專利名稱：鹽酸阿奇霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸阿奇霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(Azithromycin AZM，C38H72N2O12·2HCl)是一種半合成的紅霉素衍生物，也是第一個氮環(huán)內(nèi)酯抗生素，具有廣譜抗菌作用。其結(jié)構(gòu)式如下 阿奇霉素與臨床上應(yīng)用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素相比，具有以下優(yōu)越性(1)良好的藥物動力學(xué)特性；(2)廣譜的抗性傳播疾病(STD)病原體活性(3)不良反應(yīng)較輕微，發(fā)生率低；(4)無重要的臨床藥物相互作用，老年患者、輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量；(5)簡單易行的治療方案，明顯提高病人堅持服藥治療的順應(yīng)性。
阿奇霉素是一種強堿性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，不溶于水，可以和多種有機酸無基酸反應(yīng)生成鹽，其鹽酸鹽在水介質(zhì)中具有良好的溶解性，且具有相同的生物特性。
目前文獻(xiàn)報道的鹽酸阿奇霉素的制備方法有三種，專利US4474768描述阿奇霉素和吡啶鹽酸鹽在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑后，冷凍干燥從水溶液中分離鹽酸阿奇霉素，收率為54.4％；文獻(xiàn)J.Chem.Research(M)(1988，1239-1261)描述將阿奇霉素的鹽酸水溶液(PH6.4-6.5)冷凍干燥得到鹽酸阿奇霉素，收率91.6％；專利CN1112566描述將溶解在低級醇或酮中的阿奇霉素與溶解在低級醇中的氯化氫溶液反應(yīng)，并通過加入非溶劑將鹽酸阿奇霉素沉淀出來，收率98.5％。
阿奇霉素和HCl成鹽時其有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生受反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和pH值影響較大。上述前兩條路線工藝要用冷凍干燥方法，相對較昂貴，第三條路線我們通過試驗發(fā)現(xiàn)要控制有關(guān)物質(zhì)含量符合藥品要求有一定難度。因此，這三條路線存在或者成本較高或者有關(guān)物質(zhì)達(dá)到符合藥品要求有一定難度的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是目前鹽酸阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)含量較高及成本較高的問題。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下相對簡單的制備方案將阿奇霉素溶解于溶劑低級醇或低級酮中，-5～5℃下通入HCl氣體，控制反應(yīng)液PH值在5.0～6.0之間，反應(yīng)時間在0.5～2.0小時；反應(yīng)結(jié)束后加入活性炭，攪拌除雜質(zhì)，過濾去除活性炭，加入一種非溶劑試劑，析出晶體，離心分離。
前述非溶劑試劑指與溶劑不同的試劑，如乙醚、異丙醚，其與溶劑的比例可在1∶1～1∶5(V/V)之間變化。
前述的低級醇指C1-C4的醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其異構(gòu)體形式。
前述的低級酮指C3-C6的酮，包括丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮或相似化合物。
前述反應(yīng)時間在0.5～2.0小時之間較為合適，反應(yīng)液最佳PH值為5.3。本發(fā)明所需儀器設(shè)備簡單，產(chǎn)品收率高達(dá)95.0％以上，有關(guān)物質(zhì)含量低于2.0％；反應(yīng)安全可靠，操作簡單，利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1在100ml的反應(yīng)瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，乙醇60ml，攪拌溶解，冰水浴冷卻至0～5℃，緩慢通入HCl氣體至反應(yīng)液的pH值為5.0～5.5之間，保溫反應(yīng)0.7小時，得鹽酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g攪拌50分鐘，脫炭，過濾，加入80ml異丙醚，析出晶體，離心，所得固體用異丙醚洗滌，60℃真空干燥得白色固體(鹽酸阿奇霉素)11.3g，收率95.9％，有關(guān)物質(zhì)小于2％，m.p.187-192℃C38H72N2O12·2HCl的元素分析理論值8.63Cl％實測值8.43Cl％實施例2在100ml的反應(yīng)瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，40ml甲醇，攪拌溶解，用、冰鹽浴冷卻至-5～0℃，慢慢通入HCl氣體至pH值為5.5～6.0之間，保溫反應(yīng)1.5小時，得鹽酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g攪拌30分鐘，脫炭，過濾，加入50ml異丙醚，析出晶體，離心，所得固體用異丙醚洗滌，60℃真空干燥得白色固體(鹽酸阿奇霉素)11.2g，收率95.1％，有關(guān)物質(zhì)小于2％，m.p.187-192℃實施例3在100ml的反應(yīng)瓶中，加入阿奇霉素10g(13.4mmol)，80ml丙酮，攪拌溶解，用冰鹽浴冷卻至-5～0℃，慢慢通入HCl氣體至pH值為5.5～6.0之間，保溫反應(yīng)2小時，得鹽酸阿奇霉素粗品溶液，加入活性炭0.2g攪拌40分鐘，脫炭，過濾，加入100ml異丙醚，析出晶體，離心，所得固體用異丙醚洗滌，60℃真空干燥得白色固體(鹽酸阿奇霉素)11.2g，收率95.1％，有關(guān)物質(zhì)小于2％，m.p.187-192℃。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于將阿奇霉素溶解于溶劑低級醇或低級酮中，-5～5℃下通入HCl氣體，控制反應(yīng)液PH值在5.0～6.0之間，反應(yīng)時間在0.5～2.0小時；反應(yīng)結(jié)束后加入活性炭，攪拌除雜質(zhì)，過濾去除活性炭，加入一種非溶劑試劑，析出晶體，離心分離。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于非溶劑試劑與溶劑的用量比例可在1∶1～1∶5(V/V)之間變化。
3.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于所述的低級醇指C1-C4的醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和其異構(gòu)體形式。
4.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于所述的低級酮指C3-C6的酮，包括丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮或相似化合物。
5.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于反應(yīng)液最佳PH值為5.3。
6.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于反應(yīng)時間在0.5～2.0小時之間較為合適。
7.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸阿奇霉素的制備方法，其特征在于非溶劑指與溶劑不同的試劑，包括乙醚、異丙醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸阿奇霉素的制備方法，它將阿奇霉素溶解于低級(C1－C4)醇或低級(C3－C6)酮中，－5～ 5℃下通入HCl氣體，控制反應(yīng)液pH值在在5.0～6.0之間，，反應(yīng)時間在0.5～2.0小時；反應(yīng)結(jié)束后加入活性炭，攪拌除雜質(zhì)，過濾去除活性炭，加入一種非溶劑，析出晶體，離心分離。本發(fā)明反應(yīng)所需儀器設(shè)備簡單，收率高，有關(guān)物質(zhì)含量低，完全符合藥品要求；反應(yīng)安全可靠，操作簡單，利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D413/00GK1803821SQ200610037900
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月20日
發(fā)明者劉彩連, 陳慧, 曹芳, 陳維生, 高金花 申請人:南京長澳醫(yī)藥科技有限公司