膦和類似物；亞磷酸三烷酯，例如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丁酯和類似物；亞磷酸三環(huán)烷酯，例如亞磷酸三環(huán)己酯和類似物；亞磷酸三芳酯，例如亞磷酸三苯酯和類似物；咪唑鹽，例如1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑和類似物；二酮，例如乙酰丙酮、八氟乙酰丙酮和類似物；胺類，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三異丙胺和類似物；1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵；和2，2-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘和類似物。
沒有特別地限制所使用的配體的用量，但優(yōu)選為0.0001-2倍摩爾/摩爾通式[7]的化合物，和更優(yōu)選0.005-0.2倍摩爾。

作為所使用的還原劑，視需要，在這一反應(yīng)中，例如給出了硼氫化物絡(luò)合物，例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鈣、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和類似物。
沒有特別地限制所使用的還原劑的用量，但優(yōu)選為0.0001-1倍摩爾/摩爾通式[7]的化合物，和更優(yōu)選0.01-0.1倍摩爾。
通式[8]的化合物的用量為1-5倍摩爾/摩爾通式[7]的化合物，和更優(yōu)選1-2倍摩爾。
這一反應(yīng)可在0-200℃下，和優(yōu)選50-150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。

按照這一方式獲得的通式[9]的化合物或其鹽可在沒有分離的情況下，原樣地用于下一反應(yīng)中。

[生產(chǎn)方法3]
其中R2、R3和R4具有與上述相同的含義。

可在存在或者不存在水的情況下，在存在或者不存在醇的情況下，通過使通式[9]的化合物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)，從而生產(chǎn)通式[10]的化合物或其鹽。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)具有壞的影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚和二烷以及類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；酯類，例如乙酸乙酯。乙酸丁酯和類似物；酮類，例如丙酮、2-丁酮和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和類似物；二元醇類，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和類似物；腈類，例如乙腈和類似物；以及水和類似物，且可使用這些的混合物。
沒有特別地限制所使用的溶劑用量，但優(yōu)選為1-50倍體積/重量通式[9]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選1-15倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的酸，給出了無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、氯化氫、溴化氫和類似物；有機(jī)羧酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和類似物；以及有機(jī)磺酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸和類似物。
所使用的酸的用量可以等于或大于0.001倍摩爾/摩爾通式[9]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選0.01-5倍摩爾。
另外，酸可用作溶劑。
另外，作為在這一反應(yīng)中所使用的堿，給出了例如金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉和類似物；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀和類似物；和有機(jī)堿，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和類似物。
所使用的堿的用量為2-10倍摩爾/摩爾通式[9]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選2-5倍摩爾。
沒有特別地限制視需要在這一反應(yīng)中所使用的水量，但優(yōu)選為0.5-5倍體積/重量通式[9]的化合物或其鹽，以便使之具有溶劑的功能。
作為在這一反應(yīng)中視需要所使用的醇，給出了例如伯醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和類似物；和二元醇，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和類似物。
沒有特別地限制所使用的醇量，但優(yōu)選為0.5-5倍體積/重量通式[9]的化合物或其鹽，以便使之具有溶劑的功能。
這一反應(yīng)可在0-200℃下，和優(yōu)選20-150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。

可通過加熱，進(jìn)行視需要可進(jìn)行的脫羧反應(yīng)。在這一反應(yīng)中視需要所使用的酸，給出了例如無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氯化氫、溴化氫和類似物；有機(jī)羧酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和類似物；和有機(jī)磺酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸和類似物。
所使用的酸的用量可以等于或大于0.001倍摩爾/摩爾通式[9]的化合物或其鹽，和優(yōu)選0.01-5倍摩爾。
另外，酸可用作溶劑。

視需要可在同時(shí)存在溶劑下進(jìn)行這一反應(yīng)。
所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成壞的影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯和類似物；酮類，例如丙酮、2-丁酮和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和類似物；二元醇類，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和類似物；腈類，例如乙腈和類似物；以及水和類似物，和可使用這些的混合物。
這一反應(yīng)可在50-200℃下，和優(yōu)選50-150℃下進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。

[生產(chǎn)方法4]
其中R4具有與上述相同的含義。

可通過視需要使通式[11]的化合物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，將其衍生為化學(xué)式[14]的化合物(1-苯并噻吩-5-基)乙酸或其鹽，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，通過添加活化劑，使(1-苯并噻吩-5-基)乙酸或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)，從而生產(chǎn)化學(xué)式[15]的化合物2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物，和優(yōu)選四氫呋喃。
另外，可混合這些溶劑與鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、氯仿和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；和脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷、辛烷和類似物；并可使用混合溶劑。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選1-20倍體積/重量化學(xué)式[14]的化合物或其鹽，和優(yōu)選為2-10倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的堿金屬硼氫化物，例如給出了硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀和類似物，并優(yōu)選硼氫化鈉。
所使用的堿金屬硼氫化物的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[14]的化合物或其鹽，和優(yōu)選為1-2倍摩爾。

作為在這一反應(yīng)中所使用的活化劑，例如給出了質(zhì)子酸，例如硫酸、氯化氫、三氟乙酸和類似物，和優(yōu)選硫酸與氯化氫。所使用的活化劑的用量隨活化劑的種類不同而不同，但例如在硫酸的情況下，優(yōu)選0.5-1倍摩爾/摩爾堿金屬硼氫化物，和更優(yōu)選0.5-0.6倍摩爾。
另外，活化劑的添加時(shí)間隨活化劑的種類的不同而不同，但在硫酸的情況下，優(yōu)選10分鐘至6小時(shí)，和更優(yōu)選30分鐘至2小時(shí)。
另外，可將活化劑合適地溶解在溶劑內(nèi)，并可添加溶解的溶劑。

沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但可以是-20到150℃，和優(yōu)選0到80℃。
此外，更優(yōu)選在0-30℃下添加活化劑，和隨后在40-80℃下反應(yīng)的方法，這是因?yàn)榭梢种聘碑a(chǎn)物的生成。
另外，沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選1-20小時(shí)。

另外，可通過本身已知的方式進(jìn)行可視需要進(jìn)行的通式[11]的化合物或其鹽的水解反應(yīng)，例如可通過在堿存在下使其進(jìn)行水解反應(yīng)，從而衍生化學(xué)式[14]的化合物或其鹽。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、叔丁醇和類似物；以及水和類似物，和可使用這些溶劑的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了芳烴，例如苯、甲苯和二甲苯與醇的混合溶劑，和醇與水的混合溶劑，且優(yōu)選甲苯和甲醇的混合溶劑，以及甲醇和水的混合溶劑。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選0.5-10倍體積/重量通式[11]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選為0.5-5倍(v/w)。
作為在這一反應(yīng)中所使用的堿，給出了例如金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和類似物；和無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀和類似物。
作為優(yōu)選的堿，給出了無機(jī)堿，和優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
所使用的堿量可等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[11]的化合物或其鹽，且優(yōu)選為1-3倍摩爾。
優(yōu)選通過添加水進(jìn)行這一反應(yīng)。
所添加的水量可等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[11]的化合物或其鹽，優(yōu)選0.1-10倍(v/w)，和更優(yōu)選0.3-2倍(v/w)，以便使之具有溶劑的功能。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但它可以是0℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為10-40℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但可以是10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選1-24小時(shí)。

可在按照通常的方式終止反應(yīng)之后，分離按照這一方式獲得的化學(xué)式[14]的化合物或其鹽與反應(yīng)混合物。
例如，在終止反應(yīng)之后，可通過用稀鹽酸酸化，用有機(jī)溶劑，例如甲苯萃取，隨后除去溶劑，從而分離它。
另外，可通過添加堿到萃取物內(nèi)的方式，以鹽的形式分離它。
作為化學(xué)式[14]的化合物的鹽，若它通常是因在酸性基團(tuán)例如羧基內(nèi)的鹽而眾所周知，則沒有特別地限制該鹽，但給出了例如具有堿金屬，例如鈉、鉀、銫等的鹽，具有堿土金屬，例如鈣、鎂等的鹽；銨鹽；和具有含氮有機(jī)堿，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺等的鹽。
作為優(yōu)選的鹽，給出了具有堿金屬，例如鈉和鉀的鹽，和優(yōu)選鈉鹽。

[生產(chǎn)方法5]
其中R1具有與上述相同的含義。

可在堿存在下，通過使化學(xué)式[15]的化合物與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，獲得化學(xué)式[16]的化合物，隨后在酸存在下，使化學(xué)式[16]的化合物與通式[1]的醇進(jìn)行反應(yīng)，隨后使之衍生為通式[2]的化合物，和在堿存在下使通式[2]的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，從而生產(chǎn)化學(xué)式[17]的化合物3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽。

以下將詳細(xì)地描述本發(fā)明的生產(chǎn)方法。
邁克爾加成反應(yīng) 可在堿存在下，通過使化學(xué)式[15]的化合物與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，生產(chǎn)化學(xué)式[16]的化合物。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；和叔醇類，例如叔丁醇、叔戊醇和類似物；和可使用這些的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了單-的芳烴溶劑，和芳烴、醚類與叔醇類的混合溶劑，優(yōu)選單-的芳烴溶劑、芳烴和醚類的混合溶劑，和芳烴與叔醇類的混合溶劑，更優(yōu)選甲苯，甲苯與四氫呋喃的混合溶劑，和更優(yōu)選甲苯與叔戊醇的混合溶劑。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選0.5-10倍體積/重量通式[15]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選為0.5-3倍(v/w)。
另外，作為這些溶劑的添加劑，給出了伯醇，例如小量的甲醇、乙醇和類似物；仲醇，例如2-丙醇和類似物；以及水和類似物；可混合這些。
所使用的添加劑的用量等于或小于0.5倍體積/重量通式[15]的化合物或其鹽，和優(yōu)選等于或小于0.1倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的堿，給出了例如有機(jī)堿，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、四甲基氫氧化銨、芐基三甲基氫氧化銨和類似物；金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和類似物；無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼氫化鈉和類似物。
作為優(yōu)選的堿，給出了有機(jī)堿和金屬醇鹽，更優(yōu)選芐基三甲基氫氧化銨和叔丁醇鉀。
所使用的堿的用量可以等于或大于0.0001倍摩爾/摩爾化學(xué)式[15]的化合物，和優(yōu)選0.01-0.1倍摩爾。

另外，這一反應(yīng)可在催化劑存在下進(jìn)行。作為所使用的催化劑，視需要，給出了季銨鹽(它通常是已知的)，優(yōu)選四丁基溴化銨、芐基三甲基氯化銨和芐基三甲基溴化銨。
所使用的催化劑的用量可以等于或大于0.0001倍摩爾/摩爾化學(xué)式[15]的化合物，和優(yōu)選0.01-0.1倍摩爾。
作為堿，例如在使用無機(jī)堿，如氫氧化鈉和氫氧化鉀以及類似物的情況下，優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行這一反應(yīng)。
在這一反應(yīng)中所使用的丙烯腈的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[15]的化合物，和優(yōu)選1-2倍摩爾。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但可以是0℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為0-35℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但可以是1分鐘至24小時(shí)，和優(yōu)選30分鐘至4小時(shí)。
按照這一方式獲得的化學(xué)式[16]的化合物可在沒有分離的情況下原樣地用于下一反應(yīng)中。

酯化反應(yīng) 可在酸存在下，通過使化學(xué)式[16]的化合物與通式[1]的醇進(jìn)行反應(yīng)，生產(chǎn)通式[2]的化合物。
作為在這一反應(yīng)中所使用的酸，給出了例如無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氯化氫、溴化氫和類似物；和有機(jī)磺酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸和類似物。
作為優(yōu)選的酸，給出了無機(jī)酸，和更優(yōu)選硫酸與氯化氫。
所使用的酸的用量隨所使用的溶劑量不同而不同，但可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[16]的化合物，和優(yōu)選為2-10倍摩爾。
作為在這一反應(yīng)中所使用的通式[1]的醇，給出了直鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和類似物；支鏈烷醇，例如異丁醇和類似物；取代烷醇，例如甲氧基乙醇、氯代乙醇、環(huán)己烷乙醇和類似物；和芳烷基醇，例如芐醇、苯乙醇和類似物。
作為優(yōu)選的醇，給出了直鏈烷醇，和更優(yōu)選甲醇、乙醇、芐醇和丁醇。
所使用的醇的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[16]的化合物，優(yōu)選0.5-10倍(v/w)，和更優(yōu)選0.5-5倍(v/w)，以便使之具有溶劑的功能。

在這一反應(yīng)中，在使用無機(jī)酸，例如硫酸和氯化氫以及類似物；和有機(jī)磺酸，例如甲磺酸和類似物的情況下，優(yōu)選添加水進(jìn)行反應(yīng)。
所添加的水量可等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[16]的化合物，優(yōu)選1-10倍摩爾，和更優(yōu)選1-6倍摩爾。
這一反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行。
作為所使用的溶劑，沒有特別地限制，但給出了與邁克爾加成反應(yīng)相同的溶劑。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但可以是0℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為20-150℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但可以是10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選1-24小時(shí)。
按照這一方式獲得的通式[2]的化合物可在沒有分離的情況下原樣地用于下一反應(yīng)中。

水解反應(yīng) 可在堿存在下，通過水解化學(xué)式[2]的化合物，生產(chǎn)通式[17]的化合物或其鹽。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二烷和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；和醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、叔丁醇和類似物；以及水和類似物，和可使用這些溶劑的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了在酯化反應(yīng)中所使用的溶劑與醇類的混合溶劑，醇類、水的混合溶劑，和更優(yōu)選甲苯和甲醇的混合溶劑，和甲醇與水的混合溶劑。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選0.5-10倍體積/重量通式[2]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選為0.5-3倍(v/w)。
作為在這-反應(yīng)中所使用的堿，給出了例如金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉和類似物；和無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀和類似物。
作為優(yōu)選的堿，給出了無機(jī)堿，和優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
所使用的堿的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[2]的化合物，和優(yōu)選1-3倍摩爾。
優(yōu)選在添加水的情況下進(jìn)行這一反應(yīng)。
所添加的水量可等于或大于1倍摩爾/摩爾通式[2]的化合物，和優(yōu)選0.1-10倍(v/w)，和更優(yōu)選0.3-2倍(v/w)，以便使之具有溶劑的功能。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但可以是0℃到等于或小于溶劑的沸點(diǎn)，和優(yōu)選為10-40℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但可以是10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選1-24小時(shí)。

可在按照常見的方式終止反應(yīng)之后，從反應(yīng)混合物中分離按照這一方式獲得的化學(xué)式[17]的化合物或其鹽。
例如，在終止反應(yīng)之后，可通過用稀鹽酸酸化，隨后用有機(jī)溶劑，例如甲苯萃取并除去溶劑，從而分離化學(xué)式[17]的化合物或其鹽。
另外，可通過在萃取物內(nèi)添加堿，分離化學(xué)式[17]的化合物或其鹽。
作為化學(xué)式[17]的化合物的鹽，若該鹽通常因在酸性基團(tuán)，例如羧基內(nèi)的鹽而眾所周知，則沒有特別地限制，但給出了例如具有堿金屬，例如鈉、鉀、銫等的鹽；具有堿土金屬，例如鈣、鎂等的鹽；銨鹽；和具有含氮有機(jī)堿的鹽，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺等的鹽。
作為優(yōu)選的鹽，給出了具有堿金屬，例如鈉和鉀的鹽，和更優(yōu)選鈉鹽。

[生產(chǎn)方法6]
可通過使化學(xué)式[17]的化合物或其鹽衍生成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，從而生產(chǎn)化學(xué)式[18]的化合物1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇。

以下將詳細(xì)地描述該生產(chǎn)方法。

衍生成反應(yīng)性衍生物 可通過使化學(xué)式[17]的化合物或其鹽與活化劑反應(yīng)，將其衍生成反應(yīng)性衍生物。
作為反應(yīng)性衍生物，給出了例如酰鹵、酸酐、活化的酰胺以及活化的酯和類似物，和優(yōu)選酰鹵。
作為衍生成反應(yīng)性衍生物的方法，給出了例如使用鹵化劑，例如亞硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和類似物衍生成酰鹵；通過與酰鹵，如氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異丁酯、戊酰氯和類似物縮合，衍生成酸酐；通過使用咪唑縮合和活化的酰胺劑，如羰基二咪唑和類似物，衍生成活化的酰胺；和通過與對硝基苯酚、2-巰基苯并噻唑和類似物衍生成活化酯。
作為衍生為反應(yīng)性衍生物的方法，優(yōu)選通過使用鹵化劑衍生成酰鹵，和更優(yōu)選通過使用亞硫酰氯衍生成酰氯。
在這一衍生反應(yīng)中所使用的活化劑的用量隨活化劑的種類不同而不同，但給出了例如在亞硫酰氯的情況下，它可以等于或大于0.5倍摩爾/摩爾化學(xué)式[17]的化合物或其鹽，和優(yōu)選1-2倍摩爾。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和類似物；亞砜，例如二甲亞砜和類似物；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和類似物；酮類，例如丙酮、2-丁酮和類似物；和腈類，例如乙腈和類似物；和可使用這些溶劑的混合物。
作為優(yōu)選的溶劑，給出了芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；和優(yōu)選甲苯和1，2-二甲氧基乙烷。
沒有特別地限制所使用的溶劑量，但優(yōu)選1-20倍體積/重量化學(xué)式[17]的化合物或其鹽，和更優(yōu)選為1-10倍(v/w)。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但優(yōu)選為-60到150℃，和更優(yōu)選-30到120℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選30分鐘至20小時(shí)。
可分離并純化按照這一方式衍生的化學(xué)式[17]的化合物或其鹽的反應(yīng)性衍生物，但優(yōu)選在沒有分離的情況下進(jìn)行下一反應(yīng)。

酰胺化反應(yīng) 可在堿存在下，通過使以上所述的化學(xué)式[17]的化合物或其鹽的反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，生產(chǎn)化學(xué)式[18]的化合物。
作為這一反應(yīng)中所使用的堿，給出了例如有機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶和類似物；和無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和類似物。
作為優(yōu)選的堿，給出了無機(jī)堿，和更優(yōu)選氫氧化鈉。
所使用的堿的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[17]的化合物或其鹽，和優(yōu)選1-10倍摩爾。
3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽的用量可以等于或大于1倍摩爾/摩爾化學(xué)式[17]的化合物或其鹽，和優(yōu)選1-2倍摩爾。
另外，優(yōu)選使用在水溶液內(nèi)的3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽。
沒有特別地限制3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽在其內(nèi)溶解的水的用量，但優(yōu)選1-20倍摩爾/重量化學(xué)式[17]的化合物或其鹽，和優(yōu)選1-10倍(v/w)。
沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但優(yōu)選-60到100℃，和更優(yōu)選-30到50℃。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但為10分鐘至50小時(shí)，和優(yōu)選30分鐘至20小時(shí)。
在終止反應(yīng)之后，可通過進(jìn)行處理，例如中和反應(yīng)混合物，和視需要用水稀釋，和隨后的溫?zé)崤c冷卻操作，通過從反應(yīng)混合物中結(jié)晶，從而分離并純化按照這一方式獲得的化學(xué)式[18]的化合物。

[生產(chǎn)方法7]
可在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，如質(zhì)子酸、甲基化劑和甲硅烷基化劑和類似物，通過使化學(xué)式[18]的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生產(chǎn)化學(xué)式[19]的化合物1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽。
這一反應(yīng)通常在溶劑存在下進(jìn)行，所使用的溶劑若沒有對反應(yīng)造成影響，則沒有特別地限制，但給出了例如醚類，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、二烷和類似物；和更優(yōu)選四氫呋喃。
另外，這些溶劑可與鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿和類似物；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯和類似物；以及脂族烴，例如己烷、環(huán)己烷、辛烷和類似物混合使用。
所使用的溶劑用量優(yōu)選為1-20倍體積/重量化學(xué)式[18]的化合物，和更優(yōu)選3-10倍(v/w)。

作為在這一反應(yīng)中所使用的堿金屬硼氫化物，給出了例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀和類似物，和優(yōu)選硼氫化鈉。
堿金屬硼氫化物的用量優(yōu)選為1-10倍摩爾/摩爾化學(xué)式[18]的化合物，和更優(yōu)選2-3倍摩爾。

作為這一反應(yīng)中所使用的活化劑，給出了例如質(zhì)子酸，如硫酸、氯化氫、三氟乙酸和類似物；甲基化劑，如硫酸甲酯和類似物；和甲硅烷基化劑，如三甲基甲硅烷基氯和類似物。
作為優(yōu)選的活化劑，給出了質(zhì)子酸，例如硫酸、氯化氫和類似物，和更優(yōu)選硫酸。
所使用的活化劑的用量隨活化劑的種類不同而不同，但例如在硫酸的情況下，優(yōu)選0.5-1倍摩爾/摩爾堿金屬硼氫化物，和更優(yōu)選0.5-0.6倍摩爾。
另外，活化劑的添加時(shí)間隨活化劑的種類不同而不同，但在硫酸的情況下，優(yōu)選10分鐘至6小時(shí)，和更優(yōu)選30分鐘至4小時(shí)。
另外，活化劑可合適地溶解在溶劑內(nèi)，和可添加已溶解的溶劑。

此外，在堿金屬硼氫化物的用量為2.0-2.2倍摩爾/摩爾化學(xué)式[18]的化合物和硫酸的用量為0.5-0.6倍摩爾/摩爾堿金屬硼氫化物和硫酸的滴加時(shí)間為1-4小時(shí)的情況下，可獲得高純度的化學(xué)式[19]的化合物或其鹽，這是因?yàn)閷⑦M(jìn)一步抑制副產(chǎn)物的形成。

沒有特別地限制反應(yīng)溫度，但可以是-20到150℃，和優(yōu)選0-70℃。
在于0-30℃下添加活化劑之后，優(yōu)選在30-70℃下反應(yīng)，和在于0-30℃下添加活化劑之后，更優(yōu)選在40-60℃下反應(yīng)。
沒有特別地限制反應(yīng)時(shí)間，但可以是10分鐘至50小時(shí)，優(yōu)選1-20小時(shí)。

在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的生產(chǎn)方法，給出了下述方法。
優(yōu)選通過在醚(3-10倍(v/w))內(nèi)懸浮化學(xué)式[18]的化合物，添加堿金屬硼氫化物(2-3倍摩爾)，在0-30℃下添加活化劑，和隨后在30-70℃下反應(yīng)1-20小時(shí)的方法，更優(yōu)選在醚(3-10倍(v/w))內(nèi)懸浮化學(xué)式[18]的化合物，添加硼氫化鈉(2-3倍摩爾)，在0-30℃下添加質(zhì)子酸(0.5-1倍摩爾/摩爾硼氫化鈉)，和隨后在30-70℃下反應(yīng)1-20小時(shí)的方法，和進(jìn)一步優(yōu)選在四氫呋喃(3-10倍(v/w))內(nèi)懸浮化學(xué)式[18]的化合物，添加硼氫化鈉(2.0-2.2倍摩爾)，添加硫酸(0.5-0.6倍摩爾/摩爾硼氫化鈉)，在0-30℃下經(jīng)1-4小時(shí)添加硫酸，和隨后在40-60℃下反應(yīng)1-20小時(shí)的方法。

在終止反應(yīng)之后，可按照常見的方式分離按照這一方式獲得的化學(xué)式[19]的化合物或其鹽。
例如，在終止反應(yīng)之后，可通過添加6.0mol/L鹽酸，分解過量的還原劑，冷卻到室溫，隨后用含水氫氧化鈉使反應(yīng)混合物成堿性，用有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯萃取，和隨后從萃取物中除去溶劑，從而分離化學(xué)式[19]的化合物或其鹽。
另外，可通過添加酸到萃取物內(nèi)，從而分離化學(xué)式[19]的化合物或其鹽。

作為化學(xué)式[19]的化合物或其鹽，若該鹽通常因在堿性基團(tuán)，例如氨基內(nèi)的鹽而眾所周知，則沒有特別地限制它，但給出了例如具有無機(jī)酸，例如氯化氫、溴化氫、硝酸、硫酸和類似物的鹽；具有有機(jī)羧酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸和類似物的鹽；和具有磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、1，3，5-三甲基苯磺酸、萘磺酸和類似物的鹽。
作為優(yōu)選的鹽，給出了藥學(xué)上可接受的鹽，和更優(yōu)選具有馬來酸的鹽。

在本發(fā)明的化合物中，若存在異構(gòu)體(例如，光學(xué)異構(gòu)體)、水合物、溶劑化物和各類晶體形式，則本發(fā)明包括所有這些。
另外，在以上所述的生產(chǎn)方法所使用的化合物中，若存在異構(gòu)體(例如，光學(xué)異構(gòu)體)、水合物、溶劑化物和各類晶體形式，則在本發(fā)明的生產(chǎn)方法中可使用所有這些。
實(shí)施例
接下來，在下述參考例和實(shí)施例中將描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明不打算限制至此。
在洗脫劑內(nèi)的混合比以體積計(jì)。在沒有特別說明的情況下，在硅膠柱色譜內(nèi)的載體是B.W.硅膠，BW-127ZH或PSQ100B(Fuji SilysiaChemical Ltd.的產(chǎn)品)。
在實(shí)施例中的縮寫是指下述Me甲基；Et乙基，Pr丙基，Bu丁基；tBu叔丁基；DMSO-d6二甲亞砜-d6
參考例1
在不大于20℃下，向546g苯硫酚的水(275mL)懸浮液中逐滴添加585g氫氧化鉀的水(550mL)溶液。接下來，向其中逐滴添加492g氯代乙酸的水(825mL)溶液，然后在80-90℃下攪拌3小時(shí)。在冷卻反應(yīng)混合物之后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.5，并向其中添加1650mL二氯甲烷和550mL水。分離有機(jī)層，并添加無水硫酸鎂。過濾掉不溶物，并向?yàn)V液中添加5.95g氯化鐵(III)，和在5-10℃下逐滴添加832g溴，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。在冷卻反應(yīng)溶液到5℃之后，向其中逐滴添加187g亞硫酸鈉的水(825mL)溶液，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.2。在5-10℃下攪拌1小時(shí)之后，通過過濾收集沉淀，提供固體物質(zhì)。向這一固體物質(zhì)中添加2000mL甲苯，通過添加和共沸蒸餾，從中除去水。在2小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)冷卻反應(yīng)混合物到5℃。在相同溫度下攪拌1小時(shí)之后，通過過濾收集晶體沉淀，以固體形式提供1108g(4-溴苯硫基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值3.65(2H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)
參考例2
向88.9g氫氧化鈉的水(600mL)溶液中添加200g 4-溴苯硫酚和逐滴添加105g氯代乙酸的水(300mL)溶液，然后在60-70℃下攪拌1小時(shí)。在冷卻反應(yīng)混合物到40℃之后，向其中添加140mL鹽酸和600mL甲苯，然后將其加熱到80℃。分離有機(jī)層，并緩慢冷卻到5℃。在相同溫度下攪拌1小時(shí)之后，通過過濾收集晶體沉淀，以固體形式提供243g(4-溴苯硫基)乙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與參考例1的數(shù)值一致。

實(shí)施例1-1
向250g(4-溴苯硫基)乙酸的二氯甲烷(750mL)懸浮液中添加2.5mL N，N-二甲基甲酰胺和132g亞硫酰氯，然后回流1小時(shí)。在冷卻反應(yīng)混合物到20℃之后，在5-15℃下向其中逐滴添加148g氯化鋁的二氯甲烷(1500mL)懸浮液，然后在15-25℃下攪拌1.5小時(shí)。接下來，在冷卻下，將這一反應(yīng)混合物逐滴加入到1310mL水和188mL鹽酸的混合溶液中。分離有機(jī)層，向其中添加1250mL水，和用5％碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH到3.0。分離有機(jī)層并冷卻到5℃。向其中添加15.3g硼氫化鈉和500mL甲醇，然后在10-20℃下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中添加750mL水，接著使用乙酸調(diào)節(jié)pH到7.0，并在室溫下靜置過夜。向該反應(yīng)溶液中添加200mL 5％氫氧化鉀水溶液，并分離有機(jī)層。向該有機(jī)層中添加25.0g活性炭，然后在室溫下攪拌。過濾掉不溶物，并蒸餾掉濾液中的溶劑。向所得殘?jiān)刑砑迎h(huán)己烷，通過過濾收集沉淀的晶體，以淺紅色固體形式提供194g 5-溴-2，3-二氫-1-苯并噻吩-3-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值2.18(1H，d，J＝8.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝12.0，4.4Hz)，3.61(1H，dd，J＝12.0，6.3Hz)，5.30-5.40(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)。

實(shí)施例1-2
向300g 5-溴-2，3-二氫-1-苯并噻吩-3-醇的丙酮(600mL)溶液中添加12.4g一水合對甲苯磺酸，然后回流2小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中添加15.0g活性炭，然后攪拌。過濾掉不溶物。并用300mL丙酮洗滌。合并濾液和洗滌液，在5-15℃下向其中逐滴添加2700mL水。通過過濾收集沉淀，以淺紫色固體形式提供268g 5-溴-1-苯并噻吩。
1H-NMR(CDCl3)δ值7.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝1.9Hz)
實(shí)施例2-1
(1)向0.02g三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的懸浮液中添加0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷、1.76g碳酸銫、0.50g 5-溴苯并噻吩和0.45g丙二酸二乙酯，然后回流2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，接著使用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)到pH2。分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜(稀釋劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，純化所得殘?jiān)园咨腆w形式提供0.69g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，4.1-4.3(4H，m)，4.73(1H，s)，7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝5.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz) (2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二乙酯的乙二醇(1.0mL)懸浮液中添加1.0mL 40％(w/w)氫氧化鉀水溶液和0.3mL水，然后回流2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和甲苯，并分離含水層。使用6mL/l鹽酸調(diào)節(jié)pH到2，并向其中添加乙酸乙酯。分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘?jiān)鼞腋〉?mL甲苯中，并向其中添加0.01g一水合對甲苯磺酸，然后回流30分鐘。減壓蒸餾掉溶劑，并向所得殘?jiān)刑砑蛹妆胶铜h(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以淺黃色固體形式提供0.02g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值3.76(2H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.73(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)
實(shí)施例2-2
(1)向0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中添加0.02g三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1.76g碳酸銫、0.50g 5-溴苯并噻吩和0.61g丙二酸叔丁酯，然后回流2小時(shí)。接下來，向其中添加0.02g三(二亞芐基丙酮)鈀(0)和0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷，然后回流1小時(shí)。將這一反應(yīng)混合物添加到30mL水和20mL乙酸乙酯的混合溶液中，并使用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到3。分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜法(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化所得殘?jiān)?，以白色固體形式提供0.49g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二(叔丁酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.47(18H，s)，4.55(1H，s)，7.32(1H，d，J＝5.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.84(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz) (2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二(叔丁酯)的甲苯(2.5mL)溶液中添加0.01g一水合對甲苯磺酸，然后回流1小時(shí)。在冷卻反應(yīng)混合物之后，通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供0.14g2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值4.80(1H，s)，7.3-7.5(1H，m)，7.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz) (3)向0.10g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸的二甲苯(2mL)懸浮液中添加4mg一水合對甲苯磺酸，然后回流1小時(shí)。減壓蒸餾掉溶劑，并向所得殘?jiān)刑砑迎h(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供0.08g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例2-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例2-3
向0.21g氰基乙酸乙酯的甲苯(3mL)溶液中添加0.41g叔丁醇鉀、0.30g 5-溴苯并噻吩和0.02g四(三苯基膦)鈀(0)，然后回流7.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水，并使用鹽酸調(diào)節(jié)pH到2。向其中添加乙酸乙酯，并過濾掉不溶物。分離有機(jī)層，用水洗滌，和在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化所得殘?jiān)?，以淺黃色固體形式提供0.16g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-氰基乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，m)，4.84(1H，s)，7.37(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz)
實(shí)施例2-4
向0.16g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)的甲苯(25mL)懸浮液中添加0.12g三苯基膦、0.01g硼氫化鈉、5.79g叔丁醇鉀和2.92g氰基乙酸乙酯，然后在室溫下攪拌10分鐘。向其中添加5.00g 5-溴苯并噻吩和25mL甲苯，然后回流4小時(shí)。向其中添加0.14g四(三苯基膦)鈀(0)，然后回流2小時(shí)。接下來，向反應(yīng)溶液中添加25mL乙醇、2.82g氫氧化鈉和5mL水，然后回流6小時(shí)。向其中添加2.82g氫氧化鈉，然后回流5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加15mL水和0.5g活性炭，并過濾掉不溶物。分離含水層，并向該溶液中添加35mL乙醇。使用15mL鹽酸調(diào)節(jié)pH到2。向其中添加15mL水，然后在40℃下攪拌。向其中添加30mL水，攪拌。之后冷卻它。通過過濾收集沉淀，以淺黃色固體形式提供3.38g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例2-1(2)中的數(shù)值一致。

向0.16g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)的1，2-甲氧基乙烷(25mL)懸浮液中添加0.12g三苯基膦、0.01g硼氫化鈉、5.53g叔丁醇鉀和3.48g氰基乙酸叔丁酯，然后在室溫下攪拌10分鐘。向其中添加5.00g 5-溴苯并噻吩，然后回流2小時(shí)。在向該反應(yīng)混合物中添加15mL水之后，使用2mL鹽酸調(diào)節(jié)pH到1。通過過濾收集沉淀，以淺黃色固體形式提供5.69g 2-(1-苯并噻吩-5-基)2-氰基乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.45(9H，s)，4.73(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)
實(shí)施例2-6
向250g 5-溴苯并噻吩的1，2-二甲氧基乙烷(1.00L)的溶液中添加276g叔丁醇鉀和174g氰基乙酸叔丁酯。在80-85℃下向其中添加8.23g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和6.15g三苯基膦，然后回流2小時(shí)。接下來，向該反應(yīng)混合物中添加500mL乙二醇、250mL水和263g氫氧化鉀，然后回流4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加1.50L水和12.5g硅藻土(cellpure，Advanced Minerals Company的產(chǎn)品)。在過濾掉不溶物之后，向?yàn)V液中添加250mL甲苯，并分離含水層。向該含水層中添加375mL甲苯和375mL乙酸乙酯，使用505mL鹽酸調(diào)節(jié)pH到1，并分離有機(jī)層。用12.5g活性炭處理有機(jī)層。減壓蒸餾掉溶劑，向其中添加甲苯。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供176g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例2-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例2-7
向0.30g 4-溴苯并噻吩的1，2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中添加0.33g叔丁醇鉀、0.21g氰基乙酸叔丁酯、0.01g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和0.01g三苯基膦，然后回流40分鐘。向其中添加0.33g叔丁醇鉀、0.01g二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和0.01g三苯基膦，然后回流30分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯的混合溶液，并使用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到1，分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜法(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化所得殘?jiān)?，以淺棕色油狀形式提供0.26g 2-(1-苯并噻吩-4-基)-2-氰基乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.42(9H，s)，5.03(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.59(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz) (2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-4-基)-2-氰基乙酸叔丁酯的乙二醇(1.0mL)的溶液中添加1.0mL 40％(w/w)氫氧化鉀的水溶液和0.3mL水，然后在95-105℃下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和甲苯，并分離有機(jī)層。使用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到2，向其中添加乙酸乙酯。分離有機(jī)層，和在無水硫酸鎂上干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑迎h(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供0.15g 2-(1-苯并噻吩-4-基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值3.95(2H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)
實(shí)施例3-1
在340mL四氫呋喃中懸浮50.2g硼氫化鈉，向其中連續(xù)滴加170g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的四氫呋喃(340mL)溶液，和65.1g硫酸，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中逐滴添加85mL丙酮，然后攪拌30分鐘。向其中添加510mL水和680mL甲苯。分離有機(jī)層，向其中添加510mL水，和使用48mL 20％(w/w)氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到12。分離有機(jī)層，并用水洗滌，接著蒸餾掉溶劑。向其中添加環(huán)己烷和甲苯。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供135g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.41(1H，t，J＝6.0Hz)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.8-4.0(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)
實(shí)施例3-2 在5mL 1，2-二甲氧基乙烷中懸浮2.95g硼氫化鈉，向其中逐滴添加10g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)溶液，和11mL 6.9mol/L鹽酸/1，2-二甲氧基乙烷溶液，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中逐滴添加5mL丙酮，然后攪拌30分鐘。向其中添加20mL水、30mL甲苯和2mL 2mol/L鹽酸。接下來，在使用20mL2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到9.5之后，分離有機(jī)層。在無水硫酸鎂上干燥有機(jī)層，接著蒸餾掉溶劑。向其中添加環(huán)己烷并攪拌。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供7.84g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。

實(shí)施例3-3 在40mL四氫呋喃中懸浮4.72g硼氫化鈉，向這一溶液中逐滴添加20g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的四氫呋喃(60mL)溶液，和6.12g硫酸。加熱該溶液到66℃，接著在常壓下蒸餾掉約40mL溶劑。然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在冷卻之后，向這一反應(yīng)混合物中逐滴添加10mL丙酮，然后攪拌30分鐘。向其中添加90mL水和80mL甲苯。分離有機(jī)層，向其中添加60mL水，和使用5mL 5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到13.6。分離有機(jī)層，用水洗滌，接著蒸餾掉溶劑，并向其中添加環(huán)己烷和甲苯。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供16.5g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例3-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例4-1
(1)向0.23g 40％(w/w)芐基三甲基氫氧化銨水溶液的甲苯(5mL)懸浮液中添加5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，并在0-5℃下逐滴添加2.20mL丙烯腈，然后在0-20℃下攪拌1小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加0.125mL鹽酸。向其中添加10mL丙醇、1.0mL水和3.1mL硫酸，然后回流6.5小時(shí)。在冷卻之后，向反應(yīng)混合物中添加10mL水和10mL甲苯。分離有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜法(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1到7∶1)，純化所得殘?jiān)?，以無色油狀形式提供7.21g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.57-1.67(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，4.02(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝5.6Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz) (2)向12.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丙酯的甲醇(12mL)溶液中添加2.76g氫氧化鉀的水(12mL)溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓蒸餾掉反應(yīng)混合物，向其中添加36mL甲苯和36mL水。使用8mL 6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.9。分離有機(jī)層，接著減壓蒸餾掉溶劑。向其中添加12mL甲苯和24mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供8.91g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝5.5，0.6Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)
實(shí)施例4-2
(1)向5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(5mL)懸浮液中添加0.23g 40％(w/w)芐基三甲基氫氧化銨水溶液和2.28mL四氫呋喃，并在0-10℃下逐滴添加2.20mL丙烯腈，然后在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加0.1mL鹽酸，10mL丁醇和5mL 50％(w/w)硫酸，然后回流15小時(shí)。在冷卻之后，向反應(yīng)混合物中添加15mL水。分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜法(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化所得殘?jiān)?，以無色油狀形式提供6.65g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.3Hz)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz) (2)向5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丁酯的甲醇(5mL)溶液中添加1.10g氫氧化鉀的水(5mL)溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸餾掉反應(yīng)混合物，向其中添加30mL甲苯和30mL水。使用3.5mL 6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.6。分離有機(jī)層，接著減壓蒸餾掉溶劑。向其中添加15mL甲苯和30mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供3.60g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例4-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例4-3
(1)向5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(5mL)懸浮液中添加0.23g 40％(w/w)芐基三甲基氫氧化銨的水溶液和2.28mL四氫呋喃，并在5℃下逐滴添加2.22mL丙烯腈，然后在0-15℃下攪拌1.5小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加0.13mL鹽酸、10mL甲醇和1.52g水。向其中引入9.47g氯化氫，然后回流4小時(shí)。在冷卻之后，向反應(yīng)混合物中添加15mL水和10mL甲苯。分離有機(jī)層，并在無水硫酸鎂上干燥。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。使用硅膠柱色譜法(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化所得殘?jiān)?，以無色油狀形式提供7.36g3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.65(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.28(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz) (2)向5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸甲酯的甲醇(5mL)溶液中添加1.27g氫氧化鉀的水(5mL)溶液，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾掉該反應(yīng)混合物，向其中添加30mL甲苯和30mL水。使用5mL 6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.0。分離有機(jī)層，接著減壓蒸餾掉溶劑。向其中添加11mL甲苯和30mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供4.51g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例4-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例4-4
向50.0g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(50mL)懸浮液中添加2.35g 40％(w/w)芐基三甲基氫氧化銨水溶液，并在8-15℃下逐滴添加17.9g丙烯腈，然后在10-20℃下攪拌1.5小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加1.25mL鹽酸、100mL丙醇和5.05g水。向其中逐滴添加55.0g硫酸，然后回流6小時(shí)。在冷卻之后，向該反應(yīng)混合物中添加100mL水。分離有機(jī)層。向其中添加50mL甲醇并逐滴添加31.5g氫氧化鉀的水(50mL)溶液，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加75mL甲苯和75mL水。分離含水層，向其中添加100mL甲苯，使用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到0.9，并分離有機(jī)層。在減壓蒸餾掉溶劑之后，向其中添加50mL甲苯和125mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供59.6g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸酯。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例4-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例4-5
向260g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(260mL)懸浮液中添加43.8g 2-丙醇和1.64g叔丁醇鉀，然后攪拌0.5小時(shí)。在冷卻反應(yīng)混合物到15℃之后，向其中逐滴添加116g丙烯腈，然后在15-25℃下攪拌1小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加6.5mL鹽酸、520mL甲醇和78.9g水。在10-25℃下向其中引入310g氯化氫，然后回流3小時(shí)。在冷卻之后，向這一反應(yīng)混合物中添加780mL水和520mL甲苯，并分離有機(jī)層。向該有機(jī)層中逐滴添加260mL甲醇和164g氫氧化鉀的水(260mL)溶液，然后在30-35℃下攪拌2小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加260mL水，并分離有機(jī)層。向該含水層中添加520mL甲苯和260mL水，并逐滴添加234mL鹽酸，并分離有機(jī)層。在從有機(jī)層中減壓蒸餾掉390mL溶劑之后，向其中添加1040mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供326g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例4-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例4-6 向180g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(360mL)懸浮液中添加4.22g 40％(w/w)芐基三甲基氫氧化銨的水溶液，并在30℃下逐滴添加8.04g丙烯腈。在冷卻反應(yīng)混合物到20℃之后，向其中逐滴添加53.6g丙烯腈，然后在15-25℃下攪拌2小時(shí)。向這一反應(yīng)混合物中添加27mL鹽酸和180mL甲醇。在10-25℃下，向其中引入97g氯化氫，然后在30-40℃下攪拌30分鐘并回流3小時(shí)。在冷卻之后，向該反應(yīng)混合物中添加360mL水，并分離有機(jī)層。向該有機(jī)層中逐滴添加180mL甲醇和113g氫氧化鉀的水(180mL)溶液，然后在30-35℃下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加360mL水，并分離有機(jī)層。向這一含水層中添加360mL甲苯并逐滴添加151mL鹽酸，和分離有機(jī)層。在從有機(jī)層中常壓蒸餾掉126mL溶劑之后，向其中添加1080mL環(huán)己烷。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供222g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例4-1(2)中的數(shù)值一致。

實(shí)施例5-1
在15mL 1，2-二甲氧基乙烷內(nèi)溶解10.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加0.1mL N，N-二甲基甲酰胺和5.23g亞硫酰氯，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在5-15℃下將這一反應(yīng)溶液逐滴添加到50mL水、7.19g氫氧化鈉和7.69g 3-氮雜環(huán)丁醇1/2酒石酸酯的混合溶液中，然后在相同溫度下攪拌2小時(shí)。向其中添加90mL水。通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供11.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值2.25-2.35(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.65-3.80(5H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)
實(shí)施例5-2 在116mL甲苯中懸浮29.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加0.6mL N，N-二甲基甲酰胺和14.5g亞硫酰氯，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。之后，減壓蒸餾掉62mL溶劑。在10-20℃下將這一反應(yīng)溶液逐滴添加到87mL水、13.9g氫氧化鈉和25.7g 3-氮雜環(huán)丁醇1/2酒石酸酯的混合溶液中，然后在20-25℃下攪拌1小時(shí)并靜置過夜。在冷卻反應(yīng)溶液之后，使用7mL乙酸調(diào)節(jié)pH到6。在10-15℃下攪拌1小時(shí)之后，通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供31.9g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例5-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例5-3 在75mL 1，2-二甲氧基乙烷內(nèi)溶解50.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加26.1g亞硫酰氯，然后回流2小時(shí)。在冷卻之后，在-5到10℃下，將這一反應(yīng)溶液逐滴添加到125mL水、20.0g氫氧化鈉和25.2g 3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽的混合溶液中，然后在0-15℃下攪拌30分鐘。向其中添加75mL水，然后加熱到40℃并溶解。在冷卻之后，通過過濾收集沉淀，以白色固體形式提供56.5g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇。
在CDCl3內(nèi)的1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例5-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-1
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的雙(2-甲氧基乙基)醚(5mL)的懸浮液中添加0.37g硼氫化鈉，然后冷卻到10℃。在5-10℃下經(jīng)20分鐘向其中逐滴添加2.49mL氯代三甲基硅烷，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)和在40℃下攪拌4小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L鹽酸，然后在70-75℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加無水硫酸鎂和活性炭。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.36g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(5mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.72g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.65-1.75(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，3.14(2H，t，J＝7.4Hz)，3.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，6.06(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)
實(shí)施例6-2 向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的懸浮液中添加0.37g硼氫化鈉，然后冷卻到10℃。在5-10℃下向其中逐滴添加2.49mL氯代三甲基硅烷，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)和在40℃下攪拌4小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L鹽酸，然后在70-75℃下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加無水硫酸鎂和活性炭。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.36g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(5mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.71g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-3 向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的四氫呋喃(5mL)的懸浮液中添加0.37g硼氫化鈉，并經(jīng)30分鐘逐滴添加0.75mL三氟乙酸的四氫呋喃(1mL)溶液，然后回流2小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L鹽酸，然后回流1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，并分離有機(jī)層。向該有機(jī)層中添加乙酸乙酯，和采用20％(w/w)的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.36g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(5mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.62g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-4 向0.50g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇的四氫呋喃(3mL)的懸浮液中添加0.19g硼氫化鈉，然后加熱到50℃，在50-55℃下經(jīng)10分鐘向其中逐滴添加0.46mL硫酸二甲酯在四氫呋喃(1mL)溶液，然后在相同溫度下攪拌2.5小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加1.64mL 6.0mol/L鹽酸，然后回流1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯，和采用20％(w/w)的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.18g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(3.75mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.49g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜的化學(xué)位移值與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-5 向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的雙(2-甲氧基乙基)醚(5mL)的懸浮液中添加0.37g硼氫化鈉，然后冷卻到10℃，在5-15℃下經(jīng)12分鐘向其中逐滴添加2.46mL4.0mol/L氯化氫/二烷，然后在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時(shí)和在35-40℃下攪拌6小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L鹽酸，然后在65-70℃下攪拌1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加在無水硫酸鎂和活性炭。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.36g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(5mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.86g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-6 向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的懸浮液中添加0.37g硼氫化鈉，然后冷卻到10℃，在5-15℃下經(jīng)10分鐘向其中逐滴添加2.46mL4.0mol/L氯化氫/二烷，然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)和在35-40℃下攪拌6小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L鹽酸，然后在65-70℃下攪拌1.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，按序用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加無水硫酸鎂和活性炭。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.36g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(5mL)中硬化，以無色晶體形式提供0.93g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-7 向20.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(70mL)的懸浮液中添加5.46g硼氫化鈉，然后冷卻到15℃。在15-20℃下經(jīng)40分鐘向其中逐滴添加20.6mL7.0mol/L氯化氫/1，2-二甲氧基乙烷，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)，和在53-57℃下攪拌4小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加65.5mL6.0mol/L鹽酸，然后在65-70℃下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向其中添加100mL水和100mL乙酸乙酯，并采用5.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層之后，用50mL水洗滌，和用6.0mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.0。分離含水層，向其中添加50mL乙酸乙酯。采用5.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到10.0。分離有機(jī)層，向其中添加無水硫酸鎂。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.22g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(100mL)中硬化，以無色晶體形式提供19.2g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。

實(shí)施例6-8 向5.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇的四氫呋喃(35.0mL)的懸浮液中添加1.61g硼氫化鈉，并在室溫下經(jīng)30分鐘逐滴添加2.09g硫酸的四氫呋喃(15mL)溶液，然后在48-52℃下攪拌7.5小時(shí)。在冷卻之后，向其中逐滴添加16.4mL6.0mol/L的鹽酸，然后回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向其中添加水和乙酸乙酯，并采用5.0mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到9.5。分離有機(jī)層，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加無水硫酸鎂和活性炭。在過濾掉不溶物之后，減壓蒸餾掉溶劑。向所得殘?jiān)刑砑?.81g馬來酸，從乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶劑(25mL)中硬化，以無色晶體形式提供4.82g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。

實(shí)施例6-9 向340g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的四氫呋喃(2.38L)的懸浮液中添加110g硼氫化鈉，并在室溫下經(jīng)1小時(shí)逐滴添加142g硫酸的四氫呋喃(1.02L)溶液，然后在45-55℃下攪拌5小時(shí)。在冷卻之后，向其中添加170mL丙酮并逐滴添加204mL 36％鹽酸，然后在室溫下攪拌3小時(shí)并靜置過夜。向反應(yīng)混合物中添加1.02L水，和減壓蒸餾掉3.34L溶劑。在冷卻之后，向其中添加0.68L乙酸乙酯，并在14-22℃下逐滴添加147g氫氧化鈉的水(0.68L)溶液，然后在7-15℃下攪拌30分鐘。過濾掉不溶物，用0.34L乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，并分離有機(jī)層，用0.68L水洗滌。在將2.04L 2-丙醇加入到有機(jī)層中之后，在減壓下蒸餾掉3.01L溶劑、向其中添加1.02L乙酸乙酯和34g活性炭，然后攪拌20分鐘。過濾掉不溶物，并用0.34L乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，向其中添加116g馬來酸。在加熱這一反應(yīng)混合物并溶解之后，緩慢冷卻它。通過過濾收集沉淀，以無色晶體形式提供376g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜與實(shí)施例6-1中的數(shù)值-致。

實(shí)施例6-10 向50.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的四氫呋喃(250mL)的懸浮液中添加13.6g硼氫化鈉并在室溫下逐滴添加18.5g硫酸3小時(shí)，然后在45-55℃下攪拌4.5小時(shí)。在冷卻之后，向其中添加15mL丙酮和逐滴添加120mL 6.0mol/L鹽酸，然后回流1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加150mL水，和減壓過濾掉溶劑。向其中添加200mL乙酸乙酯，并在10-21℃下逐滴添加43.9g氫氧化鈉的水(100mL)溶液。分離有機(jī)層，用20％氯化鈉水溶液洗滌。向其中添加50.0g沸石和5.0g活性炭，然后攪拌20分鐘。過濾掉不溶物，并用100mL乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，向其中添加63mL乙酸乙酯、75mL 2-丙醇和17.1g馬來酸。在加熱這一反應(yīng)混合物和溶解之后，緩慢地冷卻它。通過過濾收集沉淀，以無色晶體形式提供56.7g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇馬來酸酯。
在DMSO-d6內(nèi)1H-NMR光譜與實(shí)施例6-1中的數(shù)值一致。
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇及其鹽的生產(chǎn)方法具有下述特征(1)對人體安全，(2)低的環(huán)境負(fù)載，和(3)可批量生產(chǎn)，等等，因此1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇及其鹽的生產(chǎn)方法可用作工業(yè)制造方法。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，通過使下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中X1表示鹵素原子，
與鹵化劑反應(yīng)，以獲得下述通式表示的酰鹵
其中X2表示鹵素原子；X1具有與上述相同的含義，
隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，以獲得下述通式表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義，
隨后在酸催化劑存在下，使該二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)，以獲得下述通式表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義，
隨后在堿和鈀催化劑存在下，使該5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物與下述通式表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，以獲得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3具有與上述相同的含義，
隨后使該苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)，以獲得下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽
其中R4表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，
隨后視需要使該苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)，以獲得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，隨后在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，以獲得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，隨后將3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，以獲得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)。
2.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，在堿和鈀催化劑存在下，通過使下述通式表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物
其中X1表示鹵素原子，
與下述通式表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
以獲得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3具有與上述相同的含義，
隨后使該苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)，以獲得下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽
其中R4表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，
隨后視需要使該苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)，以獲得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，隨后在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，以獲得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，隨后將3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，以獲得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)。
3.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，以獲得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽，隨后將3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，以獲得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇，隨后在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)。
4.生產(chǎn)下述通式表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法
其中X1表示鹵素原子，
其特征在于，使下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽
其中X1具有與上述相同的含義，
與鹵化劑反應(yīng)，以獲得下述通式表示的酰鹵
其中X2表示鹵素原子；X1具有與上述相同的含義，
隨后在路易斯酸存在下，使該酰鹵進(jìn)行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)，隨后使之進(jìn)行還原反應(yīng)，以獲得下述通式表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1具有與上述相同的含義，
隨后在酸催化劑存在下，使該二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其特征在于，使下述通式表示的二氫苯并噻吩衍生物的晶體結(jié)晶
其中X1表示鹵素原子，
和分離該晶體。
6.生產(chǎn)下述通式表示的5-鹵代-1-苯并噻吩衍生物的方法
其中X1表示鹵素原子，
其特征在于，在酸催化劑存在下，使下述通式表示的二氫苯并噻吩衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)
其中X1具有與上述相同的含義。
7.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中X1是溴原子或碘原子。
8.生產(chǎn)下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽的方法
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
其特征在于，在堿和鈀催化劑存在下，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物
其中X1表示鹵素原子，
與下述通式表示的丙二酸衍生物或其鹽偶聯(lián)
其中R2和R3具有與上述相同的含義。
9.權(quán)利要求8的生產(chǎn)苯并噻吩衍生物的方法，其中X1和下述通式表示的基團(tuán)
鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上。
10.權(quán)利要求8或9的生產(chǎn)苯并噻吩衍生物的方法，其中X1和下述通式表示的基團(tuán)
鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上。
11.權(quán)利要求1、2和8-10中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中X1是溴原子或碘原子。
12.生產(chǎn)下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法
其中R4表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，
其特征在于，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
與酸或堿反應(yīng)，和視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12的生產(chǎn)苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法，其中下述通式表示的基團(tuán)
和下述通式表示的基團(tuán)
-CH2CO2R4
鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上。
14.權(quán)利要求12或13的生產(chǎn)苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法，其中下述通式表示的基團(tuán)
和下述通式表示的基團(tuán)
-CH2CO2R4
鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上。
15.生產(chǎn)下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法
其中R4表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，
其特征在于，在堿和鈀催化劑存在下，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中X1表示鹵素原子，
與下述通式表示的丙二酸衍生物或其鹽反應(yīng)
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
以獲得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3具有與上述相同的含義，
隨后使該苯并噻吩衍生物或其鹽與酸或堿反應(yīng)，和視需要使之進(jìn)行脫羧反應(yīng)。
16.權(quán)利要求15的生產(chǎn)苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法，其中X1、下述通式表示的基團(tuán)
以及下述通式表示的基團(tuán)
-CH2CO2R4
鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上。
17.權(quán)利要求15或16的生產(chǎn)苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽的方法，其中X1、下述通式表示的基團(tuán)
以及下述通式表示的基團(tuán)
-CH2CO2R4
鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上。
18.權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中X1是溴原子或碘原子。
19.權(quán)利要求1、2和8-18中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中R2是未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基；R3是未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
20.生產(chǎn)2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，視所需使下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其鹽進(jìn)行水解反應(yīng)
其中R4表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基，
和在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使之進(jìn)行還原反應(yīng)。
21.生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法，其特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，
以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
隨后在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)。
22.生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法，其特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，
以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
和根據(jù)權(quán)利要求1-3和21中任一項(xiàng)，在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，其中所使用的酸是硫酸或氯化氫。
23.生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法，其特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，
以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
和根據(jù)權(quán)利要求1-3、21和22中任一項(xiàng)，在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，其中所使用的酸是氯化氫，和R1是氫原子。
24.生產(chǎn)3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽的方法，其特征在于，在堿存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇與丙烯腈進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，隨后在酸存在下，使之與下述通式表示的醇進(jìn)行反應(yīng)
R1CH2OH
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，以獲得下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1具有與上述相同的含義，
和根據(jù)權(quán)利要求1-3、21和22中任一項(xiàng)，在堿存在下，使該丙酸酯衍生物進(jìn)行水解反應(yīng)，其中所使用的酸是硫酸，和R1是乙基。
25.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇的方法，其特征在于，使3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其鹽轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性衍生物，隨后在堿存在下，使該反應(yīng)性衍生物與3-氮雜環(huán)丁醇或其鹽反應(yīng)，隨后使晶體從該反應(yīng)混合物中結(jié)晶。
26.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)。
27.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-3和26中任一項(xiàng)，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)，其中所使用的活化劑是選自質(zhì)子酸、甲基化劑和甲硅烷基化劑中的至少一種化合物。
28.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-3、26和27中任一項(xiàng)，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)，其中所使用的活化劑是硫酸。
29.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-3和26-28中任一項(xiàng)，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)，其中所使用的堿金屬硼氫化物是硼氫化鈉。
30.生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求1-3和26-29中任一項(xiàng)，在堿金屬硼氫化物存在下，添加活化劑，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙?；?氮雜環(huán)丁-3-醇進(jìn)行還原反應(yīng)，其中所使用的硫酸的量是0.5-0.6倍摩爾/摩爾堿金屬硼氫化物，和該方法的特征在于在0-30℃下經(jīng)10分鐘至6小時(shí)添加硫酸，和隨后在30-70℃下反應(yīng)。
31.下述通式表示的二氫苯并噻吩衍生物
其中X1表示鹵素原子。
32.權(quán)利要求31的二氫苯并噻吩衍生物，其中X1是溴原子。
33.下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其鹽
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基。
34.權(quán)利要求33的苯并噻吩衍生物或其鹽，其中R2是未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基；和R3是未取代或取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
35.權(quán)利要求33或34的苯并噻吩衍生物或其鹽，其中下述通式表示的基團(tuán)
鍵合到苯并噻吩環(huán)的4-或5-位上。
36.權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的苯并噻吩衍生物或其鹽，其中下述通式表示的基團(tuán)
鍵合到苯并噻吩環(huán)的5-位上。
37.下述通式表示的丙酸酯衍生物
其中R1表示氫原子或未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳基。
全文摘要
生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的方法，該方法包括使用下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其鹽作為起始化合物，其中X1表示鹵素原子，該方法可用作批量生產(chǎn)1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁-3-醇或其鹽的安全的方法，所述化合物可用作中樞和周圍神經(jīng)疾病的治療劑。
文檔編號C07D333/54GK101151257SQ20068001026
公開日2008年3月26日 申請日期2006年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月28日
發(fā)明者齋藤昭人, 鈴木敬亮, 米澤健治, 河村光偉, 草薙孝彥, 仲井崇 申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社