專利名稱：莫達(dá)非尼的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種莫達(dá)非尼(Modafinil，I)即2-(二苯基甲基亞硫?；?乙酰胺的化學(xué)合成新方法。
背景技術(shù)：
莫達(dá)非尼(Modafinil，I)為2-(二苯基甲基亞硫?；?乙酰胺的通用名，其結(jié)構(gòu)式如下 莫達(dá)非尼由法國Lafon公司研制開發(fā)的一種新型的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的提神醒腦藥物，1994年在法國首次上市，臨床主要用于發(fā)作性睡眠癥及自發(fā)性睡眠過度的治療。
現(xiàn)有的關(guān)于合成莫達(dá)非尼的方法有以下幾種(1)專利號(hào)為DE 2809625、US 4177290A1和US2002/0045629A1公開的制備方法是以二苯甲醇為原料，按如下合成路線(路線1)合成莫達(dá)非尼。
(2)專利號(hào)為US 2004/002547A1公開的制備方法按照如下合成路線(路線2)進(jìn)行，該專利也申請了中國專利，專利號(hào)為CN 200480005033。與路線1比較，起始原料和第一步反應(yīng)過程基本一致，路線2將與氯乙酸縮合、酰氯化、酰胺化三步反應(yīng)進(jìn)行了合并，將二苯甲硫醇直接與氯乙酰胺，再氧化生成莫達(dá)非尼。
(3)專利號(hào)為US 4127722A1公開的制備方法按照如下路線(路線3)進(jìn)行，與路線1比較，以反應(yīng)活性較高的二苯溴甲烷為原料，這一步的收率提高，且二苯溴甲烷可由二苯甲烷直接溴化制備，反應(yīng)條件溫和，收率高；中間體二苯甲硫基乙酸不是生成酰氯，而是生成酯再進(jìn)行胺化成酰胺，反應(yīng)條件有所溫和。
(4)專利號(hào)為US 2002/0045629A1還公開了如下合成路線(路線4)，與上述三條路線比較，采用二苯甲醇直接與巰基乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)過程簡化，收率提高。
(5)在文獻(xiàn)(《中國藥物化學(xué)雜志》，1999，9(2)132)所述了按照如下合成路線進(jìn)行的制備方法，第一步二苯氯甲烷與巰基乙酸乙酯反應(yīng)產(chǎn)物要進(jìn)行層析分離，第二步以酯進(jìn)行酰胺化，要使用氨氣才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。

采用以上的方法存在如下缺點(diǎn)由方法(1)合成的反應(yīng)，其反應(yīng)路線長，第一步反應(yīng)的操作復(fù)雜，收率低，產(chǎn)物二苯甲硫醇有惡臭，且起始原料二苯甲醇的合成難度較大，收率不高，市場售價(jià)較高，其中一種方法還要使用劇毒品硫酸二甲酯，層析分離，工藝復(fù)雜；方法(2)因氯乙酰胺需要進(jìn)行合成，所以在收率，合成步驟和難度上沒有明顯優(yōu)勢；方法(3)反應(yīng)收率明顯降低，整條反應(yīng)路線仍然較長；方法(4)經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二苯甲醇與巰基乙酸反應(yīng)的收率(75％)比文獻(xiàn)報(bào)道(92％)的低得多，且仍然存在起始原料二苯甲醇成本較高的缺點(diǎn)；方法(5)整個(gè)反應(yīng)過程總收率低(42％)，操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種莫達(dá)非尼的合成新方法，此方法具有成本低，制備和純化方法簡化，副反應(yīng)少，收率高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明是通過以下方案來實(shí)現(xiàn)上述目的的一種制備式(I)表示的莫達(dá)非尼即2-(二苯基甲基亞硫酰基)乙酰胺的制備方法， 其特征在于該方法包括以下步驟a、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校郊淄?II)和溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得到二苯溴甲烷(III)，反應(yīng)溫度為20℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)；
b、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，二苯溴甲?III)與巰基乙酸(IV)發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)甩濾，水洗，堿液溶解，脫色，酸化，甩濾，水洗，干燥，生成二苯甲硫基乙酸(V)，反應(yīng)溫度為0℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為3～10小時(shí)；HSCH2COOH (IV) c、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，化合?V)與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，回收溶劑，得到二苯甲硫基乙酰氯(VI)，反應(yīng)溫度為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)； d、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，化合?VI)與氨水發(fā)生酰胺化反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相用有機(jī)溶劑提取，合并有機(jī)相，回收溶劑，得到二苯甲硫基乙酰胺(VII)，反應(yīng)溫度為0℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)； e、在冰醋酸中，化合物(VII)與雙氧水發(fā)生硫氧化反應(yīng)，甩濾，水洗，干燥，得到二苯甲亞硫?；阴０?I)，反應(yīng)溫度為0℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～15小時(shí)。
所述的步驟a中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿選自但不限于醇鈉、醇鉀、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺中的一種或幾種；無機(jī)堿選自但不限于NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3中的一種或幾種；所用的溶劑為惰性溶劑，選自但不限于丙酮，二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一種或幾種；所用的溴化劑選自溴素、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)中的一種。
所述的步驟a中反應(yīng)溫度為50℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間3～6小時(shí)。
所述的步驟b和步驟e中所用的溶劑為冰醋酸或冰醋酸和水的混合溶劑。步驟b中以冰醋酸占總體積的70％以上反應(yīng)效果最佳，步驟e中以冰醋酸占總體積的80％以上反應(yīng)效果最佳。
所述的步驟b中反應(yīng)溫度為40℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)。
所述的步驟c中所用的溶劑為惰性溶劑，選自但不限于苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一種或幾種。
所述的步驟c中反應(yīng)溫度為50℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。
所述的步驟d中所用的溶劑選自但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜(DMSO)、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種。
所述的步驟d中反應(yīng)溫度為20℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)。
所述的步驟e中反應(yīng)溫度為0℃～20℃，反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式為 本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明采用二苯甲烷為原料，利用鹵代烷的反應(yīng)活性差別，與溴素反應(yīng)得到中間體二苯溴甲烷，再與巰基乙酸縮合反應(yīng)得到中間體二苯甲硫基乙酸，然后經(jīng)酰氯化得到中間體二苯甲硫基乙酰氯、酰胺化得到中間體二苯甲硫基乙酰胺、硫氧化得到莫達(dá)非尼。本發(fā)明以價(jià)廉易得的二苯甲烷為起始原料，生成二苯溴甲烷后與巰基乙酸縮合的反應(yīng)方法相對于以二苯氯甲烷或二苯甲醇為起始原料進(jìn)行反應(yīng)的成本降低，制備和純化方法簡化，副反應(yīng)減少，收率提高。第三步和第四步反應(yīng)中，二苯甲硫基乙酸生成二苯甲硫基乙酰氯后再進(jìn)行酰胺化，比生成酯后再酰胺化的收率提高，操作簡化；同時(shí)，本發(fā)明在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，將第三步滴加氯化亞砜和第四步滴加氨水的溫度由回流溫度或室溫改為0～5℃，副產(chǎn)物減少，收率提高?？偟膩碚f，本發(fā)明采用的合成路線成本降低，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率和質(zhì)量相對提高，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11.二苯溴甲烷(III)的制備在500mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，二氯甲烷200mL，氫氧化鈉8g(0.2mol)，劇烈攪拌，控制內(nèi)溫在25-30℃，緩慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)和二氯甲烷30mL的溶液，滴加完畢，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)液用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至水層為中性，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，油狀產(chǎn)物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存?zhèn)溆?。收?8.0％。
2.二苯甲硫基乙酸(V)的制備在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室溫下攪拌溶解，滴加巰基乙酸8.3g(0.9mol)，內(nèi)溫控制在40℃以下。滴加完畢，在40-45℃繼續(xù)攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)混合物在攪拌和冰鹽浴冷卻下緩慢倒入800g冰水中，0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。抽濾，水洗，濾渣用200mL 2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脫色1小時(shí)，過濾，濾液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)pH＝3～4，抽濾，水洗至洗液為中性，抽干，固體于60-70℃真空干燥。收率96.5％，熔點(diǎn)122～124℃。
3.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制備在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥二氯甲烷250mL，攪拌溶解?？刂茰囟仍?～5℃之間，滴加氯化亞砜23.8g(0.2mol)和二氯甲烷25mL的溶液。加料完畢，回流反應(yīng)8～10小時(shí)。減壓回收二氯甲烷，得到一淡黃色油狀物二苯甲硫基乙酰氯，冷卻至室溫后，加入新鮮干燥的二氯甲烷100mL，混勻備用。
4.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制備在500mL三口瓶中，加入濃氨水100mL，冰水浴冷卻至0℃，攪拌下緩緩滴加上述制備的二苯甲硫基乙酰氯二氯甲烷溶液，控溫內(nèi)溫在0～5℃之間，滴加完畢，室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。靜置，稀鹽酸調(diào)節(jié)水層pH中性，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷50mL提取。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，所得產(chǎn)物于60-70℃真空干燥。收率87.2％，熔點(diǎn)108～112℃。
5.二苯甲亞硫?；阴０?I)的制備在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，攪拌溶解，用冰鹽浴冷卻至內(nèi)溫為0℃，控溫內(nèi)溫在10℃以下，緩慢滴加30％的過氧化氫水溶液12mL。滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)混合液在攪拌下慢慢加入到200mL冰水中，加畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后抽濾。濾渣用水洗滌，干燥，得類白色二苯甲亞硫酰基乙酰胺粗品。用甲醇精制得白色粉末狀固體。收率80.5％，熔點(diǎn)164～166℃。
實(shí)施例21.二苯溴甲烷(III)的制備在250mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，氫氧化鈉8g(0.2mol)，加熱至內(nèi)溫95-105℃。緩慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)，滴加完畢，于100-110℃保溫3小時(shí)。冷卻至室溫，加入二氯甲烷150mL，混勻，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至水層為中性，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，油狀產(chǎn)物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存?zhèn)溆?。收?2.8％。
2.二苯甲硫基乙酸(V)的制備在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室溫下攪拌溶解，于40-50℃滴加巰基乙酸8.3g(0.9mol)。滴加完畢，在55-60℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)混合物在攪拌和冰鹽浴冷卻下緩慢倒入800g冰水中，0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽濾，水洗，濾渣用200mL 2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脫色1小時(shí)，過濾，濾液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)pH＝3～4，抽濾，水洗至洗液為中性，抽干，固體于60-70℃收率92.3％，熔點(diǎn)121～123℃。
3.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制備在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥苯250mL，攪拌溶解?？刂茰囟仍?～5℃之間，滴加氯化亞砜23.8g(0.2mol)和干燥苯20mL的溶液。加料完畢，回流反應(yīng)8小時(shí)。減壓回收二氯甲烷，得到一淡黃色油狀物二苯甲硫基乙酰氯，冷卻至室溫后，加入新鮮干燥的二氯甲烷100mL，混勻，4.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制備冰水浴冷卻至內(nèi)溫0℃，攪拌下緩慢加入濃氨水100mL，控溫內(nèi)溫在0～5℃之間。加畢，升溫至50℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，稀鹽酸調(diào)節(jié)水層pH中性，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷50mL提取。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，所得產(chǎn)物于60-70℃真空干燥。收率84.3％，熔點(diǎn)108～110℃。
5.二苯甲亞硫酰基乙酰胺(I)的制備在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，攪拌溶解，用冰鹽浴冷卻至內(nèi)溫為0℃，控溫內(nèi)溫在10℃以下，緩慢滴加30％的過氧化氫水溶液12mL。滴加完畢，升溫到40℃，于40℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)混合液在攪拌下慢慢加入到200mL冰水中，加畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后抽濾。濾渣用水洗滌，干燥，得類白色二苯甲亞硫酰基乙酰胺粗品。用甲醇精制得白色粉末狀固體。收率77.9％，熔點(diǎn)164～166℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)表示的莫達(dá)非尼的制備方法， 其特征在于該方法包括以下步驟a、在有機(jī)堿或無機(jī)堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，二苯甲?II)和溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得到二苯溴甲烷(III)，反應(yīng)溫度為20℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)； b、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，二苯溴甲?III)與巰基乙酸(IV)發(fā)生縮合反應(yīng)，生成二苯甲硫基乙酸(V)，反應(yīng)溫度為0℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為3～10小時(shí)；HSCH2COOH (IV) c、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，化合?V)與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到二苯甲硫基乙酰氯(VI)，反應(yīng)溫度為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)； d、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，化合?VI)與氨水發(fā)生酰胺化反應(yīng)，得到二苯甲硫基乙酰胺(VII)，反應(yīng)溫度為0℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為4～10小時(shí)； e、在冰醋酸中，化合物(VII)與雙氧水發(fā)生硫氧化反應(yīng)，得到二苯甲亞硫?；阴０?I)，反應(yīng)溫度為0℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～15小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟a中所用的有機(jī)堿或無機(jī)堿為去酸劑，有機(jī)堿選自醇鈉、醇鉀、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺中的一種或幾種；無機(jī)堿選自NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3中的一種或幾種；所用的溶劑為惰性溶劑，選自丙酮，二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一種或幾種；所用的溴化劑選自溴素、N-溴代丁二酰亞胺中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟a中反應(yīng)溫度為50℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間3～6小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟b和步驟e中所用的溶劑為冰醋酸或冰醋酸和水的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟b中反應(yīng)溫度為40℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟c中所用的溶劑為惰性溶劑，選自苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、乙二醇、二乙醚中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟c中反應(yīng)溫度為50℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟d中所用的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、異丙醇、乙二醇、二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟d中反應(yīng)溫度為20℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟e中反應(yīng)溫度為0℃～20℃，反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種提神醒腦藥物莫達(dá)非尼(Modafinil，I)即2－(二苯基甲基亞硫酰基)乙酰胺的合成新方法，采用二苯甲烷為原料，與溴素反應(yīng)得到中間體二苯溴甲烷，再與巰基乙酸縮合反應(yīng)得到中間體二苯甲硫基乙酸，然后經(jīng)酰氯化得到中間體二苯甲硫基乙酰氯、酰胺化得到中間體二苯甲硫基乙酰胺、硫氧化得到莫達(dá)非尼，本發(fā)明所述的合成方法，其原料易得，反應(yīng)條件溫和，制備和純化工藝較簡單，產(chǎn)品收率和質(zhì)量相對提高，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C315/00GK1986527SQ20061015549
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月27日
發(fā)明者胡高云, 相紅琳, 徐利明 申請人:浙江華納藥業(yè)有限公司