專利名稱：一種含有二取代金剛烷基的維甲酸類化合物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有二取代金剛烷基的維甲酸類化合物制備方法。
背景技術(shù)：
在含有金剛烷基的維甲酸類化合物中，阿達(dá)帕林(Adapalene，化合物1)是其典型代表(J.Med.Chem.，2005，48，5875-5882以及所引的文獻(xiàn))。阿達(dá)帕林可與對皮膚角質(zhì)細(xì)胞增長與分化有調(diào)節(jié)作用的維甲酸γ受體選擇性結(jié)和，調(diào)節(jié)毛囊，皮脂腺上皮細(xì)胞的分化，減少粉刺形成。也可抑制人體多形白細(xì)胞的化學(xué)趨化，抑制花生四烯酸經(jīng)脂氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為炎癥介質(zhì)而導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，改善炎性皮損。類以結(jié)構(gòu)的其它維甲酸類化合物如化合物2和3還有抑制和治療癌癥的作用。
這類化合物在結(jié)構(gòu)上有一共同點，即含有一個疏水單取代金剛烷基，一個芳香連接基和苯甲酸。而含有二取代金剛烷基的這類分子(化合物4)尚未見報道。這類分子是一種新型維甲酸類化合物，可能有更好的藥用前途。
三、

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種新型的維甲酸類化合物制備方法。
2、技術(shù)方案本發(fā)明所述的一種維甲酸類化合物的制備方法，包括以下步驟將金剛醇和4-溴苯酚在5-60℃下，在鹵化溶劑中與硫酸反應(yīng)生成二取代的金剛烷二酚衍生物。
所述的金剛醇、4-溴苯酚、硫酸三者之間的摩爾比是1∶0.5∶0.5至1∶5∶5，最佳摩爾比是1∶1∶1至1∶2.5∶2.5。
所述的鹵化溶劑是二氯甲烷、氯仿、或二氯乙烷，最佳是二氯甲烷或氯仿。
所述的溫度最佳為20-40℃。
所述的金剛烷二酚衍生物，與CH3I或(CH3)2SO4反應(yīng)醚化，以與(CH3)2SO4反應(yīng)最為合適。
所述的金剛烷二酚醚化衍生物，形成格氏試劑，通過NiCl2(DPPE)或PdCl2(PPh3)2催化與6-溴-2-萘甲酸甲酯偶合形成金剛烷二酯衍生物，以PdCl2(PPh3)2催化最為合適。
所述的金剛烷二酯衍生物，堿性水解得到含有二取代金剛烷基的維甲酸類化合物。
3、有益效果本發(fā)明提供了一種新的可能更具有藥用前景的含有二取代金剛烷基的新型維甲酸類藥物分子的合成方法，該方法簡單，原料易得，工藝可放大生產(chǎn)，得率和純度高。
具體實施例方式
以下的實施例僅在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
化合物7的制備化合物5(3.05g，0.020mol)、化合物6(8.65g，0.050mol)溶于CH2Cl2(18ml)，逐滴加入濃硫酸(1.07ml，0.020mol)，保持反應(yīng)溫度在25度。反應(yīng)在25-30度攪拌3小時后倒入100毫升水中，用碳酸鈉中和至pH 6。反應(yīng)用CH2Cl2(3×100ml)萃取，洗滌，干燥，過慮，蒸干。粗產(chǎn)品用二甲烷和甲醇(95∶5)作溶劑，柱色譜分離得6.2g淡黃色化合物6(99.5％ HPLC)，收率65％。粗產(chǎn)物在氯仿和環(huán)己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)率約為35％以上反應(yīng)用CH2Cl2作溶劑，反應(yīng)溫度在5度，收率20％。
以上反應(yīng)用CHCl3作溶劑，反應(yīng)溫度在40度，收率40％。
以上反應(yīng)用二氯乙烷作溶劑，反應(yīng)溫度在25度，收率35％。
以上反應(yīng)用二氯乙烷作溶劑，反應(yīng)溫度在20度，收率35％。
以上反應(yīng)用CHCl3作溶劑，反應(yīng)溫度在60度，收率40％。
以上反應(yīng)當(dāng)金剛醇、4-溴苯酚、硫酸三者之間的摩爾比是1∶1∶1時，收率45％以上反應(yīng)中，金剛醇、4-溴苯酚、硫酸三者之間的摩爾比也可以是1∶0.5∶0.5至1∶5∶5之間的任一數(shù)值，最佳是在1∶1∶1至1∶2.5∶2.5之間的數(shù)值。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.33(s，1H)，7.18(d，1H)，6.55(d，1H)，4.81(s，1H)，2.42(s，1H)，2.30(s，1H)，2.19(d，2H)，2.05(d，2H)，1.79(s，1H)。
化合物8的制備化合物7(4.78g，0.010mol)和無水碳酸鈉(6.61g，0.063mol)加入無水丙酮(100ml)中。攪拌下加入(CH3)2SO4(2.0ml，0.021mol)。加熱回流過夜。將反應(yīng)倒入200毫升水中，用CH2Cl2(2×100ml)萃取.。有機(jī)相用1MNaOH(2×100ml)，鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，過慮。將200毫升環(huán)己烷加入，濃縮過程中形成固體，過濾得化合物84.35g(98.5％ HPLC)，收率86％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)7.35(d，1H)，7.20(s，1H)，6.95(d，1H)，3.79(s，3H)，2.27(s，1H)，2.20(s，1H)，2.15(d，2H)，1.87(d，2H)，1.70(s，1H)。
化合物10的制備化合物8(2.53g，0.0050mol)在無水THF(25ml)的溶液在氮氣保護(hù)下滴入鎂(0.292g，0.012mol)和少許碘中，控制溫度在40度以下。滴畢反應(yīng)在40度保持45分鐘。制得的格氏試劑備用。
另一反應(yīng)器中加入化合物9(3.18g，0.012mol)，PdCl2(PPh3)2(1.73g，0.0024mol)和無水ZnCl2(1.64g，0.012mol)以及無水THF(50ml)。攪拌加熱至50-55度，1小時內(nèi)加入如上所得格氏試劑。同溫反應(yīng)1小時。反應(yīng)在冰浴中冷卻，加入20毫升水，反應(yīng)濃縮至糊狀，在冰浴中冷卻，1M HCl溶液(100ml)緩慢加入。反應(yīng)用CH2Cl2(3×100ml)萃取洗滌，干燥，過濾，蒸干。粗產(chǎn)品用二氯甲烷和甲醇(95∶5)作溶劑，柱色譜分離得2.45g白色固體化合物10(99％ HPLC).收率68％。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.61(s，1H)，8.00(m，3H)，7.91(d，1H)，7.81(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H)，7.00(d，1H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，2.60(s，1H)，2.36(d，3H)，2.17(d，2H)，1.85(s，1H)。
化合物4的制備化合物8(1.2g，0.0017mol)懸浮在甲醇(120ml)中，加入氫氧化鉀粉末(0.34g，0.0084ml)?；旌衔锘亓?小時，蒸發(fā)至干，加入1M HCl溶液(50ml)。過濾形成的白色固體，干燥。固體在THF中重結(jié)晶得0.95g白色化合物4(99％ HPLC)。收率81％.M-688。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)12.82(b，1H)，8.57(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，1H)，7.66(m，2H)，7.14(d，1H)，3.89(s，3H)，2.53(s，1H)，2.34(m，3H)，2.09(d，2H)，1.82(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種含有二取代金剛烷基的維甲酸類化合物制備方法，其特征是該方法包括以下步驟將金剛醇和4-溴苯酚在5-60℃下，在鹵化溶劑中與硫酸反應(yīng)生成二取代的金剛烷二酚衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的金剛醇、4-溴苯酚、硫酸三者之間的摩爾比是1∶0.5∶0.5至1∶5∶5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的金剛醇、4-溴苯酚、硫酸三者之間的摩爾比是1∶1∶1至1∶2.5∶2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的鹵化溶劑是二氯甲烷、氯仿、或二氯乙烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的鹵化溶劑是二氯甲烷或氯仿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的溫度為20-40℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有二取代金剛烷基的維甲酸類化合物制備方法，該方法包括以下步驟將金剛醇和4－溴苯酚在5－60℃下，在鹵化溶劑中與硫酸反應(yīng)生成二取代的金剛烷二酚衍生物。本發(fā)明所提供了的方法可能是更具有藥用前景的含有二取代金剛烷基的新型維甲酸類藥物分子的合成方法，方法簡單，原料易得，工藝可放大生產(chǎn)，得率和純度高。
文檔編號C07C27/02GK1944387SQ200610097378
公開日2007年4月11日 申請日期2006年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者陳禮勤, 姚小泉, 田磊 申請人:南京航空航天大學(xué)