專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的硫代乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)組合物以及其制備和應(yīng)用。尤其是，本發(fā)明涉及包括取代的硫代乙酰胺的組合物，以及其在治療疾病方面的用途，包括治療嗜睡、促進(jìn)覺(jué)醒、治療帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、刺激食欲和增重、處理注意缺陷多動(dòng)癥(“ADHD”)、增強(qiáng)在與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂方面的作用，包括但不限于，抑郁癥，精神分裂癥，疲勞，尤其是，與神經(jīng)病有關(guān)的疲勞，如多發(fā)性硬化，慢性疲勞綜合癥，以及改善認(rèn)知機(jī)能障礙。
背景技術(shù)：
本發(fā)明公開(kāi)的化合物涉及莫達(dá)非尼的生物學(xué)和化學(xué)類(lèi)似物。莫達(dá)非尼，C15H15NO2S，亦稱(chēng)2-(二苯甲基亞硫?；?乙酰胺，或2-[(二苯甲基)亞硫?；鵠乙酰胺，是一種人造的具有促進(jìn)警覺(jué)活性的乙酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)在法國(guó)專(zhuān)利7805510和美國(guó)專(zhuān)利4,177,290(′290)中進(jìn)行了描述，并且已經(jīng)由美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療與發(fā)作性睡眠有關(guān)的過(guò)度的白天瞌睡。對(duì)于莫達(dá)非尼與各種試劑，包括阿樸嗎啡，安非他明，利血平，氧化震顫素，安眠藥，育亨賓，5-羥色氨酸，和單胺氧化酶抑制劑相結(jié)合用于治療幾種行為病況已經(jīng)進(jìn)行了測(cè)試，如在引用的專(zhuān)利中所描述的。制備外消旋混合物的方法在′290專(zhuān)利中進(jìn)行了描述，制備左旋異構(gòu)體的方法在美國(guó)專(zhuān)利4,927,855中進(jìn)行了描述(兩者均在此引入作為參考)。有報(bào)告表明，左旋異構(gòu)體能用于治療嗜睡，抑郁癥，阿爾茨海默氏病并對(duì)癡呆和記憶喪失，特別是老年人癡呆和記憶喪失癥狀具有活性。
莫達(dá)非尼的第一藥理學(xué)活性是促進(jìn)覺(jué)醒。莫達(dá)非尼能促進(jìn)大鼠(Touret等人，1995；Edgar和Seidel，1997)、貓(Lin等人，1992)、犬(Shelton等人，1995)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(Hernant等人，1991)以及模擬臨床情況如睡眠呼吸暫停(英國(guó)叭喇狗睡眠病呼吸模型)(Panckeri等人，1996)和發(fā)作性睡眠(發(fā)作性睡病犬)(Shelton等人，1995)的模型的覺(jué)醒。
還有人將莫達(dá)非尼描述為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性的試劑，并且還是治療帕金森氏病(美國(guó)專(zhuān)利5180745)；保護(hù)大腦的組織免于局部缺血(美國(guó)專(zhuān)利5391576)；治療二便失禁(美國(guó)專(zhuān)利5401776)；以及治療睡眠呼吸暫停和中央根源紊亂(美國(guó)專(zhuān)利5612379)的有用試劑。美國(guó)專(zhuān)利5618845描述了指定粒徑小于約200微米的莫達(dá)非尼的制備。另外，莫達(dá)非尼可以用于治療飲食紊亂，或促進(jìn)增重或刺激人或動(dòng)物的食欲(美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/150071，在此引入作為參考)，或治療注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)，或疲勞，尤其是與多發(fā)性硬化有關(guān)的疲勞(美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/149612，在此引入作為參考)。
幾個(gè)公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)描述了莫達(dá)非尼的派生形式和莫達(dá)非尼衍生物在治療各種紊亂方面的用途。例如，PCT出版物WO99/25329描述了莫達(dá)非尼的類(lèi)似物，其中苯基被F、Cl、Br、CF3、NO2、NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或亞甲基二氧取代，和其中酰胺被OH、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或C1-C4烴基取代。這些組合物據(jù)稱(chēng)能用于治療藥誘導(dǎo)的瞌睡，尤其是與為癌癥病人施用嗎啡有關(guān)的瞌睡。
類(lèi)似地，美國(guó)專(zhuān)利4066686描述了二苯甲基亞硫?；苌铮ㄔ趤喠蝓；汪驶g帶有擴(kuò)展烷基鏈并且其中NR3R4是NHOH的莫達(dá)非尼衍生物。這些化合物據(jù)稱(chēng)能用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
PCT出版物WO95/01333描述了可用于改變攝食行為的莫達(dá)非尼衍生物。描述的對(duì)莫達(dá)非尼的修飾包括在一個(gè)苯基的3位上有氯基，用吡啶基替代第二個(gè)苯基，在2位碳上用一或兩個(gè)甲基替代氫，酰胺氫可以被一或兩個(gè)選自氫、吡啶基-甲基或乙基的基團(tuán)取代，以及進(jìn)一步地，硫可不被氧化。
PCT出版物WO95/01171描述了據(jù)稱(chēng)可用于改變攝食行為的修飾的莫達(dá)非尼化合物。所描述的化合物包括第一個(gè)苯基中4-氟、3-氟、和4-氯以及第二個(gè)苯基中4-氟或3-氟的取代。還描述了這樣的取代，其中酰胺包含用OH或異丙基取代。
Terauchi H等人描述了用作ATP酶抑制劑的煙酰胺衍生物(Terauchi H等，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。尤其是，描述了幾種N-烷基取代的2-(二苯甲基亞硫酰基)煙酰胺。
美國(guó)專(zhuān)利4980372和4935240描述了苯甲酰基氨基苯氧基丁酸衍生物。尤其是，公開(kāi)了在硫化物和羰基之間包含苯基和取代的苯基連接基團(tuán)，以及取代的芳基位于末端酰胺位的莫達(dá)非尼的硫化物衍生物。
其他的莫達(dá)非尼衍生物，其中末端苯基被連接基團(tuán)束縛的衍生物也已經(jīng)公開(kāi)了。例如，在美國(guó)專(zhuān)利5563169中，報(bào)道了在末端酰胺位含有取代的芳基的某些呫噸基和噻噸基衍生物。
其他的呫噸基和噻噸基衍生物公開(kāi)在Annis I；Barany G.的Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15(會(huì)議日期1997)，343-344，1999中(preparationof a xanthenyl derivative of Ellman′s Reagent，useful as a reagent inpeptide synthesis)；Han Y.；Barany，G.的J.Org.Chem.，1997，62，3841-3848中(preparation of S-xanthenyl protected cysteine derivatives，useful as a reagent in peptide synthesis)；和El-Sakka，I.A.等人的Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135中(thiaxanthenol derivatives ofthioglycolic acid)。
因此，需要具有有益性質(zhì)的新型化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類(lèi)化合物，本發(fā)明中稱(chēng)之為取代的硫代乙酰胺，能用作治療或預(yù)防疾病或紊亂的試劑，包括治療瞌睡、促進(jìn)覺(jué)醒、治療帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、刺激食欲和增重、處理注意缺陷多動(dòng)癥(“ADHD”)、增強(qiáng)在與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂方面的作用，所述與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂包括但不限于，抑郁癥，精神分裂癥，疲勞，尤其是，與神經(jīng)病有關(guān)的疲勞，如多發(fā)性硬化，慢性疲勞綜合癥，以及改善認(rèn)知機(jī)能障礙。本發(fā)明旨在上述這些以及其他重要的目的。
發(fā)明簡(jiǎn)述在某種程度上，本發(fā)明一方面提供各種新型的取代硫代乙酰胺。本發(fā)明的其他方面還包括它們的藥物組合物，它們的制備方法，以及化合物在治療疾病方面的用途。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有化學(xué)式(I-A)的化合物 以下詳細(xì)公開(kāi)其構(gòu)成單元及優(yōu)選實(shí)施方案。
在本發(fā)明的另一方面，提供具有化學(xué)式(I)的化合物 以下詳細(xì)公開(kāi)其構(gòu)成單元及優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供具有化學(xué)式(II-A)的化合物 以下詳細(xì)公開(kāi)其構(gòu)成單元及優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明另外的目的是提供具有化學(xué)式(II)的化合物 以下詳細(xì)公開(kāi)其構(gòu)成單元及優(yōu)選實(shí)施方案。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，包括治療瞌睡、促進(jìn)覺(jué)醒、治療帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、刺激食欲和增重、處理注意缺陷多動(dòng)癥、增強(qiáng)在與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂方面的作用，所述與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂包括但不限于，抑郁癥，精神分裂癥，疲勞，尤其是，與神經(jīng)病有關(guān)的疲勞，如多發(fā)性硬化，慢性疲勞綜合癥，以及改善認(rèn)知機(jī)能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中組合物包括一種或多種藥理上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，或其藥理上可接受的鹽或酯。
取代的硫代乙酰胺的這些及其他目的、特征及優(yōu)點(diǎn)將在下面的專(zhuān)利公開(kāi)的詳細(xì)說(shuō)明中給以公開(kāi)。附圖簡(jiǎn)述

圖1是表明EEG測(cè)定的用化合物I-9(100毫克/公斤，腹腔注射；實(shí)線)或甲基纖維素介質(zhì)(點(diǎn)線)處理過(guò)的大鼠的覺(jué)醒數(shù)據(jù)圖。覺(jué)醒的定量是在以下條件下進(jìn)行的5-分鐘bins.，N＝13只大鼠/組，相對(duì)于介質(zhì)處理的動(dòng)物*p＜0.05。
圖2是表明EEG測(cè)定的用化合物II-23(100毫克/公斤，腹腔注射；實(shí)三角形)或甲基纖維素介質(zhì)(空心圓)處理過(guò)的大鼠的覺(jué)醒數(shù)據(jù)圖。每一點(diǎn)表示定時(shí)覺(jué)醒持續(xù)半小時(shí)的平均百分?jǐn)?shù)。相對(duì)于介質(zhì)處理的動(dòng)物*p＜0.05。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有化學(xué)式(I-A)的新型化合物 其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自C6-C10芳基或雜芳基；其中每一個(gè)Ar1或Ar2可以獨(dú)立地任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的取代基取代a)H，C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R13，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，-CH＝NNR12R12A，-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A，-NR8C(＝NH)NR8AR8B， 或 d)-S(O)yR7，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基，C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其中1)每一烷基、烯基、或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代C6-C10芳基、雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-CH2OR8，-NR9R10，-O-(CH2)p-OH，-S-(CH2)p-OH，-X1(CH2)pOR7，X1(CH2)pNR9R10，-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pCO2R8，X1(CH2)pS(O)yR7，-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-C(＝O)R13，-CO2R12，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)NR12R12A，O-四氫吡喃基，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和C5-C7單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地或者是未被取代的或者被H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或-O-C(＝O)R7取代；X1是-O-，-S-，-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基，C6-C10亞芳基、亞雜芳基，C3-C8亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基，-O-，-N(R8)-，-S(O)y，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-；前提是當(dāng)Y是-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時(shí)，m和n不能為0；R3和R4相同或不同，各自選自H、C1-C6烷基、-OH、和-CH(R6)CONR8AR8B，條件是R3和R4不同時(shí)是OH；或R3和R4，與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R6是H，C1-C4烷基或α-氨基酸的側(cè)鏈；R7是C1-C6烷基，C6-C10芳基，或雜芳基；R8、R8A和R8B各自獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；
R9和R10獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R11為除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；R12和R12A各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10或-C(＝S)NR9R10；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是1、2、3、或4；q是0、1、或2；t是2、3、或4；y是0、1或2；前提是當(dāng)Ar1是苯基和Ar2是苯基或吡啶基時(shí)，那么Y不能是C1-C4亞烷基；進(jìn)一步的前提是當(dāng)Ar1和Ar2是苯基，q＝1，m和n＝0，Y是 且R3是H時(shí)，那么R4不是C1-C6烷基；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物 其中，Ar1和Ar2相同或不同，各自選自噻吩、異噻唑、苯基、吡啶基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑、及其他含有1-3個(gè)-N-、-O-、或-S-原子的五或六元雜環(huán)，條件是Ar1和Ar2不同時(shí)為苯基和當(dāng)Ar1是苯基時(shí)，Ar2不是吡啶基；R1-R4相同或不同，各自選自H，低級(jí)烷基，-OH，-CH(R6)-CONR6AR6B，或任何R1-R4可以合起來(lái)形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，條件是R3和R4不同時(shí)為OH；R6A和R6B獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；n為0，1，或2；和另外，每一Ar1或Ar2可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下所列的取代基取代a)H，芳基，雜環(huán)基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A相同或不同，各自獨(dú)立地選自H，1-4個(gè)碳的烷基，-OH，1-4個(gè)碳的烷氧基，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-OC(＝S)NR9R10，-O(CH2)pNR9R10，-O(CH2)pOR8，取代或未被取代的含有6-10個(gè)碳的芳烷基，和取代或未被取代的雜環(huán)烷基；d)-S(O)yR12，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR11，其中y是0，1或2；和e)1-8個(gè)碳的烷基，2-8個(gè)碳的烯基，或2-8個(gè)碳炔基，其中1)每一烷基、烯基、或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代6-10個(gè)碳的芳基、雜芳基，芳烷氧基，雜環(huán)烷氧基，羥基烷氧基，烷基氧基烷氧基，羥基烷基硫代，烷氧基-烷基硫代，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-X2(CH2)pNR9R10，-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pCO2R7，-X2(CH2)pS(O)yR7，-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NHR12，O-四氫吡喃基，-NR9R10，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-CO2R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-C(＝O)R12，-CH2OR8，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和5-7個(gè)碳的單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地或者是未被取代的或者被H，1-4個(gè)碳的烷基，2-5個(gè)碳的烷基羰氧基，或1-4個(gè)碳的烷氧基取代，其中X2是O，S，或NR8；其中R7是取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，或取代或未被取代的雜環(huán)基；R8是H或含有1-4個(gè)碳的烷基；p是1-4；和其中1)R9和R10各自獨(dú)立地為H，未被取代的1-4個(gè)碳的烷基，或取代的烷基；或2)R9和R10一起形成化學(xué)式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團(tuán)，其中X1選自-O-，-S-，和-CH2-；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供具有化學(xué)式(I)的化合物其中Ar1和Ar2相同或不同，各自選自噻吩，異噻唑，苯基，噁唑，異噁唑，噻唑，咪唑，或其他含有1-3個(gè)-N-，-O-，或-S-的五或六元雜環(huán)，條件是Ar1和Ar2不同時(shí)為苯基；R1-R4相同或不同，各自選自H，低級(jí)烷基，-OH，-CH(R6)-CONR6AR6B，或任何R1-R4可以合起來(lái)形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，條件是R3和R4不同時(shí)為OH；R6A和R6B獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；n為0，1，或2；和另外，每一個(gè)Ar1或Ar2可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下所列的取代基取代a)H，芳基，雜環(huán)基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A相同或不同，各自獨(dú)立地選自H，1-4個(gè)碳的烷基，-OH，1-4個(gè)碳的烷氧基，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-OC(＝S)NR9R10，-O(CH2)pNR9R10，-O(CH2)pOR8，取代或未被取代的含有6-10個(gè)碳的芳烷基，和取代或未被取代的雜環(huán)烷基；d)-S(O)yR12，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR11，其中y是0，1或2；和e)1-8個(gè)碳的烷基，2-8個(gè)碳的烯基，或2-8個(gè)碳炔基，其中1)每一烷基、烯基、或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代6-10個(gè)碳的芳基，雜芳基，芳烷氧基，雜環(huán)烷氧基，羥基烷氧基，烷基氧基烷氧基，羥基烷基硫代，烷氧基-烷基硫代，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-X2(CH2)pNR9R10，-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pCO2R7，-X2(CH2)pS(O)yR7，-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NHR12，O-四氫吡喃基，-NR9R10，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-CO2R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-C(＝O)R12，-CH2OR8，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和5-7個(gè)碳的單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地或者是未被取代的或者被H，1-4個(gè)碳的烷基，2-5個(gè)碳的烷基羰氧基，或1-4個(gè)碳的烷氧基取代，其中X2是O，S，或NR8；其中R7是取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，或取代或未被取代的雜環(huán)基；R8是H或含有1-4個(gè)碳的烷基；p是1-4；和其中1)R9和R10各自獨(dú)立地為H，未被取代的1-4個(gè)碳的烷基，或取代的烷基；或2)R9和R10一起形成化學(xué)式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團(tuán)，其中X1選自-O-，-S-，和-CH2-；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供具有化學(xué)式(II-A)的新型化合物 其中X是鍵，-CH2CH2-，-O-，-S(O)y-，-N(R8)-，-CHN(R8)-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，C(＝O)，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-，-C(＝O)-N(R8)-，或-NR8-C(＝O)-；環(huán)A和B和與它們連接的碳原子一起，各自獨(dú)立地選自a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子可以被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)一個(gè)5元芳香碳環(huán)，其中或者i)一個(gè)碳原子可以被氧、氮、或硫原子代替；ii)兩個(gè)碳原子可以被硫和氮原子、氧和氮原子、或兩個(gè)氮原子替代；或者iii)三個(gè)碳原子可以被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子、或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子替代；R1和R2各自獨(dú)立地選自a)H，C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R13，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，-CH＝NNR12R12A，-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A，-NR8C(＝NH)NR8AR8B， 或 d)-S(O)yR7，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基，C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其中1)每一烷基、烯基、或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-CH2OR8，-NR9R10，-O-(CH2)p-OH，-S-(CH2)p-OH，-X1(CH2)pOR7，X1(CH2)pNR9R10，-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pCO2R8，X1(CH2)pS(O)yR7，-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-C(＝O)R13，-CO2R12，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)NR12R12A，O-四氫吡喃基，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和C5-C7單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地或者是未被取代的或者被H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或-O-C(＝O)R7取代；R3和R4相同或不同，各自選自H，C1-C6烷基，-OH，-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4不同時(shí)為OH，或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R6是H，C1-C4烷基或α-氨基酸的側(cè)鏈；R7是C1-C6烷基，C6-C10芳基，或雜芳基；
R8、R8A和R8B各自獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R11為除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；R12和R12A各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基、環(huán)烷基，C6-C10芳基、和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H，C1-C6烷基、環(huán)烷基，C6-C10芳基、雜芳基，-C(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，或-C(＝S)NR9R10；X1是-O-，-S-，-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基，C6-C10亞芳基、亞雜芳基，C3-C8亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基，-O-，-N(R8)-，-S(O)y，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-；前提是當(dāng)Y是-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時(shí)，m和n不能為0；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是1-4；q是0，1，2；r是0，1，2，或3；s是0，1，2，或3；t是2、3、或4；y是0、1或2；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
在另外的實(shí)施方案中，提供具有化學(xué)式(II)的化合物
其中X是-(CH2)m-，-O-，-S(O)n-，-N(R5)-，-CH＝CH-，或-CH2-CH＝CH-；m是0，1，2或3；n是0，1或2；R1-R4相同或不同，各自選自H，低級(jí)烷基，-OH，-CH(R6)-CONR7R8，或任何R1-R4可以合起來(lái)形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；R5是H，低級(jí)烷基，或-OH；R6，R7和R8是H或低級(jí)烷基；環(huán)A與它所連接的碳原子一起選自a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子可以被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元碳環(huán)，其中或者i)一個(gè)碳原子可以被氧、氮、或硫原子代替；ii)兩個(gè)碳原子可以被硫和氮原子、氧和氮原子、或兩個(gè)氮原子替代；或iii)三個(gè)碳原子可以被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子、或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子替代；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
正如具有特殊用途在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物的任何基團(tuán)情況一樣，對(duì)于本發(fā)明的化合物來(lái)說(shuō)，在其最終應(yīng)用中也優(yōu)選某些基團(tuán)和構(gòu)型。
在化學(xué)式(I-A)或(II-A)的某些實(shí)施方案中，Y＝-C(R1)(R2)，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自H或C1-C6烷基；并且任選，R1或R2可以與R3或R4結(jié)合形成5-7元雜環(huán)。優(yōu)選，R1與R3或R4分別形成以下結(jié)構(gòu) 或
在化學(xué)式(I-A)的某些實(shí)施方案中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自含有1-3個(gè)-N-，-O-，或-S-的五或六元雜芳基。優(yōu)選，q＝1。在優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自噻吩基，異噻唑基，吡啶基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，和咪唑基，更優(yōu)選，Ar1和Ar2是噻吩基，尤其是Ar1和Ar2是3-噻吩基。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是亞呋喃基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在化學(xué)式(I-A)的其他實(shí)施方案中，Ar1是苯基，Ar2是含有1-3個(gè)-N-，-O-，或-S-的五或六元雜芳基。優(yōu)選，q＝1。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為苯基，噻吩基，異噻唑基，吡啶基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基和咪唑基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar1是苯基，Ar2是噻吩基，異噻唑基，吡啶基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，和咪唑基，更優(yōu)選，Ar1是苯基，Ar2是噻吩基，尤其是Ar2是3-噻吩基。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是亞呋喃基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在化學(xué)式(I-A)的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1和Ar2是苯基。優(yōu)選，q＝1。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是亞呋喃基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在化學(xué)式(I-A)的另外的實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，-N(R8)-，C1-C4亞烷基，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，-C≡C-， 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是-CR8A＝CR9B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是亞呋喃基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在化學(xué)式(I-A)的又一個(gè)實(shí)施方案中，q＝1。
在化學(xué)式(I-A)的另外的實(shí)施方案中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自苯基和噻吩基，和q＝1。優(yōu)選Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自苯基和3-噻吩基，和q＝1。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是-CR8ACR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或
其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在又一個(gè)實(shí)施方案中，Y是亞呋喃基。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 化學(xué)式(I-A)的優(yōu)選實(shí)施方案是其中Ar1和Ar2相同或不同且各自選自噻吩，異噻唑，苯基，吡啶基，噁唑，異噁唑，噻唑，咪唑的化合物，條件是Ar1和Ar2兩個(gè)都不是苯基和當(dāng)Ar1是苯基時(shí)，Ar2不是吡啶基。
化學(xué)式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案是其中Ar1和Ar2相同或不同且各自選自噻吩，異噻唑，苯基，噁唑，異噁唑，噻唑，咪唑的化合物，條件是Ar1和Ar2兩個(gè)都不是苯基。其他的優(yōu)選實(shí)施方案是那些其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地被取代的化合物。
化學(xué)式(I)另外的優(yōu)選實(shí)施方案如下1)其中Ar1、Ar2或兩者都是噻吩的化合物；2)其中Ar1、Ar2或兩者都是異噻唑的化合物；3)其中Ar1、Ar2或兩者都是吡啶基的化合物；4)其中Ar1、Ar2或兩者都是噁唑的化合物；5)其中Ar1、Ar2或兩者都是異噁唑的化合物；6)其中Ar1、Ar2或兩者都是噻唑的化合物；
7)其中Ar1、Ar2或兩者都是咪唑的化合物；8)其中Ar1是苯基，Ar2是噻吩的化合物。
在化學(xué)式(I-A)的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如表1表示的化合物表1
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，提供其中q＝1的化學(xué)式(II)或(II-A)的化合物。
在化學(xué)式(II-A)的另一個(gè)實(shí)施方案中，X是鍵，-CH2CH2-，-O-，-N(CH3)-，或-CH＝CH-，優(yōu)選X是鍵。
在化學(xué)式(II-A)的某些實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，-N(R8)-，C1-C4亞烷基，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，-C≡C-， 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在化學(xué)式(II-A)的另外的實(shí)施方案中，環(huán)A和B與和它們所連接的碳原子一起各自獨(dú)立地選自亞苯基，亞噻吩基，亞異噻唑基，亞吡啶基，亞噁唑基，亞異噁唑基，亞噻唑基，亞咪唑基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)A是亞苯基，更優(yōu)選，環(huán)A和B是亞苯基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)A和B是亞噻吩基，更優(yōu)選，環(huán)A和B是2，3-亞噻吩基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，q＝1。在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)A是亞苯基，環(huán)B是2，3-亞噻吩基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，X是鍵，-CH2CH2-，-O-，-N(CH3)-，或-CH＝CH-。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，-N(R8)-，C1-C4亞烷基，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，-C≡C-， 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-，X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-，或-N-。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C1-C4亞烷基。在另外的實(shí)施方案中，Y是-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基，并且優(yōu)選，m＝0或1，n＝0或1，更優(yōu)選，Y是以下基團(tuán) 或 其中X2是-CH2-，-O-，-S(O)y-，或-N(R8)-；和X3、X4、和X5各自獨(dú)立地選自-CH-或-N-。最優(yōu)選，Y是亞苯基。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是 或 在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是C3-C8亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)基。優(yōu)選，Y是 或 在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是鍵，Y是-CH2-和n＝0。
化學(xué)式(II)的優(yōu)選實(shí)施方案是其中環(huán)A為選自噻吩，異噻唑，苯基，噁唑，異噁唑，噻唑和咪唑的化合物。其他的優(yōu)選實(shí)施方案是那些其中苯并環(huán)和環(huán)A各自獨(dú)立地被取代的化合物。
化學(xué)式(II)的其他優(yōu)選實(shí)施方案如下1)其中A是苯并基，X是鍵，即-(CH2)m-，其中m＝0的化合物；2)其中A是苯并基，X是-O-的化合物；3)其中A是苯并基和X是-NCH3的化合物；4)其中A是苯并基和X是-S-的化合物；和5)其中R3和R4與和它們連接的氮一起形成嗎啉環(huán)的化合物。
在化學(xué)式(II-A)的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供如表2表示的化合物表2 例如，化合物II-1和II-22具有以下結(jié)構(gòu) 定義如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是取代未被取代的，支鏈或直鏈的含1-8個(gè)碳原子的烴鏈，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基包含1-6個(gè)碳原子。在其他的優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基包含1-4個(gè)碳原子。如“C1-C4烷基”的命名指的是包含1-4個(gè)碳原子的烷基。其例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-甲基戊基，己基，2-甲基己基，2，3-二甲基己基，庚基，辛基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是C1-C6飽和直鏈、支鏈或環(huán)烴，它任選被取代。低級(jí)烷基包括，但是不局限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基，環(huán)己基，3-甲基戊基，2，2二甲基丁基，2，3-二甲基丁基等。
如本發(fā)明使用的，“烯基”指的是包含2-8個(gè)碳原子，具有一或多個(gè)碳-碳雙鍵的取代或未被取代的直或支烴鏈，其中碳-碳雙鍵可以存在于沿鏈方向的任意的穩(wěn)定位置，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。命名“C2-C8烯基”指的是包含2-8個(gè)碳原子的烯基。其例子包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，2，4-戊二烯基等。
如本發(fā)明使用的，“炔基”指的是包含2-8個(gè)碳原子，具有一或多個(gè)碳碳三鍵的取代或未被取代的直或支烴基，其中碳碳三鍵可以存在于沿鏈方向的任意的穩(wěn)定位置，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。命名“C2-C8炔基”指的是包含2-8個(gè)碳原子的炔基。其例子包括乙炔基，丙炔基，異丙炔基，3，5-己二炔基等。
如本發(fā)明使用的，“碳環(huán)”或“碳環(huán)的”是指包含3-10個(gè)碳原子的飽和、部分不飽和或不飽和的、取代或未被取代的、穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)。因此，碳環(huán)基可以是芳香或非芳香的。碳環(huán)基中連接橋環(huán)碳原子的鍵可以是單鍵、雙鍵、三鍵或稠合芳香部分的一部分。碳環(huán)旨在包括本發(fā)明定義的“環(huán)烷基”和“芳基”化合物。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的3-7個(gè)碳原子的取代或未被取代的烴環(huán)。命名，如“C5-C7環(huán)烷基”指的是包含5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。其例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)“或“雜環(huán)的”是指取代或未被取代的，飽和、部分不飽和的或不飽和的穩(wěn)定的3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中環(huán)的至少一個(gè)成員是雜原子。因此，雜環(huán)基可以是芳香或非芳香的。典型地，雜原子包括，但是不局限于，氧，氮，硫，硒和磷原子。優(yōu)選的雜原子是氧，氮和硫。氮和硫雜原子可以是任選被氧化，在非芳環(huán)中，氮可以任選被取代。雜環(huán)基團(tuán)中連接橋環(huán)原子的鍵可以是單鍵、雙鍵、三鍵或稠合芳香部分的一部分。雜環(huán)旨在包括本發(fā)明定義的“雜環(huán)基”和“雜芳基”化合物。
如本發(fā)明使用的，“雜環(huán)基”指的是取代或未被取代的、飽和或部分不飽和的、穩(wěn)定的3-7元雜環(huán)，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。其例子包括環(huán)氧乙基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，吡喃基，噁唑啉基，嗎啉代，嗎啉基，哌嗪基等。
雜環(huán)的例子包括，但是不局限于，2-吡咯烷基，2H-吡咯基，4-哌啶基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，異噁唑基，嗎啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，呱啶酮基，4-哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，四氫呋喃基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和四唑。適合的雜環(huán)還公開(kāi)于“The Hand book of Chemistry andPhysics，第76版，CRC出版公司，1995-1996，2-25至2-26頁(yè)，該公開(kāi)在此引入作為參考。
優(yōu)選的含有一個(gè)氮原子的雜環(huán)基包括，但是不局限于，吡咯烷基，哌啶基，哌啶代，嗎啉基，嗎啉代，硫嗎啉代，N-甲基哌嗪基，吲哚基，異氮茚基，咪唑，咪唑啉，噁唑啉，噁唑，三唑，噻唑啉，噻唑，異噻唑，噻二唑，三嗪，異噁唑，2-羥基吲哚，3-吲哚氧基，吡唑，吡唑啉酮，嘧啶，吡嗪，喹啉，異喹啉，和四唑基團(tuán)。
優(yōu)選的含有氧原子的雜環(huán)基包括，但是不局限于，呋喃，四氫呋喃，吡喃，苯并呋喃，異苯并呋喃，和四氫吡喃基團(tuán)。優(yōu)選的含有硫原子的雜環(huán)基包括，但是不局限于，噻吩，硫茚，四氫噻吩，四氫噻喃，和苯并噻吩。
優(yōu)選的芳香雜環(huán)基包括，但是不局限于，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，三唑基，四唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻唑基，吡唑基，和苯并噻唑基團(tuán)。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“取代”指的是指定基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被本發(fā)明定義為“取代基”的所選擇基團(tuán)置換，條件是被取代的原子的化合價(jià)不過(guò)剩，而且取代得到穩(wěn)定的化合物。被取代基團(tuán)含有1-5個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)獨(dú)立選擇的取代基。優(yōu)選的取代基包括，但是不局限于F，Cl，Br，I，OH，OR，NH2，NR2，NHOH，NO2，CN，CF3，CF2CF3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C3-C7環(huán)烷基，雜環(huán)基，C6-C10芳基，雜芳基，芳烷基，C(＝O)R，COOH，CO2R，O-C(＝O)R，C(＝O)NRR′，NRC(＝O)R′，NRCO2R′，OC(＝O)NRR′，-NRC(＝O)NRR′，-NRC(＝S)NRR′，和-SO2NRR′，其中R和R′各自獨(dú)立地為氫，C1-C6烷基，或C6-C10芳基。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是取代或未被取代的，包含6-10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。其例子包括苯基，萘基，茚基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是取代或未被取代的5-10元芳香雜環(huán)，它是通過(guò)除去一個(gè)氫原子形成的。其例子包括吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基，吲哚基，喹啉基，嘌呤基，咪唑基，噻吩基，噻唑基，苯并噻唑基，呋喃基，苯并呋喃基，1，2，4-噻二唑基，異噻唑基，三唑基，四唑基，異喹啉基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，咔唑基，苯并咪唑基，異噁唑基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是取代或未被取代的、支鏈或直鏈的1-8個(gè)碳原子的烴，它是通過(guò)除去兩個(gè)氫原子形成的。如“C1-C4亞烷基”的命名指的是包含1-4個(gè)碳原子的亞烷基。其例子包括亞甲基(-CH2-)，叉丙基(CH3CH2CH＝)，1，2-乙烷二基(-CH2CH2-)等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”指的是取代或未被取代的3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，它是通過(guò)除去兩個(gè)氫原子形成的。如“C3-C8環(huán)亞烷基”的命名指的是包含3-8個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基。其例子包括環(huán)丙烯(-C3H4-)，亞環(huán)戊基(-C5H8-)，亞環(huán)已基(-C6H10-)等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”指的是取代或未被取代的、飽和或部分不飽和的、穩(wěn)定的3-7元雜環(huán)，它是通過(guò)除去兩個(gè)氫原子形成的。其例子包括亞環(huán)氧乙基，亞吡咯烷基，叉吡咯烷基(pyrrolidylidene)，亞吡唑烷基，亞哌啶基，亞吡喃基，亞嗎啉基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“亞芳基”指的是取代或未被取代的包含6-10個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)，它是通過(guò)除去兩個(gè)氫原子形成的。其例子包括亞苯基(-C6H4-)，亞萘基(-C10H6-)，等。“亞苯基”具有以下結(jié)構(gòu) 如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”指的是取代或未被取代的通過(guò)除去兩個(gè)氫原子形成的5-10元芳香雜環(huán)。其例子包括符合如上所述相應(yīng)雜芳基化合物的亞雜芳基，尤其是，包括亞噻吩基(-C4H2S-)，亞吡啶基(-C5H3N-)，亞嘧啶基(-C3H2N2-)，亞喹啉基(-C9H5N-)，亞噻唑基(-C3HNS-)等?！皝嗋绶曰本哂幸韵陆Y(jié)構(gòu) “亞吡啶基”具有以下結(jié)構(gòu) 如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是被烷基取代的氧基團(tuán)。優(yōu)選，烷氧基包含1-6個(gè)碳原子。如“C1-C4烷氧基”的命名指的是包含1-4個(gè)碳原子的烷氧基。其例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是芳基取代的烷基，包括苯甲基，溴芐基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，二苯乙基等。
如本發(fā)明使用的，“C5-C7單糖”指的是具有化學(xué)式(CH2O)n，其中n＝5-7的單糖。所述單糖可以是直鏈或環(huán)狀系統(tǒng)，可以包括化學(xué)式-CH(OH)C(＝O)的蔗糖單元。其例子包括赤蘚糖，蘇糖，核糖，阿糖，木糖，來(lái)蘇糖，阿洛糖，阿卓糖，葡萄糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖，半乳糖，塔羅糖，赤蘚酮糖(erythulose)，核酮糖，木酮糖(xyulose)，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖，赤蘚戊糖(erythropentulose)，蘇戊糖(threopentulose)，甘油丁糖(glycerotetrulose)，吡喃型葡萄糖，呋喃果糖等。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基酸”指的是既包含氨基又包含羧基的分子。氨基酸的實(shí)施方案包括α-氨基酸，β-氨基酸，γ-氨基酸。α氨基酸具有通式HOOC-CH(側(cè)鏈)-NH2。氨基酸可以呈D，L或外消旋構(gòu)型。氨基酸包括天然存在和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)的20個(gè)α-氨基酸，如甘氨酸，絲氨酸，酪氨酸，脯氨酸，組氨酸，谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸也可以包括非α-氨基酸(如β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，同型半胱氨酸等)，稀有氨基酸(如4-羥脯氨酸，5-羥基賴(lài)氨酸，3-甲基組氨酸等)和非蛋白質(zhì)氨基酸(如瓜氨酸，鳥(niǎo)氨酸，刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸在本領(lǐng)域中是眾所周知的，包括天然氨基酸的類(lèi)似物。參見(jiàn)Lehninger，A.L.，Biochemistry，第二版；Worth PublishersNew York，1975；71-77，其公開(kāi)在此引入作為參考。非天然存在的氨基酸還包括其中側(cè)鏈被合成衍生物代替的α-氨基酸。天然存在和非天然存在的α-氨基酸的典型側(cè)鏈顯示如下表A中。
表ACH3- HS-CH2-HO-CH2-HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-C6H5-CH2- CH3-CH2-HO-C6H4-CH2-CH3-S-CH2-CH2- CH3-CH2-S-CH2-CH2-HO-CH2-CH2- CH3-CH(OH)- HO2C-CH2-NHC(＝O)-CH2-HO2C-CH2-CH2- NH2C(＝O)-CH2-CH2-(CH3)2-CH-(CH3)2-CH-CH2-CH3-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH2-H2N-C(＝O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3-CH2-CH(CH3)- CH3-CH2-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”指的是溫血?jiǎng)游?，如哺乳?dòng)物，優(yōu)選人，或兒童，它被一種或多種本發(fā)明所述的疾病和病況困擾或可能被上述疾病和狀況困擾。
如本發(fā)明使用的，“治療有效量”指的是能有效減少、根除、治療或控制本發(fā)明描述的疾病和病況的癥狀的本發(fā)明化合物的量。術(shù)語(yǔ)“控制”意指可能減緩、中斷、阻止、或停止本發(fā)明所述疾病和病況的發(fā)展，但是不必完全消除所有的疾病和病況的癥狀的所有方法，其意圖包括預(yù)防性治療。
如本發(fā)明使用的，術(shù)語(yǔ)“藥理上可接受的”指的是那些在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合于與人類(lèi)和動(dòng)物接觸，沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其他難處理的并發(fā)癥，具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比例的化合物、物質(zhì)、組合物、和/或配劑形式。
如本發(fā)明使用的，“藥理上可接受的鹽”是指公開(kāi)的化合物的衍生物，其中通過(guò)制成其酸或堿鹽而對(duì)母體化合物進(jìn)行修飾。藥理上可接受的鹽包括傳統(tǒng)的無(wú)毒鹽或例如，從無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，這種傳統(tǒng)的無(wú)毒鹽包括那些來(lái)源于無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；以及從有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、甲苯磺酸、草酸等制備的鹽。
本發(fā)明藥理上可接受的鹽可以通過(guò)傳統(tǒng)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的母體化合物合成得到。通常，這種鹽可以通過(guò)令這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)制得。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或乙腈。適合鹽的列表參見(jiàn)Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418頁(yè)，其公開(kāi)在此引入作為參考。
如本發(fā)明使用的，“前藥”意指包括當(dāng)這種前藥被施予哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)，能在活體內(nèi)釋放本發(fā)明化合物的活性母體藥物的任何共價(jià)鍵合的載體。因?yàn)楸娝苤八幠茉鰪?qiáng)藥物的許多希望的品質(zhì)(例如，可溶性，生物可用性，制造等)，所以本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式供給。因此，本發(fā)明關(guān)注所要求化合物的前藥，包含前藥的組合物，以及其傳遞方法。本發(fā)明化合物前藥可以通過(guò)對(duì)化合物中存在官能團(tuán)進(jìn)行修飾來(lái)制備，其修飾方式使得在常規(guī)操作中或在活體內(nèi)能去除這種修飾，變?yōu)槟阁w化合物。因此，前藥包括，例如，其中羥基、氨基或羧基鍵合到任何上述基團(tuán)上的本發(fā)明的化合物，當(dāng)前藥被給予哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)，這些基團(tuán)分別裂解形成游離羥基、游離氨基、或羧酸的形式。其例子包括，但是不局限于，醇和胺官能團(tuán)的醋酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物；以及烷基、環(huán)烷基、芳基和烷基芳香基酯，如甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、苯甲基和苯乙基酯等。
本發(fā)明提供在需要進(jìn)行治療的對(duì)象中治療疾病和病況的方法，包括給予所述對(duì)象治療有效量的化學(xué)式(I)、(I-A)、(II)、或(II-A)的化合物。例如，化學(xué)式(I)、(I-A)、(II)、或(II-A)的化合物可用于治療瞌睡，優(yōu)選與發(fā)作性睡眠有關(guān)的瞌睡，促進(jìn)覺(jué)醒，治療帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂，優(yōu)選與疾病有關(guān)的飲食紊亂，尤其是，其中所述疾病是神經(jīng)性厭食癥，刺激食欲和增重，治療注意缺陷多動(dòng)癥，增強(qiáng)與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂方面的功能，所述大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂包括但不限于，抑郁癥，精神分裂癥，疲勞，尤其是，與神經(jīng)病有關(guān)的疲勞，如多發(fā)性硬化，慢性疲勞綜合癥，以及改善認(rèn)知機(jī)能障礙。
對(duì)于那些需要對(duì)本發(fā)明描述疾病和狀況治療的對(duì)象的鑒別完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識(shí)范圍內(nèi)。通過(guò)臨床試驗(yàn)、體格檢查和醫(yī)學(xué)/家族史，本領(lǐng)域熟練的臨床醫(yī)師可以很容易地識(shí)別出那些需要進(jìn)行這種治療的對(duì)象。
通過(guò)傳統(tǒng)方法和觀察在類(lèi)似環(huán)境下獲得的結(jié)果，作為本領(lǐng)域技術(shù)人員，主管診斷醫(yī)生可以很容易地確定治療的有效量。在確定治療有效量的時(shí)候，主管診斷醫(yī)生要考慮許多因素，包括但不限于對(duì)象種類(lèi)；個(gè)兒大小，年齡，一般的健康情況；牽涉的特殊的疾病；疾病的牽涉程度或嚴(yán)重性；個(gè)體對(duì)象的反應(yīng)；給予的特殊化合物；給藥方式；給予制劑的生物可用性特征；選擇的劑量服用方法；伴隨的藥物用途；及其他有關(guān)的情況。
要求獲得期望生物效果的化學(xué)式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物的量將隨許多因素的變化而變化，包括即將給予的藥的劑量，使用的化合物的化學(xué)特性(例如，疏水性)，化合物的效力，疾病的類(lèi)型，病人的患病狀態(tài)以及給藥途徑。大體上，本發(fā)明的化合物可以以包含約0.1-10％w/v化合物的生理學(xué)的緩沖水溶液的形式提供以用于腸胃外給藥。典型的劑量范圍是每天約1μg公斤-1g/公斤體重；優(yōu)選的劑量范圍是約每天0.01毫克/公斤到100毫克/公斤體重。用于成人的優(yōu)選的日劑量包括約25，50，100以及200毫克以及兒童中使用的等效劑量。即將給予的藥的優(yōu)選的劑量可能取決于這樣的變量，如疾病或紊亂類(lèi)型和發(fā)展程度，特殊病人的整體健康狀況，選擇的化合物的相對(duì)生物學(xué)效力，以及化合物賦形劑的配方及其給藥途徑。
本發(fā)明的化合物能夠以單元?jiǎng)┝啃问浇o藥，其中，術(shù)語(yǔ)“單元?jiǎng)┝俊币馑际悄軌蚪o予病人、和容易處理和包裝、并保持物理和化學(xué)穩(wěn)定的包括活性物質(zhì)本身或者包括如下所述藥理上可接受的組合物的單元?jiǎng)┝康膯蝿┝俊Ｒ蚨?，典型的日劑量范圍為約0.1-100毫克/公斤體重。作為一般的指導(dǎo)，用于人的單元?jiǎng)┝糠秶鸀榧s0.1毫克-約1000毫克/天。優(yōu)選單元?jiǎng)┝糠秶鸀榧s1-約500毫克，每天給藥1-4次，和甚至更優(yōu)選約10毫克-約300毫克，每天兩次。在描述有效劑量的選擇性方法中，優(yōu)選的口服單元?jiǎng)┝渴窃趯?duì)象中達(dá)到血清水平為約0.05-20μg/毫升，更優(yōu)選約1-20μg/毫升所必需的用量。
本發(fā)明提供的化合物能夠通過(guò)與一種或多種藥理上可接受的賦形劑混合而被配制成藥物組合物。這種組合物可以制備成用于口服的形式，特別是藥片或膠囊的形式；或腸胃外給藥，特別是呈液體溶液，懸浮液或乳液的形式；或鼻內(nèi)給藥的形式，特別是呈粉末，滴鼻劑，或氣霧劑的形式；或皮膚給藥形式，例如，局部或通過(guò)透皮貼劑。
組合物可以方便地以單元?jiǎng)┬偷男问浇o藥，并可通過(guò)藥物領(lǐng)域眾所周知的的任何方法進(jìn)行制備，例如，在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第20版；主編Gennaro，A.R.；Lippincott Williams&WilkinsPhiladelphia，PA，2000一文中所述的方法。可以包括藥理上相容的粘合劑，和/或輔助物質(zhì)作為組合物的一部分。口服組合物通常將包括惰性稀釋劑載體或可食用的載體。
藥片、藥丸、粉末、膠囊、錠劑等可以包含一種或多種任意的以下成分，或性質(zhì)類(lèi)似的化合物粘合劑，如微晶纖維素或黃芪膠；稀釋劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如淀粉和纖維素衍生物；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或增味劑，如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可以呈硬膠囊或軟膠囊的形式，其通常是由任選摻合有增塑劑的明膠摻和物以及淀粉膠囊制造的。另外，劑量單元形式可以包含各種能改變劑量單元外形的其他物質(zhì)，例如，糖衣，蟲(chóng)膠，或腸內(nèi)吸收劑。其他的口服劑型糖漿或酏劑可以包含甜味劑，防腐劑，染料，顏料和調(diào)味劑。另外，活性化合物可以被引入到速溶、緩釋或持續(xù)釋放的制劑和配方中，其中這種持續(xù)釋放的配方優(yōu)選呈雙峰形式。
優(yōu)選的制劑包括其中本發(fā)明的化合物被配制用于口服或腸胃外給藥的藥物組合物，或更優(yōu)選其中本發(fā)明的化合物被配制為藥片的那些藥物組合物。優(yōu)選的藥片包含任意組合的乳糖，玉米淀粉，硅酸鎂，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，硬脂酸鎂，或滑石。將本發(fā)明的化合物引入到食品成品或液體中也是本公開(kāi)的一個(gè)方面。
用于給藥的液體藥劑包括無(wú)菌的水或非水溶液，懸浮液，和乳液。液體組合物也可以包括粘合劑，緩沖劑，防腐劑，螯合劑，甜味劑，調(diào)味劑和著色劑等。非水溶劑包括醇，丙二醇，聚乙二醇，如橄欖油的植物油，和如油酸乙酯的有機(jī)酯。含水載體包括醇和水的混合物，緩沖介質(zhì)和鹽水。尤其是，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物，或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以作為有用的賦形劑用來(lái)控制活性化合物的釋放。靜脈注射介質(zhì)可以包括液體和營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充劑，電解液補(bǔ)充劑，如以Ringer的右旋糖為基礎(chǔ)那些補(bǔ)充劑等。用于這些活性化合物的其他潛在有用的腸胃外的遞送體系包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物顆粒，滲透泵，可植入的注入體系，和脂質(zhì)體。
選擇性的給藥方式包括用于吸入的制劑，它包括如干粉、氣霧劑或滴劑的方式。它們可以是包含，例如，聚氧化乙烯-9-月桂基醚，甘氨膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或用于以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或被以鼻內(nèi)給藥形式施用的凝膠。用于口腔給藥的制劑包括，例如糖錠或錠劑，并且也可以包括調(diào)味基質(zhì)，如蔗糖或阿拉伯膠，及其他如甘氨膽酸鹽的賦形劑。適合于直腸給藥的制劑優(yōu)選呈單元?jiǎng)┝克▌┑男问?，其含有一種固體基載體，如可可脂，和可以包括水楊酸酯。用于局部施用于皮膚的制劑優(yōu)選呈油膏，乳膏，洗液，糊，凝膠，噴霧劑，氣霧劑或油的形式?？梢允褂玫妮d體包括礦脂，羊毛脂，聚乙二醇，醇或它們的組合。適合于經(jīng)皮給藥的制劑可以以離散的貼劑形式存在，并可以是親油性乳液或緩沖的、溶解和/或分散在聚合物或粘結(jié)劑中的水溶液。
本發(fā)明的化合物可以用作藥物組合物中唯一的活性成分?；蛘撸鼈兛梢越M合使用或與其他的與其他疾病狀態(tài)有關(guān)的藥物試劑結(jié)合使用。尤其是，化學(xué)式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物可以與用于治療與各種疾病狀態(tài)有關(guān)的認(rèn)知損害的試劑結(jié)合使用，所述疾病狀態(tài)包括但小限于老年化，外傷，由于化學(xué)不平衡或毒性引起的緊張或暫時(shí)損傷，嗜睡，抑郁癥，阿爾茨海默氏病，非阿爾茨海默氏癡呆，包括萊維身體癡呆，血管癡呆和賓斯旺格癡呆，精神分裂癥等。因此，本發(fā)明將包含本發(fā)明化合物與以下所述成分的結(jié)合eburnane類(lèi)似物，酪氨酸羥化酶的雜環(huán)誘導(dǎo)劑，3，4-二苯基色滿，塔克林代謝物，氮雜環(huán)化合物，聚胺化合物，或硫胺素；非抗膽堿能抗抑郁藥，如苯并二氮_類(lèi)；脂肪族吩噻嗪，如氯丙嗪；哌啶，如硫利達(dá)嗪；哌嗪，如三氟拉嗪、氟非那嗪和奮乃靜；二苯并氧氮_類(lèi)，例如克塞平；二氫吲哚酮，如嗎啉吲酮；噻噸，如氨砜噻噸；丁酰苯，如氟哌啶醇；二苯基丁基哌啶，如派迷清；二苯并達(dá)嗪，如氯氮平；苯并異噁唑，如利司培酮；噻吩并苯并二氮雜_，如olanzapine；dibenzothiazepine，如quetiapine；咪唑烷酮，如sertindole；苯并異噻唑基哌嗪，如ziprasidone等。合成本發(fā)明的化合物可以以許多本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式制備。例如，該化合物可以通過(guò)如下所述的方法合成，本領(lǐng)域技術(shù)人員在其基礎(chǔ)上可以進(jìn)行一定的改變。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)和替換顯而易見(jiàn)，并且是眾所周知的，或可從科學(xué)文獻(xiàn)中很容易地獲得。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子，并且可以以旋光活性或消旋形式分離。因此，結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)映、外消旋形式和所有的幾何同分異構(gòu)形式都是我們想要的，除非具體指出特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)形式。在本領(lǐng)域中眾所周知怎樣制備和分離這種旋光體。例如，立體異構(gòu)的混合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離，包括但不限于，外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色譜法，擇優(yōu)鹽的形成，重結(jié)晶等，或通過(guò)手性合成法從手性原料合成或通過(guò)目標(biāo)手性中心的審慎合成。
將很容易理解，在合成過(guò)程中，存在于本發(fā)明化合物上的官能團(tuán)可以包含保護(hù)基。例如，式(I)、(I-A)、(II)或(II-A)的化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以被如芐氧羰基或叔丁氧羰基保護(hù)基取代。保護(hù)基本身是已知的，能作為可以有選擇地連接到和從官能團(tuán)如羥基和羧基上除去的化學(xué)官能團(tuán)。這些基團(tuán)存在于化合物中以使得這種官能團(tuán)在化合物暴露的化學(xué)反應(yīng)條件下呈惰性。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，可以使用任意的各種各樣的保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基包含芐氧羰基(Cbz″)，叔丁氧羰基(″Boc″)，和對(duì)甲苯磺酰基(″Tos″)。本發(fā)明其它優(yōu)選的保護(hù)基可以參見(jiàn)Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，主編，Wiley & Sons，1991。
本發(fā)明的化合物可以按如下的流程制備。反應(yīng)物和原料是市售的，或容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)眾所周知的方法合成。所有的取代基的定義如前，除非另有說(shuō)明。
用于制備式(I)[其中Y＝C(R1)(R2)，和m，n＝0]或(I-A)化合物的一般合成程序示于流程A流程A
流程A，步驟1通式c化合物的合成在步驟1a中，適當(dāng)?shù)姆蓟ua與有機(jī)金屬化合物進(jìn)行金屬互換反應(yīng)以得到相應(yīng)的金屬芳基化合物。例如，適當(dāng)?shù)柠u代芳香或鹵代雜芳香化合物(化合物a)與適當(dāng)?shù)耐榛嚮衔镌诜琴|(zhì)子傳遞溶劑中在-78℃的溫度下反應(yīng)，適當(dāng)?shù)柠u代芳香或鹵代雜芳香化合物是其中Ar1如最終產(chǎn)物定義的一種化合物。適當(dāng)?shù)耐榛嚮衔锸悄苡绊懡饘?鹵素互換的一種化合物。
在步驟1b中，適當(dāng)?shù)姆蓟゜加入到預(yù)先形成的金屬芳基化合物中以得到希望的二芳基醇c，例如，將處于非質(zhì)子傳遞溶劑中的適當(dāng)?shù)姆甲迦┗螂s芳香醛(化合物b)加入到步驟1a的反應(yīng)產(chǎn)物中。適當(dāng)?shù)碾s芳香醛是其中Ar2如最終產(chǎn)物中定義的一種醛。反應(yīng)結(jié)束后，用適當(dāng)?shù)拟鐒┾绶磻?yīng)混合物，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的通用方法分離產(chǎn)品，化合物c。
例如，冷卻的(-70℃至-78℃)適當(dāng)?shù)柠u代芳香或鹵代雜芳香化合物(化合物a)的干燥乙醚溶液與正丁基鋰(1.1當(dāng)量)反應(yīng)，攪拌另外的一段時(shí)間后使得鹵素金屬互換反應(yīng)完成，將處于乙醚中的下一個(gè)反應(yīng)物，即適當(dāng)?shù)碾s芳香醛(化合物b)慢慢地加入到反應(yīng)燒瓶中。在低溫下連續(xù)攪拌另外的2-3小時(shí)。移去冷卻浴，慢慢使得反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度下，隨后優(yōu)選用飽和的NH4Cl溶液猝滅。將混合物萃取到有機(jī)溶劑(乙醚或乙酸乙酯)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4或Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物。通過(guò)使用已知的純化方法(優(yōu)選通過(guò)柱色譜法和/或重結(jié)晶)完成純化以獲得純化合物C。該方法是先前由Gronowitz，S.；Eriksson，B.在Arkiv Kemi 1963，335中描述的方法的改用，其全文在此引入作為參考。或者，這種其中Ar1與Ar2相同的化合物可以通過(guò)用兩當(dāng)量的正丁基鋰，隨后用一當(dāng)量的甲酸乙酯處理兩當(dāng)量的適當(dāng)?shù)柠u代雜芳香化合物得到，如Nenajdenko V.G.；Baraznenok，I.L.；Balenkova，E.S.在J.Org.Chem.1998，6132中所述，其全文在此引入作為參考。
流程A，步驟2通式d化合物的合成在步驟2a中，化合物c的醇部分被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醇。在步驟2b中，硫醇與適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)為Br-(CH2)m-Y-(CH2)n-COOH的鹵素取代的烷基羧酸進(jìn)行取代反應(yīng)，生成化合物d，例如，在酸的存在下，二芳基醇c與硫脲反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為硫脲鎓(thiouronium)部分，它隨后在堿的存在下水解并且與適當(dāng)?shù)柠u素取代的烷基羧酸反應(yīng)生成化合物d(步驟2b)。適當(dāng)?shù)乃嵫苌锸瞧渲衜、n、Y如最終產(chǎn)物中定義的一種化合物。
例如，在步驟2a中，適當(dāng)量的硫脲被加入到48％的HBr和水中。加熱混合物(優(yōu)選加熱到60-70℃)，隨后加入化合物c。升高反應(yīng)混合物的溫度(優(yōu)選到90-95℃)，繼續(xù)攪拌另外的一段時(shí)間以用于完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫(有時(shí)候，可能需要冰浴)，應(yīng)該把沉淀的固體過(guò)濾并且用水進(jìn)行充分洗滌。
在步驟2b中，來(lái)自于上述步驟的濕固體被加入到另外的水中，并用堿，優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液處理。加熱混合物(優(yōu)選到70-80℃，但是有時(shí)候可能需要更高的溫度)，并向其中加入處于水中(或有時(shí)候?yàn)榇既軇?的適當(dāng)量的鹵素取代的烷基羧酸衍生物。將反應(yīng)混合物保持在升高的溫度(優(yōu)選100-110℃)下一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，冷卻，加入到水中并且用有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙醚)洗滌。用無(wú)機(jī)酸溶液(例如HCl水溶液)將堿水層酸化，然后將(酸性)水溶液萃取若干次，使其到有機(jī)溶劑(例如乙醚或乙酸乙酯)中。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4或Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物，可以直接用于下一步。但是，可以通過(guò)使用已知的純化方法(例如重結(jié)晶)進(jìn)行純化以提供純化合物d。
該方法是先前在美國(guó)專(zhuān)利4,177,290中描述的方法的改用，其全文在此引入作為參考。
流程A，步驟3通式e化合物的合成
在步驟3a中，羧酸被轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)乃嵫苌铮缓笃渑c適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以得到化合物e。例如在步驟3a中，化合物d可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，或相應(yīng)的活化酯。酰氯可以通過(guò)令化合物d與亞硫酰氯在芳烴溶劑中于回流條件下反應(yīng)得到?；蛘?，活化酯可以通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的各種試劑，如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(″TBTU″)，N-甲基嗎啉(″NMM″)和二甲基甲酰胺(″DMF″)得到。在步驟3b中，步驟3a的產(chǎn)品與適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)為NHR3R4的胺反應(yīng)得到希望的化合物e。適當(dāng)?shù)陌肥沁@樣一種化合物，其R3和R4的定義與最終產(chǎn)物中的相同。
例如，在苯或者甲苯中的適當(dāng)?shù)聂人?化合物d)溶液被加熱到回流溫度下并慢慢地向其中加入適當(dāng)量的亞硫酰氯。回流混合物直到原料消失(通過(guò)分析技術(shù)表明)，冷卻并除去溶劑。將所得殘?jiān)D(zhuǎn)入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷)中并用氨氣(或28％的氫氧化銨水溶液)或適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行處理。然后在水和有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)之間分配反應(yīng)混合物。分離的有機(jī)層用水、稀酸、稀堿和鹽水洗滌，干燥劑(例如MgSO4或Na2SO4)干燥，濃縮以得到粗產(chǎn)物，其可以通過(guò)柱色譜法和或重結(jié)晶純化以得到化合物e。
流程A，任選的步驟4通式f化合物的合成結(jié)構(gòu)e的化合物可以任選被氧化以生成結(jié)構(gòu)f的化合物。因此，化合物f是通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⒒衔飁與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)制備的。適當(dāng)?shù)难趸瘎┦悄苎趸衔飁的硫化物基團(tuán)的一種試劑。相應(yīng)的產(chǎn)品通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法分離和純化。
例如，向冷卻的(-15℃到-25℃)化合物e在有機(jī)溶劑(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)中形成的溶液中慢慢地加入處于相同溶劑中的適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如間氯過(guò)氧苯甲酸[″m-CPBA″]，1當(dāng)量)。繼續(xù)在低溫下攪拌直到原料消失(通過(guò)各種分析技術(shù)監(jiān)測(cè))。然后分別用飽和的碳酸氫鈉溶液，水和鹽水充分洗滌反應(yīng)混合物，用干燥劑(例如MgSO4或Na2SO4)干燥和濃縮。如果需要的話，使用已知的純化方法(優(yōu)選柱色譜法和/或重結(jié)晶)對(duì)希望的產(chǎn)品(化合物f)純化。有時(shí)候，通過(guò)使用50％的H2O2在冰醋酸溶劑中進(jìn)行氧化。
用于制備式(II)[其中環(huán)A是亞苯基；Y＝C(R1)(R2)，和m，n，r，s＝0]和(II-A)化合物的一般合成方法示于流程B流程B
流程B，步驟1，2，和3通式dd，ee和ff化合物的合成流程B中的合成步驟包括流程A中描述的相同的多步法，其中流程B的步驟1-3分別相當(dāng)于流程A的步驟2-4。
用于制備式(I-A)的其中n＝0、Y是如下所述基團(tuán)的化合物的一般合成方法示于流程C 流程C
流程C，步驟1和2通式ddd和eee化合物的合成流程C中的合成步驟，步驟1和2分別包括流程A步驟2-3中所述相同的多步法，分別得到結(jié)構(gòu)eee的化合物。
流程C，步驟3通式fff化合物的合成用適當(dāng)?shù)牧蜣D(zhuǎn)移試劑將化合物eee中的酰胺部分轉(zhuǎn)化為fff的相應(yīng)的硫酰胺部分。例如，化合物eee和Lawesson試劑(1.05當(dāng)量)在適合的溶劑(二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中形成的混合物被加熱回流直到原料消失。冷卻后，使用已知的純化方法(優(yōu)選柱色譜法和/或重結(jié)晶)對(duì)希望的產(chǎn)品(化合物fff)進(jìn)行純化。
流程C，步驟4通式ggg化合物的合成化合物fff的硫酰胺部分環(huán)化為相應(yīng)的噻唑部分。例如，化合物fff和適當(dāng)?shù)匿寮谆?1.1當(dāng)量)在適合的溶劑(例如乙醇)中形成的混合物被加熱回流直到原料消失。冷卻后，使用已知的純化方法(優(yōu)選柱色譜法和/或重結(jié)晶)對(duì)希望的產(chǎn)品(化合物ggg)進(jìn)行純化。
流程C，步驟5-6通式hhh和iii化合物的合成流程C中的合成步驟，步驟5和6分別包括流程A步驟3和4中所述相同的多步法，得到結(jié)構(gòu)hhh和iii的化合物。
用于制備式(II-A)的其中n＝0、Y是如下所示基團(tuán)的化合物的一般合成方法示于流程D 流程D
流程D，步驟1-6通式hhhh和iiii化合物的合成流程圖D的合成步驟包括流程圖C中所述相同的多步通法，得到結(jié)構(gòu)為hhhh和任選iiii的化合物。
用于制備式(I)或(I-A)，其中R1或R2可以與R3或者R4合起來(lái)形成3-7元雜環(huán)的化合物的合成方法示于反應(yīng)流程E中。在流程圖E中用″G″代表隨后形成的環(huán)。在該流程中，R1與R3合起來(lái)形成雜環(huán)″G″。應(yīng)當(dāng)理解，R1也可以與R4合起來(lái)形成環(huán)″G″，或R2也可以與R3合起來(lái)形成環(huán)″G″，或R2也可以與R4合起來(lái)形成環(huán)″G″。試劑和原料是市售的，或容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)眾所周知的方法合成。在反應(yīng)流程E中，所有的取代基的定義如前，除非另有說(shuō)明。
流程F 流程E，步驟1和2通式60所示的包含其中R1或R2與R3或者R4合起來(lái)形成3-7元雜環(huán)″G″的式(I)的化合物的合成在第一步中，為了影響在甲醇碳上的親核取代，適當(dāng)?shù)膸€基內(nèi)酰胺59與適當(dāng)?shù)亩蓟状技椿衔?7在弱酸的存在下反應(yīng)形成相應(yīng)的硫醚。適當(dāng)?shù)膸€基內(nèi)酰胺59和適當(dāng)?shù)亩蓟蚨s芳基甲醇27其中的Ar1，Ar2，R2和R4如最終產(chǎn)物中定義。
在第二步中，在第一步中形成的硫醚任選用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸蕴峁┗衔?0。適當(dāng)?shù)难趸瘎┦悄軐⒘蛎蜒趸善湎鄳?yīng)的亞砜或砜的一種。
用于制備式(II-A)所示的其中R1或R2可以與R3或者R4合起來(lái)形成3-7元雜環(huán)的化合物的合成方法示于反應(yīng)流程F中?？梢允褂妙?lèi)似的方法制備相應(yīng)式(II-A)的化合物。在流程E中用″G″代表隨后形成的環(huán)。在該流程中，R1與R3合起來(lái)形成雜環(huán)″G″。應(yīng)當(dāng)理解，R1也可以與R4合起來(lái)形成環(huán)″G″，或R2也可以與R3合起來(lái)形成環(huán)″G″，或R2也可以與R4合起來(lái)形成環(huán)″G″。試劑和原料是市售的，或容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)眾所周知的方法合成。在反應(yīng)流程F中，所有的取代基的定義如前，除非另有說(shuō)明。
流程F 流程F，步驟1和2通式62所示的包含其中R1或R2與R3或者R4合起來(lái)形成3-7元雜環(huán)″G″的式(II-A)的化合物的合成在第一步中，為了影響在甲醇碳上的親核取代，適當(dāng)?shù)膸€基內(nèi)酰胺59與適當(dāng)?shù)亩蓟蚨s芳基甲醇27a在弱酸的存在下反應(yīng)形成相應(yīng)的硫醚。適當(dāng)?shù)膸€基內(nèi)酰胺61和適當(dāng)?shù)亩蓟蚨s芳基甲醇27a其中的A，X，R2和R4如最終產(chǎn)物中定義。
在第二步中，在第一步中形成的硫醚任選用適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸蕴峁┗衔?2。適當(dāng)?shù)难趸瘎┦悄軐⒘蛎蜒趸善湎鄳?yīng)的亞砜或砜的一種試劑。
實(shí)施例在下列例示性實(shí)施方案的描述過(guò)程中，本發(fā)明的其它特征將變得顯而易見(jiàn)。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制。根據(jù)流程1合成下列實(shí)施例1-6。
流程1 化合物C的制備在70-75℃下，向劇烈攪拌的硫脲(化合物B，5克，0.066摩爾)、48％的HBr(30毫升)和水(5毫升)的混合物中加入少部分的9-羥基芴(化合物A，9.28克，0.051摩爾)，隨后加入額外量的水(30毫升)。然后反應(yīng)混合物被加熱到100-105℃(浴溫)，保持另外的30分鐘，并冷卻到室溫。過(guò)濾沉淀的固體，接著依次用水和乙醚洗滌，在真空下干燥生成14克相應(yīng)的硫脲鎓鹽，其不經(jīng)更進(jìn)一步的純化即用于下一步。
在60-65℃下，慢慢地向劇烈攪拌的上述硫脲鎓鹽(10.47克)和10NNaOH(10.26毫升)和水(25毫升)的混合物中加入3-溴代丙酸(5.24克，0.034摩爾)的水(20毫升)溶液。然后反應(yīng)混合物被加熱到105-110℃(浴溫)，保持另外的30分鐘，冷卻到室溫，用水(25毫升)稀釋?zhuān)靡颐?3×50毫升)洗滌。用濃HCl對(duì)堿性水層進(jìn)行酸化(pH2-3)并且萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并濃縮生成7.80克化合物C，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(m，4H)，7.30(m，4H)，4.90(s，1H)，2.10(m，4H)?；衔顳的制備該化合物是從化合物A制備的，所用的方法與上述相同，除了在烷基化步驟中使用4-溴代丁酸代替3-溴代丙酸之外；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，4H)，7.40(m，4H)，4.80(s，1H)，2.20(t，2H)，2.00(t，2H)，1.40(m，2H)?；衔顴的制備向回流的化合物C(7.8克，0.029摩爾)的苯(40毫升)溶液中慢慢地加入亞硫酰氯(5.3毫升)?；旌衔锘亓髁硗獾?小時(shí)，冷卻，過(guò)濾并且在減壓下濃縮生成8克化合物E，其不經(jīng)進(jìn)一步純化立即用于下一步。化合物F的制備該化合物是從化合物D制備的，遵循如上所述從化合物C合成化合物E的相同方法。實(shí)施例1化合物G的合成把從上述步驟制備的化合物E(8克)溶于二氯甲烷(20毫升)中，并加入到劇烈攪拌的冷卻(0℃)的28％的NH4OH溶液(50毫升)中。除去冰浴并繼續(xù)攪拌另外的1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(30毫升)稀釋并萃取到二氯甲烷(2×30毫升)中。合并的有機(jī)層用水(2×20毫升)，3％的NaHCO3溶液(2×30毫升)，鹽水(1×30毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到殘?jiān)?，其與乙醚一同研磨生成6.30克化合物G；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.70(d，2H)，7.40(m，4H)，7.30(寬峰，1H)，6.80(寬峰，1H)，5.20(s，1H)，2.30(t，2H)，2.10(t，2H)。實(shí)施例2化合物H的合成該化合物是從化合物E制備的，遵循與如上所述合成化合物G相同的方法，除了在胺化步驟中使用二甲胺代替28％的NH4OH之外；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(m，4H)，5.20(s，1H)，2.70(2個(gè)單峰，6H)，2.20(m，4H)。實(shí)施例3化合物I的合成該化合物是從化合物F制備的，遵循如上所述從化合物E合成化合物G相同的方法；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(m，4H)，7.10(b，1H)，6.70(b，1H)，5.10(s，1H)，2.10(t，2H)，2.00(t，2H)，1.50(m，2H)。實(shí)施例4化合物II-1的合成在室溫下，向回流的化合物G(5.15克，0.019摩爾)的冰醋酸(20毫升)溶液中慢慢地加入50％的H2O2(1.2當(dāng)量)。混合物攪拌1小時(shí)，倒入冰水中并過(guò)濾。沉淀的固體用水，隨后用乙醚進(jìn)行充分洗滌，在高真空下干燥生成4.42克化合物II-1；白色固體；mp163-164℃；Rt7.57分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10-7.50(一系列m，8H)，7.40(b，1H)，6.90(b，1H)，5.70(s，1H)，2.30(m，4H)。實(shí)施例5化合物II-2的合成該化合物是從化合物H制備的，遵循如上所述從化合物G合成化合物II-1相同的方法。白色固體；mp110-112℃；Rt8.64分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，2H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(q，2H)，5.60(s，1H)，2.80(s，3H)，2.70(s，3H)，2.60-2.20(一系列m，4H)。實(shí)施例6化合物II-3的合成該化合物是從化合物I制備的，遵循如上所述從化合物G合成化合物II-1相同的方法。白色固體；mp161-162℃；Rt7.61分鐘；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-7.60(一系列m，8H)，7.40(b，1H)，6.90(b，1H)，5.80(s，1H)，2.30(m，4H)，1.80(m，2H)。
下列實(shí)施例7-8按照流程2合成。
流程2 實(shí)施例7化合物J的合成在0℃下，向攪拌的化合物C(1.9克，0.007摩爾)的干燥DMF(20毫升)溶液中加入N-甲基嗎啉(″NMM″)(1.92毫升)，隨后加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(″TBTU″)(3.38克，0.0105摩爾)。將混合物攪拌10分鐘并向其中加入(L)-丙氨酰胺(作為鹽酸鹽)(1.3克，0.0105摩爾)的干燥DMF(5毫升)溶液。除去冷卻浴，混合物攪拌另外的2小時(shí)，然后倒入到冷水(25毫升)中并萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。合并的有機(jī)層依次用水，2％的檸檬酸，3％的碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到殘?jiān)?，與冷乙醚一起研磨生成1.93克化合物J；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(m，3H)，7.50(d，2H)，7.20(m，4H)，7.10(b，1H)，6.80(b，1H)，5.00(s，1H)，4.00(m，1H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，0.90(d，3H)。實(shí)施例8化合物II-4的合成該化合物是從化合物J制備的，遵循如上所述從化合物G合成化合物II-1相同的方法(流程1)；白色固體(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)；Rt7.16分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(2重疊d，1H)，8.20-7.60(一系列m，8H)，7.50(d，1H)，7.10(d，1H)，5.80(s，1H)，4.20(m1H)，2.60-2.40(2組m，4H)，1.30(2重疊d，3H)。
下列實(shí)施例9-18按照流程3合成。
流程3
化合物33的制備流程3，步驟1在步驟1a中，在-70℃至-78℃的溫度下，在干燥乙醚溶液中，3-溴代噻吩(10.22克)(化合物31)與正丁基鋰(25毫升，2.5M，1.1當(dāng)量)反應(yīng)。攪拌另外的一段時(shí)間后使得鹵素金屬互換反應(yīng)完成，將處于乙醚中的3-噻吩醛(6.39克)(化合物32)慢慢地加入到反應(yīng)燒瓶中。在低溫下繼續(xù)攪拌另外的2-3小時(shí)。移去冷卻浴，慢慢使得反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度下，隨后優(yōu)選用50％的NH4Cl水溶液猝滅。將混合物萃取到有機(jī)溶劑(乙醚或乙酸乙酯)中。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4或Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物。通過(guò)使用已知的純化方法(優(yōu)選柱色譜法和/或重結(jié)晶)進(jìn)行純化以提供純化合物33；1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.30(s，2H)，7.10(d，2H)，6.00(d，1H)，2.20(d，2H)。該方法是先前由Gronowitz S.；Eriksson，B.在Arkiv Kemi 1963，335中描述的方法的改用，其全文在此引入作為參考。化合物34的制備流程3，步驟2在第一步中，將硫脲(5克，1.3當(dāng)量)加入到48％的HBr和水中。加熱混合物(優(yōu)選到60℃-70℃)，隨后加入化合物33(10克)。升高反應(yīng)混合物的溫度(優(yōu)選到90-95℃)，繼續(xù)攪拌另外的一段時(shí)間以完成反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫(有時(shí)候，可能需要冰浴)，然后將沉淀的固體過(guò)濾并且用水進(jìn)行充分洗滌。
然后將濕固體加入到另外的水中，并用堿，優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液處理。加熱混合物(優(yōu)選到70-80℃，但是有時(shí)候可能需要更高的溫度)，并向其中加入處于水中的氯乙酸(4.8克，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在升高的溫度(優(yōu)選100-110℃)下保持一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，冷卻，加入到水中并且用有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙醚)洗滌。用無(wú)機(jī)酸溶液(例如HCl水溶液)將堿水層酸化。然后將(酸性)水溶液萃取數(shù)次，使其到有機(jī)溶劑(例如乙醚或乙酸乙酯)中。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4或Na2SO4)，濃縮得到粗產(chǎn)物34，其可以直接用于下一步。但是，也可以通過(guò)使用已知的純化方法(例如重結(jié)晶)進(jìn)行純化以提供純化合物34；1H-NMR(CDCl3)δ7.30(d，2H)，7.20(s，2H)，7.10(d，2H)，5.40(s，1H)，3.10(s，2H)。
該方法是先前在美國(guó)專(zhuān)利4,177,290(1979年12月4日公布)中描述的方法的改用，其全文在此引入作為參考。化合物35的制備流程3，步驟3將硫代酸34(9.0克)的苯溶液加熱到回流溫度并且向其中慢慢地加入1.1當(dāng)量的亞硫酰氯?；旌衔锘亓髦钡皆舷?根據(jù)分析技術(shù)確定)，冷卻，除去溶劑以得到粗產(chǎn)物35，其可以直接用于下一步。但是，也可以通過(guò)使用已知的純化方法(例如重結(jié)晶)進(jìn)行純化以提供純化合物35。實(shí)施例9化合物36的合成流程3，步驟4將從上述步驟得到的硫代酰氯35(9.5克)加入到適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷)中，并用氨氣(或28％的水溶液)處理。然后在水和乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。分離的有機(jī)層用水，稀酸，和鹽水洗滌，用干燥劑(例如MgSO4或Na2SO4)干燥，濃縮制得6.40克化合物36。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp88.5-89.5℃；Rt9.61分鐘；1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.30(s，2H)，7.20(d，2H)，6.40(b，1H)，5.50(b，1H)，5.40(s，1H)，3.10(s，2H)。實(shí)施例10化合物37的合成在類(lèi)似于實(shí)施例9的方法中，用2.2克正丙胺處理2.15克新制備的化合物35，生成粗產(chǎn)物，其經(jīng)由閃蒸柱色譜法(洗脫液30％的乙酸乙酯的己烷溶液)純化，生成1.71克化合物37。分析數(shù)據(jù)粘稠汩狀物，Rt12.30分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(t，1H)，7.50(d，2H)，7.40(s，2H)，7.10(d，2H)，5.60(s，1H)，3.30(d，1H)，3.10(m，3H)，1.30(m，2H)，0.80(t，3H)。實(shí)施例11化合物38的合成在類(lèi)似于實(shí)施例9的方法中，用二甲胺氣體處理2.56克新制備的化合物35，生成粗產(chǎn)物，其經(jīng)由閃蒸柱色譜法(洗脫液30％的乙酸乙酯的己烷溶液)純化，制備1.96克化合物38。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp71-72℃；Rt11.08分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，6H)，5.50(s，1H)，3.20(s，2H)，3.00和2.90(2組s，6H)。實(shí)施例12化合物39的合成在類(lèi)似于實(shí)施例9的方法中，用2.74克二乙胺處理2.15克新制備的化合物35，生成粗產(chǎn)物，其經(jīng)由閃蒸柱色譜法(洗脫液25％的乙酸乙酯的己烷溶液)純化，生成1.56克化合物39。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp83-84℃；Rt13.37分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，6H)，5.60(s，1H)，3.40(q，2H)，3.30(q，2H)，3.20(s，2H)，1.10(2重疊t，6H).實(shí)施例13化合物40的合成在類(lèi)似于實(shí)施例9的方法中，用4克嗎啉處理2.15克新制備的化合物35，生成粗產(chǎn)物，其經(jīng)由閃蒸柱色譜法(洗脫液50％的乙酸乙酯的己烷溶液)純化，生成2.02克化合物40。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp75.5-78℃；Rt11.21分鐘；1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(2組m，6H)，5.50(s，1H)，3.70(m，4H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，3.20(s，2H)。實(shí)施例14化合物I-9的合成向冷卻(-15℃至-25℃)的化合物36(5.50克)在二氯甲烷或者氯仿中形成的溶液中慢慢地加入處于相同溶劑中的1當(dāng)量的間-氯過(guò)氧苯甲酸氧化劑。繼續(xù)在低溫下攪拌直到原料消失(通過(guò)各種分析技術(shù)測(cè)定)。然后分別用飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水充分洗滌反應(yīng)混合物，用干燥劑(例如MgSO4或Na2SO4)干燥和濃縮。然后，通過(guò)柱色譜法和或重結(jié)晶純化所得物質(zhì)，得到化合物I-9(5.50克)。分析數(shù)據(jù)白色固體，mp131-132℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(m，4H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，6.90(b，1H)，5.60(b，1H)，5.45(s，1H)，3.45(d，1H)，3.10(d，1H)。實(shí)施例15化合物I-10的合成在類(lèi)似于實(shí)施例14的方法中，用1當(dāng)量的間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)氧化劑氧化化合物37(1.67克)，然后純化得到化合物I-10(1.40克)。分析數(shù)據(jù)半固體；Rt8.95分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(t，1H)，7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，5.30(s，1H)，3.20(d，1H)，3.10(m，1H)，3.00(d，1H)，2.90(m，1H)，1.20(m，2H)，0.80(t，3H)。實(shí)施例16化合物I-11的合成在類(lèi)似于實(shí)施例14的方法中，用1當(dāng)量的間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)氧化劑氧化化合物38(1.91克)，然后純化得到化合物I-11(1.63克)。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp93-96℃；Rt7.79分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，6H)，5.70(s，1H)，3.60(d，1H)，3.40(d，1H)，3.10和2.90(2組s，6H)。實(shí)施例17化合物I-12的合成在類(lèi)似于實(shí)施例14的方法中，用1當(dāng)量的間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)氧化劑氧化化合物39(1.53克)，然后純化得到化合物I-12(1.35克)。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp93-95℃；Rt9.70分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，6H)，5.70(s，1H)，3.60(d，1H)，3.40(m，2H)，3.30(d，1H)，3.20(m，2H)，1.20(t，3H)，1.10(t，3H)。實(shí)施例18化合物I-13的合成在類(lèi)似于實(shí)施例14的方法中，用1當(dāng)量的間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)氧化劑氧化化合物40(2.00克)，然后純化得到化合物I-13(1.60克)。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp59-73℃；Rt8.03分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(2組m，6H)，5.60(s，1H)，3.80-3.20(一系列m，10H)。實(shí)施例19化合物I-22的合成遵循如流程A中所述相同的多步驟一般方法，在步驟1中利用3-溴代噻吩和苯甲醛，制備化合物I-22(M+H)＝280。實(shí)施例20-39化合物I-1到I-7以及I-26到I-38的合成化合物I-1到I-7以及I-26到I-38的制備遵循如流程A所述相同的多步驟一般方法，其中在步驟3b中使用適當(dāng)取代的胺NHR3R4。下表3中所示的各化合物的質(zhì)譜(M+H)表示分析數(shù)據(jù)。
表3
下列實(shí)施例40-41按照流程4合成。
流程4 化合物43的制備將化合物41(0.75克)(Dondoni，A.等人，J.Org.Chem.，1988，1748-1761頁(yè))，乙酸酐(3當(dāng)量)和無(wú)水吡啶(2-3毫升/毫摩爾醇)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，或通過(guò)薄層色層分析法監(jiān)測(cè)直到反應(yīng)完全。然后把反應(yīng)混合物倒入到冷水中并萃取到乙酸乙酯(3×25毫升)中。合并的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮以生成所需的產(chǎn)品化合物43(0.84克)。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.6(2.5％的甲醇/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.22(m，5H)，7.11(s，1H)，2.17(s，3H)。化合物44的制備令化合物42(0.92克)以類(lèi)似于上述制備化合物41的方式反應(yīng)。所得粗酯通過(guò)閃蒸色譜法純化(洗脫液4∶1己烷/乙酸乙酯)以得到0.41克化合物44。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.32(4∶1己烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36(m，1H)，7.17(m，1H)，7.00(m，1H)，2.19(s，3H)?；衔?5的制備在0℃，氬氣保護(hù)下，向攪拌的化合物43(0.84克)和硫代甘醇酸甲酯(1.2當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷(4-5毫升/毫摩爾)溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷(TMS-triflate，1當(dāng)量)，使得反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌直到反應(yīng)完全(2-6小時(shí))。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮并在高真空下干燥以得到化合物45(1.01克)，其不經(jīng)更進(jìn)一步純化直接用于下一步。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.62(2.5％甲醇/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.5(d，1H)，7.38-7.27(m，5H)，5.72(s，1H)，3.69(s，3H)，3.25(q，2H)?；衔?6的制備化合物44以類(lèi)似于上述化合物45的方式反應(yīng)得到化合物46(0.30克)分析數(shù)據(jù)Rf＝0.62(2.5％的甲醇/乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(m，1H)，7.17(寬峰，1H)，6.94(m，1H)，6.07(s，1H)，3.72(s，3H)，3.30(q，2H)。化合物47的制備在0℃下，于5-10分鐘內(nèi)，以冒泡形式將無(wú)水氨加入到攪拌的化合物45(1.0克)的甲醇(10毫升/毫摩爾)溶液中。使得反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌另外的5-7小時(shí)，在減壓下濃縮并在真空下干燥。粗產(chǎn)物通過(guò)閃蒸柱色譜法純化(洗脫液5％甲醇/乙酸乙酯)以得到0.48克化合物47。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.20(5％的甲醇/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.47(d，1H)，7.44-7.27(m，5H)，5.53(b，1H)，3.22(q，2H).化合物48的制備化合物46(0.30克)以類(lèi)似于上述制備化合物47的方式反應(yīng)得到化合物48(0.25克)。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.20(5％的甲醇/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.31(s，1H)，7.28(m，1H)，7.17(s，1H)，6.97(m，1H)，6.84(b，1H)，6.11(b，1H)，5.86(s，1H)，3.25(q，2H)。實(shí)施例40化合物I-39的合成在-78℃下，向攪拌的化合物47(0.48克)的無(wú)水二氯甲烷(10毫升/毫摩爾))溶液中加入m-CPBA(1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(5-8毫升/毫摩爾)溶液。另外攪拌1小時(shí)后，使得反應(yīng)混合物升溫至-30至-40℃，用10％的Na2S2O3水溶液猝滅。分離有機(jī)相，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮以生成化合物I-37(0.31克)。分析數(shù)據(jù)Rf＝0.13(5％的甲醇/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)多數(shù)非對(duì)映異構(gòu)體δ7.92(s，1H)，7.61(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，7.00(b，1H)，5.61(s，1H)，3.42(q，2H)；少數(shù)非對(duì)映異構(gòu)體δ7.86(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，6.83(b，1H)，5.55(s，1H)，3.61(q，2H)。實(shí)施例41化合物I-40的合成化合物48(0.25克)以類(lèi)似于上述制備化合物47的方式反應(yīng)得到化合物I-39(0.105克)(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(DMSO-d6)多數(shù)非對(duì)映異構(gòu)體δ8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(b，1H)，7.68(s，1H)，7.36(b，1H))，7.17(m，1H)，6.50(s，1H)，3.47(q，2H)；少數(shù)非對(duì)映異構(gòu)體δ7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(b，1H)，7.72(s，1H)，7.36(b，1H)，7.22(m，1H)，6.39(s，1H)，3.36(q，2H)。實(shí)施例42化合物II-9的合成從9-羥基芴開(kāi)始，遵循如上述流程3中所述相同的多步驟一般方法，在胺化步驟中利用L-丙氨酸NH2制備該化合物。分析數(shù)據(jù)白色固體(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)；Rt7.27分鐘和7.41分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.40-7.00(一系列m和d，11H)，5.60和5.70(2組s，1H)，4.20(m，1H)，3.20和3.00(2組dd，2H)，1.20(2重疊雙峰，3H)。實(shí)施例43化合物II-23的合成從9-羥基芴開(kāi)始，遵循如上述流程3中所述相同的多步驟一般方法，在胺化步驟中使用28％的氨水制備該化合物。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp178.5-180℃；Rt7.48分鐘。1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.40(一系列m，8H)，6.60(b，1H)，5.40(s，1H)，5.30(b，1H)，2.80(d，1H)，2.60(d，1H)。實(shí)施例44化合物II-25的合成從二苯并環(huán)庚醇開(kāi)始，遵循見(jiàn)述于上述流程3的相同多步法，在胺化步驟中使用28％的氨水制備該化合物。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp182-190℃；Rt8.43分鐘。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，8H)，5.50(s，1H)，3.60(m，2H)，3.50(d，1H)，3.40(d，1H)，2.90(m，2H)。實(shí)施例45化合物II-26的合成從二苯并環(huán)庚醇開(kāi)始，遵循見(jiàn)述于上述流程3的相同多步法，在胺化步驟中使用二甲胺制備該化合物。分析數(shù)據(jù)白色固體；mp112.5-115℃；Rt10.36分鐘；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.40(m，7H)，5.50(s，1H)，4.00(d，1H)，3.60(d，1H)，3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.80(m，2H)，2.70(s，3H)。
實(shí)施例46-91化合物II-6到II-8，II-10到II-15，II-24，II-27，II-30到II-54，II-56到II-91的合成遵循見(jiàn)述于流程B的相同的多步法通過(guò)引入適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物來(lái)形成所需的產(chǎn)品而制備化合物II-6到II-8，II-10到II-15，II-24，II-27，II-30到II-54，II-56到II-91。下表4所示各化合物的質(zhì)譜(M+H)表示分析數(shù)據(jù)。
表4
按照流程5合成下列實(shí)施例92。
流程5 化合物M的制備將酞酸二甲酯(化合物K，10克，0.51摩爾)，3，4-二甲氧基苯乙酮(L，9.74克，0.054摩爾)，和粉末甲醇鈉(2.76克，0.051摩爾)的混合物加熱回流過(guò)夜，冷卻到室溫，真空濃縮。黃色漿液在水中(100毫升)懸浮，攪拌10分鐘，用6N HCl(pH＝1-2)酸化，過(guò)濾。殘?jiān)糜谝掖?200毫升)中，加熱回流30分鐘，冷卻到室溫，過(guò)濾。殘?jiān)美湟掖枷礈?，真空干燥，生成化合物M，其為亮黃蓬松固體(4.1克)，不經(jīng)更進(jìn)一步純化即使用。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.02(s，3H)，6.99(d，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.85(m，2H)，8.07(d，1H)，8.09(s，1H)；MS(M+H)+＝311?；衔颪的制備化合物M(3.37克，0.011摩爾)，肼(0.41毫升，0.013摩爾)和乙醇(250毫升)的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流6小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾。殘?jiān)靡掖枷礈欤稍镆缘玫交衔颪，其為黃色固體(2.0克)。分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，7.17(d，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.55(m，2H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(s，1H)；MS(M+H)+＝307。化合物O的制備在室溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向攪拌的化合物N(0.084克，0.27毫摩爾)在THF/H2O(3∶1，8毫升)溶液中以一體方式加入固體硼氫化鈉(0.029克，0.63毫摩爾)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，攪拌1小時(shí)，升溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?。有機(jī)相經(jīng)干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。殘?jiān)?，在用乙醚研磨時(shí)，生成化合物O(0.077克)，黃色固體，不另外純化即可使用。分析數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，5.53(s，1H)，6.79(d，1H)，7.29(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(s，2H)，7.58(t，1H)；MS(M+H)+＝309。化合物P的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0℃下，向攪拌的化合物O(1.55克，0.005摩爾)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入硫代甘醇酸甲酯(0.54毫升，0.006毫摩爾)。之后，向該反應(yīng)混合物中滴加三氟醋酐(1.42毫升，0.01摩爾)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，升溫至室溫，攪拌過(guò)夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，萃取到乙酸乙酯(3×25毫升)中。有機(jī)層用水，鹽水洗滌，(硫酸鎂)干燥，真空濃縮生成化合物P，黃色固體(1.75克)，不經(jīng)更進(jìn)一步純化即使用。分析數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3)δ2.77(q，2H)，3.33(s，3H)，3.93(s，3H)，4.003H)，4.99(s，1H)，6.96(d，1H)，7.23-7.42(m，2H)，7.47(d，1H)，7.49(d，1H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.72(d，1H)；MS(M+H)+＝397。實(shí)施例92化合物II-66的合成從化合物P開(kāi)始，遵循如上所述用于制備化合物47的方法和實(shí)施例35中用于合成化合物I-37的方法制備該化合物，因此，第一步，將0.050毫克化合物P用氨水處理，隨后在下一步中用m-CPBA氧化，生成0.011克化合物II-66。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ2.75(d，1H)，2.88(d，1H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，5.67(s，1H)，6.80(s，1H)，6.94(d，1H)，7.37(t，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(s，1H)，7.79(d，1H)；MS(M+H)+＝420。實(shí)施例93化合物I-9的覺(jué)醒提高活性顯示所使用的方法如Edgar和Seidel在Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(283757-769，1997)中所述，其全文在此引入作為參考。
動(dòng)物手術(shù)將成年雄性Wistar大鼠(275-320g，來(lái)自于Charles River實(shí)驗(yàn)室，Wilmington，MA.)麻醉(戊巴比妥，60毫克/公斤，腹腔注射)，并通過(guò)手術(shù)備以用于記錄慢性EEG和EMG記錄的植入物。EEG植入物由不銹鋼螺釘(2個(gè)額部(高前囪點(diǎn)+3.9AP，±2.0毫升)和3個(gè)枕部(-6.4AP，±5.5毫升)組成。兩根特氟綸涂覆的不銹鋼導(dǎo)線放置于頸背梯形肌肉下以用于記錄EMG。所有的引線均焊接到小型連接器(Microtech，Boothwyn，Pa.)上，在手術(shù)之前用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氣體消毒。通過(guò)EEG記錄螺釘、在氣密的植入物連接器和頭蓋骨以及牙齒丙烯涂層之間施用的氰基丙烯酸酯的聯(lián)合粘合將植入物裝置附著于頭蓋骨上。在手術(shù)后，給以抗生素(慶大霉素)3-5天。允許有至少3周以用于術(shù)后復(fù)原。
記錄環(huán)境大鼠被獨(dú)立圈在專(zhuān)門(mén)修改的Nalgene microisolator籠中，其裝有低扭矩集電環(huán)換向器(Biella Engineering，Irvine，Calif.)和通用的聚碳酸酯過(guò)濾器-頂冒口。這些籠子隔離不銹鋼睡眠覺(jué)醒記錄室的分離通風(fēng)艙中。食物和水隨意飲用，環(huán)境溫度為24±1℃，在整個(gè)研究期間，通過(guò)設(shè)置于離各自的籠頂大約5厘米處的4瓦熒光電燈泡保持24小時(shí)光照-黑暗周期(光照/黑暗12-12)?；\的內(nèi)部中央的光強(qiáng)為30-35勒克斯。在處理前后3天均不對(duì)動(dòng)物進(jìn)行干擾。
自動(dòng)數(shù)據(jù)收集用SCORE，一種基于微機(jī)的睡眠-覺(jué)醒和生理監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來(lái)測(cè)定睡眠和覺(jué)醒階段。SCORETM的設(shè)計(jì)特點(diǎn)，在嚙齒動(dòng)物上的有效性以及臨床藥物評(píng)價(jià)的應(yīng)用已經(jīng)有人在別處進(jìn)行過(guò)報(bào)導(dǎo)(VanGelder等人，1991；Edgar等人，1991，1997；Seidel等人，1995，其全部在此引入作為參考)。在本研究中，體系監(jiān)測(cè)到放大的(×10,000)EEG(帶通，1-30Hz；數(shù)字化速率，100Hz)和積分的EMG(帶通，10-100Hz，均方根積分)。通過(guò)利用EEG周期和振幅特征提取和分級(jí)隸屬關(guān)系(算法)，將每10秒的覺(jué)醒狀態(tài)在線分類(lèi)為非快動(dòng)眼相睡眠，速波睡眠，覺(jué)醒或θ-支配的覺(jué)醒。其逐一教導(dǎo)EEG-覺(jué)醒-狀態(tài)模板，并且用EMG判據(jù)區(qū)分θ波-支配的覺(jué)醒(Welsh等人，1985，其全文在此引入作為參考)。通過(guò)頻繁的EEG和EMG信號(hào)在線檢驗(yàn)來(lái)確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。另外，還通過(guò)將對(duì)數(shù)據(jù)的圖形和統(tǒng)計(jì)評(píng)估以及對(duì)原始EEG波形和積分EMG值分布的目視檢驗(yàn)結(jié)合起來(lái)來(lái)核對(duì)原始數(shù)據(jù)質(zhì)量和睡眠覺(jué)醒得分。
給藥和研究設(shè)計(jì)將懸浮在消過(guò)毒的0.25％的甲基纖維素(pH＝6.2；Upjohn公司，Kalamazoo，MI)中的化合物I-9或?qū)⒓谆w維素賦形劑本身以1毫升/千克的量經(jīng)腹膜內(nèi)注射，樣本量(n)為每試驗(yàn)組13只動(dòng)物。
EEG光譜分析在24小時(shí)內(nèi)將每10秒的原始EEG信號(hào)數(shù)字化(100Hz)，如先前所述通過(guò)Edgar和Seidel(1996)的方法(其全文在此引入作為參考)對(duì)覺(jué)醒進(jìn)行評(píng)分。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)記錄的主變量為每小時(shí)覺(jué)醒的分鐘數(shù)。通過(guò)重復(fù)檢測(cè)ANOVA比較處理后各組的情況。在存在顯著主效果的情況下，用Dunnett contracts(α＝0.05)對(duì)積極治療組和賦形劑對(duì)照物之間的差異進(jìn)行評(píng)估，除非特別指明。
結(jié)果圖1闡明在計(jì)時(shí)起點(diǎn)用100mg/公斤化合物I-9(實(shí)線)或者甲基纖維素賦形劑(點(diǎn)線)進(jìn)行腹腔注射處理的大鼠的覺(jué)醒度。給藥后，化合物I-9產(chǎn)生的覺(jué)醒比用賦形劑處理的動(dòng)物身上所觀察到的覺(jué)醒超出大約10分鐘。實(shí)施例94化合物II-23的覺(jué)醒提高活性顯示所使用的方法以Edgar和Seidel在Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(283757-769，1997)中所述為基礎(chǔ)，其全文在此引入作為參考。
動(dòng)物手術(shù)將成年雄性Wistar大鼠(275-320克，來(lái)自于Charles River實(shí)驗(yàn)室，Wilmington，MA.)麻醉(戊巴比妥，45毫克/公斤，腹腔注射)并通過(guò)手術(shù)備以用于記錄慢性EEG和EMG記錄的植入物。EEG植入物由市售的元件(Plastics One，Roanoke，VA)組成。從不銹鋼螺釘電極(2個(gè)額部(離前囟點(diǎn)+3.0mm AP，±2.0毫米ML)和2個(gè)枕部(-4.0毫米AP，±2.0毫米ML))記錄EEG。兩根特氟綸涂覆的不銹鋼導(dǎo)線放置于頸背梯形肌肉下以用于記錄EMG。所有的電極引線均被插入到連接器支柱中。支柱、螺釘和導(dǎo)線均通過(guò)施用牙齒丙烯涂層附著到頭蓋骨上。手術(shù)后給以抗生素，在傷口邊緣使用抗菌素乳膏以防止感染。手術(shù)至少1周后，進(jìn)行記錄。動(dòng)物被測(cè)試大約6-8周，然后死亡。
記錄環(huán)境手術(shù)后，大鼠被獨(dú)立圈在分離的房間內(nèi)。在記錄之前至少24小時(shí)，將它們置于帶有線網(wǎng)頂?shù)腘algene容器(31×31×31厘米)內(nèi)，除給藥之外，禁止其進(jìn)入房間直到記錄結(jié)束。將容器置于2層擱物架上，每層4個(gè)。食物和水充足供應(yīng)，隨意飲用，環(huán)境溫度為21℃，濕度為55％。在背景中提供白噪音(容器內(nèi)部為68分貝)以屏蔽環(huán)境聲。房間天花板上的熒光燈設(shè)置24小時(shí)光照/黑暗周期(早上7點(diǎn)開(kāi)，下午7點(diǎn)關(guān))。對(duì)頂層和底層來(lái)說(shuō)，容器內(nèi)部的光照量分別為38和25勒克斯。
數(shù)據(jù)采集EEG和EMG信號(hào)通過(guò)電纜導(dǎo)入換向器(Plastics One)，然后預(yù)放大(model 1700，A-M體系，Carlsborg，WA)。EEG和EMG信號(hào)被放大(分別為10k和1k)并且，對(duì)于EEG來(lái)說(shuō)，在0.3-500Hz之間帶通濾波，對(duì)EMG來(lái)說(shuō)，在10-500Hz之間帶通濾波。使用在Labview5.1軟件下運(yùn)行的ICELUS睡眠研究軟件(M.Opp，U.Texas；參見(jiàn)Opp，Physiology and Behavior，6367-74，1998，和Imeri，Mancia，和Opp，Neuro science，92745-749，1999，其全部在此引入作為參考)和數(shù)據(jù)采集硬件(PCI-MIO-16E-4；National Instruments，Austin，Tex.)在每秒128個(gè)樣品數(shù)的條件下將這些信號(hào)數(shù)字化。在給藥的那天，數(shù)據(jù)記錄從早上11點(diǎn)開(kāi)始到下午6點(diǎn)結(jié)束。
睡眠/覺(jué)醒記錄使用ICELUS軟件手動(dòng)測(cè)定睡眠和覺(jué)醒階段。這些程序以6秒為單元顯示EEG和EMG數(shù)據(jù)以及EEG-FFT。按照EEG頻率和振幅特性以及EMG活性的目視分析(Opp和Krueger，AmericanJournal of Physiology 266R688-95，1994；Van Gelder等人，1991；Edgar等人，1991，1997；Seidel等人，1995，其全部在此引入作為參考)，將覺(jué)醒狀態(tài)記錄為覺(jué)醒(WAK)，快速眼睛移動(dòng)(REM)，或慢波或非速波睡眠(NREM)?；旧?，覺(jué)醒活性由相對(duì)低幅值EEG活性與在0.5-6Hz的較低頻率譜帶的相對(duì)低功率組成，伴隨有中等到高程度的EMG活性。在特定的清醒狀態(tài)(″θ-覺(jué)醒″)中，EEG功率可以相對(duì)集中在6-9Hz(θ)范圍內(nèi)，但是總是存在顯著的EMG活性。非快動(dòng)眼相睡眠的特征在于在0.5-6Hz的低頻譜帶有相對(duì)高振幅的EEG活性與相對(duì)大的功率，伴隨少量或沒(méi)有EMG活性。速波睡眠的特征在于集中在θ(6-9Hz范圍)內(nèi)的中等恒定幅值的EEG，但是沒(méi)有EMG活性。
給藥和研究設(shè)計(jì)化合物的評(píng)價(jià)在4或8只大鼠的組內(nèi)進(jìn)行，在至少分隔2天的2個(gè)期間進(jìn)行測(cè)試。起始研究使用交叉設(shè)計(jì)，這樣會(huì)使大鼠在每一期間或者接受賦形劑或者接受測(cè)試化合物。動(dòng)物的選取假隨機(jī)化，以便它們不會(huì)兩次接受相同的藥物?；衔颕I-23懸浮在消過(guò)毒的0.25％的甲基纖維素(pH＝6.2；Upjohn公司，Kalamazoo，MI.)中，濃度為30毫克/毫升。該研究在8只大鼠上進(jìn)行，測(cè)試在分隔5天的2個(gè)期間進(jìn)行(總的說(shuō)來(lái)，7只大鼠接受化合物II-23，6只接受甲基纖維素賦形劑)。給藥在中午進(jìn)行，此時(shí)大鼠主要處于睡眠狀態(tài)。把每一只大鼠從其容器中提出來(lái)，進(jìn)行腹腔內(nèi)注射，藥量為3.33毫升/公斤，然后放回原處。給藥需要大約8分鐘。
數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)記錄的主要輸出測(cè)量值為每小時(shí)覺(jué)醒的分鐘數(shù)。在這些試驗(yàn)中為確定活性的原始輸出測(cè)量值由首次給藥3小時(shí)后相對(duì)于賦形劑對(duì)照物的全部累積覺(jué)醒時(shí)間組成。因此，在記錄周期內(nèi)，用賦形劑處理的動(dòng)物通常平均有20％的覺(jué)醒時(shí)間或總共有0.2×180＝36分鐘覺(jué)醒時(shí)間。對(duì)于經(jīng)藥物和賦形劑處理的動(dòng)物來(lái)說(shuō)，在覺(jué)醒的時(shí)間值上進(jìn)行2尾，非成對(duì)的T-試驗(yàn)(Statview 5.0，SASInstitute，Inc.，Cary，NC)，p＜0.05的化合物被認(rèn)為有顯著的覺(jué)醒提高。從給藥開(kāi)始隨后的半小時(shí)內(nèi)，和在為建立明顯覺(jué)醒提高活性的持續(xù)期間而在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行的各個(gè)t-試驗(yàn)中也評(píng)測(cè)出了覺(jué)醒活性。
結(jié)果圖2闡明在中午用100mg/公斤化合物II-23(實(shí)三角形)或者甲基纖維素(空心圓)進(jìn)行腹腔注射處理的大鼠的覺(jué)醒度。每一點(diǎn)代表在接著的半小時(shí)內(nèi)的覺(jué)醒時(shí)間百分比。在兩個(gè)試驗(yàn)組中，給藥方法均產(chǎn)生與預(yù)給藥基線活性相比暫時(shí)(20分鐘)增加的覺(jué)醒周期。比起用賦形劑處理的動(dòng)物所觀察到的情況，化合物II-23產(chǎn)生顯著更長(zhǎng)的覺(jué)醒(p＜0.05)。
參考文獻(xiàn)下列參考文獻(xiàn)被特別全文在此引入作為參考，其目的是對(duì)示于本發(fā)明中的那些說(shuō)明提供例證的程序或其它細(xì)節(jié)補(bǔ)充Touret，等，Neuroscience Letters，18943-46，1995.
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盡管已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了非常詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施方案和優(yōu)選實(shí)施方案可以做出許多變化和改進(jìn)，而且這種變化和改進(jìn)可以在不背離該發(fā)明的精神上進(jìn)行。因此，所附權(quán)利要求意在覆蓋所有的屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的等價(jià)變化。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式(I-A)的化合物 其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自C6-C10芳基或雜芳基；其中每一個(gè)Ar1或Ar2可以獨(dú)立地任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的取代基取代a)H，C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R13，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，-CH＝NNR12R12A，-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A，-NR8C(＝NH)NR8AR8B， 或 d)-S(O)yR7，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR7；和e)C1-C8烷基，C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其中1)每一烷基、烯基或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-CH2OR8，-NR9R10，-O-(CH2)p-OH，-S-(CH2)p-OH，-X1(CH2)pOR7，X1(CH2)pNR9R10，-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pCO2R8，X1(CH2)pS(O)yR7，-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-C(＝O)R13，-CO2R12，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)NR12R12A，O-四氫吡喃基，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和C5-C7單糖，其中所述單糖的每一羥基獨(dú)立地是未被取代的或者被H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-O-C(＝O)R7取代；X1是-O-，-S-，-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基、-C(R1)(R2)-、C6-C10亞芳基、亞雜芳基、C3-C8亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基、-O-、-N(R8)-、-S(O)y、-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-或-C≡C-；前提是當(dāng)Y是-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時(shí)，m和n不能為0；R3和R4相同或不同，各自選自H、C1-C6烷基、-OH和-CH(R6)CONR8AR8B，條件是R3和R4不同時(shí)是OH；或R3和R4與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R6是H，C1-C4烷基或α-氨基酸的側(cè)鏈；R7是C1-C6烷基，C6-C10芳基，或雜芳基；R8、R8A和R8B各自獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或C6-C10芳基；R9和R10獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R11為除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；R12和R12A各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C0芳基和雜芳基；或R12和R12A與和它們連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR9R10或-C(＝S)NR9R10；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是1、2、3或4；q是0、1或2；t是2、3或4；y是0、1或2；前提是當(dāng)Ar1是苯基和Ar2是苯基或吡啶基時(shí)，那么Y不能是C1-C4亞烷基；進(jìn)一步的前提是當(dāng)Ar1和Ar2是苯基，q＝1，m和n＝0，Y是 且R3是H時(shí)，那么R4不是C1-C6烷基；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
2.化學(xué)式(I)的化合物 其中，Ar1和Ar2相同或不同，各自選自噻吩、異噻唑、苯基、吡啶基、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑、或其他含有1-3個(gè)-N-、-O-、或-S-原子的五或六元雜環(huán)，條件是Ar1和Ar2不同時(shí)為苯基和當(dāng)Ar1是苯基時(shí)，Ar2不是吡啶基；R1-R4相同或不同，各自選自H，低級(jí)烷基，-OH，-CH(R6)-CONR6AR6B，或任何R1-R4可以合起來(lái)形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)，條件是R3和R4不同時(shí)為OH；R6A和R6B獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；和n為0，1，或2；和另外，每一Ar1或Ar2可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下所列的取代基取代a)H，芳基，雜環(huán)基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11，其中R11是除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝O)R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，或-CH＝NNR12R12A，其中R12和R12A相同或不同，各自獨(dú)立地選自H，1-4個(gè)碳的烷基，-OH，1-4個(gè)碳的烷氧基，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-OC(＝S)NR9R10，-O(CH2)pNR9R10，-O(CH2)pOR8，取代或未被取代的含有6-10個(gè)碳的芳烷基，和取代或未被取代的雜環(huán)烷基；d)-S(O)yR12，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR11，其中y是0，1或2；和e)1-8個(gè)碳的烷基，2-8個(gè)碳的烯基，或2-8個(gè)碳炔基，其中1)每一烷基、烯基或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下所列的基團(tuán)取代6-10個(gè)碳的芳基，雜環(huán)基，芳烷氧基，雜環(huán)烷氧基，羥基烷氧基，烷基氧基烷氧基，羥基烷基硫代，烷氧基-烷基硫代，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-X2(CH2)pNR9R10，-X2(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X2(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X2(CH2)pCO2R7，-X2(CH2)pS(O)yR7，-X2(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NHR12，O-四氫吡喃基，-NR9R10，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-CO2R12，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-C(＝O)R12，-CH2OR8，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和5-7個(gè)碳的單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地是未被取代的或者被H、1-4個(gè)碳的烷基、2-5個(gè)碳的烷基羰氧基或1-4個(gè)碳的烷氧基取代，其中X2是O、S或NR8；其中R7是取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，或取代或未被取代的雜環(huán)基；R8是H或含有1-4個(gè)碳的烷基；p是1-4；和其中1)R9和R10各自獨(dú)立地為H，未被取代的1-4個(gè)碳的烷基，或取代的烷基；或2)R9和R10一起形成化學(xué)式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基團(tuán)，其中X1選自-O-，-S-，和-CH2-；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
3.化學(xué)式(II-A)的化合物 其中X是鍵，-CH2CH2-，-O-，-S(O)y-，-N(R8)-，-CHN(R8)-，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，C(＝O)，-C(R8)＝N-，-N＝C(R8)-，-C(＝O)-N(R8)-，或-NR8-C(＝O)-；環(huán)A和B與它們所連接的碳原子一起各自獨(dú)立地選自a)6元芳香碳環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子可以被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元芳香碳環(huán)，其中或者i)一個(gè)碳原子可以被氧、氮、或硫原子代替；ii)兩個(gè)碳原子可以被硫和氮原子、氧和氮原子、或兩個(gè)氮原子替代；或iii)三個(gè)碳原子可以被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子、或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子替代；R1和R2各自獨(dú)立地選自a)H，C6-C10芳基，雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-NO2，-OH，-OR7，-O(CH2)pNR9R10，-OC(＝O)R7，-OC(＝O)NR9R10，-O(CH2)pOR8，-CH2OR8，-NR9R10，-NR8S(＝O)2R7，-NR8C(＝O)R7，或-NR8C(＝S)R7；b)-CH2OR11；c)-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-CO2R12，-C(＝C)R13，-C(＝O)NR9R10，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pNHR11，-CH＝NNR12R12A，-C(＝NR8)NR8AR8B-NR8C(＝NH)R8A，-NR8C(＝NH)NR8AR8B， 或 f)-S(O)yR7，-(CH2)pS(O)yR7，-CH2S(O)yR7；和g)C1-C8烷基，C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其中1)每一烷基、烯基或炔基是未被取代的；或2)每一烷基、烯基或炔基獨(dú)立地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下所列的基團(tuán)取代C6-C10芳基、雜芳基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-CN，-NO2，-OH，-OR7，-CH2OR8，-NR9R10，-O-(CH2)p-OH，-S-(CH2)p-OH，-X1(CH2)pOR7，X1(CH2)pNR9R10，-X1(CH2)pC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pC(＝S)NR9R10，-X1(CH2)pOC(＝O)NR9R10，-X1(CH2)pCO2R8，X1(CH2)pS(O)yR7，-X1(CH2)pNR8C(＝O)NR9R10，-C(＝O)R13，-CO2R12，-OC(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，-OC(＝O)NR12R12A，O-四氫吡喃基，-C(＝S)NR9R10，-CH＝NNR12R12A，-CH＝NOR12，-CH＝NR7，-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2，-NR8CO2R7，-NR8C(＝O)NR9R10，-NR8C(＝S)NR9R10，-NHC(＝NH)NH2，-NR8C(＝O)R7，-NR8C(＝S)R7，-NR8S(＝O)2R7，-S(O)yR7，-S(＝O)2NR12R12A，-P(＝O)(OR8)2，-OR11，和C5-C7單糖，其中單糖的每一羥基獨(dú)立地是未被取代的或者被H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-O-C(＝O)R7取代；R3和R4相同或不同，各自選自H，C1-C6烷基，-OH，-CH(R6)-CONR8AR8B，條件是R3和R4不同時(shí)為OH，或R3和R4與它們所連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R6是H，C1-C4烷基或α-氨基酸的側(cè)鏈；R7是C1-C6烷基，C6-C10芳基，或雜芳基；R8、R8A和R8B各自獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、或C6-C10芳基；R9和R10獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、和C6-C10芳基；或R9和R10與和它們連接的氮一起形成3-7元雜環(huán)；R11為除去羧基的羥基后氨基酸的殘基；R12和R12A各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，環(huán)烷基，C6-C10芳基，和雜芳基；或R12和R12A與它們所連接的氮一起形成5-7元雜環(huán)；R13為H，C1-C6烷基，環(huán)烷基，C6-C10芳基，雜芳基，-C(＝O)R7，-C(＝O)NR9R10，或-C(＝S)NR9R10；X1是-O-，-S-，-N(R8)-；Y選自C1-C4亞烷基，C6-C10亞芳基，亞雜芳基，C3-C8亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)基，-O-，-N(R8)-，-S(O)y，-CR8A＝CR8B-，-CH＝CH-CH(R8)-，-CH(R8)-CH＝CH-，或-C≡C-；前提是當(dāng)Y是-O-、-N(R8)-、或-S(O)y時(shí)，m和n不能為0；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是1-4；q是0、1、2；r是0、1、2或3；s是0、1、2或3；t是2、3或4；y是0、1或2；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
4.化學(xué)式(II)的化合物 其中X是-(CH2)m-，-O-，-S(O)n-，-N(R5)-，-CH＝CH-，或-CH2-CH＝CH-；m是0，1，2或3；n是0，1或2；R1-R4相同或不同，各自選自H，低級(jí)烷基，-OH，-CH(R6)-CONR7R8，或任何R1-R4可以合起來(lái)形成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；R5是H，低級(jí)烷基，或-OH；R6、R7和R8是H或低級(jí)烷基；和環(huán)A與它所連接的碳原子一起選自a)6元碳環(huán)，其中1-3個(gè)碳原子可以被選自氧、氮和硫的雜原子替代；和b)5元碳環(huán)，其中或者i)一個(gè)碳原子可以被氧、氮、或硫原子代替；ii)兩個(gè)碳原子可以被一個(gè)硫和一個(gè)氮原子、一個(gè)氧和一個(gè)氮原子、或兩個(gè)氮原子替代；或iii)三個(gè)碳原子可以被三個(gè)氮原子、一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子、或一個(gè)硫和兩個(gè)氮原子替代；以及其立體異構(gòu)化形式、立體異構(gòu)化形式的混合物、或其藥理上可接受的鹽和酯的形式。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自含有1-3個(gè)-N-、-O-或-S-原子的五或六元雜芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar1和Ar2為3-噻吩基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1是苯基，Ar2是含有1-3個(gè)-N-、-O-或-S-原子的五或六元雜芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自苯基，噻吩基，異噻唑基，吡啶基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基和咪唑基。
9.權(quán)利要求8的化合物，中Ar1和Ar2為苯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-、-S(O)y-或-N(R8)-。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CR8A＝CR8B-、-CH＝CH-CH(R8)-、-CH(R8)-CH＝CH-或-C≡C-。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C6-C10亞芳基或亞雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是 或
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Y是亞苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C1-C4亞烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C(R1)(R2)，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；m和n＝0。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1或R2與R3或R4結(jié)合形成5-7元雜環(huán)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中q＝1。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自苯基和3-噻吩基，且q＝1。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物根據(jù)表1選擇。
21.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar1和Ar2相同或不同，各自獨(dú)立地選自噻吩，異噻唑，苯基，噁唑，異噁唑，噻唑和咪唑。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中q＝1。
23.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)A和B與和其相連接的碳原子一起各自獨(dú)立地選自亞苯基，亞噻吩基，亞異噻唑基，亞吡啶基，亞噁唑基，亞異噁唑基，亞噻唑基，亞咪唑基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中環(huán)A為亞苯基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中環(huán)B為亞苯基。
26.權(quán)利要求3的化合物，其中X為鍵、-CH2CH2-、-O-、-N(CH3)-或-CH＝CH-。
27.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為亞苯基。
28.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為C1-C4亞烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Y是C(R1)(R2)，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；m和n＝0。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R1或R2與R3或R4結(jié)合形成5-7元雜環(huán)。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中X為鍵，Y為-CH2-。
31.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物根據(jù)表2選擇。
32.權(quán)利要求4的化合物，其中A選自噻吩，異噻唑，苯基，噁唑，異噁唑，噻唑和咪唑。
33.在需要進(jìn)行治療的對(duì)象中治療疾病或紊亂的方法，包括向所述對(duì)象給以治療有效量的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中給藥所述化合物用于治療瞌睡、疲乏、帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、注意缺陷多動(dòng)癥、認(rèn)知機(jī)能障礙或疲勞；以及用于促進(jìn)覺(jué)醒、刺激食欲或刺激增重。
35.權(quán)利要求33的方法，其中給藥所述化合物用于治療與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂。
36.權(quán)利要求35的方法，其中給藥所述化合物用于治療抑郁癥、精神分裂癥和慢性疲勞綜合癥。
37.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2、3或4的化合物與一種或多種藥理上可接受的賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)式(I－A)或(II－A)的化合物(其中各參數(shù)如權(quán)利要求所定義)，包含它們的組合物，及該組合物在用于治療嗜睡、疲乏、帕金森氏病、腦缺血、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、飲食紊亂、注意缺陷多動(dòng)癥、認(rèn)知機(jī)能障礙或疲勞；用于提高覺(jué)醒，刺激食欲或增重；或用于治療與大腦皮質(zhì)功能減退有關(guān)的紊亂如抑郁癥、精神分裂癥和慢性疲勞綜合癥方面的用途。
文檔編號(hào)C07D207/40GK1429210SQ01809625
公開(kāi)日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月16日
發(fā)明者愛(ài)德華·R·培根, 桑卡爾·查特吉, 德里克·鄧恩, 約翰·P·馬拉姆, 馬修·S·米勒, 杰弗里·L·沃特 申請(qǐng)人:賽福倫公司