專利名稱：使用免疫調(diào)節(jié)性化合物用于治療和控制癌癥和其它疾病的方法及組合物的制作方法
本申請是2005年1月17日提交的，申請日為2003年5月16日的中國專利申請03816899.5的分案申請。本申請要求享受分別于2002年5月17日提交的美國臨時(shí)申請60/380,842和2002年11月6日提交的美國臨時(shí)申請60/424,600的權(quán)利，這些申請的整體在此文中引入作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過單獨(dú)、或與其它治療劑聯(lián)合給予一種或多種免疫調(diào)節(jié)性化合物以治療、預(yù)防和/或控制特定的癌癥、以及其它疾病包括，但不限于那些與不希望的血管生成相關(guān)的或以其為特征的疾病的方法。特別的，本發(fā)明包括藥物和其它療法(例如放射以治療這些特定的癌癥，應(yīng)包括那些對常規(guī)療法有抗性的癌癥)的特定聯(lián)合、或“雞尾酒療法”的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及藥物組合物和給藥方案。
2.發(fā)明背景2.1癌癥和其它疾病的病理學(xué)癌癥疾病的基本特征是來源于給定正常組織的異常細(xì)胞在數(shù)量上發(fā)生增長、鄰近組織被這些異常細(xì)胞侵入、惡性細(xì)胞的淋巴性或血生性擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處位點(diǎn)(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究顯示，癌癥是一種多級進(jìn)程的疾病，其一開始是在某些形成瘤的條件下發(fā)生微小的腫瘤前變化。腫瘤性損傷可以無性系地演化，也可以在其侵入、生長、轉(zhuǎn)移和異種性的能力上發(fā)展增強(qiáng)，尤其是在腫瘤細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)督的情況下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(3rd ed.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)記載了大量的各種癌癥。癌癥的例子可包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。由于總體上人口老化、新癌癥產(chǎn)生的增加以及易患病人口(例如，感染了AIDS和過度暴露于陽光下的人群)的增加，導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，對可用于治療癌癥患者的新方法和組合物存在著巨大的需求。
許多類型的癌癥與新生血管形成，一種稱之為血管生成的過程有關(guān)。某些涉及到腫瘤-誘導(dǎo)的血管生成的機(jī)理已經(jīng)被闡明。這些機(jī)理最直接的原因是具有血管原性質(zhì)的細(xì)胞因子由腫瘤細(xì)胞的分泌。這些細(xì)胞因子的例子包括酸性和堿性的成纖細(xì)胞生長因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，腫瘤細(xì)胞還可通過產(chǎn)生蛋白酶然后接著儲存著某些細(xì)胞因子(例如，b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)破裂而釋放出血管生成性肽。血管生成也可通過補(bǔ)充炎癥細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)然后它們釋放出血管原細(xì)胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的過程而直接誘導(dǎo)。
各種其它疾病和障礙也與人們所不希望的血管生成有關(guān)、或者以之為特征。例如，血管生成加強(qiáng)或不規(guī)則涉及到許多疾病和病況，這些疾病包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(角新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應(yīng)性疾病、以及自身免疫性疾病。這些疾病的例子和病況包括，但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜??；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。唤悄ひ浦才懦?；新生血管性青光眼；晶狀體后纖維組織增生；以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
相應(yīng)的，可以控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治療和預(yù)防各種疾病和病況。
2.2治療癌癥的方法現(xiàn)行癌癥療法可涉及到手術(shù)、化療、激素療法和/或放射治療以消滅患者中的癌細(xì)胞(參見，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第IV節(jié))。最近，癌癥療法也涉及了生物學(xué)療法或免疫療法。所有這些方法對患者而言都具有顯著的缺點(diǎn)。對手術(shù)而言，例如，由于患者的健康狀況，手術(shù)可能無法施行，或者可能對患者來說是不可接受的。此外，手術(shù)可能不能完全除去腫瘤組織。放射療法只有在腫瘤組織比正常組織具有更高的放射敏感性時(shí)才是有效的。放射療法也經(jīng)常有可能引起嚴(yán)重的副作用。激素療法幾乎不以單一試劑的形式給予。盡管激素療法是有效的，但是它通常用在其它治療已經(jīng)除去了大多數(shù)癌細(xì)胞以后，用于預(yù)防或延緩癌癥的復(fù)發(fā)。生物學(xué)療法和免疫療法在數(shù)量上受限制，并且可能會引起副作用，諸如皮疹或腫脹、流感-樣癥狀，包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或變應(yīng)性反應(yīng)。
就化療而言，有很多化療試劑可用于治療癌癥。大部分的癌癥化療是通過抑制脫氧核糖核苷三磷酸酯前體的生物合成，以阻止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂而直接或間接抑制DNA合成來起作用的。Gilman等，Goodman和Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(McGraw Hill，New York)。
盡管有大量的化療試劑存在，化療還是具有很多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein and Federman，eds.，第12章，第10節(jié)，1998。幾乎所有的化療試劑都是有毒的，并且化療可導(dǎo)致顯著的且通常是危險(xiǎn)的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使給予化療試劑的聯(lián)合體，很多腫瘤細(xì)胞對于化療試劑都具有耐藥性，或者能產(chǎn)生耐藥性。事實(shí)上，對于治療方案中特定化療試劑具有耐藥性的細(xì)胞通常被證明對于其它藥物也是具有耐藥性的，即便這些試劑和特定療法中使用的藥物是通過不同機(jī)理起作用的。這種現(xiàn)象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由于耐藥性的存在，很多癌癥被證實(shí)對與標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案具有抵抗力。
其它與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的疾病也同樣難以治療。然而，某些化合物諸如魚精蛋白、肝磷脂和甾族化合物被提議可用于治療某些特定的疾病。Taylor等，Nature 297307(1982)；Folkman等，Science 221719(1983)；以及美國專利5,001,116和4,994,443。沙利度胺及其某些衍生物被提議可用于治療這些疾病和病況。授予D′Amato的美國專利5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。
現(xiàn)在，人們對在減少或避免常規(guī)療法的毒性和/或副作用的同時(shí)能安全和有效的治療、預(yù)防和控制癌癥和其它疾病和病況，尤其是用于對標(biāo)準(zhǔn)療法諸如手術(shù)、放射療法、化療和激素療法具有抵抗力的疾病和病況的方法具有很強(qiáng)烈的需求。
2.3IMIDsTM人們開展了很多以提供可安全和有效用于治療與TNF-α異常增生相關(guān)的疾病的化合物為目的的試驗(yàn)。參見，例如，Marriott，J.B.，等，Expert Opin Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller，等，Journal ofMedicinal Chemistry 39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 82669-2674(1998)。某些研究聚焦在根據(jù)有效抑制LPS刺激的PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力而選擇的一組化合物上。LG.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。這些被稱作IMiDsTM(Celgene公司)的化合物或免疫調(diào)節(jié)性藥物，不僅顯示了對TNF-α有效的抑制能力，還顯示了對LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12的生產(chǎn)的顯著的抑制能力。免疫調(diào)節(jié)性化合物還可抑制LPS誘導(dǎo)的IL6，雖然是部分地。同樣，這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10.的有效的激動劑。特定的IMiDs的例子包括，但不限于，記載于授權(quán)給G.W.Muller，等的美國專利號6,281,230和6,316,471中的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療和預(yù)防某些類型癌癥，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥、以及對常規(guī)化療具有抵抗性或耐藥性的癌癥的方法。該方法包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制某些癌癥的方法(例如，預(yù)防或推遲癌癥的復(fù)發(fā)，或者延長緩解期的時(shí)間)，該方法包括向有此控制需求的患者給予預(yù)防有效量的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明特定的方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與常用于治療、防止或控制癌癥的常規(guī)療法相結(jié)合而給藥。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發(fā)明還包括癌癥以外的、與不希望的血管生成相關(guān)的、或以之為特征的疾病和病癥的治療、控制或預(yù)防方法，該方法包括向有此治療、控制或預(yù)防需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的其它方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與用于治療、預(yù)防或控制與不希望的血管生成相關(guān)的或以之為特征的疾病或病癥的常規(guī)療法相結(jié)合給藥。這些常規(guī)療法的例子包括，但不限于，手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。
本發(fā)明包括含有免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及第二種、或附加的活性試劑的藥物組合物、單個(gè)單位劑型、給藥方案和試劑盒。第二活性成分包括藥物的特定聯(lián)合或“雞尾酒”。
4.


圖1顯示了在體外試驗(yàn)中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)和沙利度胺在抑制多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系增殖效果上的比較。測定不同MM細(xì)胞系(MM.1 S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)對[3H]-胸腺嘧啶核苷的攝取，以此作為衡量細(xì)胞增殖的指標(biāo)。
5.發(fā)明詳述本發(fā)明第一個(gè)具體實(shí)施方案包括了治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向有此治療或預(yù)防需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在此實(shí)施方案中包含的特定的方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與其它藥物(“第二活性試劑”)或治療、控制或預(yù)防癌癥的方法相聯(lián)合而給藥。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質(zhì)和抗體)，此文中將給出它們的示例，以及干細(xì)胞。可用于與免疫調(diào)節(jié)性化合物的給藥相結(jié)合的方法或療法包括，但不限于，手術(shù)、血液輸注、免疫療法、生物學(xué)療法、放療以及其它非-藥物基礎(chǔ)的現(xiàn)今用于治療、預(yù)防或控制癌癥的療法。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括了治療、控制或預(yù)防癌癥以外的并以不希望的血管生成為特征的疾病和病癥的方法。這些方法包括給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的疾病和病癥包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、變應(yīng)性疾病、細(xì)菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、和潮紅(角新生血管形成)。
在此實(shí)施方案中所包括的特定方法中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與第二活性試劑或治療、控制或預(yù)防疾病或病況的方法相聯(lián)合給予。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質(zhì)和抗體)，此文中將給出它們的示例以及干細(xì)胞。與免疫調(diào)節(jié)性化合物的給藥相聯(lián)合的方法或療法包括，但不限于手術(shù)、血液輸注、免疫療法、生物學(xué)療法、放療以及其它的非-藥物基礎(chǔ)的當(dāng)前用于治療、預(yù)防或控制與不希望的血管生成或以之為特征的疾病和病況的療法。
本發(fā)明還包括可用于此文所公開的方法中的藥物組合物(例如，單個(gè)單位劑型)。特定的藥物組合物包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及第二活性劑。
5.1免疫調(diào)節(jié)性化合物本發(fā)明中所使用的化合物包括消旋的、立體異構(gòu)富含的或立體異構(gòu)純的免疫調(diào)節(jié)性化合物、及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。本發(fā)明中優(yōu)選使用的化合物是分子量低于約1,000g/mol的有機(jī)小分子，并且不是蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
如此文中所使用的，如果沒有另外指出，術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)性化合物”和“IMiDsTM”(Celgene公司)包括能顯著抑制TNF-α、LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12，并能部分的抑制IL6的產(chǎn)生的有機(jī)小分子。特定的免疫調(diào)節(jié)性化合物將在下文中進(jìn)行討論。
TNF-α是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在急性炎癥期間產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子。TNF-α負(fù)責(zé)發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的大量信號反應(yīng)。TNF-α在癌癥中可能具有病理學(xué)作用。在不被理論所束縛的情況下，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物所展現(xiàn)的一種生物學(xué)作用是減少TNF-α的合成。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物能增強(qiáng)TNF-αmRNA的降解。
進(jìn)而，在不被理論所束縛的情況下，本發(fā)明中所使用的免疫調(diào)節(jié)性化合物也可能是T細(xì)胞的有效輔助刺激因子，并能以劑量依賴的方式顯著的增加細(xì)胞增殖。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物對CD8+T細(xì)胞亞群而言，比對CD4+T細(xì)胞亞群具有更高的輔助刺激功能。此外，化合物優(yōu)選的具有抗炎性質(zhì)，并能有效地輔助-刺激T細(xì)胞。
本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的特定的例子包括，但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，諸如那些公開于美國專利US 5,929,117中的化合物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚，諸如公開于美國專利號5,874,448中的化合物；記載于美國專利號5,798,368的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-異二氫吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚(例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生物)，其包括，但不限于公開于美國專利號5,635,517中的化合物；以及公開于美國專利號5,698,579和5,877,200中的一類非-多肽環(huán)狀酰胺；沙利度胺的類似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，諸如那些公開于授權(quán)給D′Amato的美國專利5,593,990、5,629,327和6,071,948中的化合物；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如公開于美國專利號6,281,230和6,316,471中的化合物；異吲哚-酰亞胺化合物，諸如那些于2001年10月5日提交的美國申請專利09/972,487、于2001年12月21日提交的美國專利申請10/032,286以及國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO02/059106)中的化合物。每一專利或?qū)＠暾埖恼w作為參考引入此文。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物不包括沙利度胺。
其它特定的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物包括，但不限于在苯環(huán)上取代了氨基的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚，如美國專利5,635,517中所記載的，其在此處引入作為參考。這些化合物具有結(jié)構(gòu)式I 其中，X和Y中有一個(gè)為C＝O，另一個(gè)為C＝O或CH2，R2是氫或低級烷基，特別是甲基。特定的免疫調(diào)節(jié)性化合物包括，但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；以及
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚。
其它特定的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物屬于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺類化合物和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如那些公開于美國專利號6,281,230；6,316,471；6,335,349和6,476,052以及國際專利申請?zhí)朠CT/US97/13375(國際公開號WO 98/03502)中的化合物，每一文獻(xiàn)在此引入作為參考。此類中的代表性化合物為具有以下同式的化合物 其中的R1是氫或甲基。在一個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括這些化合物的對映體純(例如，任選的純(R)或(S)對映體)的形式的用途。
本發(fā)明另外的特定的免疫調(diào)節(jié)性化合物屬于公開于美國申請專利10/032,286、09/972,487和國際申請?zhí)朠CT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中的異吲哚-酰亞胺類化合物，這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。代表性的化合物為通式II的化合物
及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映體、非對映體、外消旋體和其立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y的其中一個(gè)是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′各自獨(dú)立的為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基，芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、或(C2-C5)雜芳基；R6的每種情況獨(dú)立的為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者R6基團(tuán)參與形成雜環(huán)烷基；n是0或1；并且*代表手性-碳中心。
在特定的通式II化合物中，其中當(dāng)n是0時(shí)，R1是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；并且R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及其它的具有相同定義的變體。
在其它式II的具體化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它式II的具體化合物中，R1是(C1-C8)烷基或芐基。
在其它式II的具體化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或 在式II化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是 其中的Q是O或S，R7的每種情況獨(dú)立的為H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在其它式II的具體化合物中，R1是C(O)R3。
在其它式II的具體化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它式II的具體化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它式II的具體化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它式II的具體化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以被(C1-C4)烷基、芳基、或芐基所代替。
其它特定的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物屬于公開于美國專利申請09/781,179、國際公開WO 98/54170以及美國專利號6,395,754中的異吲哚-酰亞胺類化合物，這些在此文中引入作為參考。代表性的化合物為通式III的化合物
及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映體、非對映體、外消旋體和立體異構(gòu)體的混合，其中X和Y中的一個(gè)為C＝O，另一個(gè)為CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)每一R1、R2、R3或R4相互獨(dú)立的為鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3或R4的其中一個(gè)為硝基或-NHR5，其余的R1、R2、R3或R4為氫；R5是氫或1-8個(gè)碳原子的烷基R6是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間位-亞苯基或?qū)ξ粊啽交?(CnH2n)-，其中的n為0至4的值；R8和R9中的每一個(gè)相互獨(dú)立的為氫或1-8個(gè)碳原子的烷基、或R8和R9一起組成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2[X]X1CH2CH2-，其中的[X]X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、-8個(gè)碳原子的烷基、或苯基；并且*代表手性-碳中心。
最為優(yōu)選的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。這些化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)的合成方法(參見例如，美國專利號5,635,517，在此引入作為參考)獲得。這些化合物可以從Celgene公司(Warren，NJ.)獲得。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明化合物可以商業(yè)購得，也可以是按照本文所引用的專利或?qū)＠_物中記載的方法制備。進(jìn)而，光學(xué)純的化合物可以通過使用公知的拆分試劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)來而不對稱的合成。
如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“可藥用的鹽”包括術(shù)語所指的化合物的非-毒性酸和堿的加成鹽?？山邮艿姆?毒性酸加成鹽包括那些衍生自公知的有機(jī)酸或堿和無機(jī)酸或堿的鹽，包括例如衍生自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、embolicacid、庚酸等等的鹽。
本身為酸性的化合物可以與各種可藥用的堿形成鹽?？捎糜谥苽淇伤幱玫乃鏊嵝曰衔锏膲A加成鹽的堿是那些能形成非-毒性堿加成鹽(也即含可藥用的陽離子諸如但不限于堿金屬或堿土金屬并且特別是鈣、鎂、鈉或鉀的鹽)的堿。適宜的有機(jī)堿包括，但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“前藥”指的是可以在生物學(xué)環(huán)境下(體外或體內(nèi))水解、氧化或其它反應(yīng)以得到所述化合物的所述化合物的衍生物。前藥的例子包括，但不限于含有生物可水解的基團(tuán)諸如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、，生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲以及生物可水解的磷酸酯類似物的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性藥物的衍生物。其它前藥的例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基團(tuán)的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性藥物的衍生物。前藥可以典型的使用公知的方法，諸如公開于1 Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)以及Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，NewYork 1985)的方法制備。
如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“生物可水解的酰胺”、“生物可水解的酯”、“生物可水解的氨基甲酸酯”、“生物可水解的碳酸酯”、“生物可水解的酰脲”、“生物可水解的磷酸酯”分別指的是化合物中的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯可以1)不會干擾化合物的生物學(xué)活性，但是能帶來諸如化合物吸收、作用持續(xù)時(shí)間、作用引發(fā)方面有益的體內(nèi)性質(zhì)；或者可以2)生物學(xué)上沒有活性，但是能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)活性化合物。生物可水解的酯的例子包括，但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(諸如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯(諸如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基酰氧烷基酯(諸如甲氧基羰酰氧基甲基、乙氧基羰酰氧基乙基和異丙氧基羰酰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰氨基烷基酯(諸如乙酰氨基甲基酯)。生物可水解的酰胺的例子包括，但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧?；０芬约巴榘被榛术０?。生物可水解的氨基甲酸酯的例子包括，但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)性和雜芳環(huán)性胺以及聚醚胺。
各種本發(fā)明免疫抑制性藥物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以對映體的外消旋混合物或非對映體的混合物的形式存在。本發(fā)明包括所述化合物的立體異構(gòu)純形式的用途，以及這些形式的混合物的用途。例如含有特定的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的等量或非等量的對映體的混合物可用于本發(fā)明的方法和組合物之中。這此異構(gòu)體可以不對稱合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如手性柱或手性拆分試劑來拆分。參見，諸如，Jacques，J.，等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)純”指的是含有化合物的一種異構(gòu)體并且基本上不合該化合物的其它異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物立體異構(gòu)純的組合物將基本上不含該化合物的對映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本上不含該化合物的其它非對映體。典型的立體異構(gòu)純化合物含有大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體并且含有小于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選的含有大于約90重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體且含有小于約10重量％的化合物的其它立體異構(gòu)體，更為優(yōu)選的是含有大于約95重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體且含有小于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最為優(yōu)選的是含有大于約97重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體且含少于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)富含的”指的是含有大于約60重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物，優(yōu)選大于約70重量％，更優(yōu)選的大于約80重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體。如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“對映體純”指的是具有一個(gè)手性中心的該化合物的立體異構(gòu)純的組合物。相似的，術(shù)語“立體異構(gòu)富含的”指的是具有一個(gè)手性中心的該化合物的立體異構(gòu)富含的組合物。
必需注意的是，當(dāng)所述結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的命名之間存在偏差時(shí)，所述結(jié)構(gòu)更重要(accorded more weight)。此外，如果所述結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)或者結(jié)構(gòu)的一部分沒有用例如粗體或下劃線標(biāo)注，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的部分應(yīng)當(dāng)理解成包含了所有它的異構(gòu)體形式。
5.2第二活性試劑在本發(fā)明方法和組合物之中，免疫調(diào)節(jié)性藥物可與其它藥理學(xué)活性化合物(“第二活性成分”)相聯(lián)合。我們確信某些聯(lián)合方式在治療特定類型的癌癥和某些與不希望的血管生長相關(guān)、或以之為特征的疾病和病況中能產(chǎn)生協(xié)同的作用。免疫調(diào)節(jié)性化合物也可用于減輕與某些第二活性試劑相關(guān)的副作用，而某些第二活性試劑也可用于減輕與免疫調(diào)節(jié)性藥物相關(guān)的副作用。
一種或多種第二活性成分或試劑可與免疫調(diào)節(jié)性藥物一起用于本發(fā)明的方法和組合物之中。第二活性成分可以是大分子(例如，蛋白質(zhì))或小分子(例如，合成的無機(jī)的、有機(jī)金屬的、或有機(jī)的分子)。
大分子活性試劑的例子包括，但不限于造血生長因子、細(xì)胞因子、以及單克隆和多克隆抗體。典型的大分子活性試劑是生物分子，諸如天然產(chǎn)生的或人工制備的蛋白質(zhì)。在本發(fā)明中特別有用的蛋白質(zhì)包括在體內(nèi)和體外可刺激造血前體細(xì)胞和促免疫活性產(chǎn)生細(xì)胞存活和/或增殖的蛋白質(zhì)。其它的蛋白質(zhì)在體內(nèi)和體外刺激細(xì)胞中紅血球原祖細(xì)胞的分裂和分化。特定的蛋白質(zhì)包括，但不限于白介素，諸如IL-2(包括重組IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia和干擾素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
可用于本發(fā)明的方法和組合物的特定的蛋白質(zhì)包括，但不限于在美國以商品名Neupogent_(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售的非格司亭；在美國以商品名Leukine_(Immunex，Seattle，WA)出售的沙莫司亭；以及在美國以商品名Epogen_(Amgen，Thousand Oaks，CA)出售的重組EPO。
重組和突變型GM-CSF可根據(jù)美國專利5,391,485；5,393,870；和5,229,496的記載而制備，所有文獻(xiàn)在此處引入作為參考。重組和突變型G-CSF可根據(jù)美國專利4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755的記載而制備，所有文獻(xiàn)在此處引入作為參考。
本發(fā)明包括原生的、天然產(chǎn)生的和重組的蛋白質(zhì)的使用。本發(fā)明進(jìn)一步的包括天然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的突變體以及衍生物(例如，修飾型)，這些突變體在體內(nèi)至少具有突變源蛋白質(zhì)的某些藥理學(xué)活性。突變體的例子包括，但不限于具有一個(gè)或多個(gè)與天然產(chǎn)生型蛋白質(zhì)的相應(yīng)殘基不同的氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語“突變型”還包括缺少碳水化物部分的蛋白質(zhì)，而該部分在天然產(chǎn)生型(例如，非糖基化型)中通常是存在的。衍生物的例子包括，但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，諸如通過向目標(biāo)蛋白或蛋白的活性部分融入IgG1或IgG3。參見，例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001).
可用于與本發(fā)明化合物相聯(lián)合的抗體包括單克隆和多克隆抗體?？贵w的例子包括，但不限于曲妥珠單抗(Herceptin_)、美羅華(Rituxan_)、貝伐單抗(AvastinTM)、pertuzumab(OmnitargTM)、托西莫單抗(Bexxar_)、依決洛單抗(Panorex_)和G250。本發(fā)明化合物還可以與抗-TNF-α抗體相結(jié)合或聯(lián)合使用。
大分子活性試劑可以抗-癌疫苗的形式給藥。例如分泌、或引起細(xì)胞因子(諸如IL-2、G-CSF和GM-CSF)分泌的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥物組合物和試劑盒之中。參見，例如，Emens，L.A.，等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，大分子活性試劑減少、消除或預(yù)防與免疫調(diào)節(jié)性藥物的施用相關(guān)的副作用。根據(jù)特定的免疫調(diào)節(jié)性藥物和需要治療的疾病和病癥，副作用可包括，但不限于困倦和嗜睡、眩暈和體位性低血壓、中性粒細(xì)胞減少、由中性粒細(xì)胞減少而導(dǎo)致的感染、HIV-病毒負(fù)荷增加、心動過緩、Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解、以及癲癇發(fā)作(例如，癲癇大發(fā)作驚厥)。特定的副作用是中性粒細(xì)胞減少。
小分子形式的第二活性試劑也可用于緩解與免疫調(diào)節(jié)性藥物的給藥相關(guān)的副作用。然而，與某些大分子相似，在與免疫調(diào)節(jié)性藥物一同(例如，之前、之后或同時(shí))給藥時(shí)，很多小分子被認(rèn)為能引起協(xié)同效果。小分子形式的第二活性試劑包括，但不限于抗-癌劑、抗生素、免疫抑制劑和甾類化合物。
抗-癌劑的例子包括，但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天門冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫斯??；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；多西紫杉醇；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達(dá)佐霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鈉；依地硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；異丙鉑；伊立替康；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；環(huán)己亞硝脲；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替派；米丁度胺；mitocarcin；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達(dá)唑；諾拉霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；奈莫司??；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；派泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲嗪；磷乙酰天冬氨酸鈉(sparfosatesodium)；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑霉素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；紫杉特爾；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔?。徊G內(nèi)酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司?。粸跞鹛媾?；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸環(huán)氧長春堿；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他??；鹽酸佐柔比星。
其它抗-癌藥物包括，但不限于20-epi-1，25-二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；羰酰富烯(acylfulvene)；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷定；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿納托司唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；anti-dorsalizing morphogenetic protein-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮類；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司?。籥xinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎霉素(azatoxin)；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫撲酚(benzochlorins)；苯甲酰基星型包菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞礬胺；卡泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧甲酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；衍生自軟骨的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹_啉磺酰胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4(combretastatinA4)、考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托(crisnatol)；自念珠藻環(huán)肽8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；環(huán)戊烷并蒽醌類；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細(xì)胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫代代寧B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫可汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟代柔紅霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司??；釓替沙林(gadolinium texaphynin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；依決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imatinib(例如，Gleevec_)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素-樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素s；碘芐胍；碘代阿霉素；藥薯，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三醋酸酯；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物s；米托萘胺；mitotoxin纖維母細(xì)胞生長因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；Erbitux、人絨毛膜促性腺激素；單磷酰基脂肪；A+肌菌體細(xì)胞壁sk(A+myobacterium cell wall sk)；莫哌達(dá)醇；氮芥抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立磷酸；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；oblimersen(Genasense_)；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰根霉素；帕米磷酸；人參萜三醇；帕諾米芬；副細(xì)菌素(parabactin)；帕折普?。慌嚅T冬酶；培得星(peldesine)；木聚硫鈉；噴司他丁；戊四唑；潘氟??；培磷酰胺；紫蘇乙醇；phenazinomycin；醋酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌素；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克李；placetin A；placetinB；纖溶酶原活化因子抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑化合物；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A-為基礎(chǔ)的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微海藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲瑞替普?。诲nRe 186代替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII retinamide；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司?。焕匣苌囊种苿?；正義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；醋酸苯酯鈉；solverol；生長介素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸(sparfosic acid)；spicamycin D；螺莫司??；splenopentin；海綿素1(spongistatin 1)；角鯊胺；stipiamide；基質(zhì)降解酶因子抑制劑；sulfinosine；強(qiáng)效腸道血管活性肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；八氫吲嗪三醇；他莫司?。凰舴壹椎饣?；牛磺莫司??；他扎羅?。惶婵杉犹m鈉(tecogalan sodium)；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯decaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocorahne)；促血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；tin本紫紅素乙酯(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；三氯環(huán)戊二烯肽；topsentin；托瑞米芬；轉(zhuǎn)譯抑制劑；維甲酸；三乙?；蜍?；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生的生長抑制性因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB；維拉雷瑣；藜蘆明(veramine)；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；整合蛋白抗體；伏氯唑；扎諾特?。徽勰岵?；亞芐維C；和凈司他丁苯馬聚合物(stimalamer)。
特定的第二活性試劑包括，但不限于oblimersen(Genasense_)、remicade、多西他賽、塞來昔布、美法侖、地塞米松(Decadron_)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、甲氨喋呤、Arisa_、紫杉醇、紫杉特爾、氟尿嘧啶、亞葉酸、依立替康、希羅達(dá)(xeloda)、CPT-11、干擾素α、PEG化的干擾素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、pacilitaxel、長春堿、IL-2、GM-CSF、達(dá)卡巴嗪、長春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、潑尼松、雙磷酸酯、arsenictrioxide、長春新堿、阿霉素(Doxil_)、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt_)、舒林酸和依托泊苷。
5.3治療和預(yù)防方法本發(fā)明的方法包括治療、預(yù)防和/或控制各種類型的與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的癌癥和疾病以及病癥的方法。如此文中所使用的，除非另有指明，術(shù)語“治療”指的是在某種特定疾病或病癥發(fā)作后給予本發(fā)明化合物或其它附加的活性成分。如此文中所使用的，除非另有指明，術(shù)語“預(yù)防”指的是在癥狀、特別對于患有癌癥和其它與不希望的血管形成有關(guān)、或以之為特征的疾病危險(xiǎn)的患者的癥狀發(fā)生之前給藥。術(shù)語“預(yù)防”包括抑制特定的疾病或病癥的某種癥狀。具有與不希望的血管形成相關(guān)的、或以之為特征的癌癥和疾病和病癥的家族發(fā)病史的患者特別推薦使用預(yù)防性療法。如此文中所使用的，除非另有說明，術(shù)語“控制”包括預(yù)防患特定疾病或病癥的患者復(fù)發(fā)疾病，和/或延長患疾病或病癥的病人的緩解期。
如此文中所使用的，術(shù)語“癌癥”包括，但不限于實(shí)體瘤和血液原腫瘤。術(shù)語“癌癥”指的是皮膚組織、器官、血液和脈管的疾病，這些疾病包括，但不限于膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、胸癌、結(jié)腸癌，子宮內(nèi)膜癌、食道癌、眼睛癌、頭癌、腎癌、肝癌、淋巴結(jié)癌、肺癌、口腔癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌和子宮癌。特定的癌癥包括，但不限于晚期惡性腫瘤、淀粉樣病變、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦(脊)膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移腫瘤(multiple brain metastase)、多形性成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、預(yù)后不良惡性腦腫瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、再發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、退行發(fā)育性星細(xì)胞瘤、退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C&D結(jié)腸直腸癌、不可切除直腸結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓細(xì)胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T細(xì)胞淋巴瘤、表皮B-Cell淋巴瘤、彌散性大B-Cell淋巴瘤、低度惡性囊泡淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、seelroderma、表皮脈管炎、郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細(xì)胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血癥、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴型IV期非-轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素-非敏感性前列腺癌、化療-非敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌以及平滑肌瘤。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，癌癥是轉(zhuǎn)移性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥對化療或放療具有抵抗或耐藥性的特別的，對于沙利度胺具有抵抗力的。
如此文中所使用的，為了表示癌癥以外的疾病和病癥，術(shù)語“與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的疾病或病癥”、“與不希望的血管生成相關(guān)的疾病或病癥”以及“以不希望的血管生成為特征的疾病或病癥”指的是由不希望的或無法控制的血管生成而導(dǎo)致的、介導(dǎo)的、或伴隨的疾病、病癥和病況，包括，但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、遺傳疾病、變應(yīng)性疾病、細(xì)菌性疾病、眼新生血管疾病、脈絡(luò)膜新生血管疾病以及視網(wǎng)膜新生血管疾病。
與不希望的血管生成相關(guān)的疾病或病癥的例子包括，但不限于，糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼，晶狀體后纖維組織增生、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結(jié)膜炎、異位性角膜炎、上邊緣角膜炎、翼狀胬肉干性角膜炎、sjogrens、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、脂質(zhì)退化、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動物性感染、卡波西肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、Terrien’s角膜邊緣性變性、邊緣性角質(zhì)層分離、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多動脈炎、外傷、Wegeners肉狀瘤病、鞏膜炎、Steven′s Johnson疾病、periphigoid徑向角膜切開、鐮刀細(xì)胞貧血癥、結(jié)節(jié)病、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾病、慢性眼葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、Bechets疾病、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、假眼組織胞漿菌病、Bests疾病、Stargarts疾病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯性綜合征、弓形體病、潮紅、sarcodisis、硬化癥、soriatis、牛皮癬、原發(fā)性硬化性膽管炎、直腸炎、原發(fā)性膽汁srosis、特發(fā)性肺纖維化、和酒精性肝炎。
在本發(fā)明的特定的實(shí)施方案中，與不希望的血管生成相關(guān)的疾病或病癥不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素-介導(dǎo)的敗血癥性休克、急性病毒性心肌炎、心臟同種異體移植物排斥、心肌梗死、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合征、骨再吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、皮炎、囊性纖維病、敗血癥性休克、敗血癥、內(nèi)毒素性休克、血液動力休克、敗血癥綜合征、后局部缺血再灌注損傷、腦膜炎、牛皮癬、纖維變性疾病、惡質(zhì)病、移植排斥、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、原紅細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)性紅斑、麻風(fēng)病中l(wèi)eprosum放射損傷、哮喘、高含氧肺泡損傷、瘧疾、分支桿菌感染、以及HIV導(dǎo)致的機(jī)會性感染。
本發(fā)明包括治療那些曾經(jīng)進(jìn)行過癌癥或與不希望的血管生成相關(guān)、或以之為特征的疾病或病癥的治療但對標(biāo)準(zhǔn)療法不敏感的患者的方法，以及治療那些以前未進(jìn)行治療的患者的方法。本發(fā)明還包括治療患者的方法而不管患者的年齡如何，盡管某些疾病或病癥在某一年齡段內(nèi)比較普遍。本發(fā)明進(jìn)一步的包括治療那些經(jīng)歷了外科手術(shù)以試圖治療疾病或病況的患者的方法，以及治療那些未曾有此經(jīng)歷的患者的方法。由于患癌癥和與不希望的血管生長相關(guān)的疾病和病癥的患者具有不同種類的臨床表現(xiàn)并且在臨床結(jié)果上各有不同，因此給予患者的治療方法可根據(jù)他/她的預(yù)后來進(jìn)行變化。熟練的臨床醫(yī)生可以容易的而不需要不適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)就可確定可有效用于治療患癌癥和其它疾病或病癥的單個(gè)患者的特定的第二試劑、手術(shù)類型、以及非-藥物基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)療法。
本發(fā)明包括的方法中包含向患有、或似乎患有癌癥或由不希望的血管生成介導(dǎo)的疾病或病癥的患者(例如，人類)給予一種或多種本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物可口服的以單個(gè)每日劑量或分開每日劑量，并以約0.10至約150mg/天的劑量給藥。在一具體的實(shí)施方式中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)可以0.1至約1mg/天的劑量給藥，或者可以選擇每隔一天約0.1至約5mg的劑量給藥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)可以約5至25mg/天的劑量給藥，或者可以選擇每隔一天約10至約50mg的劑量給藥。
在一特定的具體實(shí)施反式中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)可以約1、2或5mg/天的劑量向患有多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)的患者給藥。在一具體的實(shí)施方式中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)可在最初以5mg/天的劑量給藥，然后劑量可以每周增加至10、20、25、30和50mg/天。在一特定的具體實(shí)施反式中，RevimidTM可以高至30mg/天的量向患有實(shí)體瘤的患者給藥。在一具體的實(shí)施方式中，RevimidTM可以高至約40mg/天的量向患神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者給藥。
5.3.1含有第二活性試劑的聯(lián)合療法本發(fā)明的特定方法包括與一種或多種第二活性試劑相結(jié)合，和/或與放療、血液輸注或手術(shù)相結(jié)合，給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的例子公開于此文中(參見，例如，5.1章節(jié))。第二活性試劑也公開于此文中(參見，例如，5.2章節(jié))。
向患者給予免疫調(diào)節(jié)性化合物與第二活性試劑可以同時(shí)或順次的通過相同或不同的給藥途徑而進(jìn)行。對于患者而言，所使用的特定給藥路徑的適宜性取決于活性試劑本身(例如，是否可以口服給藥而不會在進(jìn)入血管之前降解)和所需治療的疾病。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的優(yōu)選給藥路徑是口服。本發(fā)明第二活性試劑或成分的優(yōu)選給藥路徑是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是公知的。參見，例如，Physicians′DeskReference，1755-1760(56th ed.，2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分以靜脈內(nèi)或皮下、每日一次或兩次、以約1至約1000mg的量、約5至約500mg的量、約10至約350mg的量、或約50至約200mg的量給藥。第二活性成分的具體量可根據(jù)使用的具體成分、所需治療或控制的疾病類型、疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)展階段、本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的量、和任選的同時(shí)使用的附加活性試劑等因素而向患者給藥。在一特定的實(shí)施方案中，第二活性成分是oblimersen(Genasense_)、GM-CSF、G-CSF、EPO、紫杉特爾、依立替康、達(dá)卡巴嗪、反式視黃酸、拓普替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、長春新堿、阿霉素、cox-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞賓或者它們的聯(lián)合形式。
在一特定的實(shí)施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO皮下施用，在4或6周的循環(huán)內(nèi)，在約5天時(shí)間內(nèi)給藥，以約1至約750mg/m2/天，優(yōu)選約25至約500mg/m2/天，更優(yōu)選約50至約250mg/m2/天，最優(yōu)選約50至約200mg/m2/天的量給藥。在某一實(shí)施方案中，GM-CSF可以約60至約500mcg/m2的量靜脈給藥2小時(shí)，或皮下給藥約5至約12mcg/m2/天。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，G-CSF可在最初以約1mcg/kg/天的量皮下給藥，然后可根據(jù)總粒細(xì)胞數(shù)的增加而進(jìn)行劑量調(diào)整。G-CSF的維持劑量可以約300(在更小的患者中)或480mcg的量皮下給藥。在某一實(shí)施方案中，EPO可以10,000單位的量每周3次皮下給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，RevimidTM可以約25mg/d的量、達(dá)卡巴嗪可以約200至1,000mg/m2/d的量向患有轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的患者給藥。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，RevimidTM可以約5至約25mg/d的量向患有轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的患者給藥，這些患者還使用達(dá)卡巴嗪、IL-2或IFN進(jìn)行治療。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，RevimidTM與地塞米松相聯(lián)合，可以約15mg/d的量一日兩次或30mg/d的量一日四次向患有復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)骨髓瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與美法侖和地塞米松向患有淀粉樣病變的患者給藥。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物和甾類化合物一起，向患有淀粉樣病變的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與吉西他濱和順鉑一起，向患局部發(fā)展或轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞膀胱癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與第二活性組分替莫唑胺相聯(lián)合給予患有復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性腦腫瘤或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒科患者給藥；與塞來昔布、依托泊苷和環(huán)磷酰胺相聯(lián)合，向患有復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性CNS癌癥的患者給藥；與替莫唑胺相聯(lián)合，向患有復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性腦(脊)膜瘤、惡性腦(脊)膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腦腫瘤、或新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者給藥；與依立替康相結(jié)合向患有復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者給藥；與卡鉑相聯(lián)合向患有腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童患者給藥；與丙卡巴肼相聯(lián)合，向患有進(jìn)行性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童患者給藥；與環(huán)磷酰胺相結(jié)合與患有預(yù)后不良惡性腦腫瘤、新診斷的或復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者給藥；與Gliadel_相聯(lián)合，向患有高度復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者給藥；與替莫唑胺和他莫昔芬相聯(lián)合，向患有退行發(fā)育性星細(xì)胞瘤的患者給藥；或拓普替康相聯(lián)合，向患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、退行發(fā)育性星細(xì)胞瘤或退行發(fā)育性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與甲氨喋呤和環(huán)磷酰胺一起，向患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與替莫唑胺一起，向患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與吉西他濱一起，向患有復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部癌的患者給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與吉西他濱一起，向患有胰腺癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與Arisa_、紫杉醇和/或紫杉特爾相聯(lián)合，向患有結(jié)腸癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡培他濱一起，向患有頑固性結(jié)腸直腸癌的患者、或在一線治療中失敗的患者、或在結(jié)腸或直腸腺癌中表現(xiàn)較差的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與氟尿嘧啶、亞葉酸和依立替康相聯(lián)合向患有Dukes C & D結(jié)腸直腸癌的患者、或之前進(jìn)行過轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌治療的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡培他濱、xeloda和/或CPT-11相聯(lián)合，向患有頑固性結(jié)腸直腸癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡培他濱和依立替康一起，向患有頑固性結(jié)腸直腸癌的患者、或向患有不可切除性或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物單獨(dú)、或與干擾素α或卡培他濱相聯(lián)合相患有不能切除的或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的患者給藥；或者與順鉑和塞替派相聯(lián)合，向患有原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與PEG化的干擾素α相聯(lián)合，向患有卡波氏肉瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與氟達(dá)拉濱、卡鉑和/或拓普替康相聯(lián)合，向患有頑固性或復(fù)發(fā)性或高危性急性骨髓性白血病的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與脂質(zhì)體柔紅霉素、拓普替康和/或阿糖胞苷相聯(lián)合，向患有不利的karo型急性成髓細(xì)胞白血病的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與吉西他濱和依立替康相聯(lián)合，向患有非-小細(xì)胞肺癌的患者給藥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡鉑和依立替康相聯(lián)合，向患有非-小細(xì)胞肺癌的患者給藥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與doxetaxol相聯(lián)合，向患有非-小細(xì)胞肺癌并且之前用carbo/VP 16和放療進(jìn)行治療的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡鉑和/或紫杉特爾相聯(lián)合，或者與卡鉑、pacilitaxel和/或胸部放療相聯(lián)合，向患有非-小細(xì)胞肺癌的患者給藥。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與紫杉特爾相聯(lián)合，向患有IIIB或IV期非-小細(xì)胞肺癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物與oblimersen(Genasense_)相聯(lián)合，向患有小細(xì)胞肺癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物單獨(dú)、或與第二活性成分諸如長春堿或氟達(dá)拉濱相結(jié)合向患有各種淋巴瘤，包括，但不限于何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、表皮T-細(xì)胞淋巴瘤、表皮B-細(xì)胞淋巴瘤、彌散性大B-細(xì)胞淋巴瘤或復(fù)發(fā)性或頑固性低度惡性囊泡淋巴瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與紫杉特爾、IL-2、IFN、GM-CSF和/或達(dá)卡巴嗪相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的黑素瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物單獨(dú)、或與長春瑞濱相聯(lián)合，向患有惡性間皮瘤、或含胸膜移植物的IIIB期非-小細(xì)胞肺癌或惡性胸膜滲漏間皮瘤綜合征的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與地塞米松、唑來磷酸、palmitronate、GM-CSF、biaxin、長春堿、美法侖、白消安、環(huán)磷酰胺、IFN、palmidronate、潑尼松、二膦酸鹽、塞來昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、長春新堿或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與阿霉素(Doxil_)、長春新堿和/或地塞米松(地卡特隆_)相聯(lián)合，向患有復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與紫杉醇、卡鉑、阿霉素、吉西他濱、順鉑、xeloda、紫杉醇、地塞米松或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的卵巢癌諸如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、頑固性卵巢癌或復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與xeloda、5 FU/LV、吉西他濱、依立替康+吉西他濱、環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松、GM-CSF、塞來昔布、紫杉特爾、更昔洛韋、紫杉醇、阿霉素、多西他賽、雌莫可汀、Emcyt或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的前列腺癌的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex_或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有各種類型或階段腎細(xì)胞癌癥的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與IFN、COX-2抑制劑諸如Celebrex_和/或舒林酸相聯(lián)合，向患有各種類型或階段的婦科、子宮或軟組織肉瘤癌癥的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與celebrex、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯(lián)合形式相結(jié)合，向患有各種類型或階段的實(shí)體瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與celebrex、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的聯(lián)合形式相聯(lián)合，向患有硬皮病或表皮脈管炎的患者給藥。
本發(fā)明還包括增加抗癌藥物或試劑的劑量的方法，該試劑或藥物可安全有效的向患者給藥，該方法包括向患者(例如，人類)給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物，或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、包合物、水合物或前藥?？梢詮拇朔椒ㄖ惺芤娴幕颊呤悄切┍桓弊饔谜勰サ幕颊?，這些患者的副作用是與治療特定的皮膚癌、皮下組織癌、淋巴結(jié)癌、腦癌、肺癌、肝癌、骨癌、腸癌、結(jié)腸癌、心臟癌、胰臟癌、腎上腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌或者它們的結(jié)合癥的抗-癌藥物相關(guān)聯(lián)的。給予本發(fā)明免疫抑制性化合物能減緩或減輕嚴(yán)重的副作用，所述副作用是如此嚴(yán)重以致限制了抗癌藥物的用量。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物可以約0.1至約150mg、優(yōu)選約1至約50mg、更優(yōu)選約2至約25mg的量在與抗-癌藥物相關(guān)的副作用發(fā)生之前、之時(shí)或之后每日口服給予患者。在一特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫抑制性化合物與特定的試劑諸如肝素、阿司匹林、芐丙酮香豆素鈉或G-CSF相結(jié)合，以避免與抗-癌藥物相關(guān)的副作用，諸如，但不限于中性粒細(xì)胞減少或血小板減少。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物可與附加的活性成分相結(jié)合，向患有與不希望的血管生長相關(guān)的、或以之為特征的疾病和病癥的患者給藥，附加的活性成分包括，但不限于抗-癌藥、抗-炎劑、抗組胺藥、抗生素和甾類化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，其包括與常規(guī)療法相結(jié)合(例如，之間、之時(shí)或之后)給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥；其中的常規(guī)療法包括，但不限于手術(shù)，免疫療法，生物學(xué)療法，放療，或其它當(dāng)前使用的用于治療、預(yù)防或控制癌癥的非-藥物基礎(chǔ)的療法。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物和常規(guī)療法的聯(lián)合療法可提供獨(dú)特的、對于某些患者具有意想不到有效效果的治療方案。在不被理論所束縛的情況下，我們相信本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物當(dāng)與常規(guī)療法一同使用時(shí)，將可產(chǎn)生加成的和協(xié)同的效果。
如在此文中其它部分所討論的，本發(fā)明包括減少、治療和/或預(yù)防與常規(guī)療法相關(guān)的不良的或不希望的作用的方法，這些常規(guī)療法包括，但不限于手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物學(xué)療法和免疫療法。一種或多種本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物以及其它的活性成分可以在與常規(guī)療法相關(guān)的副作用發(fā)生之前、之時(shí)或之后向患者給藥。
在一項(xiàng)實(shí)施方式中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物可以約0.1至約150mg、優(yōu)選約1至約25mg、更優(yōu)選約2至約10mg的量單獨(dú)、或與此文中的第二活性試劑(參見，例如章節(jié)5.2)相結(jié)合，在常規(guī)療法使用之前、之時(shí)或之后每日口服給藥。
在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物和doxetaxol向患有非-小細(xì)胞肺癌并接受過carbo/VP 16和放療治療的患者給藥。
5.3.2與移植療法的結(jié)合使用本發(fā)明化合物可用于減少移植物對抗宿主疾病(GVHD)的危險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，包括與移植療法相結(jié)合，給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，癌癥的治療通常以癌癥的階段和機(jī)理為基礎(chǔ)而開展。例如在癌癥的某一階段，由于不可避免的白血病轉(zhuǎn)化的發(fā)生，需要進(jìn)行外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓的移植。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物和移植療法的相聯(lián)合的應(yīng)用可提供獨(dú)特的意想不到的協(xié)同作用。特別的，在患有癌癥的患者中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物與移植療法一同使用時(shí)，具有加成的或協(xié)同的效果。
本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物可與移植療法聯(lián)合作用，以減少與移植術(shù)侵入性操作相關(guān)的并發(fā)癥和GVHD的發(fā)生危險(xiǎn)。本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，該方法包括在臍帶血、胎盤血、外周血液干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓移植之前、之時(shí)或之后，向患者(例如，人類)給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。適合本發(fā)明方法中使用的干細(xì)胞的例子公開于R.Hariri等人在2002年4月12日提交的美國臨時(shí)專利申請60/372,348之中，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在此方法的一項(xiàng)實(shí)施方式中，在多發(fā)性骨髓瘤同源外周血祖細(xì)胞的移植之前、之時(shí)或之后，向患有實(shí)體瘤的患者給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，干細(xì)胞移植之后，向患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的患者給予免疫調(diào)節(jié)性化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在同源干細(xì)胞的移植之后，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的免疫調(diào)節(jié)性化合物和潑尼松。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫調(diào)節(jié)性化合物和地塞米松作為低危險(xiǎn)性移植后補(bǔ)救療法，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在同源骨髓移植之后，向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予作為維持療法的免疫調(diào)節(jié)性化合物和地塞米松。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在給予高劑量的美法侖和同源干細(xì)胞移植之后，向患有化療敏感性多發(fā)性骨髓瘤的患者給予免疫調(diào)節(jié)性化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在同源CD34-選擇的外周干細(xì)胞移植之后，免疫調(diào)節(jié)性化合物和PEG INTRO-A作為維持療法向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，免疫調(diào)節(jié)性化合物與移植后突變化療向患有新近診斷的多發(fā)性骨髓瘤的患者施用以評估抗-血管生成劑。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在高劑量的美法侖治療和外周血液干細(xì)胞移植之后，作為DCEP實(shí)變之后的維持療法，向患有多發(fā)性骨髓瘤的65歲或更老的老年患者給予免疫調(diào)節(jié)性化合物和地塞米松。
5.3.3循環(huán)療法在某些實(shí)施方案中，向患者循環(huán)給予本發(fā)明預(yù)防性或治療性試劑。循環(huán)療法涉及在一段時(shí)間內(nèi)，在停止給藥一段時(shí)間后再給予活性試劑，然后重復(fù)此給藥順序。循環(huán)療法可減少對一種或多種療法的耐藥性的發(fā)展、避免或減少某種療法的副作用、和/或提高治療的功效。
因此，在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫抑制性化合物在4-6個(gè)星期(其中停止給藥約1或2周)內(nèi)，以單個(gè)或分開劑量每日給藥。本發(fā)明進(jìn)一步的允許增加頻率、數(shù)量和給藥循環(huán)時(shí)長。由此，當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，本發(fā)明另一個(gè)具體的實(shí)施方式包括比典型的更多次循環(huán)的給予本發(fā)明免疫抑制性化合物。在本發(fā)明另一項(xiàng)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明免疫抑制性化合物以可典型的引起患者劑量-限制性毒性的更多次的循環(huán)給藥，且該患者沒有給予第二活性成分。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物以約0.1至約150mg/d的量，每日且連續(xù)的給藥3或4周隨后中斷1周或2周。ActimidTM優(yōu)選的以最初劑量0.1-5mg/d的量每日且連續(xù)的給藥，其中的劑量按1-10mg/d的比例(每周)上升至最大劑量為50mg/d，只要療法是可耐受的。在一特定的實(shí)施方案中，RevimidTM在4或6周的循環(huán)中，以約5，10或25mg/天，優(yōu)選以約10mg/天的量施用3-4周，隨后停藥1-2周。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在4-6周的循環(huán)中，口服給予本發(fā)明免疫抑制性化合物和第二活性成分，其中，在給予第二活性成分之前30-60分鐘，給予本發(fā)明免疫抑制性化合物。在本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫抑制性化合物和第二活性成分的聯(lián)合形式在每次循環(huán)內(nèi)通過靜脈輸注而給藥約90分鐘。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，一個(gè)循環(huán)包括每日給予約10至約25mg/天的RevimidTM和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，然后停止給藥1或2周。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，每個(gè)循環(huán)包括，給予約5至約10mg/天的ActimidTM和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分3-4周，隨后停藥1-2周。典型的，給予患者聯(lián)合療法的循環(huán)數(shù)量為約1至約24個(gè)循環(huán)，更典型的為約2至約16個(gè)循環(huán)，更典型的為約4至約3個(gè)循環(huán)。
5.4藥物組合物和劑型藥物組合物可用于制備個(gè)體的、單個(gè)單位劑量。本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明藥物組合物和劑型可進(jìn)一步的包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型也可含有一種或多種附加活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型含有此文中所公開的活性成分(例如，免疫調(diào)節(jié)性化合物和第二活性成分)。任選的第二、或附加的活性成分的例子公開于此文中(參見，例如，5.2章節(jié))。
本發(fā)明單個(gè)單位劑型適于口服、粘膜(例如、鼻部、舌下、陰道、頰腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、快速濃注、肌內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如，滴眼劑或其它眼科制劑)、穿過表皮或經(jīng)皮方式給予患者。劑型的例子包括，但不限于片劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑；糖錠劑；分散劑；栓劑；粉末；氣溶劑(例如，鼻部噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于口腔或粘膜給予患者的液體劑型，包括混懸液(例如，水性或非-水性液體混懸液、水包油乳液、或油包水液體乳液)、溶液劑和酏劑；適于向患者腸胃外給藥的液體制劑；適于局部給藥的滴眼劑或其它的眼科制劑；以及可重新配制以提供適于患者腸胃外給藥的無菌固體(例如，結(jié)晶或無定型固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀和劑型類型典型的根據(jù)它們的用途而進(jìn)行變化。例如，用于疾病的急性治療的劑型與用于同種疾病慢性治療的劑型相比，要含有更多量的一種或多種活性成分。相似的，腸胃外劑型與用于治療相同疾病的口服疾病的劑型相比，要含更少量的一種或多種活性成分。將特定的劑型包含在本發(fā)明中的這些方法以及其它方法相互之間可以是不同的，這些技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。適宜的賦形劑對于藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，在此給出了適宜賦形劑的非-限制性的例子。一個(gè)特定的賦形劑是否適合于摻入到藥物組合物或劑型之中，取決于本領(lǐng)域公知的各種因素，這些因素包括，但不限于劑型給予患者的途徑；例如，口腔劑型，諸如片劑可含有不適于腸胃外劑型使用的賦形劑。特定賦形劑的適應(yīng)性也可根據(jù)劑型中的特定活性成來確定。例如，某些活性成分可被賦形劑諸如乳糖、或被暴露于水分中而加速降解的進(jìn)程。含有伯、仲胺的活性成分對于這些加速降解過程尤為敏感。因此，本發(fā)明所包括的藥物組合物和劑型幾乎不含、或者含極少量的乳糖和其它的單-或二-糖。如此文中所使用的，術(shù)語“不含乳糖”指的是如果含有乳糖，則所含乳糖的量基本不足以加速活性成分的降解速率。
本發(fā)明不含乳糖的組合物可含有本領(lǐng)域公知并列于例如美國藥典(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。通常，不含乳糖的組合物含有藥學(xué)可相容和可藥用量的活性成分、粘合劑/填充劑、和潤滑劑。優(yōu)選的不含乳糖的劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂。
由于水可促進(jìn)某些化合物的降解，本發(fā)明進(jìn)一步的包括含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如加入水(諸如，5％)在藥物領(lǐng)域中被廣泛的作為一種模擬長期儲存的方法以測定制劑在一段時(shí)間內(nèi)的一些性質(zhì)，諸如貯存期和穩(wěn)定性。參見，例如，Jens T.Carstensen，DrugStability Principles & Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。事實(shí)上，水和熱能加速某些化合物的降解。由此，水對制劑所產(chǎn)生的作用是非常重要的，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、操作、包裝、儲存、運(yùn)輸和使用中是經(jīng)常會遇到的。
無水的本發(fā)明藥物組合物和劑型可通過使用無水或低含水量的成分，在低含水量和低濕度的環(huán)境下而制備。如果預(yù)計(jì)到在制備、包裝和/或貯存中會遇到水分和/或濕氣，含有乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物必需以保持其無水性質(zhì)的方法制備和貯存。因此，無水的組合物優(yōu)選的使用可預(yù)防藥物暴露在水分中的材料包裝，以使藥物可置于適宜的試劑盒之中。適宜的包裝的例子包括，但不限于密封箔片、塑料、單劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝、以及管狀包裝。
本發(fā)明進(jìn)一步的包含藥物組合物和劑型，其中含有一種或多種可減慢其活性成分降解速率的化合物。所述化合物，指的是“穩(wěn)定劑”包括，但不限于抗氧化劑諸如抗壞血酸、pH緩沖劑或緩沖鹽。
和賦形劑的量和類型一樣，劑型中的活性成分的量和特定類型根據(jù)一些因素而進(jìn)行調(diào)整，這些因素諸如，但不限于患者的給藥途徑。然而，本發(fā)明典型的劑型包括約0.10至約150mg的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型包括約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在一特定的實(shí)施方案中，一個(gè)優(yōu)選的劑型含有約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型含有約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的劑型含有1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg、約50至約200mg的第二活性成分。當(dāng)然，特定量的抗癌藥物將根據(jù)所使用的特定試劑、所需治療或控制的癌癥的類型、本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的量、和任何任選的同時(shí)給予患者的附加活性試劑來確定。
5.4.1口服劑型適于口腔給藥的本發(fā)明藥物組合物可以不連續(xù)的劑型形式諸如，但不限于片劑(諸如，咀嚼片)、囊片、膠囊和液體制劑(例如，矯味糖漿)的形式提供。所述劑型含有預(yù)定量的活性成分，并且可以按照本領(lǐng)域公知的藥物方法制備。通常參見，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明典型的口服劑型根據(jù)常規(guī)的藥物化合物技術(shù)，通過在混合物中將活性成分與至少一種賦形劑相結(jié)合而制備?？筛鶕?jù)所需給予的制劑的形式來確定賦形劑的各種廣泛的形式。例如，適于口服液體或氣溶劑劑型的賦形劑包括，但不限于水、甘油、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑包括，但不限于淀粉，糖，微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和囊片由于其易于給藥，因此它們是最有利的使用固體賦形劑的口服劑型單位形式的代表。如有需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非-水性技術(shù)進(jìn)行包衣。所述劑型可用通過任一藥物方法來制備。通常，藥物組合物和劑型可通過均勻、密切的將活性成分與液體載體、細(xì)碎分離的固體載體、或兩者的結(jié)合一同混合，然后，如有需要，將產(chǎn)品塑成所需的制劑形式。
例如，片劑可以通過壓制或鑄形而制備。壓制片劑可以通過在適宜機(jī)械中，將以隨意流動的形式諸如粉末或顆粒存在的活性成分，任選的與賦形劑相混合后壓片。鑄形片劑可以通過在適宜的機(jī)械中，將粉末化的用惰性液體稀釋劑濕潤后的化合物進(jìn)行塑形而制得。
可用于本發(fā)明口服劑型中的賦形劑的例子包括，但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括，但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明膠、天然和人工合成膠諸如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素、以及它們的混合物.
適宜的微晶纖維素的類型包括，但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)銷售的產(chǎn)品、以及它們的混合物。一種特定的粘合劑是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(以AVICEL RC-581出售)。適宜的無水的低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
此處所公開的適用于藥物組合物和劑型的填充劑的例子包括，但不限于滑石、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末纖維素、dextrates、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、以及它們的混合物。本發(fā)明藥物組合物中的粘合劑或填充劑典型的占藥物組合物或劑型的約50至約99重量％。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以使片劑在水性環(huán)境中崩解。含有太多崩解劑的片劑會在貯存期間發(fā)生崩解，而如果含太少的崩解劑，則在所需環(huán)境下無法按照所需的速度發(fā)生崩解。由此，可用于調(diào)整活性成分的釋放的，不太多也不太少的有效量的崩解劑可用于本發(fā)明固體口服劑型的制備。崩解劑的量根據(jù)制劑的類型而改變，并且這種改變對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量％的崩解劑，優(yōu)選約1至約5重量％的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括，但不限于瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、polacrilin鉀、羥乙酸淀粉鈉、土豆或木薯淀粉、或其他的淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它的藻膠、其它的纖維素、膠類、以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明藥物組合物和劑型中潤滑劑包括，但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂，礦物油，輕質(zhì)礦物油，甘油，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，其它二元醇，硬脂酸，月桂基硫酸鈉，滑石，氫化植物油(例如，花生油，棉籽油，向日葵油，芝麻油，橄欖油，玉米油，和大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂、以及它們的混合物。附加的潤滑劑包括，例如硅酸鹽硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成硅石的凝固氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種熱解二氧化硅產(chǎn)品，由Cabot Co.of Boston，MA銷售)、以及它們的混合物。如果使用，潤滑劑的量低于含有它本身的藥物組合物或劑型的約1重量％。
一種優(yōu)選的本發(fā)明固體口服劑型含有本發(fā)明免疫抑制性化合物、無水的乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無水膠體硅石和明膠。
5.4.2緩釋劑型本發(fā)明活性成分可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員非常公知的控釋方式、或通給藥系統(tǒng)來給予。這些例子包括，但不限于記載于美國專利號US 3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的內(nèi)容，每一文獻(xiàn)在此引入作為參考。所述劑型可用于提供慢速或控速釋放一種或多種活性成分，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它的聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或它們的聯(lián)合形式以不同的比例提供所需的釋放性質(zhì)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的適宜的控釋制劑，包括那些在此描述的制劑，可以容易選擇以用于本發(fā)明活性成分。本發(fā)明因此包含適于口腔給藥的單個(gè)單位劑型，諸如，但不限于適于控制釋放的片劑、膠囊、軟膠囊和囊片。
所有控釋藥物產(chǎn)品的共同目標(biāo)是比其非-控釋的相應(yīng)產(chǎn)品具有更為提高的藥物療效。理想的，最佳設(shè)計(jì)的控釋制劑在醫(yī)學(xué)治療中的特點(diǎn)是最小量的藥物在最短的時(shí)間內(nèi)用于治療或控制病況。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括藥物的活性時(shí)間延長、給藥頻率減少、患者順應(yīng)性增加。此外，控釋制劑可用于影響發(fā)生作用的時(shí)間或其它性質(zhì)，諸如藥物的血液濃度，由此可影響副(如，不利的)作用的發(fā)生。
大部分控釋制劑設(shè)計(jì)成具有最初的藥物(活性成分)的釋放量，以快速的產(chǎn)生所需的治療效果，并逐漸連續(xù)的釋放藥物的其它量以在一段延長的時(shí)間內(nèi)維持治療性或預(yù)防性效果。為了維持藥物在體內(nèi)的恒定水平，藥物必需以一定的速度從劑型中釋放出來以替代藥物在體內(nèi)被代謝和排泌的量。活性成分的控制釋放可以被各種不同的情況而受到刺激，這些情況包括，但不限于pH、溫度、酶、水、或其它的生理?xiàng)l件或化合物。
5.4.3腸胃外制劑腸胃外劑型可以通過各種途徑向患者給予，這些途徑包括，但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)和動脈內(nèi)。由于這些給藥方法典型的繞過了患者的天然對抗外物的屏障，因此腸胃外劑型優(yōu)選的是無菌的，或者在向患者給藥之前進(jìn)行消毒。腸胃外劑型的例子包括，但不限于可立即注射的溶液、可立即溶解或混懸在可藥用的注射載體中的干燥產(chǎn)品、可立即注射的混懸液、和乳液。
可用于提供本發(fā)明腸胃外劑型的適宜的載體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。這些例子包括，但不限于注射用水USP；水性載體諸如，但不限于氯化鈉注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化Ringer′s注射液；易于水混合的載體，諸如，但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非-水性載體，諸如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
此文中所公開的，可增加一種或多種活性成分的溶解度的化合物可加入到本發(fā)明腸胃外劑型之中。這些化合物例如環(huán)糊精及其衍生物可用于增加本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物及其衍生物的溶解度。參見，例如，美國專利號US5,134,127，此文在此引入作為參考。
5.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明局部和粘膜劑型包括，但不限于噴霧劑、氣溶劑、溶液、乳液、混懸液、滴眼劑或其他的眼科制劑、或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的形式。參見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，16thand18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；以及Introduction toPharmaceutical dosage forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于在口腔內(nèi)治療粘膜組織疾病的劑型可制成漱口劑或口腔凝膠的形式。
本發(fā)明中所包括的可用于提供局部和粘膜劑型的適宜的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)以及其它的物料對于藥物領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，并且根據(jù)給定藥物組合物或劑型所施用的特定組織來確定使用。根據(jù)這個(gè)概念，使用典型的賦形劑包括，但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異并酯、礦物油、以及它們的混合物以制備形成無毒且可藥用的溶液、乳液或凝膠劑。如有需要，也可向藥物組合物和劑型中加入濕潤劑或保濕劑。所述附加成分的例子在本領(lǐng)域是公知的。參見，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，16thand 18theds.，Mack Publishing，EastonPA(1980 & 1990)。
藥物組合物或劑型的pH也可進(jìn)行調(diào)節(jié)以改進(jìn)一種或多種活性成分的轉(zhuǎn)運(yùn)。相似的，溶劑載體的極性、離子強(qiáng)度、或張力都可以進(jìn)行調(diào)節(jié)以改進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)?；衔?，諸如硬脂酸鹽可加入到藥物組合物或劑型之中以有利的改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，以改進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。據(jù)此，硬脂酸鹽可作為制劑的脂肪載體、乳化劑或表面活性劑使用，并作為一種轉(zhuǎn)運(yùn)-促進(jìn)或滲透-促進(jìn)劑使用?；钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物可進(jìn)一步的用于調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
5.4.5試劑盒典型的，本發(fā)明活性成分優(yōu)選的不在相同的時(shí)間、和不以相同的途徑給予患者。本發(fā)明因此包括一種試劑盒，當(dāng)其被醫(yī)生使用時(shí)，可以簡化將適宜量的活性成分向患者給藥的操作。
本發(fā)明典型的試劑盒包括本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明所包括的試劑盒可進(jìn)一步的含有附加的活性成分諸如oblimersen(Genasense_)、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、拓普替康、達(dá)卡巴嗪、依立替康、紫杉特爾、IFN、COX-2抑制劑、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長春瑞濱、異維甲酸、13順式維生素A酸、或它們的藥理學(xué)活性變體或衍生物或它們的聯(lián)合形式。附加活性成分的例子包括，但不限于公開于此文中的化合物(參見，例如，5.2章節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步的包含用于給予活性成分的裝置。所述裝置的例子包括，但不限于注射器、滴注袋、貼片和吸入器。
本發(fā)明試劑盒可進(jìn)一步的含有用于移植的細(xì)胞或血液，以及可用于一種或多種活性成分的給藥的可藥用的載體。例如，如果活性成分以可重新配制成腸胃外給藥的固體劑型的形式提供，則該試劑盒中可含有適宜載體的密封容器，活性成分在該載體中溶解以形成適于腸胃外給藥的、不含顆粒的無菌溶液。可藥用的載體包括，但不限于注射用水USP；水性載體諸如，但不限于氯化鈉注射液、Ringer’s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽的Ringer′s注射液；可與水混溶的載體，諸如，但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，諸如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
6.實(shí)施例本發(fā)明的某項(xiàng)實(shí)施方案通過以下非-限制性實(shí)施例進(jìn)行舉例說明。
6.1細(xì)胞因子生產(chǎn)的調(diào)節(jié)實(shí)施一系列的非-臨床學(xué)藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以支持本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物在人類對象中的臨床評估。除非另有說明，這些研究根據(jù)國際公認(rèn)的用于指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)的指南、并且符合良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范(GLP)的要求而進(jìn)行。
研究4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)、3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和沙利度胺(RevimidTM)在體外對人PBMC和人類全血的LPS-刺激之后的TNF-α生成的抑制(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮對PBMC和人類全血LPS-刺激之后的TNF-α生成的抑制的IC50分別為～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。體外研究顯示3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學(xué)活性與沙利度胺相似，但是至少為其的200倍更強(qiáng)。體外研究還證實(shí)濃度為2.73-27.3ng/mL(0.01-0.1uM)的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮能對MM.1s和Hs Sultan細(xì)胞增殖的產(chǎn)生50％的抑制。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對PBMC和人類全血LPS-刺激之后的TNF-α生成的抑制的IC50分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相比之下，沙利度胺對在PBMC LPS-刺激之后的TNF-α生成的抑制IC50為～194μM(50.2μg/mL)。體外研究顯示3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理活性與沙利度胺相似，但是比沙利度胺高出50-2000倍。研究顯示，對于通過T-細(xì)胞受體(TCR)活化初始誘導(dǎo)刺激的T-細(xì)胞的增殖，該化合物比沙利度胺高出約50-100倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對在PBMC(IL-2)或T-細(xì)胞(IFN-γ)的TCR活化之后的IL-2和IFN-γ增殖的擴(kuò)大的作用，約為沙利度胺的50-100倍。此外，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮顯示了在增加抗-炎性細(xì)胞因子IL-10產(chǎn)生的情況下對LPS-刺激的由PBMC導(dǎo)致的前-炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的生成的劑量-依賴型的抑制。
6.2 MM細(xì)胞增殖的抑制在一項(xiàng)體外研究中研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)和沙利度胺對多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系增殖的的影響能力的比較。測定不同MM細(xì)胞系(MM.1S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取作為細(xì)胞增殖的指示。細(xì)胞在化合物存在的情況下溫孵48小時(shí)；在溫孵期的最后8小時(shí)，引入[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷。分別向MM.1S和Hs Sultan細(xì)胞中加入0.4μm和1μm的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可獲得50％的對細(xì)胞增殖的抑制。作為對照，加入高至100μm的沙利度胺僅能得到MM.1S和Hs Sultan細(xì)胞分別為15％和20％的抑制。這些數(shù)據(jù)概括在圖1之中。
6.3毒理學(xué)研究在麻醉狗中觀察3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)對心血管和呼吸功能的作用。使用兩組(2/性別/組)Beagle狗。一組只接受三種劑量的載體，另一組接受三種上升劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有試驗(yàn)中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或載體的劑量相繼并間隔至少30分鐘通過頸動脈輸注而給予試驗(yàn)狗。
所有劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對心血管和呼吸功能的影響，與載體對照組相比，差別都很小。載體組和給藥組唯一顯著的差別是在給予了低劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之后，動脈血壓有微弱的上升(從94mmHg上升至101mmHg)。該現(xiàn)象持續(xù)了約15分鐘；并且在較高劑量的給藥中沒有出現(xiàn)該現(xiàn)象。大腿血流、呼吸參數(shù)和Qtc間隔中的偏差對于對照組和治療組來說都是普遍存在的，并且不被認(rèn)為是與治療-相關(guān)的。
6.4給予患者的循環(huán)療法在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物循環(huán)給予患有癌癥的患者。循環(huán)療法涉及先在一段時(shí)間內(nèi)給予第一試劑，然后停藥一段時(shí)間，然后再次重復(fù)之前連續(xù)的給藥。循環(huán)療法可減少對一種或多種療法的抗藥性、避免或減少其中一種療法的副作用、和/或改進(jìn)治療效果。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，預(yù)防性或治療性試劑以約4-6周的一個(gè)循環(huán)給藥，約每日1或2次。一個(gè)循環(huán)可包含給予治療性或預(yù)防性試劑3-4周、以及停藥至少1或2周。給藥循環(huán)可以是1個(gè)至24個(gè)循環(huán)，更典型的是約2個(gè)至至約16個(gè)循環(huán)，更為優(yōu)選的是約4個(gè)至約8個(gè)循環(huán)。
例如，在一個(gè)4周的循環(huán)療法中，第一天，給予25mg/d的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮作為起始。在第22天停止給予化合物1周作為中斷。在第29天，再開始給予25mg/d的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
6.5患者的臨床研究6.5.1復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療向患有復(fù)發(fā)性/頑固性多發(fā)性骨髓瘤的患者給藥4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。按照良好臨床操作規(guī)范(GCP)要求進(jìn)行研究?；颊咧辽贋?8歲，并被診斷患有多發(fā)性骨髓瘤(血清和/或尿中有病變蛋白)，并在至少兩個(gè)循環(huán)治療后被認(rèn)為是有抗性的、或者在至少兩個(gè)循環(huán)治療后再次復(fù)發(fā)。
根據(jù)Southwest Oncology Group(SWOG)標(biāo)準(zhǔn)，在患者前期治療之中仍發(fā)生進(jìn)行性疾病的患者被認(rèn)為是治療頑固性(抵抗性)的。病情減緩后的復(fù)發(fā)被定義為M組分從基線水平開始增加＞25％；之前消失的M病變蛋白重新出現(xiàn)；在放射照片中所辨識到的溶解性骨損傷的大小和數(shù)量都有明顯的增加。患者可在之前先用沙利度胺治療，使得患者對治療具有耐受性。所有患者需要具有0-2的Zubrod體力狀態(tài)。
4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮以1、2、5或10mg/天的劑量給予患者，持續(xù)至多4周；在每種劑量水平中，最初都有3名患者參加；每天早晨大約相同的時(shí)間給藥，所有的劑量都在患者禁食狀態(tài)(在給藥之前和之后至少2小時(shí)不吃東西)給予。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的各種劑量以上升模式給藥，這樣使得開始階段的患者獲得最低劑量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(1mg/天)，當(dāng)現(xiàn)行劑量的安全性和耐受性確立之后再增加至下一個(gè)較高的劑量水平。如果三人中有一人在任何劑量水平下出現(xiàn)劑量最大容許毒性(DLT)，那么另外的三個(gè)患者將被加入到所述劑量級別中。如果后來的三個(gè)人中沒有人出現(xiàn)DLT，則再將劑量升至下一個(gè)較高的劑量；然后以相同的方式增加劑量直至到達(dá)MTD水平或達(dá)到最大每日劑量(10mg/天)。然而，如果三個(gè)后來的患者中出現(xiàn)了DLT，就認(rèn)為是到達(dá)了MTD水平。如果另外三個(gè)患者中有兩個(gè)或更多的人出現(xiàn)DLT，MTD被認(rèn)為是過量，并將三個(gè)另外的患者參加到前一個(gè)劑量水平中以確定MTD的水平。一旦MTD被確定，4個(gè)另外的患者參加到該劑量水平中，這樣，總共10位患者以MTD劑量進(jìn)行治療。
在第1和第8天，根據(jù)以下采血表采取血樣用于分析藥代動力學(xué)參數(shù)給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時(shí)。在每周收集附加血樣用于確定4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮水平。根據(jù)以下給藥后的時(shí)間間隔，用尿盒收集總尿液0至4、4至8、8至12、和12至24小時(shí)。通過在研究期間的特定時(shí)間內(nèi)監(jiān)測副作用、生命征象、ECGs、臨床試驗(yàn)評價(jià)(血液化學(xué)、血液學(xué)、淋巴細(xì)胞表現(xiàn)型和尿分析)和物理檢查，確定試驗(yàn)的安全性。
向患有多發(fā)性骨髓瘤的患者給予單-和多-劑量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮之后得到的中間的藥代動力學(xué)分析結(jié)果記錄在表1和表2中。數(shù)據(jù)顯示，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮在復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中在所有的劑量水平下都有穩(wěn)定的吸收。在第1天的給藥后2.5和2.8小時(shí)之間、以及在第4周給藥后3-4小時(shí)之間的中值Tmax點(diǎn)處獲得最大血漿濃度。在到達(dá)Cmax之后，所有的劑量、血漿濃度以單相方式下降。消除相分別開始于第1天和第4周的給藥后3-10小時(shí)之間。
這些數(shù)據(jù)還表明，在給藥4周之后，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮蓄積到了一定的微小程度(Cmax的平均蓄積率為～1.02至1.52，AUC(0-t)的平均蓄積率為～0.94至1.62)。AUC(0-t)和Cmax隨著劑量的增加，基本上成比例性的增加。給予5倍以上的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮?jiǎng)┝靠稍诘?天和第4周分別產(chǎn)生3.2～和2.2～倍的Cmax。相似的，劑量增加5倍，第1天和第4周的AUC(0-t)分別增加至3.6～和2.3～倍。
表1ActimidTM在復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中的藥代動力學(xué)參數(shù)
t＝24小時(shí)N/A＝不可得表2多劑量口服給藥ActimidTM后(1、2和5mg/天)的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中的藥代動力學(xué)參數(shù)
τ＝24小時(shí)N/A＝不可得*N＝3個(gè)患者
6.5.2 T復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)的二期1臨床研究以確定患頑固性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中的最大耐受劑量(MTD)。當(dāng)口服給予上升性劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮長達(dá)4周時(shí)，這些研究還可確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全特征。最初以5mg/天的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的患者隨后按比例將劑量上升至10、25和50mg/天。在28天內(nèi)記錄患者的指定劑量，那些疾病沒有加深或者沒有出現(xiàn)劑量最大容許毒性(DLT)的患者可選擇擴(kuò)大治療。在每一觀察點(diǎn)評估患者的副作用，并根據(jù)國立癌癥研究院(NCI)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National CancerInstitute(NCI)Common Toxicity Criteria)給這些副作用現(xiàn)象分級。如果患者出現(xiàn)DLT(3級或更高級別的非-血液性毒性、或4級血液性毒性)，則需要終止治療。
在此研究中，有27位患者參與。所有的患者患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤，且18(72％)位對補(bǔ)救療法具有抗藥性。在這些患者中，15位曾經(jīng)接受了自體干細(xì)胞移植，16位曾接受沙利度胺的治療。先前治療方案的平均數(shù)為3(2至6種)。
在第1天和第28天，采集血樣和尿樣用于分析藥代動力學(xué)參數(shù)。根據(jù)以下采樣時(shí)間表，采集血樣給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18和24小時(shí)。此外，在每周的臨床訪問時(shí)采取血樣以確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的水平。根據(jù)以下給藥后的時(shí)間間隔采集并混合總尿液0至4、4至8、8至12、12至24小時(shí)。通過對血清和24-小時(shí)收集的尿液的M-蛋白定量法(通過免疫電泳法)，同時(shí)在篩選、基線、第2和4周、以及此后每月(或在早期的終止時(shí)期)計(jì)算肌酸肝清除率和24-小時(shí)的蛋白來測定患者對治療的應(yīng)答情況。以最佳應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，如果患者異型蛋白的血清濃度或24-小時(shí)尿蛋白分泌降至下一個(gè)較低的水平，則還需在第3、6和12月實(shí)施骨髓穿刺和/或組織檢查。28-天治療期的初步結(jié)果概括如下。
基于上述兩項(xiàng)研究的初步藥代動力學(xué)分析顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者(如健康志愿者中所見的)的AUC和Cmax值隨著單-和多-劑量發(fā)生比例性的增加。進(jìn)而，在給予相同劑量的3-(4-氨基-I-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之后，當(dāng)單劑量的AUC(0-∞)和多劑量的AUC(0-τ)相比較時(shí)，沒有證據(jù)顯示多劑量給藥中產(chǎn)生了蓄積現(xiàn)象。與健康志愿者的研究情況相似，研究中觀察到了雙峰。以Cmax和AUC值的為基礎(chǔ)，多發(fā)性骨髓瘤患者的暴露要輕微的高于健康男性志愿者，而清除率則低于健康志愿者，這種現(xiàn)象也與患者的腎臟機(jī)能較差(也是患者年齡和疾病的結(jié)果)相一致。最后，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在患者體內(nèi)的半衰期(平均8小時(shí)，最高范圍17小時(shí))要短于健康志愿者。
在此研究中，第一組3個(gè)患者以5mg/天的劑量治療28天，而沒有任何的劑量最大容許毒性(DLT)出現(xiàn)。第二組的3個(gè)患者隨后以10mg/天的劑量開始治療。在給予第二個(gè)10mg/天劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的患者中，獲得了很好的耐受性。
6.5.3實(shí)體瘤的治療在患有各種類型的實(shí)體瘤的患者中進(jìn)行3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)的研究，這些實(shí)體瘤包括惡性黑色素瘤(13)、胰腺癌(2)、未知原因的原發(fā)性良性腫瘤(1)、腎癌(1)、乳腺癌(1)和NSCLC(2)?；颊呓邮?mg/天劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮共計(jì)7天，然后每7天增加至10mg/天、25mg/天和50mg/天，總共持續(xù)4周的治療。如果患者獲得了有利的臨床效果，則允許其接著作為記名患者(Named Patients)進(jìn)行治療。
該研究起初招募到20位患者，隨后增加16名附加患者(腎上腺癌、NSCLC、惡性間皮細(xì)胞癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤(8)、腎細(xì)胞癌(4))，研究為高劑量。16名附加患者給予每周增加的劑量25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天和150mg/天持續(xù)6周的時(shí)間，并在之后再附加治療6周。
1期研究被設(shè)計(jì)成確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在頑固性實(shí)體瘤和/或淋巴瘤患者中的最大耐受劑量(MTD)，同時(shí)確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在患者中的藥代動力學(xué)性質(zhì)和副作用特性。研究設(shè)計(jì)顯示，在患者接受下一個(gè)更高的劑量之前，必需有至少3名患者在該劑量下完成28天的治療。第一組的患者3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的起始劑量為5mg/天。只要沒有毒性，患者的劑量將增加至10、20、25和30mg/天。
在此研究中，MTD被定義成這樣一種最高劑量在該劑量下，6名接受治療的患者中有少于2名患者沒有出現(xiàn)3級或更嚴(yán)重的非-血液性毒性、或4級或更嚴(yán)重的血液性毒性。如果在任一試驗(yàn)的任一給定劑量中，三名中有一名患者出現(xiàn)了毒性，則三名附加患者必需接受這一特定劑量的治療。如果，6名中有2名患者出現(xiàn)了DLT，則認(rèn)為該劑量超過了MTD。不再進(jìn)一步增加劑量，附加的患者均加入到以前的劑量水平。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的劑量持續(xù)升高，直至到達(dá)MTD，或到達(dá)最高每日劑量。
在試驗(yàn)最初組的20位患者中，沒有報(bào)告出現(xiàn)DLTs。在最初的20位試驗(yàn)患者中的13位患者，以及2位非-試驗(yàn)患者，接著作為記名患者以高至150mg/天的劑量接受治療。
6.5.4神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療實(shí)施該試驗(yàn)以確定化合物對患復(fù)發(fā)性、重度神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的毒性。該試驗(yàn)被設(shè)計(jì)成患者被給予持續(xù)升高性劑量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮直至到達(dá)建立起最大耐受劑量(MTD)。該研究還將確定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的初期毒性信息和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，同時(shí)，使用體內(nèi)機(jī)能性神經(jīng)影像研究和體外血清血管形成肽測定建立與體內(nèi)血管生成的替代末端(surrogate end point)相關(guān)的探索性數(shù)據(jù)。
第一組的患者接受2.5mg/m2/天的劑量，并持續(xù)4-周的循環(huán)。在每一個(gè)4-周的循環(huán)治療中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮每天給藥一次，持續(xù)3周，之后停藥1周。如果符合以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，完成了1個(gè)治療循環(huán)的患者可進(jìn)行另一個(gè)3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的治療循環(huán)首先，患者必需病況穩(wěn)定，或者經(jīng)歷了部分或全部的應(yīng)答，或者根據(jù)腫瘤-相關(guān)的癥狀諸如神經(jīng)性損傷的減少的現(xiàn)象證實(shí)，患者從3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的治療中獲得了有益的效果。其次，根據(jù)患者的毒性水平小于1級的證據(jù)顯示，患者從最初的循環(huán)中所發(fā)生的與3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮相關(guān)的毒性中，經(jīng)過42天或更短的時(shí)間(28-天循環(huán)+2周康復(fù)時(shí)間)就恢復(fù)過來。對于在最初的循環(huán)中出現(xiàn)了DLT的患者，必需調(diào)整他們的劑量。DLT被定義成被認(rèn)為需要進(jìn)行研究治療的非-血液性情況的級別＞3級毒性或血液性情況的毒性位4級的情況。在第一個(gè)循環(huán)中出現(xiàn)DLT，并且對療法沒有產(chǎn)生應(yīng)答的患者，必需取消他的試驗(yàn)。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的劑量隨后增加至5、8、11、15和20mg/m2/天，直至最高總每日劑量40mg。患者持續(xù)在每一劑量水平接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的4-周循環(huán)治療，直至滿足了停止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中的任一條標(biāo)準(zhǔn)。
在每組中招募到3位患者。如果只有一位出現(xiàn)了DLT，在該特定劑量水平下，向該組中加入3個(gè)后加的患者。如果兩個(gè)患者出現(xiàn)了DLTs，MTD(被定義為在此劑量下，每一劑量水平有少于1/3的患者出現(xiàn)了DLT)被超出，并且在先前的劑量下需要對4個(gè)以上的患者進(jìn)行治療。
在第一個(gè)4-周的循環(huán)治療中，出現(xiàn)了DLT的患者必需停止試驗(yàn)，除非他們對治療發(fā)生了應(yīng)答效果。對于那些完成了第一個(gè)4-周治療且沒有出現(xiàn)DLT，但是隨后出現(xiàn)了3級或4級血液性和/或非血液性毒性的患者，需要終止試驗(yàn)最少1周。如果在3周之內(nèi)毒性緩解至＜2級，患者以低于導(dǎo)致毒性的劑量兩個(gè)水平的劑量(或者如果患者以第一或第二劑量水平進(jìn)行治療，劑量需減少50％)進(jìn)行治療。那些在3周之內(nèi)，3級或4級毒性沒有緩解至＜1級的患者，或者那些在降低的劑量下產(chǎn)生其它的3級毒性的患者，必需停止試驗(yàn)。
在給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(1天)第一個(gè)劑量之前以及之后的0.5、1、2、4、6、8、24和48小時(shí)，采集藥代動力學(xué)樣本。采樣也可在第7、21天的給藥前和第21天給藥后第0.5、1、2、4、6、8和24小時(shí)進(jìn)行，以評估穩(wěn)定-狀態(tài)的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮水平。
6.5.5轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者開始以5mg/天的劑量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevmidTM)，持續(xù)7天。然后，劑量每7天分別增加至10mg/天、25mg/天和50mg/天，持續(xù)總共為4周的療程。在此療法下，在第一個(gè)4周的治療中，13個(gè)黑素瘤患者中的5個(gè)顯示了疾病的的穩(wěn)定化，或顯示了部分的應(yīng)答。在表皮和皮下?lián)p傷(5位患者)、淋巴節(jié)(2位患者)和肝臟(1位患者)中觀察到了腫瘤應(yīng)答。應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間約為6個(gè)月。結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物是有希望的新抗癌試劑，并且同時(shí)具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)。
6.5.6復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤的治療曾接受至少三種療法但都沒有效果、并且身體狀況很差、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的，患有復(fù)發(fā)性和頑固性Dune-Salmon III期多發(fā)性骨髓瘤的患者，每4-6個(gè)星期用美法侖(50mg靜脈給藥)、本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物(約1-150mg每日口服給藥)和地塞米松(40mg/天，在第1-4天口服給藥)的聯(lián)合形式進(jìn)行給藥治療，至多4個(gè)循環(huán)。接下來給予由每日給予本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物并口服地塞米松組成的維持療法直至疾病被抑制。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)性化合物的給藥與美法侖和地塞米松的給藥相結(jié)合的療法，活性很高且在預(yù)治療的重癥多發(fā)性骨髓瘤患者中得到了很好的耐受，如若不然，其預(yù)后結(jié)果將非常糟糕。
上文所述的本發(fā)明的實(shí)施方案僅為示例性的，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員都可以認(rèn)識到或者可以確定無數(shù)的特定化合物、材料和操作的等價(jià)物，而不需要進(jìn)行超出常規(guī)的試驗(yàn)。所有這些等價(jià)物都是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的，并且被權(quán)利要求所包含。
權(quán)利要求
1.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備治療實(shí)體瘤的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的實(shí)體瘤是淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、惡性間皮細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(I) 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的鹽。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的溶劑化物。
7.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是可藥用的立體異構(gòu)體。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是對映體純的R型異構(gòu)體。
9.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是對映體純的S型異構(gòu)體。
10.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
11.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
12.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含第二活性試劑。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是造血生長因子、細(xì)胞因子、或抗癌劑。
14.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-2、IFN或它們的藥學(xué)活性的突變體或衍生物。
15.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是oblimersen、美法侖、拓普替康、己酮可可堿、紫杉特爾、iritotecan、環(huán)丙沙星、地塞米松、阿霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪、阿糖胞嘧啶、長春瑞賓、潑尼松、環(huán)磷酰胺、bortezomib、三氧化砷或它們的聯(lián)合形式。
16.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是順鉑。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實(shí)體瘤是卵巢癌。
18.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是吉西他濱。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實(shí)體瘤是胰癌。
20.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是美羅華或氟達(dá)拉濱。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中所述化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實(shí)體瘤是非霍奇金淋巴瘤。
22.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述第二活性試劑是拓普替康。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，所述實(shí)體瘤是卵巢癌。
24.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含0.10-150mg所述化合物。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、100或150mg所述化合物。
26.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
27.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
28.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒中的化合物被循環(huán)給予。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中的一個(gè)循環(huán)包括4-6周。
30.如權(quán)利要求28所述的用途，其中的一個(gè)循環(huán)包括給予所述化合物21天，接著中斷7天。
31.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述化合物被給予4-24周，包含1-6周的中斷。
32.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述化合物每28天以每天約0.1-150mg的量給予21天，持續(xù)16-24周。
33.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述化合物在28天的循環(huán)中以每天約0.1-50mg的量給予21天，接著中斷7天。
34.如權(quán)利要求1、2或3所述的用途，其中所述藥物或試劑盒中的化合物以每天約0.1-50mg的量給予。
35.如權(quán)利要求34所述的用途，其中所述化合物以每天約5-10mg的量給予。
36.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備治療血癌的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
37.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備治療淀粉樣變性病的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
38.化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備治療硬皮病的藥物或試劑盒中的用途，該化合物用以下通式(I)定義 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
39.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(I) 其中，X和Y中的一個(gè)是C＝O，X和Y中的另一個(gè)是C＝O或CH2，并且R2是氫或甲基。
40.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的鹽。
41.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的溶劑化物。
42.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是可藥用的立體異構(gòu)體。
43.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是對映體純的R型異構(gòu)體。
44.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述立體異構(gòu)體是對映體純的S型異構(gòu)體。
45.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
46.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
47.如權(quán)利要求36、37或38所述的用途，其中所述藥物或試劑盒包含第二活性試劑。
48.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是造血生長因子、細(xì)胞因子、或抗癌劑。
49.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-2、IFN或它們的藥學(xué)活性的突變體或衍生物。
50.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述第二活性試劑是oblimersen、美法侖、拓普替康、己酮可可堿、紫杉特爾、iritotecan、環(huán)丙沙星、地塞米松、阿霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪、阿糖胞嘧啶、長春瑞賓、潑尼松、環(huán)磷酰胺、bortezomib、三氧化砷或它們的聯(lián)合形式。
51.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物或試劑盒還包括美羅華或氟達(dá)拉濱，所述化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療、預(yù)防和/或控制癌癥以及與不希望的血管生成相關(guān)的、或以之為特征的疾病和病癥的方法。特定的方法包括將免疫調(diào)節(jié)性化合物單獨(dú)或與第二活性成分相聯(lián)合給予。本發(fā)明進(jìn)一步的涉及減輕或避免與化療、放療、激素療法、生物學(xué)療法或免疫療法相關(guān)的副作用的方法，該方法包括給予免疫調(diào)節(jié)性化合物。本發(fā)明通式也公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單個(gè)單位劑型以及試劑盒。
文檔編號C07D401/00GK1981761SQ20061015048
公開日2007年6月20日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細(xì)胞基因公司