3-氨基-1-金剛烷醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-氨基-1-金剛烷醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 中國已成為世界第一糖尿病大國。目前全球糖尿病患者3. 82億,2030年預(yù)計將 達(dá)到5. 52億,增幅達(dá)50. 7 %。中國現(xiàn)有糖尿病患者占到全球的四分之一,共9800萬人, 2030年預(yù)計達(dá)1. 297億。糖尿病藥物市場必然呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢,并且作為糖尿病治療 藥物二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑已占領(lǐng)一定市場份額,并打破了胰島素、磺脲類、雙胍 和a-葡萄糖苷酶抑制劑類等藥物的格局。
[0003] 維格列汀(vildagliptin)作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑由諾華公司研發(fā), 于2006年首次申請上市,目前已在世界上很多國家上市,其單獨(dú)使用或與二甲雙胍類抗糖 尿病藥物聯(lián)用均可有效控制血糖,有很好的發(fā)展前景,而3-氨基-1-金剛烷醇是合成維格 列汀的重要中間體,分子式:C1(lH17NO ;分子量:167. 25 ;恪點(diǎn):265°C ;性狀:白色晶體;其結(jié) 構(gòu)如下:
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-氨基-1-金剛烷醇的制備方法,其特征在于,其包括以下步驟: (1) 在10~30°C的條件下,將金剛烷胺或其鹽加入到硫酸中,然后再滴加混酸,進(jìn)行如 下所示的硝化反應(yīng);所述的硫酸是指質(zhì)量濃度為98%的硫酸水溶液和/或發(fā)煙硫酸,其中 所述的百分比是指硫酸的質(zhì)量與硫酸水溶液的質(zhì)量的百分比; (2) 將步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液加入水中,混合,得一混合液;然后在堿的作用下 進(jìn)行如下所不的羥基化反應(yīng),制得3-氨基-1-金剛燒醇;
步驟(1)中,所述的混酸為硫酸和硝酸的混合溶液,其中,所述的硫酸是指質(zhì)量濃度為 98%的硫酸水溶液和/或發(fā)煙硫酸;所述的百分比是指硫酸的質(zhì)量與硫酸水溶液的質(zhì)量的 百分比;所述的硝酸是指質(zhì)量濃度為65%~70%的硝酸水溶液和/或發(fā)煙硝酸;所述的百 分比是指硝酸的質(zhì)量與硝酸水溶液的質(zhì)量的百分比;所述的混酸中,所述的硝酸與所述的 硫酸的摩爾比為1:1~1:10。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,所述的混酸中,所述的硝酸 與所述的硫酸的摩爾比為1:2. 5~1:7. 5。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,所述的滴加混酸的操作包 括下列步驟:先滴加部分混酸,攪拌,然后再滴加剩余的混酸,進(jìn)行所述的硝化反應(yīng);所述 的部分混酸是指占混酸質(zhì)量1/4~1/2的混酸;和/或,步驟(1)中,所述的混酸的制備方 法包括下列步驟:在10~30°C的條件下,將所述的硝酸加入所述的硫酸中,即可。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,所述的滴加混酸的操作中,所述的攪拌 的時間為〇. 5~3小時;和/或,所述的混酸的制備方法中,所述的加入的方式為滴加;所述 的滴加的速度為保證混酸體系的溫度不超過30°C,即可。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,金剛烷胺鹽是指金剛烷胺 與酸形成的鹽,所述的金剛烷胺鹽較佳地為金剛烷胺鹽酸鹽;和/或,步驟(1)中,所述的加 入的溫度為20~30°C ;和/或,所述的金剛烷胺或其鹽,與所述的硫酸的摩爾比為1:5~ 1:15 ;和/或,所述的金剛烷胺或其鹽,與所述的硝酸的摩爾比為1:1~1:10 ;和/或,步驟 (1)中,所述的硝化反應(yīng)的時間為10~20小時。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(2)中,所述的加入的速度為控制 反應(yīng)體系的溫度不超過80°C,即可;和/或,步驟(2)中,所述的水與所述的金剛烷胺或其 鹽的體積質(zhì)量比為2mL/g~10mL/g ;和/或,步驟(2)中,所述的混合的時間為0. 5~3小 時;和/或,步驟⑵中,所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種;和/ 或,步驟⑵中,所述的堿的用量為控制反應(yīng)體系的pH值在10~14之間即可;和/或,所 述的羥基化反應(yīng)的溫度為10~80°C ;所述的羥基化反應(yīng)的時間為0. 5~3小時。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟⑵中,所述的羥基化反應(yīng)結(jié)束后, 還進(jìn)一步包括后處理的操作;所述的后處理包括下列步驟:將羥基化反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)液進(jìn) 行固液分離后,將收集到的固體與醇類溶劑混合后,攪拌,再次進(jìn)行固液分離,得含有3-氨 基-1-金剛烷胺的醇類溶液,除去溶劑,干燥,即得目標(biāo)化合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的后處理的操作中,所述的固液分 離的方法為過濾;所述的醇類溶劑為Ci~C 4的烷基醇;所述的C C 4的烷基醇較佳地為 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種;所述的醇類溶劑與 所述的金剛烷胺或其鹽的體積質(zhì)量比為lmL/g~10mL/g ;所述的攪拌的時間為0. 5~3小 時;所述的除去溶劑的方法為采用減壓蒸餾法濃縮除去溶劑;所述的干燥的方法為鼓風(fēng)干 燥或真空干燥。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的后處理的操作中,重復(fù)將收集到 的固體與醇類溶劑混合后,攪拌,再次進(jìn)行固液分離的操作一次以上; 和/或,所述的后處理操作中,在將收集到的固體與醇類溶劑混合之前,將收集到的固 體用堿水溶液洗滌后,再與醇類溶劑混合;所述的堿水溶液中的堿較佳地為氫氧化鈉、氫氧 化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種;所述的堿水溶液的pH值較佳地在10~14之間即可。
10. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的后處理操作中,得到目標(biāo)化合 物以后,還進(jìn)一步包括下列操作:將目標(biāo)化合物與堿水溶液混合,攪拌,進(jìn)行固液分離后,將 固體進(jìn)行干燥,即得目標(biāo)產(chǎn)品;所述的堿水溶液中的堿較佳地為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧 化鋰中的一種或多種;所述的堿水溶液的當(dāng)量濃度較佳地為0.0 lN~2N ;所述的攪拌的時 間較佳地為0. 4~0. 6小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-氨基-1-金剛烷醇的制備方法。該方法包括以下步驟:(1)在10~30℃的條件下,將金剛烷胺或其鹽加入到硫酸中,然后再滴加混酸,進(jìn)行硝化反應(yīng);(2)將步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液加入水中,混合,得一混合液;然后在堿的作用下進(jìn)行羥基化反應(yīng),制得3-氨基-1-金剛烷醇。本發(fā)明的制備方法原料易得,操作簡單,對環(huán)境友好,成本低,收率高,一般在80%以上,最高達(dá)到90.1%,更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C215-44, C07C213-00
【公開號】CN104761456
【申請?zhí)枴緾N201510106806
【發(fā)明人】魏彥君, 張保軍
【申請人】上海威智醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月10日