專利名稱：用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的苯氧基乙酸衍生物的制作方法
專利說明用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的苯氧基乙酸衍生物 本發(fā)明涉及取代的苯氧基乙酸，它們是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物；含有它們的藥物組合物；和它們的制備方法。
EPA 1 170 594公開了鑒定可用于治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的化合物，前列腺素D2是孤兒受體CRTH2的配體。GB 1356834公開了一系列化合物，據(jù)說具備抗炎、止痛和退熱活性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些苯氧基乙酸對(duì)于CRTH2受體是活性的，因此預(yù)期可用于治療各種呼吸系統(tǒng)疾病，包括哮喘和COPD。
在第一方面，本發(fā)明由此提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1和R2獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7環(huán)烷基和所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR9R10、OR8、S(O)nR7(其中n為0、1或2)； 或者 R1和R2一起可形成3-8元環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NR11的原子，且該環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基或鹵素取代； W為鹵素、氰基、硝基、SO2R7、SO2NR9R10、OR8或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR7R8、S(O)nR5，其中n為0、1或2； R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基氫、鹵素、CN、硝基、SO2R7、OR8、SR7、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR11SO2R7、NR11CO2R7、NR11COR7或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2； X表示鍵，或C1-C6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基，該C1-C6烷基又任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR6和NR7R8、S(O)nR5，其中n為0、1或2； Y表示下述類型的二胺
其中，R4和R5獨(dú)立地表示氫、SO2R7、C(O)R7、CO2R7和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代芳基、雜芳基、鹵素、OR8和NR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2； R4和R5連接在一起或者R4和R5之一連接到P或Q上形成具有1或2個(gè)內(nèi)環(huán)氮原子的飽和3-10元雜環(huán)； P和Q獨(dú)立表示C1-C6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代(＝O)、鹵素、OR8、NR9R10、S(O)nR7(其中n為0、1或2)、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基(所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR9R10、CONR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2)； Z表示鍵、(CR12)n-C(O)、(CR12)n-S(O)n、C(O)(CR12)n或S(O)2(CR12)n、S(O)2N(CR12)n，其中n＝0、1或2； HET表示芳基或雜芳基； R6表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基氫、鹵素、CN、硝基、COR7、CO2R8、SO2R7、OR8、SR8、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR8SO2R7、NR8CO2R8、NR8COR7、NR8CONR9R10、NR8SO2NR9R10、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、CN、OR8、NR9R10、S(O)nR7(其中n為0、1或2)、CONR9R10、NR8COR7、SO2NR9R10和NR8SO2R7； R7表示C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所述C1-C6烷基、芳基和雜芳基均可任選地被鹵素原子、OR8、NR14R15取代； R8表示氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所述C1-C6烷基、芳基和雜芳基均可任選地被鹵素原子、OR8、NR14R15取代； R9和R10獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-C7環(huán)烷基和C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR14R15、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR6COR7、SO2NR7R8和NR6SO2R5； 或者 R9和R10與它們連接的氮原子一起可形成飽和的3-8元雜環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且該環(huán)本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代； R11表示氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所述C1-C6烷基、芳基或雜芳基可任選地被鹵素取代)； R12表示一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR14R15、OR8、S(O)nR7(其中n為0、1或2)； R13表示氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y為O或NR7；以及 R14和R15獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基， 或者 R14和R15與它們連接的氮原子一起可形成飽和的3-8元雜環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且該環(huán)本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代。
對(duì)于Y所定義的飽和單環(huán)的實(shí)例包括哌嗪、烷基取代的哌嗪(例如，甲基哌嗪、乙基哌嗪或丙基哌嗪)、哌嗪酮、咪唑烷、高哌嗪(homopiperazine)、氨基吡啶烷、氨基氮雜環(huán)丁烷和氨基哌啶。
芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
雜芳基定義為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的5-7元芳族環(huán)或可為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的6，6-或6，5-稠合的雙環(huán)。雙環(huán)可經(jīng)由碳或氮連接，以及可經(jīng)由5或6元環(huán)連接，并且可以是完全飽和的或者部分飽和的。實(shí)例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和甘菊環(huán)(azulene)、萘、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮雜萘、蝶啶、喹諾酮和1，2-亞甲基二氧苯。
除非另有指出，在本申請(qǐng)說明書的上下文中，基團(tuán)芳基和雜芳基可任選被R6取代。
除非另有指出，在本申請(qǐng)說明書的上下文中，烷基或烯基，或取代基中的烷基部分或烯基部分可是直連的或支鏈的。
對(duì)于R14和R15所定義的雜環(huán)是指飽和的雜環(huán)，實(shí)例包括嗎啉、硫嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
優(yōu)選地，W為鹵素、CF3、CN或C1-C6烷基；更優(yōu)選地，W為鹵素、甲基、CN或CF3； 優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地為氫或甲基。
優(yōu)選地，R3為氫或鹵素；更優(yōu)選地，R3為氫； 優(yōu)選地，X為鍵或CH2；更優(yōu)選地，X為CH2； 優(yōu)選地，基團(tuán)Y(連同其連接的兩個(gè)氮原子一起)為哌嗪、哌嗪酮、高哌嗪或氨基吡咯烷；更優(yōu)選地，基團(tuán)Y為哌嗪或高哌嗪，其可任選地被C1-4烷基取代。最優(yōu)選地，基團(tuán)Y為哌嗪，其任選地被C1-4烷基取代。
優(yōu)選地，基團(tuán)Z為SO2、SO2CH2、C(O)CH2C(O)C(Me)2、C(O)或或C(O)CH2CH2；更優(yōu)選地，基團(tuán)Z為SO2、SO2CH2或C(O)CH2。
優(yōu)選地，HET為芳基或雜芳基；更優(yōu)選地，HET為苯基或雜芳基；最優(yōu)選地，HET為苯基。
優(yōu)選地，R6為一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基鹵素、氫、C1-C6烷基(其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、烷氧基(烷基任選地被鹵素原子取代)、硝基、氰基或SO2烷基；更優(yōu)選地，R6為氫、鹵素、C1-4烷基、O-烷基、OCF2、OCF3、CN或SO2Me。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括 [2-[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[4-[[(4-氰基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基甲基]]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-[(2-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[六氫-4-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[六氫-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-[(4-氰基苯基)磺酰基]六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(2-硝基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(4-氯苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[1-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽； [2-[1-(4-苯甲?；?1-哌嗪基)乙基]-4-氯苯氧基-乙酸，三氟乙酸鹽； [4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸； [2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[4-(2-噻吩基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(4-氟苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(4-甲基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[[(3-甲基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(2-吡啶基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(3-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[2-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [2-[(4-苯甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； (順)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-(苯基乙酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[六氫-4-(苯磺?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[六氫-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[六氫-4-(苯基乙?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氟-2-[[4-[(苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； (2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； [4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸； [4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺?；?-1哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； [2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸； [2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸； [2-[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)甲基苯氧基]-乙酸； 2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸； [4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸； (2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸； 以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何與旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物?；プ凅w及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
上式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選堿加成鹽，例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、芐星青(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)、普魯卡因，或者酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團(tuán)可能需要由保護(hù)基保護(hù)起來。因而，式(I)化合物的制備可包括在適當(dāng)?shù)碾A段脫除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)詳細(xì)描述在以下文獻(xiàn)中‘Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis′，3rd edition，T.W.Greene&P. G. M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
式(I)化合物可通過式(II)化合物的反應(yīng)來制備，
其中R15為甲基、乙基或叔丁基，并且可以在酸性或堿性條件下除去，例如在合適溶劑(例如二氯甲烷、THF或甲醇)中，于三氟乙酸或稀氫氧化鈉中攪拌而除去R1、R2、R3、R6、W、X、Y和Z如式(I)化合物中所定義的或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。
如路徑A所述，從式(III)化合物制備式(II)化合物。
當(dāng)Z為SO2或C(O)時(shí)，使式(III)化合物與式(IV)的磺酰氯或酰氯(其中L＝氯)反應(yīng)。該反應(yīng)在堿(例如，三乙胺，碳酸氫鈉水溶液或碳酸鉀)的存在下，在合適的有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中進(jìn)行。當(dāng)Z為烷基時(shí)，使式(III)化合物與烷基氯化物反應(yīng)，反應(yīng)條件是使用合適的堿，例如三乙胺或氫化鈉，在有機(jī)溶劑，例如DMF或二氯甲烷中進(jìn)行。
當(dāng)L＝OH和Z＝C(O)時(shí)，反應(yīng)使用偶合試劑，例如HATU，在合適的極性有機(jī)溶劑(例如，DMF或NMP)中進(jìn)行。

路徑A 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R15、P、Q、W、X、Y和Z如式(II)化合物中所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)。式(IV)化合物是可商購的或者容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。
使用三乙酰氧基硼氫化物，在合適有機(jī)溶劑(例如NMP、THF或二氯甲烷)中，通過還原性胺化，使式(V)化合物與式(VI)的二胺化合物反應(yīng)，由此可制備式(III)化合物。

其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、P、Q、W、X、Y和Z如式(II)化合物中所定義或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。R16為氫或C1-C6烷基，如對(duì)式(I)化合物中X所定義的那樣。
用合適的胺保護(hù)基，例如BOC(叔丁氧基羰基)，對(duì)式(VI)化合物進(jìn)行單保護(hù)。該保護(hù)基隨后可在酸性條件(例如，TFA)下除去。
其中胺用BOC保護(hù)基進(jìn)行單保護(hù)的式(VIa)化合物是可商購的或者可使式(VI)化合物與BOC酸酐在堿(例如，三乙胺)的存在下，于合適有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中反應(yīng)而制備的。

一些式(VIa)化合物可由式(VIb)化合物制備。

其中P2為芐基或三苯甲基。芐基保護(hù)基可通過使用鈀碳作為催化劑，在溶劑(例如，乙醇中)中，通過標(biāo)準(zhǔn)氫化條件來除去。三苯甲基保護(hù)基可通過在合適有機(jī)溶劑(例如，乙醇)中，與酸(例如，稀鹽酸)反應(yīng)來脫保護(hù)。
式(VIb)化合物的制備概述于路徑B中。

路徑B 其中R4、R5、P、Q和P2如上述對(duì)式(I)化合物所定義或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。P2為對(duì)式(VIb)化合物所定義的那樣。
一些式(VIb)化合物的制備概述于路徑C中(根據(jù)WO03022835的方法)
路徑C 在偶合試劑(例如，二環(huán)己基碳二亞胺)的存在下，在合適有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中，使式(VId)和(VIe)化合物一起在0℃反應(yīng)。使式(VIf)化合物與強(qiáng)酸(例如，TFA)在合適溶劑(例如，二氯甲烷)中反應(yīng)，得到式(VIg)化合物。使用氫化鋁鋰，在合適溶劑(例如，THF)中，于0℃還原式(VIg)的二酮基哌嗪，得到式(VIh)的化合物。如上所述，用BOC基團(tuán)再次保護(hù)式(VIh)化合物，得到式(VIb)化合物。
在合適溶劑(例如，DMF)中，在堿(例如，碳酸鉀)的存在下，使式(V)的酚類化合物與L2C(R1，R2)CO2R15反應(yīng)，可由式(VII)化合物制備式(V)化合物。

其中R16為氫或C1-C6烷基，如對(duì)式(I)化合物中的X所定義的那樣。
R1、R2和W如式(I)化合物中所定義的或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。L2為離去基團(tuán)，例如甲苯磺酸基(tosylate)或鹵素原子，適當(dāng)?shù)貫殇寤蚵取?br> 使用合適的堿(例如，丁基鋰)，通過鄰位鋰化(ortho lithiation)，可由式(VIII)化合物制備式(VII)化合物。該反應(yīng)在無水溶劑，例如THF中，于-78℃進(jìn)行。

其中W和R3如對(duì)式(I)化合物所定義的。R17為合適的醇保護(hù)基，例如四氫呋喃或芐基。
可供選擇地，式(III)化合物的制備概述于路徑D中。

路徑D 其中R1、R2、R3、R4、R5、R15、P、Q、W和X如式(II)化合物中所定義或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。L3為合適的離去基團(tuán)，例如甲磺酸酯基(mesylate)或鹵素，優(yōu)選為氯。該反應(yīng)在堿(例如，三乙胺)的存在下，在合適有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷)中進(jìn)行。
以上列出的任何反應(yīng)的順序可以是逆向的。例如，式(II)化合物的制備也可以如路徑E中所概述的。

如以上所概述的，可通過還原性胺化，可使式(VV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R15、P、Q、W、X、Z和HET如在式(II)化合物中所定義的或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生基團(tuán)。
如以上在路徑A中所述的，可通過使式(VI)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，制備式(VV)化合物。

在與式(IV)化合物反應(yīng)之前，式(VI)化合物中的氨基可能需要保護(hù)。合適的保護(hù)基為BOC、三苯甲基或芐基，這些保護(hù)基可使用上述的操作進(jìn)行脫保護(hù)。一些受保護(hù)的式(VI)化合物是可商購的。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物、前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療的用途。
式(I)化合物具有用作藥物的活性，特別是用作CRTh2受體活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可以處理(治療或預(yù)防)人類和非人類動(dòng)物中由過量或失調(diào)的PGD2及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生所惡化或?qū)е碌牟“Y/疾病。這類病癥/疾病的實(shí)例包括 (1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病，包括哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和粉塵性哮喘，特別是慢性哮喘或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性))；慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支氣管炎(包括嗜酸性支氣管炎)；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎)；膜性鼻炎(包括格魯布性(croupous)、纖維蛋白性和偽膜性鼻炎)、腺病性鼻炎、全年性過敏性鼻炎、季節(jié)性鼻炎(包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒張性鼻炎)；鼻息肉病；肉狀瘤病、農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾病、纖維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；囊性纖維化；鎮(zhèn)咳活性(antitussive activit)；包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性誘發(fā)的久嗽。
(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性關(guān)節(jié)炎、血清陰性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病(Reiter’s disease))、貝切特氏病(Behchet’s disease)、斯耶格倫綜合征(Sjogren’s syndrome)以及全身性硬化癥。
(3)(皮膚和眼)牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎以及其它濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、扁平苔癬(Lichen planus)、天皰瘡、大皰性天皰瘡(bullousPemphigus)、大皰性表皮松解(Epidermolysis bullosa)、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過多、慢性皮膚潰瘍、色素層炎、斑禿(Alopeciaareata)、角膜潰瘍以及春季結(jié)膜炎(vernal conjunctivitis)。
(4)(胃腸道)腹腔疾病(Coeliac disease)、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性腸胃炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激疾病、以及可以具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎和濕疹)。
(5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)變性疾病和癡呆失調(diào)(例如阿耳茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化以及其它運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV腦病(AIDS伴隨癡呆)、亨廷頓氏病、額顳癡呆(frontotemporaldementia)、路易體癡呆(Lewy body dementia)和血管性癡呆)；多神經(jīng)病(例如Guillain-Barré綜合征、慢性炎性脫髓鞘多胚神經(jīng)病、多病灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病)、神經(jīng)從病、CNS脫髓鞘(例如多發(fā)性硬化、急性播散性/出血性腦脊髓炎、以及亞急性致硬化全腦炎)、神經(jīng)肌肉失調(diào)(例如重癥肌無力和蘭伯特-伊頓綜合征(Lambert-Eaton syndrome))、脊髓失調(diào)(例如熱帶痙攣下肢輕癱和強(qiáng)直人綜合征)、類腫瘤綜合征(例如小腦退化和腦脊髓炎)、CNS創(chuàng)傷、偏頭痛、以及中風(fēng)。
(6)(其它組織和全身性疾病)動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)病、以及先天性血小板減少紫癜；術(shù)后粘著、膿毒癥、以及心臟、腦、外肢中的再灌注損傷、肝炎(酒精性肝炎、脂肪性肝炎(steatohepatitis)和慢性病毒性肝炎)、腎小球腎炎、腎損傷、慢性腎功能衰竭和其他器官。
(7)同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。
(8)與PGD2或其代謝產(chǎn)物水平升高有關(guān)的疾病。
1.(呼吸道)氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴(yán)重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴿者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾??；和肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
2.(骨和關(guān)節(jié))與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括它們的關(guān)節(jié)炎，既包括原發(fā)性的又包括繼發(fā)性的，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛部和頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still′sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病(arthopathies)和骨疾病，諸如結(jié)核病，包括波特病(Potts′disease)和蓬塞綜合征(Poncet′s syndrome)；急性和慢性晶體誘發(fā)的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑液炎癥；貝切特病(Behcet′s disease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(sjogren′s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合型結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌病；幼年型關(guān)節(jié)炎(juvenile arthritis)，包括無論何種關(guān)節(jié)分布的原發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)綜合征以及風(fēng)濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu′s arteritis)、丘-施綜合征(hurg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、微觀多動(dòng)脈炎，和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛、腱炎(tendonititides)和肌病。
3.(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細(xì)胞增多、斑禿、男性型禿發(fā)癥、斯威特綜合征(Sweet′s syndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損害；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹。
4.(眼)瞼炎；結(jié)膜炎，包括多年性和春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫性疾?。挥绊懸暰W(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染。
5.(胃腸道)舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、克羅恩病、結(jié)腸炎，包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙瘁；腹部疾病、腸易激綜合征和可以具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。
6.(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎。
7.(生殖泌尿系統(tǒng))腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie′s disease)；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)。
8.(同種異體移植物排斥)急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。
9.(CNS)阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動(dòng)脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性的，無論是來源于中樞的還是外周的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、因癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰疹后和與HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變；神經(jīng)類肉瘤?。粣盒?、感染性和自身免疫過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
10.(其它自身免疫性疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病)包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、阿狄森病(Addison′s disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征。
11.(其它具有炎性或免疫性成分的疾病)，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、惡性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征(ezary syndrome)和瘤外綜合征。
12.(心血管)；動(dòng)脈粥樣硬化、影響冠狀動(dòng)脈和外周循環(huán)的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；局部缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發(fā)癥。
13.(腫瘤)治療常見癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統(tǒng)的惡性腫瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)以及瘤外綜合征。
14.與PGD2或其代謝產(chǎn)物水平升高有關(guān)的疾病。
因而，本發(fā)明提供用于治療的、如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物用于治療其中趨化因子受體屬于CRTh2受體亞族的疾病。
可以用本發(fā)明化合物治療的具體病癥是哮喘、鼻炎和其中PGD2或其代謝產(chǎn)物水平升高的其他疾病。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于治療哮喘。
另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備與用于治療哮喘和關(guān)節(jié)炎的藥物聯(lián)合使用的藥物中的用途(如吸入或口服的類固醇，吸入的β2-受體激動(dòng)劑和口服的白細(xì)胞三烯受體拮抗劑)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中將式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、體內(nèi)可水解的酯或者包含式(1)化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時(shí)或依序地或者作為組合制劑給藥，以用于治療一種或多種所列舉的病癥。
具體地，就炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、COPD、哮喘和過敏性鼻炎的治療而言，本發(fā)明化合物可以與下列成分組合腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如Remicade；CDP-870和阿達(dá)木單抗(adalimumab))和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)；非選擇性的環(huán)氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身施用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來考昔和依托考昔)；糖皮質(zhì)類固醇(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)路徑給藥)；甲氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物組合白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和B AY x 1005。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與選自下列藥物的組合白細(xì)胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(苯carboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃腸外施用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)組胺II型受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與組胺4型受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的組合α-1/α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，偽麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的組合抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine)，格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙托溴銨，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的組合β-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，甲磺酸比托特羅，和吡布特羅。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與色酮，包括色甘酸二鈉和奈多羅米鈉的組合。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與擬胰島素類生長因子I型(IGF-1)(insulin-like growth factor type I(IGF-1)mimetic)的組合。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合吸入型糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德和糠酸莫美松。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列抑制劑的組合下述基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能調(diào)節(jié)劑，包括α-、β-和γ-干擾素；白細(xì)胞介素(IL)，包括IL1至15，以及白細(xì)胞介素拮抗劑或抑制劑，包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調(diào)節(jié)Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與其它系統(tǒng)施用或局部施用的抗炎劑包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的組合。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，β-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，齊多夫定；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合心血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates)；血細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血?jiǎng)?，包括血小板聚集抑制劑?br> 本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與下列藥物的組合CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，Requip，Mirapex，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動(dòng)劑，多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及與治療急性和慢性疼痛的藥物的組合，包括中樞和外周作用止痛劑，例如阿片樣物質(zhì)類似物和衍生物，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁藥，和非甾族抗炎劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與胃腸外或局部施用的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)的組合。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風(fēng)劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮和苯溴馬?。?xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑。
本發(fā)明的化合物也可以與抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的組合中使用。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物組合使用?？山M合使用的適宜藥物包括常見的非甾類抗炎劑(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸類例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如皮質(zhì)甾類和透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)增補(bǔ)劑例如葡糖胺。
本發(fā)明的化合物也可以與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑組合使用?？山M合使用的合適藥物包括 (i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵岛拖矘鋲A類)； (ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)； (iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)； (vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請(qǐng)WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物； (vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物； (viii)基因治療方法中使用的藥物，包括例如以下方法中使用的藥物代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對(duì)化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；以及 (ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
另一方面，本發(fā)明提供如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療其中CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”也包括“預(yù)防”，另有相反具體指示除外。術(shù)語“治療性”或“治療上”也應(yīng)作相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療由PGD2或其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的疾病的方法，其中類前列腺素與其受體(尤其CRTh2)結(jié)合，該方法包含對(duì)患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癬或者面臨所述疾病危險(xiǎn)的患者中治療所述疾病的方法，包含對(duì)該患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
就上述治療應(yīng)用而言，給藥劑量當(dāng)然將因所采用的化合物、給藥方式、所需治療和所示病癥而異。
式(I)化合物、其前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑化物可以單獨(dú)使用，但是一般將以藥物組合物的形式給藥，其中結(jié)合有式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。依賴于給藥的方式，藥物組合物將優(yōu)選地包含0.05至99％w(重量百分比)、更優(yōu)選0.05至80％w、進(jìn)而更優(yōu)選0.10至70％w、進(jìn)而更優(yōu)選0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全體組合物而言。
本發(fā)明也提供藥物組合物，包含如上所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，結(jié)合有藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干粉制劑的形式局部給藥(例如至肺和/或氣道或者皮膚)，或者全身給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式口服給藥，或者以溶液劑或混懸劑的形式腸胃外給藥，或者皮下給藥，或者以栓劑的形式直腸給藥，或者透皮給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是口服給藥的。
下面通過下述非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明，另有規(guī)定除外 (i)當(dāng)給出時(shí)，引用1H NMR數(shù)據(jù)，并且以主要診斷質(zhì)子的δ值形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示； (ii)質(zhì)譜(MS)一般僅報(bào)道指示母體質(zhì)量的離子，除非另有規(guī)定，所引用的質(zhì)量離子為帶正電的質(zhì)量離子-(M+H)+； (iii)實(shí)施例和方法的標(biāo)題化合物利用來自Advanced ChemicalDevelopment Inc，Canada的ACD/name和ACD/name batch(6.0版)來命名； (iv)除非另有規(guī)定，利用Symmety、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱進(jìn)行反相HPLC； (v)溶劑用MgSO4或Na2SO4干燥； (vi)使用下列縮寫 EtOAc 酸乙酯 DCM二氯甲烷 NMPN-甲基吡咯烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氫呋喃 Mcpba 3-氯過苯甲酸(Aldrich 77％最大) Pd(dppf)Cl2[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷的配合物 RT 室溫 RPHPLC 反相高效液相色譜 H 小時(shí) HCl鹽酸 BOC叔丁氧基羰基 HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽 實(shí)施例1 [2-[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 a)四氫-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2h-吡喃 將4-(三氟甲基)-苯酚(40g)的二氯甲烷(100ml)溶液在0℃滴加至二氫吡喃(53g)的二氯甲烷(100ml)溶液和HCl水溶液(200μl)中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后用飽和碳酸氫鈉(x1)猝滅。分離出有機(jī)層，并干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(81g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d)；7.13(2H，d)；5.48(1H，t)；3.9(1H，td)；3.63(1H，dt)；2.1-.5(6H，m) b)2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-5-(三氟甲基)-苯甲醛 在氮?dú)鈿夥障?，?78℃將n-BuLi[2.5M己烷](31ml)加至步驟a)的產(chǎn)物(20.8g)在無水THF(200ml)中的溶液中，歷時(shí)15分鐘。攪拌30分鐘后，加入DMF(9ml)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。反應(yīng)用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水(x2)，鹽水(x1)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(22.75g)。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，s)；8.11(1H，d)；7.77(1H，dd)；7.37(1H，d)；5.66(1H，s)；3.9-3.65(2H，m)，2.1-1.5(6H，m)。
c) 2-羥基-5-(三氟甲基)-苯甲醛 將步驟b)的產(chǎn)物(22.75g)溶于THF(40ml)中，用2M HCl(85ml)處理。2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并分離各相。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(18g)。
MSAPCI(-ve)189(M-1) d)[2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將碳酸鉀(12g)加至苯酚(11g)和溴乙酸叔丁酯(11.5ml)的NMP(40ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(19g)。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，s)；8.15(1H，d)；7.78(1H，dd)；6.96(1H，d)；4.72(2H，s)，1.5(9H，s)。
e)[2-(1-哌嗪基甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟d)的產(chǎn)物(1g)和BOC哌啶(900mg)溶于NMP(10ml)中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.7g)，并攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(1.75g)。
1H NMR(CDCl3)::δ7.68(1H，s)；7.47(1H，d)；6.76(1H，d)，4.57(2H，s)，3.65(2H，s)，3.45(4H，t)，2.46(4H，s)，1.48(9H，s)，1.45(9H，s)。
將粗物質(zhì)(1.1g)溶于DCM(30ml)中，用TFA(2ml)處理，并濃縮，得到副標(biāo)題化合物(1.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，s)；7.44(1H，dd)；6.76(1H，d)，4.57(2H，s)，3.64(2H，s)，2.94(2H，s)，2.52(4H，t)，1.48(9H，s)。
f)[2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 步驟e)的產(chǎn)物(210mg)溶于DCM(15ml)中，用三乙胺(500μl)和4-氟苯磺酰氯(150mg)處理，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，然后再次溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。利用SCX樹脂(用MeOH洗滌，利用氨水洗脫)，從而純化殘余物。將生成的產(chǎn)物溶于DCM和TFA(2ml)中，并攪拌過夜，然后真空濃縮。通過LCMS控制的純化，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
MSAPCI(-ve)475(M-1) 使用實(shí)施例1步驟f)的方法，由實(shí)施例1步驟e)的產(chǎn)物合成下述化合物。


中間體7a的合成(用于合成實(shí)施例(7-10)) 7a)[2-[(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸-1，1-二甲基乙基酯
使用BOC-高哌嗪([1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯)和實(shí)施例1步驟d)的產(chǎn)物，通過實(shí)施例1步驟f)的方法，制備該副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)；7.45(1H，d)；6.75(1H，d)，4.57(2H，s)，3.76(2H，s)，3.6-3.45(4H，m)，2.83-2.6(4H，m)，1.95-1.8(2H，m)，1.48(18H，s). 將中間體溶于DCM(100ml)中，用TFA(30ml)處理，得到副標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+Ve)389(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，s)；7.49(1H，d)；4.6(2H，s)，3.81(2H，s)，3.29(4H，m)，3.21(2H，t)，2.93(2H，t)，2.81(2H，t)，2.10-1.9(2H，m)，1.48(9H，s)。
通過實(shí)施例1步驟f)的方法，使用中間體7a合成下述實(shí)施例(7-10)。


實(shí)施例11 [4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸
a)[4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸乙酯 通過實(shí)施例1步驟e)的方法，由(4-氯-2-甲?；窖趸?-乙酸乙酯制備該副標(biāo)題化合物。副標(biāo)題化合物直接用于下述反應(yīng)步驟中。
b)[4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基甲基]苯氧基]-乙酸 將實(shí)施例11步驟b的產(chǎn)物(300mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(0.28ml)中。加入磺酰氯(1.1當(dāng)量)，攪拌3小時(shí)。加入1M NaOH(3ml)，攪拌2小時(shí)。加入乙酸(5ml)，然后真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物進(jìn)一步通過RPHPLC純化，得到副標(biāo)題化合物(0.19g)。
MSAPCI(-ve)423(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.77-7.72(3H，m)，7.66(2H，m)，7.22(2H，d)，4.58(2H，s)，3.55(2H，s)，2.97-2.90(4H，m)，2.57-2.50(4H，m) 實(shí)施例12 [4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例11步驟b)的方法，由實(shí)施例11步驟a)的產(chǎn)物和4-氟-苯磺酰氯制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)441(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(2H，m)，7.49(2H，m)，7.26(1H，m)，7.24(1H，m)，6.94(1H，d)，4.65(2H，s)，3.57(2H，s)，3.00-2.90(4H，m)，2.61-2.51(4H，m)。
合成中間體實(shí)施例13b [4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯
a)(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例1步驟d)的方法，使用5-氯-2羥基苯甲醛(40g)、碳酸鉀(40g)、丙酮(400ml)和溴乙酸叔丁酯(37ml)制備副標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝45.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ10.5(1H，s)；7.81(1H，d)；7.47(1H，dd)，6.82(1H，d)，4.64(2H，s)，1.48(9H，s)。
b)[4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例1步驟e)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
合成實(shí)施例13-28 使用下述操作合成實(shí)施例13-28 將實(shí)施例13步驟b的產(chǎn)物(300mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(0.28ml)中。加入磺酰氯(1.1當(dāng)量)，攪拌3h。加入1M NaOH(3ml)，攪拌2小時(shí)。加入乙酸(5ml)，然后真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物進(jìn)一步通過RPHPLC純化。



實(shí)施例29 [2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
將實(shí)施例1步驟e)的產(chǎn)物(0.1mmol)的NMP(100μl)溶液和HATU(0.1mmol)的NMP(100μl)溶液加至苯乙酸(0.1mmol)中，攪拌24小時(shí)。加入甲醇(100μl)，攪拌5分鐘，真空蒸發(fā)至干燥。加入TFA/DCM[1∶1](400μl)，蝸旋混合96小時(shí)，接著離心蒸發(fā)至干燥。通過LCMS控制的純化，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)435(M-1) 實(shí)施例30 [4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
將實(shí)施例1步驟(e)的產(chǎn)物(300mg)溶于THF(10ml)中，用三乙胺(280μl)處理，接著用4-氯苯乙酰氯(180mg)處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用1M NaOH(3ml)處理，并攪拌3h。反應(yīng)混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(170mg)。
MSAPCI(-ve)435(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(4H，m)，7.23(2H，m)，7.06(1H，d)，4.63(2H，s)，3.73(4H，s)，3.56(4H，m)，2.59(4H，m) 實(shí)施例31 [4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例1步驟(e)的產(chǎn)物和苯基丙酰氯制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)415(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(1H，m)，7.33(1H，m)，7.25(4H，m)，7.18(1H，m)，7.08(1H，m)，4.63(2H，s)，3.74(2H，s)，3.53(4H，m)，2.80(3H，t)，2.63(3H，t)，2.59(4H，m) 實(shí)施例32 [3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
將實(shí)施例11步驟(a)的產(chǎn)物(300mg)溶于DMF(10ml)中，用HATU(570mg)處理，接著用3-氯苯乙酸(190mg)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，用1M NaOH(3ml)處理，并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(110mg)。
MSAPCI(-ve)435(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(1H，d)，7.31(4H，m)，7.18(1H，m)，7.07(1H，d)，4.65(2H，s)，3.75(4H，s)，3.58(4H，m)，2.62(4H，m) 實(shí)施例33 [2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例32的方法，使用實(shí)施例11步驟(a)的產(chǎn)物和2-氯苯乙酸進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)435(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(2H，m)，7.30(4H，m)，7.06(1H，d)，4.64(2H，s)，3.82(2H，s)，3.75(2H，s)，3.60(4H，m)，2.64(4H，m) 實(shí)施例34 [4-氯-2-[1-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽
a)(2-乙酰基-4-氯苯氧基)-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將1-(5-氯-2羥基苯基)-乙酮(2g)、碳酸鉀(1.62g)和溴乙酸叔丁酯(1.73ml)在DMF(5ml)中的混合物在環(huán)境溫度攪拌16h。加入乙醚和水，分離出有機(jī)層，將其用水、碳酸鉀水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空除去溶劑，得到副標(biāo)題化合物(2.84g)。
1H NMR(CDCl3)7.73(1H，d)，7.38(1H，dd)，6.77(1H，d)，4.60(2H，s)，2.71(3H，s)，1.49(9H，s)。
b)[4-氯-2-(1羥基乙基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 在0℃，向步驟a)的產(chǎn)物(2.49g)的甲醇(10ml)溶液中，加入硼氫化鈉(0.33g)，使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。加入乙醚和水，分離出有機(jī)層。將其用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑，得到副標(biāo)題化合物(2.40g)。
1H NMR(CDCl3)7.34(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.68(1H，d)，5.11(1H，五重峰)，4.58(1H，d)，4.53(1H，d)，3.29(1H，d)，1.53(3H，d)，1.48(9H，s)。
c[4-氯-2-(1-氯乙基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 向步驟b)的產(chǎn)物(0.34g)的DCM(5ml)溶液中，加入Hunigs堿(1ml)，接著加入甲磺酰氯(0.46ml)，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著在45℃加熱2小時(shí)。冷卻至0℃之后，真空除去大部分揮發(fā)物。加入乙醚和水，分離出有機(jī)層。將其用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑，得到副標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(0.43g)。
1H NMR(CDCl3)7.53(1H，d)，7.19(1H，dd)，6.66(1H，d)，5.60(1H，q)，4.57(1H，d)，4.53(1H，d)，1.80(3H，d)，1.47(9H，s)。
d)[4-氯-2-[1-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸1，1-二甲基乙基酯 將步驟c)的產(chǎn)物(0.23g)、碳酸鉀(0.14g)、碘化鈉(催化劑)和1-(苯磺?；?-哌嗪(0.23g)在DMF(2ml)中的混合物在90℃加熱15小時(shí)。在冷卻至室溫之后，加入乙醚和水，并分離出有機(jī)層。使其流經(jīng)SCX樹脂，用MeCN，MeOH，接著7M NH3/MeOH進(jìn)行洗脫，從而進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物。通過柱色譜進(jìn)一步純化(SiO2，40％乙醚的異己烷溶液為洗脫液)，得到副標(biāo)題化合物(0.12g)。
MSAPCI(+ve)495.6(M+1) e)[4-氯-2-[1-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽
將步驟d)的產(chǎn)物(0.12g)溶于DCM(2ml)和TFA(2ml)中，將反應(yīng)混合物攪拌64小時(shí)；然后真空濃縮，將生成的固體用乙醚研磨，真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為灰白色固體(88mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(3H，m)，7.68(2H，m)，7.42(2H，m)，7.09(1H，d)，4.81(1H，d)，4.77(1H，d)，4.63(1H，s)，3.89-2.73(8H，m)，1.52(3H，d)。
MSAPCI(+ve)437(M+1) 實(shí)施例35 [2-[1-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)乙基]-4-氯苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽
根據(jù)實(shí)施例34步驟d)和e)中所述的方法，由實(shí)施例34步驟c)的產(chǎn)物和1-苯甲?；?哌嗪進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(35mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(1H，d)，7.51-7.43(6H，m)，7.13(1H，d)，4.84(2H，s)，4.74(1H，q)，4.19-2.86(8H，m)，1.62(3H，d)。
MSAPCI(-ve)401(M-H) 實(shí)施例36 [4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺?；鵠-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸。

a) [1-[(苯基甲基)磺?；鵠-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯 在0℃，向3-吡咯烷基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.5g)和三乙胺(0.38ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液/懸浮液中，加入苯基甲磺酰氯(0.51g)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并且真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(0.6g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(5H，m)，7.15(1H，m)，4.42(2H，m)，4.00-3.92(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.27(1H，m)，3.15(1H，m)，3.00(1H，m)，1.98(1H，m)，1.74(1H，m)，1.39(9H，s)。
b)1-[(苯基甲基)磺?；鵠-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸鹽 將步驟(a)的產(chǎn)物(0.25g)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行真空濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物，為固體(0.23g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(3H，s)，7.40(5H，m)，4.49(2H，s)，3.80(1H，s)，1.90(1H，m)，2.17(1H，m)，3.24(2H，m)，3.37(1H，m)，3.48(1H，m)。
c)[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺?；鵠-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 向步驟(b)的產(chǎn)物(0.22g)在THF(10ml)和乙酸(3ml)中的溶液中，加入實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(0.17g)和3分子篩。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.3g)，將混合物攪拌24小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3(水溶液)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗物質(zhì)。通過柱色譜(二氧化硅，己烷∶EtOAc(1∶1)作為洗脫液)，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(0.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.32(5H，m)，7.22-7.15(2H，m)，6.66(1H，d)，4.53(2H，d)，4.26(2H，s)，3.74(2H，dd)，3.43-3.17(4H，m)，3.06(1H，dd)，2.04-1.93(1H，m)，1.79-1.67(1H，m)，1.47(9H，d)。
d)[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸 向步驟(c)的產(chǎn)物(0.15g)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入三氟乙酸(3ml)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物，為固體(0.12g). 1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(1H，d)，7.44-7.34(6H，m)，7.11(1H，d)，4.76(2H，s)，4.42(2H，s)，4.15(2H，dd)，3.79(1H，q)，3.60-3.52(1H，m)，3.44-3.32(2H，m)，3.29-3.19(1H，m)，2.32-2.20(1H，m)，2.05(1H，m)。
MSAPCI(-ve)437(M-1) 實(shí)施例37 [4-氯-2-[[[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例36步驟(a)的方法，使用苯磺酰氯制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(2H，dt)，7.65-7.60(1H，m)，7.55(2H，dt)，4.48(1H，s)，4.09(1H，s)，3.46-3.32(2H，m)，3.21(2H，s)，2.04(1H，dq)，1.75(1H，s)，1.41(9H，s) b)1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸鹽 通過實(shí)施例36步驟(b)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(3H，s)，7.84-7.80(2H，m)，7.76(1H，m)，7.67(2H，t)，3.71(1H，ddd)，3.35(2H，m)，3.14(2H，m)，2.05(1H，m)，1.80(1H，m)。
c)[4-氯-2-[[[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例36步驟(c)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(2H，dt)，7.60-7.49(3H，m)，7.15(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.63(1H，d)，4.51(2H，s)，3.68(2H，s)，3.46(1H，dd)，3.39-3.19(3H，m)，3.06(1H，dd)，2.03-1.93(1H，m)，1.72-1.62(1H，m)，1.47(9H，s)。
d)[4-氯-2-[[[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例36步驟(d)的方法，使用步驟(c)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(2H，m)，7.72-7.58(3H，m，)，7.39(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.66(2H，s)，3.96(2H，s)，3.59-3.28(3H，m)，3.25-3.12(2H，m)，2.09(1H，m)，1.88(1H，m)。
MSAPCI(-ve)423(M-1) 實(shí)施例38 [4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸
a)4-氯-2-(1-哌嗪基)-苯酚 在48％HBr的水溶液(200ml)中加熱1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪鹽酸鹽(8g)，并將混合物加熱回流99小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，直接使用副標(biāo)題化合物，而沒有進(jìn)一步純化。
MSAPCI(+ve)213(M+1) b)4-[5-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟a)的粗物質(zhì)小心地溶于碳酸氫鈉水溶液(200ml)中，加入二噁烷(80ml)，接著加入BOC酸酐(10g)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗滌，干燥(MgSO4)，然后真空濃縮。將殘余物溶于DMF(80ml)中，加入碳酸鉀(10g)，接著加入溴乙酸乙酯(1.3ml)。2小時(shí)后，將混合物分配在乙酸乙酯/水之間，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，(15-20％EtOAc/異己烷作為洗脫液))，得到副標(biāo)題化合物(6.3g)。
MSAPCI(+ve)399/401(M+1) c)[4-氯-2-(1-哌嗪基)苯氧基]-乙酸乙酯鹽酸鹽 將步驟c)的產(chǎn)物(6.3g)、4M HCl的二噁烷(15ml)和乙醇(30ml)的溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后過濾出固體，用乙醚洗滌，得到副標(biāo)題化合物(5.8g)。
MSAPCI(+ve)299/301(M+1) d)[4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸
向步驟c)的產(chǎn)物(0.34g)和苯磺酰氯(0.11ml)在THF(3ml)中的混合物中，逐滴加入三乙胺(0.42ml)。5分鐘后，進(jìn)一步加入THF(3ml)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將其傾倒至2M HCl中，并且用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將殘余物再THF(2ml)和4M NaOH(4ml)中攪拌16小時(shí)。在酸化至pH為3之后，水層用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)層，并真空除去溶劑。通過RPHPLC(Symmetry柱)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(0.12g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(5H，m)，6.91(1H，dd)，6.83(1H，d)，6.73(1H，d)，4.39(2H，s)，3.11(4H，m)，3.00(4H，m)。
MSAPCI(-ve)408(M-1) 實(shí)施例39 [4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸
根據(jù)實(shí)施例38步驟d)中所述的操作，由實(shí)施例38步驟c)的產(chǎn)物和苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.34(5H，m)，6.90(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.70(1H，d)，4.46(2H，s)，4.23(2H，s)，3.26(4H，m)，3.07(4H，m)。
MSAPCI(-ve)423(M-1) 實(shí)施例40 [4-氯-2-[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸
按照實(shí)施例38步驟d)的方法，由實(shí)施例38步驟c)的產(chǎn)物和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(2H，t)，7.25(2H，d)，7.22(1H，t)，6.88(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，4.19(2H，s)，4.19(2H，s)，3.60(4H，t)，2.96(4H，s)。
MSAPCI(-ve)387(M-1) 實(shí)施例41 [2-[(4-苯甲?；?1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例32的方法，使用實(shí)施例1步驟e)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.47-7.37(5H，m)，7.17(1H，d)，4.75(2H，s)，3.79(2H，s)，3.7-3.3(5H，m)，2.7-2.56(4H，m)。
MSAPCI(-ve)421(M-H)。
實(shí)施例42 [2-[[4-(2-噻吩基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例29的方法，使用實(shí)施例1步驟e)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)441(M-H) 實(shí)施例43 [4-氯-2-[[4-[[(4-氟苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和4-氟苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)457(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(2H，m)，7.35(1H，d)，7.30(1H，m)，7.23(2H，m)，7.01(1H，d)，4.67(2H，s)，4.45(2H，s)，3.66(2H，s)，3.19(4H，m)，2.56(4H，m) 實(shí)施例44 [4-氯-2-[[4-[[(4-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和4-甲基苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)453(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(1H，m)，7.29(3H，m)，7.18(2H，m)，7.00(1H，d)，4.67(2H，s)，4.37(2H，s)，3.65(2H，s)，3.21-3.13(4H，m)，2.58-2.50(4H，m)，2.30(3H，s) 實(shí)施例45 [4-氯-2-[[4-[[(3-甲基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
將實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物(350mg)溶于THF(20ml)中，用三乙胺(430μl)處理，接著用3-甲基苯基甲磺酰氯(190mg)處理。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，接著用1M NaOH(2ml)，攪拌20小時(shí)。加入乙酸(5ml)，對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，將殘余物溶于DMSO中，通過RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(80mg)。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(1H，d)，7.28(2H，m)，7.19(3H，m)，7.00(1H，d)，4.67(2H，s)，4.38(2H，s)，3.65(2H，s)，3.22-3.15(4H，m)，2.58-2.52(4H，m)，2.32(3H，s) 實(shí)施例46 [4-氯-2-[[4-[(2-吡啶基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例45的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和2-吡啶甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)438(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(1H，d)，7.89(1H，t)，7.55(1H，d)，7.43(3H，m)，7.08(1H，d)，4.59(2H，s)，4.49(2H，s)，3.42-3.33(4H，m)，3.02-2.91(4H，m)。
實(shí)施例47 [4-氯-2-[[4-[(3-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例45的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和3-吡啶甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)438(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(2H，m)，7.90(1H，d)，7.49(3H，m)，7.21(1H，d)，4.59(2H，s)，4.57(2H，s)，3.51-3.44(4H，m)，3.17-3.10(4H，m) 實(shí)施例48 [4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
將實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物(200mg)和4-甲基苯乙酸(63mg)溶于DMF(3ml)中，加入Hunigs堿(0.3ml)，接著加入EDCI(100mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，用MeOH(3ml)稀釋，用1M NaOH(2ml)進(jìn)行處理，并攪拌20小時(shí)。加入乙酸(5ml)，對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，然后將殘余物溶于DMSO中，通過RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(120mg)。
MSAPCI(-ve)415(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.09(5H，m)，6.89(1H，d)，4.38(2H，s)，3.64(2H，s)，3.60(2H，s)，3.59-3.43(4H，m)，2.51-2.41(4H，m) 實(shí)施例49 [4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例45的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和4-氟苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)419(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.24(2H，m)，7.12(2H，m)，7.07(1H，d)，4.63(2H，s)，3.74(2H，s)，3.72(2H，s)，3.62-3.52(4H，m)，2.63-2.58(4H，m) 實(shí)施例50 [4-氯-2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
將實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物(150mg)和4-甲氧基苯乙酸(60mg)溶于THF(10ml)中，加入Hunigs堿(0.23ml)，接著加入Pybrop(130mg)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用1M NaOH(2ml)處理，并攪拌20小時(shí)。加入濃HCl(0.1ml)，對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，將殘余物溶于DMSO中，通過RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(110mg)。
MSAPCI(-ve)431(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.12(d，2H)，6.85(d，2H)，6.83(d，1H)，4.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.61(s，2H)，3.54(s，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.43-2.35(m，4H) 實(shí)施例51 [4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例50的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和3-吡啶乙酸進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)431(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.12(d，2H)，6.85(d，2H)，6.83(d，1H)，4.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.61(s，2H)，3.54(s，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.43-2.35(m，4H) 實(shí)施例52 [4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例50的方法，使用實(shí)施例13步驟(b)的產(chǎn)物和4-氰基苯乙酸進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)426(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.31(s，2H)，3.82(s，2H)，3.57-3.45(m，4H)，3.55(s，2H)，2.45-2.38(m，4H) 實(shí)施例53 [4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a) 4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-3-甲基-1-哌嗪羧酸苯酯 將3-甲基-1-哌嗪羧酸苯基甲酯(380mg)、實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(400mg)和MgSO4在THF(30ml)中攪拌20小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(510mg)，攪拌2小時(shí)?；旌衔镉盟纾肊tOAc進(jìn)行萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用20％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(500mg)。
MSAPCI(+ve)490(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(m，6H)，7.23(dd，1H)，6.88(d，1H)，5.08(dd，2H)，4.68(s，2H)，3.80(m，1H)，3.66(m，1H)，3.34(m，2H)，3.21-3.08(m，1H)，3.05-2.81(m，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，2.14(m，1H)，1.41(s，9H)，1.03(d，3H) b)[4-氯-2-[(2-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]乙酸，鹽酸鹽 將步驟(a)的產(chǎn)物(500mg)溶于DCM(10ml)中，加入TFA(5ml)，并攪拌20小時(shí)，然后進(jìn)行真空蒸發(fā)。加入濃HCl(20ml)，在80℃加熱20小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，在真空條件下與甲苯共沸，得到副標(biāo)題化合物(330mg)。
MSAPCI(+ve)299(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.82(s，2H)，4.63-4.40(m，2H)，4.29-3.96(m，1H)，3.77-3.11(m，4H)，3.46(s，2H)，1.46(d，2H) c)[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 通過實(shí)施例30的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物和苯磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)437(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.70(m，5H)，7.28(m，1H)，7.24(m，1H)，6.96(d，1H)，4.63(dd，2H)，3.91(d，1H)，3.48-3.18(m，3H)，2.83-2.27(m，4H)，1.10(d，3H) 實(shí)施例54 [4-氯-2-[[2-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例53步驟(b)的產(chǎn)物和苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.34(m，6H)，7.28(m，1H)，7.01(d，1H)，4.61(dd，2H)，4.44(s，2H)，4.00(d，1H)，3.48(d，1H)，3.54-3.23(m，3H)，3.11-2.24(m，4H)，1.12(d，3H) 實(shí)施例55 [4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)3-甲基-1-[(苯基甲基)磺?；鵠-(3R)-哌嗪 將2-甲基-(2R)-哌嗪(500mg)溶于DCM(20ml)中，加入三乙胺(3.5ml)，接著加入苯基甲磺酰氯(860mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，進(jìn)行真空蒸發(fā)，利用5％(0.1％NH3-MeOH)/DCM作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(230mg)。
MSAPCI(+ve)255(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(m，5H)，4.38(s，2H)，3.33(m，3H)，2.83(d，1H)，2.57(m，2H)，2.27(m，1H)，0.92(d，3H) b)[4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 將步驟(a)的產(chǎn)物(200mg)、實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(210mg)和MgSO4在THF(30ml)中攪拌20小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(340mg)，并攪拌2小時(shí)?；旌衔镉盟?，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并進(jìn)行真空蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH(10ml)中，加入1M NaOH(5ml)，并攪拌3小時(shí)?；旌衔镉肁cOH(5ml)處理，加入DMSO(3ml)，蒸發(fā)至約3ml，通過RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(290 mg)。
MSAPCI(+ve)453(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(m，6H)，7.28(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.63(dd，2H)，4.43(s，2H)，3.99(d，1H)，3.48(d，1H)，3.33(m，1H)，3.03(m，1H)，2.88-2.67(m，2H)，2.46-2.24(m，1H)，1.11(d，3H) 實(shí)施例56 [4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)[4-氯-2-[(3-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將2-甲基-1-哌嗪(600mg)，實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(810mg)和MgSO4在THF(50ml)中攪拌20小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2×850mg)，并攪拌2小時(shí)?；旌衔镉盟纾肊tOAc萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用20％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(850mg)。
MSAPCI(+ve)355(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(m，1H)，7.22(m，1H)，6.87(m，1H)，4.68(s，2H)，3.81(m，1H)，3.47(m，2H)，3.31(m，4H)，2.79(m，1H)，2.67(m，2H)，1.41(s，9H)，1.03，0.90 d，3H) b)[4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 通過實(shí)施例30的方法使用步驟(a)的產(chǎn)物和苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(m，6H)，7.25(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.67(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.82-3.73(m，1H)，3.51(s，2H)，3.23-3.09(m，1H)，2.74-2.53(m，2H)，2.14-1.96(m，3H)，1.24(d，3H) 實(shí)施例57 [4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例56步驟(a)的產(chǎn)物和苯磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)437(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，2H)，7.63(m，3H)，7.30(d，1H)，7.23(m，1H)，6.90(d 1H)，4.66(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.44(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.56(m，1H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H)，1.09(d，3H) 實(shí)施例58 [4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例56步驟(a)的產(chǎn)物和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)417(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，7.08(m，1H)，4.79(s，2H)，3.73(s，2H)，4.91-4.66(m，1H)，4.53-3.88(m，3H)，3.78-2.88(m，3H)，1.16(d，3H) 實(shí)施例59 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-(3S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g)溶于DCM(30ml)中，用三乙胺(2.1ml)處理，接著用苯磺酰氯(0.77ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，用水猝滅，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮。利用25％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(1.6g) MSAPCI(-ve)341(M-1) 1H NMR(CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.54(m，3H)，4.18-3.58(m，4H)，3.16-2.68(m，3H)，1.43(s，9H)，1.01(d，3H) b)2-甲基-1-(苯磺?；?-(2S)-哌嗪，三氟乙酸鹽 將步驟(a)的產(chǎn)物溶于DCM(10ml)中，用TFA(3ml)處理，并攪拌3小時(shí)。加入甲苯(20ml)，并對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.7g)。
MSAPCI(-ve)241(M-1) 1H NMR(CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.64(m，1H)，7.56(m，2H)，4.34(m，1H)，3.86(m，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，3.15(m，2H)，2.99(m，1H)，1.22(d，3H) c)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例55步驟(b)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物(500mg)和實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(490mg)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(490mg)。
MSAPCI(-ve)439(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，2H)，7.64(m，3H)，7.30(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.65(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.43(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.09(d，1H) 實(shí)施例60 [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例59步驟(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)439(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，2H)，7.63(m，3H)，7.29(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.63(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.43(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.09(d，3H) 實(shí)施例61 [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例59步驟(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基甲磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(m，6H)，7.25(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.69(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.84-3.08(m，3H)，3.51(s，2H)，2.75-2.51(m，2H)，2.16-1.93(m，2H)，1.24(d，3H) 實(shí)施例62 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a) 2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-(2S)-1，4-哌嗪二羧酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯 歷時(shí)5分鐘，將9-芴甲氧羰基氯(FMOC chloride)(500mg)滴加至劇烈攪拌著的3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(350mg)和NaHCO3(840mg)在DCM(10ml)和水(10ml)的混合物中。2小時(shí)后，分離各層，經(jīng)MgSO4有機(jī)層干燥，過濾并進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用20％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(540mg)。
MSAPCI(+ve)423(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，7.40(t，2H)，7.32(t，2H)，4.48(m，2H)，4.31-3.70(m，4H)，4.24(t，1H)，3.05(m，1H)，3.02-2.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.09(d，3H) b)2-甲基-(2S)-1-哌嗪羧酸-9H-芴-9-基甲基酯，三氟乙酸鹽 將步驟(a)的產(chǎn)物溶于DCM(5ml)中，用TFA(2ml)處理，并攪拌3小時(shí)。加入甲苯(20ml)，并對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(520mg)。
MSAPCI(+ve)423(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.30-9.14(m，1H)，8.80-8.60(m，1H)，7.90(d，2H)，7.64(m，2H)，7.43(t，2H)，7.35(t，2H)，4.46(d，2H)，4.29(t，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.23-2.97(m，4H)，2.90-2.78(m，1H)，1.09(d，3H) c) 4-[[2-(羧基甲氧基)-5-氯苯基]甲基]-2-甲基-(2S)-1-哌嗪羧酸-1-(9H-芴-9-基甲基)酯 將步驟(b)的產(chǎn)物(500mg)、實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(350mg)和MgSO4在THF(50ml)中攪拌20小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(480mg)，并攪拌2小時(shí)?；旌衔镉盟?，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用20％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(510mg)。
MSAPCI(+ve)578(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.57(d，2H)，7.44(d，1H)，7.39(t，2H)，7.31(t，2H)，7.15(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.50(s，2H)，4.43(m，2H)，4.28-4.17(m，1H)，4.24(t，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.56(s，2H)，3.19(m，1H)，2.80(d，1H)，2.65(d，1H)，2.23(dd，1H)，2.10(td，1H)，1.48(s，9H)，1.27(d，1H) d)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 將步驟(c)的產(chǎn)物(500mg)溶于DCM(5ml)中，加入吡咯烷(1.0ml)，并攪拌20小時(shí)。加入甲苯后，進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用5-10％(0.1％NH3-MeOH)/DCM作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(300mg)。
MSAPCI(+ve)355(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.36(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.50(s，2H)，3.59(s，2H)，3.11-2.94(m，3H)，2.84(m，2H)，2.29(m，1H)，1.99(m，1H)，1.47(s，9H)，1.17(d，3H) e)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 歷時(shí)5分鐘，將苯基甲磺酰氯(100mg)滴加至劇烈攪拌著的步驟d)的產(chǎn)物(150mg)和NaHCO3(110mg)在DCM(10ml)和水(10ml)中的混合物。2小時(shí)后，分離各層，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并進(jìn)行真空蒸發(fā)。通過RVHPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(140mg)。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.32(m，6H)，7.23(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.61(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.77(m，1H)，3.50(s，2H)，3.30(m，1H)，3.14(m，1H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.24(d，3H) 實(shí)施例63 [4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例59步驟(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(130mg)。
MSAPCI(-ve)415(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(d，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，6.87(d，1H)，4.54(m，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，1H)，3.80-2.62(m，3H)，3.68(s，2H)，3.50(s，2H)，2.07(m，1H)，1.94(m，1H)，1.17(d，3H) 實(shí)施例64 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)3-甲基-4-(苯基乙?；?-(3S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(250mg)、苯乙酸(210mg)和Hunigs堿(450μl)溶于DMF(10ml)中，歷時(shí)2分鐘分批加入HATU(720mg)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。利用25％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(330mg)。
MSAPCI(+ve)319(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H)，4.87-4.38(m，1H)，4.18-3.49(m，3H)，3.74(s，2H)，3.26-2.49(m，4H)，1.44(s，9H)，1.11(m，3H) b) 2-甲基-1-(苯基乙?；?-(2S)-哌嗪，三氟乙酸鹽 將步驟(a)的產(chǎn)物溶于DCM(10ml)中，用TFA(3ml)處理，攪拌3小時(shí)。加入甲苯(20ml)，并對(duì)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(330mg)。
MSAPCI(+ve)219(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.27-4.20(m，3H)，4.86(s，2H)，3.57-2.45(m，4H)，1.30(d，3H) c)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 通過實(shí)施例55步驟(b)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物(300mg)和實(shí)施例13步驟a)的產(chǎn)物(300mg)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(400mg)。
MSAPCI(-ve)415(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(d，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，4H)，6.92(d，1H)，4.65(s，2H)，4.57(m，1H)，4.21(m，1H)，3.79-2.64(m，3H)，3.68(s，2H)，3.52(s，2H)，2.09(m，1H)，1.95(m，1H)，1.17(d，3H) 實(shí)施例65 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例62步驟(e)的方法，使用實(shí)施例62步驟(d)的產(chǎn)物和4-氯苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)449(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.32(m，3H)，7.28-7.19(m，3H)，6.93(d，1H)，4.65(s，2H)，4.54(m，1H)，4.20(m，1H)，3.69(s，2H)，3.53(s，2H)，3.24(m，1H)，2.84(m，1H)，2.69(m，1H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，1.19(m，3H) 實(shí)施例66 [2-[(4-苯甲?；?3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例30的方法，使用實(shí)施例56步驟(a)的產(chǎn)物和苯甲酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)401(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(m，3H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.56(s，2H)，3.54(s，2H)，3.49-3.10(m，3H)，2.89-2.65(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.30(d，3H) 實(shí)施例67 [4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a) 2，5-二甲基-1-(苯基乙?；?-哌嗪 將二異丙基乙基胺(0.38ml)加至反-2，5-二甲基-哌嗪(1.50g)、苯基乙酸(0.59g)和HATU(1.55g)在DMF(10ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。溶液用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(1.8g)。
MSAPCI(+ve)233(M+1) b)[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1.1-二甲基乙基酯 將步驟a)的產(chǎn)物(370mg)溶于THF(50ml)中，加入實(shí)施例13步驟a)的產(chǎn)物(430mg)，接著加入MgSO4，將懸浮液在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(340mg)，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。
利用50％乙醚/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(240mg)。
MSAPCI(+ve)487(M+1) c)[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將步驟b)的產(chǎn)物(0.24g)、TFA(5ml)和二氯甲烷(10ml)在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。對(duì)溶液進(jìn)行真空濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
MSAPCI(+ve)431(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(1H，s)，7.29-7.16(6H，m)，6.90(1H，d)，4.59(2H，s)，4.37(1H，s)，3.8(1H，d)，3.73-3.49(4H，dd)，3.24(1H，d)，2.95(1H，s)，2.7-2.26(2H，dd)，1.15(3H，d)，0.87(3H，d)。
實(shí)施例68 [4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)4-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 向N-BOC-哌嗪(0.373g)的DMF(10ml)溶液中，加入HATU(1.14g)，接著加入2-苯基丙酸(0.30ml)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙醚稀釋，用水(x3)、2M HCl(x2)、飽和NaHCO3水溶液(x2)洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(0.25g)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.49-7.22(5H，m)，3.85(1H，q)，3.82(1H，m)，3.66-3.14(6H，m)，2.70(1H，m)，1.45(3H，d)，1.42(9H，s)。
b)[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將實(shí)施例68步驟a)的產(chǎn)物(250mg)溶于DCM(5ml)和TFA(5ml)中，并攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于THF(5ml)中，加入實(shí)施例13步驟b的產(chǎn)物(179mg)和MgSO4(xs)，然后攪拌反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.62g)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。使其流經(jīng)SCX樹脂，用MeCN，MeOH，接著7M NH3/MeOH進(jìn)行洗脫，從而進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物。用TFA(10ml)處理16小時(shí)，然后通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(0.103g)。
MSAPCI(+ve)417(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)7.34-7.19(7H，m)，6.94(1H，d)，4.47(2H，s)，4.09(1H，q)，3.57(2H，s)，3.55(4H，m)，3.29(1H，m)，2.44(2H，m)，2.09(1H，m)，1.27(3H，d)。
實(shí)施例69 [4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 向DCC(5.07g)在DCM(140mL)中的0℃溶液中，加入N-BOC-L-α-氨基丁酸(5g)，接著逐滴加入N-芐基甘氨酸乙酯(4.6mL)。將生成的溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾并濃縮，得到油狀物。將其溶于DCM(100mL)和TFA(100ml)中，攪拌1小時(shí)。對(duì)溶液進(jìn)行減壓濃縮。將該殘余物在飽和NaHCO3水溶液(125ml)和EtOAc(125ml)中攪拌6小時(shí)。分離出有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(5.68g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.31(3H，m)，7.26(2H，m)，6.80(1H，s)，4.70(1H，d)，4.50(1H，d)，4.05(1H，s)，3.87(1H，d)，3.80(1H，d)，1.93(2H，m)，0.98(3H，t)。
b)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-哌嗪 向?qū)嵤├?9步驟a)的產(chǎn)物(5.68g)在THF(30ml)中的0℃溶液中，逐滴加入氫化鋁鋰(LAH)溶液(100ml，1.0M的THF溶液)。將生成的溶液加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并依次加入水(3.8ml)、15％NaOH水溶液(3.8ml)和水(11.4ml)以猝滅反應(yīng)。將生成的溶液用EtOAc稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。殘余物用EtOAc(3×100ml)洗滌，合并有機(jī)層，并進(jìn)行真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于DCM中，經(jīng)硅藻土過濾，真空除去溶劑，得到副標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(4.74g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.19(5H，m)，3.53(1H，d)，3.46(1H，d)，2.99-2.61(5H，m)，2.01(1H，dt)，1.69(1H，t)，1.35(2H，d五重峰)，0.90(3H，t)。
c)(2S)-2-乙基-4-(苯基甲基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 向?qū)嵤├?9步驟b)的產(chǎn)物(4.74g)的DCM(150ml)溶液中，加入(BOC)2O(5.52g)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮。通過色譜(二氧化硅，(0-10％EtOAc/異己烷為洗脫液))對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(6.09g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.22(5H，m)，3.89(2H，m)，3.53(1H，d)，3.38(1H，d)，3.04(1H，t)，2.71(2H，dd)，2.02(2H，ddd)，1.83(1H，m)，1.64(1H，m)，1.45(9H，s)，0.80(3H，t)。
d) (2S)-2-乙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將實(shí)施例69步驟c)的產(chǎn)物(6.09g)和10％Pd/C(1.14g)的EtOH(85mL)溶液在3.8巴壓力下氫化16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，對(duì)濾葉進(jìn)行真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(3.65g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.87(2H，m)，2.87(4H，m)，2.68(1H，td)，1.76(1H，m)，1.59(1H，m)，1.46(9H，s)，0.89(3H，t)。
e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2-乙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將實(shí)施例69步驟d)的產(chǎn)物(1g)、實(shí)施例13步驟b)的產(chǎn)物(1.263g)和MgSO4(xs)在THF(50ml)中攪拌16小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.96g)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮。將其通過色譜(二氧化硅，(20％EtOAc/異己烷為洗脫液))純化，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(2.03g)。
MSAPCI(+ve)469(M+1) f)[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸鹽 向?qū)嵤├?9步驟e)的產(chǎn)物(2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入三氟乙酸(100ml)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入甲苯(100ml)，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮(浴溫＜40℃)，得到副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(3.10g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(1H，d)，7.44(1H，m)，7.06(1H，d)，4.80(2H，m)，4.17(2H，m)，3.65-3.07(5H，m)，2.95(1H，m)，2.77(1H，m)，1.61(2H，m)，1.44(9H，s)，0.92(3H，t)。
g)[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 向劇烈攪拌著的實(shí)施例69步驟f)的產(chǎn)物(0.393g)和固體碳酸氫鈉(0.342g)在DCM(3ml)和水(3ml)中的溶液/懸浮液中，逐滴加入苯磺酰氯(0.21ml)。將混合物攪拌16小時(shí)。合并有機(jī)層和另一份DCM萃取物，使其流經(jīng)SCX樹脂，用MeCN，MeOH，接著7M NH3/MeOH進(jìn)行洗脫，從而進(jìn)行純化。對(duì)堿性級(jí)分進(jìn)行真空濃縮，將其溶于DCM(3ml)中，用TFA(20ml)處理16小時(shí)。進(jìn)行真空濃縮，以及用RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫(45mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(90℃)7.81(2H，d)，7.66(1H，t)，7.59(2H，t)，7.24(1H，d)，7.18(1H，dd)，6.81(1H，d)，4.45(2H，s)，3.73(1H，m)，3.64(1H，d)，3.33(2H，s)，3.19(1H，m)，2.61(2H，d)，1.74(2H，dt)，1.69(1H，q)，1.62(1H，q)，0.78(3H，t)。
MSAPCI(-ve)451(M-H)。
實(shí)施例70 [4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
根據(jù)實(shí)施例69步驟g)中所述的操作，由實(shí)施例69步驟f)的產(chǎn)物和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.34-7.19(7H，m)，6.86(1H，d)，4.50(2H，s)，3.48(2H，s)，4.39-3.12(5H，m)，2.78(2H，q)，1.94(2H，m)，1.82-1.56(2H，m)，0.73(3H，t)。
MSAPCI(-ve)429(M-H)。
實(shí)施例71 (順)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)[4-氯-2-[(2，3-二甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將(順)-2，3-二甲基哌嗪(0.115g)、實(shí)施例13步驟b)的產(chǎn)物(0.260g)和MgSO4(1g)在THF(3ml)中攪拌2小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.65g)，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮。使其流經(jīng)SCX樹脂，用MeCN，MeOH，接著7M NH3/MeOH進(jìn)行洗脫，從而進(jìn)行純化。對(duì)堿性級(jí)分進(jìn)行真空濃縮，得到副標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(0.188g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(1H，s)，7.21(1H，d)，6.87(1H，d)，4.68(2H，s)，3.53(4H，m)，3.08-2.33(3H，m)，2.23(1H，m)，1.41(9H，s)，1.00(3H，d)，0.91(3H，m)。
b)(順)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 向劇烈攪拌著的實(shí)施例71步驟a)的產(chǎn)物(0.189g)和固體碳酸氫鈉(0.215g)在DCM(2ml)和水(2ml)中的溶液/懸浮液中，逐滴加入苯基乙酰氯(0.14ml)。將混合物攪拌2小時(shí)。合并有機(jī)層和另一份DCM萃取物，干燥(Na2SO4)，并使其流經(jīng)SCX樹脂，用MeCN，MeOH，接著7M NH3/MeOH進(jìn)行洗脫，從而進(jìn)行純化。對(duì)堿性級(jí)分進(jìn)行真空濃縮，得到副標(biāo)題產(chǎn)物為白色泡沫(0.205g)。
MSAPCI(+ve)487(M+H)。
c)(順)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將實(shí)施例71步驟b)的產(chǎn)物用TFA(10ml)處理16小時(shí)。進(jìn)行真空濃縮以及用RPHPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫(39mg)。
1H NMR(DMSO-d6)(90℃)δ7.37(1H，d)，7.31-7.16(6H，m)，6.90(1H，d)，4.55(2H，s)，4.21(1H，bs)，3.89(2H，d)，3.70(1H，d)，3.64(1H，d)，3.19(1H，d)，2.99(1H，bs)，2.69(1H，d)，2.38(1H，m)，2.00(1H，td)，1.09(3H，d)，1.03(3H，d)。
MSAPCI(-ve)429(M-H)。
實(shí)施例72 [4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺?；?-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)(3S)-1-(苯基甲基)-3-丙基-2，5-哌嗪二酮 根據(jù)實(shí)施例69步驟a)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由N-BOC-L-正纈氨酸(2.5g)進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(2.42g)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.33(3H，m)，7.25(2H，m)，7.16(1H，s)，4.66(1H，d)，4.53(1H，d)，4.06(1H，td)，3.86(1H，d)，3.79(1H，d)，1.85(2H，m)，1.42(2H，六重峰)，0.95(3H，t)。
b)(3S)-1-(苯基甲基)-3-丙基-哌嗪 根據(jù)實(shí)施例69步驟b)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟a)的產(chǎn)物(2.4g)進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(1.81g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.22(5H，m)，3.52(1H，d)，3.46(1H，d)，2.95(1H，dt)，2.89(1H，td)，2.76(2H，m)，2.00(1H，td)，1.70(1H，t)，1.42-1.26(5H，m)，0.89(3H，t)。
c)(2S)-4-(苯基甲基)-2-丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 根據(jù)實(shí)施例69步驟c)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟b)的產(chǎn)物(1.8g)進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.95g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.21(5H，m)，4.02(1H，s)，3.86(1H，d)，3.53(1H，d)，3.38(1H，d)，3.05(1H，td)，2.74(1H，d)，2.66(1H，d)，2.06(1H，dd)，2.01(1H，td)，1.76(1H，m)，1.60(1H，m)，1.21(2H，六重峰)，0.91(3H，t)。
d)(2S)-2-丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 根據(jù)實(shí)施例69步驟d)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟c)(1.9g)所述的方法進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為暗色油狀物(1.38g)。
1H NMR(CDCl3)δ4.01(1H，s)，3.84(1H，d)，2.93(2H，t)，2.84(2H，d)，2.67(1H，td)，1.73(1H，m)，1.56(1H，m)，1.46(9H，s)，1.29(2H，m)，0.94(3H，t)。
e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2-丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 根據(jù)實(shí)施例69步驟e)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟d)的產(chǎn)物(0.68g)和實(shí)施例13步驟b)的產(chǎn)物(0.812g)進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為白色油性固體(1.43g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d)，7.13(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，4.04(1H，s)，3.88(1H，d)，3.54(2H，s)，3.08(1H，t)，2.74(2H，t)，2.14(2H，dt)，1.73(3H，m)，1.47(9H，s)，1.45(9H，s)，1.27(1H，m)，0.94(3H，t)。
f)[4-氯-2-[[(3S)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸鹽 根據(jù)實(shí)施例69步驟f)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟e)的產(chǎn)物(1.43g)進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(1.43g)。
MSAPCI(+ve)327(M+H-tBu)。
g)[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 根據(jù)實(shí)施例69步驟g)中對(duì)乙基類似物所述的操作，由實(shí)施例72步驟f)的產(chǎn)物(0.70g)和苯磺酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.154g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(2H，m)，7.66(1H，m)，7.59(2H，m)，7.25(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.85(1H，d)，4.55(2H，s)，3.81(1H，s)，3.63(1H，d)，3.35(2H，s)，3.19(1H，dt)，2.61(2H，m)，1.75(2H，m)，1.65(1H，m)，1.52(1H，m)，1.18(2H，m)，0.84(3H，t)。
MSAPCI(+ve)467(M+H)。
實(shí)施例73 [4-氯-2-[[(3S)-4-(苯基乙?；?-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
根據(jù)實(shí)施例69步驟(g)中所述的操作，由實(shí)施例72步驟(f)的產(chǎn)物(0.70g)和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(214mg)。
1H NMR(DMSO-d6)(90℃)δ 7.36-7.12(7H，m)，6.88(1H，d)，4.48(2H，s)，3.70(1H，d)，3.64(1H，d)，3.48(2H，s)，3.06(1H，s)，2.75(2H，m)，1.96(2H，m)，1.73(1H，s)，1.55(1H，s)，1.15(2H，m)，0.85(3H，t)。
MSAPCI(+ve)445(M+H)。
實(shí)施例74 [4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例67步驟(a)的方法，使用(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基乙酰氯進(jìn)行制備，得到副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)333(M+H)。
b)(2R，6S)-2，6-二甲基-1-(苯基乙?；?-哌嗪 將TFA(10ml)加至步驟a)的產(chǎn)物(2.25g)在DCM(20ml)的溶液中，攪拌18小時(shí)，然后進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘余物用乙醚研磨，過濾，得到副標(biāo)題化合物(700mg)。
MSESI(+ve)233(M+H)。
c)[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將三乙胺(0.25ml)加至實(shí)施例13步驟b)的產(chǎn)物(500mg)和步驟b)的產(chǎn)物(700mg)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物中。1小時(shí)后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(530mg)，將反應(yīng)混合物再攪拌20時(shí)。將混合物分配至EtOAc和NaHCO3水溶液之間。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(MgSO4)，并進(jìn)行真空蒸發(fā)。利用20％EtOAc/異己烷作為洗脫液，在二氧化硅上通過色譜純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(600mg)。
MSESI(+ve)489(M+H)。
d)[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例67步驟(c)的方法，使用步驟(c)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
MSESI(-ve)429(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(1H，s)，7.37(1H，d)，7.3-7.18(5H，m)，7.04(1H，d)，4.74(2H，s)，4.5(2H，s)，4.07(2H，s)，3.71(2H，s)，3.1(2H，d)，2.76(2H，s)，1.31(6H，d)。
實(shí)施例75 [4-氯-2-[[六氫-4-(苯磺?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)1H-1，4-二氧雜-1-羧酸，4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]六氫-1，1-二甲基乙基酯 將實(shí)施例13步驟a)的產(chǎn)物、N-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(0.74g)和MgSO4(2g)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。歷時(shí)4小時(shí)，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.35g)，反應(yīng)混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(x3)萃取，用鹽水(x1)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。通過柱色譜(梯度為20-100％EtOAc/異己烷)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(1.01g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，3.72(2H，s)，3.57-3.41(4H，m)，2.76-2.62(4H，m)，1.93-1.71(2H，m)，1.48(9H，s)，1.47(9H，s)。
b)[4-氯-2-[(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將三氟乙酸(20ml)加至攪拌著的步驟(a)的產(chǎn)物(1.01g)的DCM(80ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用甲苯(50ml)稀釋，真空濃縮，得到黃色油狀物(1.67g)，其直接用于下一步驟，而沒有純化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.62(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.81(2H，s)，4.18(2H，s)，3.64-3.42(4H，m)，3.31-3.21(4H，m)，2.14-2.03(2H，m)，1.44(9H，s)。
c)[4-氯-2-[[六氫-4-(苯磺?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 歷時(shí)2分鐘，將苯磺酰氯(0.49ml)逐滴加至劇烈攪拌著的步驟(b)的產(chǎn)物(0.56g)和NaHCO3(0.34g)在DCM(3ml)和水(3ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌2.5天，然后用DCM稀釋，用水(x1)洗滌，然后用鹽水(x1)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。使用SCX樹脂(用MeOH洗滌，然后用甲醇氨溶液洗脫)對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到淺黃色油狀物(0.23g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(2H，dd)，7.59-7.50(3H，m)，7.36(1H，s)，7.13(1H，dd)，6.63(1H，d)，4.48(2H，s)，3.69(2H，s)，3.41(4H，t)，2.79-2.68(4H，m)，1.90-1.79(2H，m)，1.47(9H，s)。
d)[4-氯-2-[[六氫-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸 將三氟乙酸(15ml)加至步驟(c)的產(chǎn)物中，并反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)。加入甲苯(15ml)，然后對(duì)混合物進(jìn)行真空濃縮，使用RPHPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(158mg)，為白色固體。
MSAPCI(+ve)439(M+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(2H，dd)，7.74-7.59(3H，m)，7.36(1H，s)，7.38(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.51(2H，s)，4.48(2H，s)，3.47-3.41(2H，m)，3.30(2H，t)，2.99-2.90(4H，m)，1.98-1.88(2H，m). 使用實(shí)施例75步驟(c)和步驟(d)的方法，由實(shí)施例75步驟(b)的產(chǎn)物，合成實(shí)施例76至77。


實(shí)施例78 [4-氟-2-[4-(苯基)乙?；?1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯 將4-氟甲氧基苯(5.04g)、甲醛溶液(3.6ml)在濃鹽酸(28ml)中的溶液和4M鹽酸在二噁烷(16ml)中的溶液在50℃攪拌18小時(shí)。用乙醚(x3)萃取混合物，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)至固化的無色油狀物(6.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(1H，dd)，6.99(1H，m)，6.81(1H，dd)，4.61(2H，s)，3.86(3H，s)。
b)4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟a)的產(chǎn)物、1-BOC-哌嗪(5.3g)和無水碳酸鉀(7.1g)的混合物在乙醇(20ml)中于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將水加至反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷(x3)萃取，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為粘稠油狀物(8.6g)。
MSAPCI(+ve)268(M+H-56)。
c)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-哌嗪 將步驟b)的產(chǎn)物(8.6g)溶于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(20ml)的混合中，在40℃攪拌過夜。使用甲苯作為共沸物，減壓除去溶劑。將生成的固體溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氫鈉水溶液(100ml)搖晃，進(jìn)一步用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層后，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到固體(8.3g)。
MSAPCI(+ve)225(M+H)。
d)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(苯基乙酰基)-哌嗪 將步驟c)的產(chǎn)物(1.6g)溶于二氯甲烷(60ml)中，冷卻至0℃，逐滴加入苯基乙酰氯(1.1g)和三乙胺(1.2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾倒至水中，用二氯甲烷(x3)萃取，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到橙色膠狀物(2.2g)。
MSAPCI(+ve)343(M+H)。
e)1-[(5-氟-2羥基苯基)甲基]-4-(苯基乙酰基)-哌嗪 將步驟d)的產(chǎn)物(1.0g)溶于無水二氯甲烷(30ml)中，冷卻至0℃，然后加入1.0M三氟化硼的二氯甲烷(16ml)溶液中。50分鐘后，反應(yīng)混合物用冰水猝滅，分離有機(jī)層。水層用碳酸鉀水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，得到副標(biāo)題化合物，為白色固體(0.61g)。
MSAPCI(+ve)365(M+H)。
f)[4-氟-2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟e)的產(chǎn)物(0.33g)懸浮于乙腈(20ml)中，并向其中加入無水碳酸鉀(0.15g)和溴乙酸叔丁酯(0.22g)，將反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。然后冷卻至室溫，對(duì)混合物進(jìn)行真空濃縮，加入水。加入氯化氨水溶液，將pH值調(diào)解至6，并且用乙酸乙酯萃取(x3)，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(0.29g)。
MSAPCI(+ve)443(M+H). g)[4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將步驟f)的產(chǎn)物(0.22g)溶于三氟乙酸(2ml)中，在氮?dú)鈹嚢?4小時(shí)。使用甲苯作為共沸物，減壓除去溶劑。使用反相HPLC，純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(44mg)。
MSAPCI(-ve)385(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.22-7.37(5H，m)，7.08(1H，dd)，6.99(1H，m)，6.83(1H，dd)，4.73(2H，s)，3.90(2H，bs)，3.71(2H，s)，3.68(2H，t)，3.65(2H，s)，2.75(2H，bs)， 2.44(2H，bs)。
實(shí)施例79 [4-氟-2-[[4-[(苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基-乙酸
a)2-[[(4-苯基)磺?；?1哌嗪基]-4-氟-1-甲氧基苯 在室溫，將實(shí)施例43步驟c)的產(chǎn)物(1.6g)溶于二氯甲烷(60ml)中，然后加入苯磺酰氯(1.3g)和三乙胺(1.2ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾倒至水中，用二氯甲烷(x3)萃取，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(2.1g)。
MSAPCI(+ve)365(M+H)。
b) 2-[[(4-苯基)磺?；?1哌嗪基]-4-氟代酚 將步驟a)的產(chǎn)物(2.1g)溶于無水二氯甲烷(50ml)中，冷卻至0℃。加入1.0M三氟化硼的二氯甲烷(12ml)溶液。50分鐘后，用冰水猝滅反應(yīng)，分離有機(jī)物。使用碳酸鉀水溶液堿化水層，并且用乙酸乙酯萃取(x3)，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，得到副標(biāo)題化合物(1.4g)。
MSAPCI(+ve)351(M+H)。
c)[4-氟-2-[4-(苯基)磺酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸叔丁酯 將無水碳酸鉀(0.23g)和溴乙酸叔丁酯(0.33g)加至步驟b)的產(chǎn)物(0.53g)在乙腈(30ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)加熱回流24小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮。加入水，然后加入氯化氨水溶液，將pH值調(diào)解至6，并且用乙酸乙酯萃取(x3)，用鹽水搖晃，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到膠狀物(0.37g)。
MSAPCI(+ve)465(M+H)。
d)[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將步驟c)的產(chǎn)物(0.27g)溶于三氟乙酸(2ml)中，在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?8小時(shí)。使用甲苯作為共沸物，減壓除去溶劑，使用反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.14g)。
MSAPCI(-ve)407(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(2H，d)，7.62(1H，t)，7.54(2H，t)，7.06(1H，m)，6.95(1H，m)，6.90(1H，dd)，4.67(2H，s)，3.73(2H，s)，3.34(4H，bs)，2.85(4H，bs)。
實(shí)施例80 [4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-哌嗪 在室溫，將苯基甲磺酰(0.7g)和三乙胺(0.6ml)逐滴加至實(shí)施例43步驟c)的產(chǎn)物(0.8g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾倒至水中，用二氯甲烷(x3)萃取，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到固體(0.98g)。
MSAPCI(+ve)379(M+H)。
b)1-[(5-氟-2羥基苯基)甲基]-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-哌嗪 通過實(shí)施例78步驟e)的方法，由步驟a)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)365(M+H)。
c)[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例78步驟f)的方法，由步驟b)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)479(M+H). d)[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例78步驟g)的方法，由步驟c)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)407(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35-7.44(5H，m)，7.28(1H，m)，7.23(1H，m)，7.10(1H，dd)，4.78(2H，s)，4.52(2H，s)，4.19(2H，s)，3.32(4H，bs)，3.09(4H，bs)。
實(shí)施例81 (2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸-1，1-二甲基乙基酯 將實(shí)施例78步驟e)的產(chǎn)物(0.44g)懸浮于無水THF(5ml)中，加入(+)-D-乳酸叔丁酯(0.22g)和三苯基膦(0.42g)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.35ml)，使生成的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空濃縮。使用10∶1二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，利用硅膠快速色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為膠狀物(0.31g)。
MSAPCI(+ve)401(M+1-56) b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例78步驟g)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)401(M+1) 1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(1H，bs)，7.33(2H，t)，7.27(1H，t)，7.22(2H，d)，7.03(2H，m)，6.86(1H，m)，4.95(1H，q)，4.29(1H，d)，3.97(1H，bs)，3.89(1H，bs)，3.79(2H，bs)，3.69(2H，t)，3.17(1H，d)，2.83(2H，bs)，2.62(2H，bs)，1.62(3H，d) 實(shí)施例82 (2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例81步驟a)的方法，使用實(shí)施例79步驟b)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物 MSAPCI(+ve)479(M+1) b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例78步驟g)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)421(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(2H，d)，7.63(1H，t)，7.54(2H，t)，7.02(1H，m)，6.93(1H，m)，6.88(1H，m)，4.88(1H，m)，4.23(1H，d)，3.04(1H，d)，2.82(4H，bs)，2.82(4H，bs)，1.62(3H，d)。
實(shí)施例83 (2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例81步驟a)的方法，使用實(shí)施例80步驟b)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)492(M+1) b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例78步驟g)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)437(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.41(5H，m)，7.06(1H，m)，6.99(1H，m)，6.86(1H，dd)，4.893(1H，q)，4.23(4H，m)，3.31(4H，bs)，2.71(4H，bs)，1.65(3H，d)。
實(shí)施例84 [4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽
(a) [1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯 向冷卻至3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.7g)的THF(20ml)溶液中，加入三乙胺(0.52ml)，接著歷時(shí)5分鐘逐滴加入苯磺酰氯(0.48ml)。攪拌2小時(shí)后，將混合物傾倒至水中，將有機(jī)物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗物質(zhì)。用乙醚進(jìn)行研磨，得到副標(biāo)題化合物，為無色固體(0.9g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.82(2H，m)，7.65-7.60(1H，m)，7.58-7.53(2H，m)，4.48(1H，s)，4.09(1H，s)，3.45-3.33(2H，m)，3.21(2H，s)，2.04(1H，m)，1.75(1H，s)，1.41(9H，s)。
(b)甲基[1-(苯磺?；?-3-吡略烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯 向氫化鈉(60％的礦物油分散體)(49mg)在四氫呋喃(10ml)中的懸浮液中，加入步驟(a)的產(chǎn)物(400mg)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。30分鐘后，加入甲基碘(90μl)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將混合物傾倒至水中，將有機(jī)物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜(洗脫液20％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(235mg)。
MSAPCI(+ve)341(M+H+) (c) N-甲基-1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸鹽 向步驟(b)的產(chǎn)物(231mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物，為固體(220mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.79(2H，s)，7.84-7.64(5H，m)，3.67(1H，m)，3.40-3.31(2H，m)，3.24(1H，m)，3.09(1H，m)，2.54(3H，s)，2.10(1H，m)，1.88(1H，m) MSAPCI(+ve)241(M+H+) (d)[4-氯-2-(羥基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 向(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯(2.1g)的乙醇(20ml)的溶液中，加入硼氫化鈉(0.29g)。攪拌10分鐘后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，將水加至殘余物中。將有機(jī)物萃取至乙酸乙酯，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(2g)。
1H NMR(CDCl3)7.29(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.72(1H，d)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，2.04(1H，s)，1.48(9H，s) (e)[4-氯-2-[[(甲磺?；?氧基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟(d)的產(chǎn)物(1g)和三乙胺(0.51ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中冷卻至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.29ml)，然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷、水、NaHCO3水溶液、鹽水稀釋，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(1.13g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.29(1H，d)6.71(1H，d)，5.31(2H，s)，4.56(2H，s)，3.05(3H，s)，1.47(9H，s) (f)[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟(c)的產(chǎn)物(217mg)、步驟(e)(213mg)和三乙胺(0.17ml)的DMF(5ml)溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，使用NaHCO3(水溶液)，將pH值調(diào)解至9，將有機(jī)物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗物質(zhì)。使用柱色譜(洗脫液為33％EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，副標(biāo)題化合物，為油狀物(93mg)。用于步驟(g)中，而沒有表征。
(g)[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽 向步驟(f)的產(chǎn)物(93mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入三氟乙酸(3ml)。2小時(shí)后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，用乙醚研磨殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(70mg)。
1H NMR(d6-DMSO 90℃)δ7.82(2H，d)，7.73-7.60(3H，m)，7.41(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.69(2H，s)，3.93(2H，s)，3.59-3.09(5H，m)，2.40(3H，s)，2.16(1H，m)，1.99(1H，m) MSAPCI(-ve)437(M-H) 實(shí)施例85 [4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)乙酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例1步驟(d)的方法，使用3-甲酰基-4-羥基-苯甲腈進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(1.4g)。
MSAPCI(+ve)262(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ10.51(1H，s)，8.16(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.73(2H，s)，1.49(9H，s) b)[4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 通過實(shí)施例55步驟(b)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物(250mg)和實(shí)施例64步驟(b)的產(chǎn)物(330mg)，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
MSAPCI(-ve)406(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.04(1H，d)，4.73(2H，s)，4.61-4.51(1H，m)，4.26-4.12(1H，m)，3.68(2H，s)，3.52(2H，s)，3.29-3.16(1H，m)，2.93-2.72(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.09(1H，m)，1.93(1H，m)，1.18(3H，d) 實(shí)施例86 [4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸
a)(2-甲酰基-4-甲基苯氧基)乙酸 通過實(shí)施例1步驟(d)的方法，使用2-羥基-5-甲基-苯甲醛進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)251(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ10.54(1H，s)，7.66(1H，d)，7.33(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.61(2H，s)，2.32(3H，s)，1.48(9H，s) b)[4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸 通過實(shí)施例55步驟(b)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物(240mg)和實(shí)施例64步驟(b)的產(chǎn)物(330mg)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(100mg)。
MSAPCI(-ve)397(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(2H，m)，7.22(3H，m)，7.14(1H，d)，7.02(1H，dd)，6.82(1H，d)，4.56(2H，dd)，4.30-4.16(1H，m)，3.85-3.48(2H，m)，3.69(2H，s)，3.57(2H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.28-2.16(1H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.17(3H，d)。
實(shí)施例87 [2-[3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氯甲基)苯氧基]乙酸
通過實(shí)施例55步驟(b)的方法，使用實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物(300 mg)和實(shí)施例64步驟(b)的產(chǎn)物(330mg)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(130mg)。
MSAPCI(-ve)451(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，s)，7.56(1H，d)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.05(1H，d)，4.72(2H，s)，4.56(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81-3.52(1H，m)，3.68(2H，s)，3.56(2H，s)，3.23(1H，m)，2.93-2.59(2H，m)，2.02(2H，m)，1.17(3H，d)。
實(shí)施例88 [4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸鈉
a)4-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-(1-甲基乙基)苯(2.55g)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.41g)和碳酸鉀(3.17g)在乙醇(20ml)攪拌20小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行真空蒸發(fā)，通過(二氧化硅，石油-醚為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(2.17g)。
MSAPCI(+ve)349(M+H+) b)1-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-哌嗪 將步驟(a)的產(chǎn)物(1.98g)在TFA(4ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物與甲苯共沸。加入碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，并進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.79g)。
MSAPCI(+ve)249(M+H+) c)1-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-4-(苯磺?；?-哌嗪 將苯磺酰基氯(0.24ml)加至步驟(b)的產(chǎn)物(396ml)和三乙胺(0.44ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，將混合物攪拌3小時(shí)。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行真空蒸發(fā)，通過色譜(二氧化硅，石油-醚為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(431mg)。
MSAPCI(+ve)389(M+H+) d)1-[[2-羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-4-(苯磺?；?-哌嗪 在0℃，將三氟化硼(2.3ml，1M DCM溶液)加至步驟c)的產(chǎn)物(431mg)在DCM的溶液中。20分鐘后，加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(553mg)。
MSAPCI(+ve)375(M+H+) e) [4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸乙酯 將步驟(d)的產(chǎn)物(244mg)、溴乙酸乙酯(0.1ml)和碳酸鉀(185mg)在丙酮中的混合物回流加熱2小時(shí)。加入水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行真空蒸發(fā)，通過色譜(二氧化硅，石油-醚為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(113mg)。
MSAPCI(+ve)461(M+H+) f)[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸鈉 將步驟(e)的產(chǎn)物(113mg)在NaOH(0.25ml，1M)、THF(1.5ml)和MeOH(1ml)中的溶液攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(97mg)。
MSAPCI(-ve)431(M-1) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.64(5H，m)，6.99(1H，s)，6.97(1H，d)，6.67(1H，d)，4.09(2H，s)，3.49(2H，s)，2.91(4H，s)，2.76(1H，heptet)，2.52(4H，s)，1.12(6H，d)。
實(shí)施例89 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)(3S)-3-甲基-1-(三苯基甲基)-哌嗪 將(S)+-2-甲基哌嗪(10g)溶于乙腈(140ml)中，冷卻至5-10℃，于是加入三乙胺(35ml)，接著逐滴加入三苯甲基氯(27.9g)的DCM(80ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將生長的漿料冷卻至約0℃，然后過濾。對(duì)濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)，通過色譜(二氧化硅，1-4％MeOH/DCM為洗脫液)對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(29g)。
b)2-甲基-4-(三苯基甲基)-(2S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將三乙胺(24ml)加至步驟a)的產(chǎn)物(29g)的甲醇(350ml)溶液中。然后，BOC-酸酐(18.9g)加至反應(yīng)混合物中，并攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和鹽水的之間。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(41g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.16(15H，m)，4.13(1H，t)，3.74(1H，d)，3.33(1H，t)，2.97(4H，m)，1.68(3H，dd)和1.33(9H，s)。
c)(2S)-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將2M HCl(50ml)滴加至步驟(b)的產(chǎn)物(31.8g)的乙醇(1500ml)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。加入固體碳酸氫鈉(8.4g)，并攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，0-2-5％MeOH/DCM為洗脫液)進(jìn)行純化，除去副產(chǎn)物，然后用10％MeOH/DCM洗滌，得到副標(biāo)題化合物(9.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ4.51(1H，t)，4.05(1H，d)，3.41(2H，m)，3.20(1H，d)，3.09(1H，dd)，2.87(1H，t)和1.44(12H，m)。
d)(2S))-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2-甲基-，1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物(9.1g)、步驟c)的產(chǎn)物、MgSO4(18g)和無水THF(350ml)裝入燒瓶中，并攪拌過夜。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.7g)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物分配至乙酸乙酯和水之間；有機(jī)相用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，80％異己烷/乙酸乙酯為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(9.2g)。
MSESI(+ve)455(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ 7.44(1H，d)，7.12(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，4.2(1H，s)，3.8(1H，d)3.55(2H，s)，3.1(1H，t)，2.65(1H，d)，2.25(1H，d)，2.21(1H，d)，2.09(1H，t)和1.28(3H，d)。
e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸鹽 將TFA(13ml)加至步驟(d)的產(chǎn)物(3.8g)的DCM(40ml)溶液中，并攪拌50min。加入甲苯，對(duì)混合物進(jìn)行真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)355(M+H) 1H NMR(CDCl3)δ7.41(2H，m)，7.25-6.98(4H，m)，6.78(1H，d)，4.66(2H，d)，4.05(1H，br s)，3.77(3H，br s)，3.66(3H，br s)，2.36(1H，t)，2.65(1H，d)，2.25(1H，d)，2.21(1H，d)，2.09(1H，t)和1.28(1H，d). f)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟(e)的產(chǎn)物(0.39g)溶于DCM(10ml)中，加入碳酸氫鈉(0.42g)在水(10ml)的溶液中。滴加4-氟苯基乙酰氯(0.18g)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用DCM(x3)洗滌。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(0.18g)。
g)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 將步驟(f)的產(chǎn)物(180mg)和TFA(2ml)裝入燒瓶中，并攪拌5小時(shí)。加入甲苯，反應(yīng)混合物真空濃縮。通過反相HPLC對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
MSAPCI(+ve)435(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.28(2H，m)，7.17(2H，m)，7.00(2H，m)，6.9(1H，d)，4.59(2H，d)，4.5(1H，br s)，3.91(1H，br s)，3.69(1H，d)，3.66(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.40(1H，br s)，2.38(1H，d)，2.09(1H，t)和1.33(3H，d). 實(shí)施例90 [4-氯-2-[[3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)2，4-二氟-苯基乙酰氯 將2，4-二氟乙酸(0.3g)和DCM(10ml)裝入燒瓶中。加入草酰氯(0.2ml)，然后加入DMF(催化量)，攪拌1小時(shí)。加入甲苯，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，直接使用而沒有表征。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)453(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.33-7.21(3H，m)，7.16(1H，d)，6.95(1H，d)，6.83(2H，m)，4.6(1H，br s)，3.71(1H，d)，3.64(2H，s)，3.52(1H，d)，3.45(1H，brs)，3.01(1H，d)，2.88(1H，d)，2.44(1H，d)，2.19(1H，t)和1.34(3H，d). 實(shí)施例91 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)3-氟-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3-氟苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[3S)-4-[(3-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)435(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.33-7.27(2H，m)，7.16(1H，d)，7.00-6.86(4H，m)，3.73(1H，d)，3.7(2H，s)，3.55(1H，d)，3.46(1H，br s)，3.01(1H，d)，2.92(1H，d)，2.41(1H，d)，2.15(1H，t)和1.34(3H，d). 實(shí)施例92 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)3-氯-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3-氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)451(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.39-7.15(6H，m)，6.92(1H，dd)，4.8(1H，d)，4.61(1H，d)，4.57(1H，br s)，4.01(1H，br s)，3.86(2H，s)，3.72(1H，d)，3.51(1H，d)，3.44(1H，br，s)，3.01(1H，d)，2.94(1H，d)，2.47(1H，d)，2.19(1H，t)和1.33(3H，d). 實(shí)施例93 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)2-氯-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用2-氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)451(M+H) 1H NMR(CDCl3 50℃)δ7.32-7.23(4H，m)，7.14(1H，d)，7.1(1H，t)，6.9(1H，d)，4.79(1H，d)，4.59(1H，d)，4.50(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.67(2H，s)，3.67(1H，d)，3.49(1H，d)，3.4(1H，br s)，2.96(1H，d)，2.88(1H，d)，2.37(1H，d)，2.1(1H，t)和1.31(3H，d). 實(shí)施例94 [4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)2-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用2-氟-4-三氟甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)503(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.65(1H，br，s)，7.39(2H，m)，7.3(1H，d)，7.24(2H，m)，6.84(1H，d)，4.6(2H，q)，4.51(1H，br，s)，3.99(1H，d)，3.72(2H，s)，3.65(2H，q)，3.38(1H，t)，2.99(1H，d)，2.46(1H，d)，2.26(1H，t)和1.33(3H，d). 實(shí)施例95 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)3，4-二氯-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3，4-二氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)485(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.45(1H，m)，7.32(1H，d)，7.24(2H，m)，7.06(1H，dd)，6.86(1H，d)，4.6(2H，q)，4.51(1H，br，s)，3.97(1H，br，s)，3.67(2H，q)，3.64(2H，s)，3.39(1H，br s)，3.03(1H，d)，2.51(1H，d)，2.27(1H，t)和1.32(3H，d). 實(shí)施例96 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)2，4-二氯-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用2，4-二氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)485(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.42(1H，br s)，7.38(1H，s)，7.26(4H，m)，6.88(1H，d)，4.62(2H，q)，4.59(1H，br s)，3.89(1H，br，s)，3.78(2H，s)，3.73(2H，q)，3.44(1H，br s)，3.05(1H，d)，2.94(1H，d)，2.53(1H，d)，2.32(1H，t)和1.36(3H，d)。
實(shí)施例97 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a) 4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-三氟甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)485(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ9.35(1H，br s)，7.58(2H，d)，7.26(2H，m)，7.21(1H，d)，6.88(1H，d)，4.62(2H，q)，4.43(1H，br，s)，3.95(1H，br s)，3.76(2H，s)，3.62(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.9(1H，d)，2.46(1H，d)，2.21(1H，t)和1.31(3H，d)。
實(shí)施例98 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)4-甲基-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)431(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.6(1H，br s)，7.26(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.1(4H，m)，6.87(1H，d)，3.66(3H，br s)，3.57(2H，q)，3.35(1H，br s)，2.97(1H，d)，2.89(1H，d)，2.41(1H，br s)，2.32(3H，s)，2.12(1H，t)和1.28(3H，d)。
實(shí)施例99 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)4-氯-2-氟-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-氯-2-氟-苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)467(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.96(1H，br s)，7.26(3H，m)，7.09(2H，m)，6.9(1H，d)，4.63(2H，q)，4.5(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.76(2H，q)，3.64(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.06(1H，d)，2.93(1H，d)，2.53(1H，d)，2.3(1H，t)和1.33(3H，d)。
實(shí)施例100 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)3-氟-4-甲基-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3-氟-4-甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)449(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.52(1H，br s)，7.24(2H，m)，7.1(1H，t)，6.87(3H，m)，4.6(2H，q)，4.48(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.64(2H，s)，3.36(1H，br s)，2.99(1H，d)，2.89(1H，d)，2.44(1H，d)，2.24(3H，s)，2.2(1H，t)和1.29(3H，d)。
實(shí)施例101 [4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a) 3-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)449(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.65(1H，br s)，7.54(1H，t)，7.28(1H，m)，7.09(2H，d)，4.6(2H，q)，6.88(1H，d)，4.69(2H，q)，4.5(1H，br s)，3.97(1H，brs)，3.76(2H，q)，3.72(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.04(1H，d)，2.89(1H，d)，2.4(1H，d)，2.28(1H，t)和1.33(3H，d)。
實(shí)施例102 [4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a) 4-(三氟甲氧基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3-三氟甲氧基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)499(M+H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.12(1H，br s)，7.24(6H，m)，6.87(1H，d)，4.61(2H，q)，4.49(1H，br s)，3.96(1H，br s)，3.71(2H，s)，3.61(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.89(1H，d)，2.44(1H，d)，2.2(1H，t)和1.30(3H，d)。
實(shí)施例103 [4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)4-氯-α，α-二甲基-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-氯-α，α-二甲基-苯乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)477(M-H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.39(1H，br s)，7.25(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.17(1H，d)，7.14(1H，d)，6.86(1H，d)，4.58(2H，q)，3.62(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.13(1H，t)，2.82(2H，br s)，2.45(1H，br)，1.99(1H，br，s)，1.48(6H，2xs)和1.24(3H，br s)。
實(shí)施例104 [4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)，使用實(shí)施例89步驟(e)的產(chǎn)物和4-甲氧基-苯基乙酰氯，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)447(M-H) 1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.36(1H，br s)，7.24(2H，m)，7.07(2H，m)，6.82(3H，m)，4.58(2H，q)，4.45(1H，br，s)，3.95(1H，br s)，3.78(3H，s)，3.61(2H，d)，3.59(2H，q)，3.35(1H，br s)，2.97(1H，d)，2.87(1H，d)，2.42(1H，d)，2.16(1H，t)和1.28(3H，d). 實(shí)施例105 [2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
a)(2S)-4-[[2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 通過實(shí)施例89步驟(d)的方法，使用實(shí)施例1步驟(d)和實(shí)施例89步驟(c)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.59(1H，d)，7.53(1H，dd)，6.83(1H，d)，4.76(2H，s)，4.2(1H，br s)，3.82(1H，d)，3.61(2H，s)，3.13(1H，t)，2.78(1H，d)，2.62(1H，d)，2.09(2H，m)，1.46(9H，m)和1.29(3H，d). b)[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，TFA鹽 通過實(shí)施例89步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
c)[2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用4-氯苯基乙酰氯和步驟(b)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)483(M-H) 1H NMR(CDCl3)δ8.87(1H，br s)，7.55(2H，s)，7.26(2H，d)，7.13(2H，d)，6.98(1H，d)，4.67(2H，q)，4.48(1H，br s)，4.00(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.66(2H，s)，3.36(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.89(1H，d)，2.45(1H，d)，2.25(1H，d)和1.31(3H，d). 實(shí)施例106 [2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例89步驟(f)和實(shí)施例89步驟(g)的方法，使用4-氯苯基乙酰氯和實(shí)施例105步驟(b)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)467(M-H) 1H NMR(CDCl3)δ7.54(2H，m)，7.37(1H，br s)，7.16(2H，m)，6.98(3H，m)，4.66(2H，q)，4.61(1H，br s)，3.87(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.66(2H，s)，3.36(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.90(1H，d)，2.45(1H，d)，2.25(1H，t)和1.28(3H，d). 實(shí)施例107 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-(4-氯-2-甲?；窖趸?-丙酸甲酯 將(R)-(+)-乳酸甲酯(3.33g)和乙腈(16.7ml)裝入燒瓶中，將生成的溶液冷卻至-5℃。加入三乙胺(4.9ml)，加入三乙胺鹽酸鹽(0.31g)。將對(duì)甲苯磺酰氯(5.8g)溶于乙腈(16.7ml)中的溶液逐滴加至反應(yīng)混合物(over 40mins)中，同時(shí)將溫度保持低于5℃。完全加入后，過濾形成的沉淀。濾液進(jìn)一步用乙腈(55ml)稀釋，得到(2R)-2-(4-甲基苯氧基)-丙酸甲酯。溶液用碳酸鉀(5g)和5-氯-2羥基苯甲醛處理。將反應(yīng)混合物在50℃加熱32小時(shí)，然后冷卻至20℃，用水(100ml)稀釋，用叔丁基甲基醚(250ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，5-20％EtOAc/己烷為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(5.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ10.49(1H，s)，7.81(1H，s)，7.44(1H，d)，6.8(1H，d)，4.87(1H，q)，3.77(3H，s)和1.7(3H，d)。
b)(2S)-4-[[5-氯-2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟(a)的產(chǎn)物和實(shí)施例89步驟(c)的產(chǎn)物溶于甲醇中，加入過量MgSO4。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5g)。2小時(shí)，進(jìn)一步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5g)，并攪拌1小時(shí)。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.5g)，真空蒸發(fā)除去甲醇。殘余物用水稀釋，用EtOAc萃取(x3)，干燥(MgSO4)，然后真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，使用3∶1的己烷/乙醚為洗脫液)進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.85g)。
MSESI(-ve)426(M-H) 1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d)，7.11(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.74(1H，q)，4.25-4.16(1H，m)，3.82(1H，d)，3.74(3H，s)，3.53(2H，s)，3.13(1H，dt)，2.77(1H，d)，2.63(1H，d)，2.24(1H，dd)，2.1(1H，dt)，1.61(3H，d)，1.46(9H，s)和1.7(3H，d)。
c)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯，三氟乙酸鹽 通過實(shí)施例89步驟(e)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
d) (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用步驟(c)的產(chǎn)物和4-氯苯基乙酰氯，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)478(M+H) 1H NMR(CDCl3)δ 7.4(1H，s)，7.34-7.25(2H，m)，7.23-7.07(3H，m)，6.62(1H，d)，4.84-4.68(1H，m)，4.73(1H，q)，4.43(1H，d)，4.06(1H，s)，3.73(3H，s)，3.68(2H，s)，3.51(2H，s)，3.33(1H，t)，3.01(1H，t)，2.84(1H，d)，2.78-2.6(1H，m)，1.6(3H，d)和1.28(3H，d)。
e)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸 將步驟d)的產(chǎn)物(50mg)溶于THF(2ml)和甲醇(2ml)中。加入1M NaOH(0.1ml)，將反應(yīng)混合物攪拌2.5天，然后真空濃縮。將殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(41mg)。
MSAPCI(+ve)465(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(2H，d)，7.3-7.19(3H，m)，7.11(1H，dd)，6.74(1H，d)， 4.6-4.48(1H，m)，4.24-4.1(2H，m)，3.68(2H，s)，3.46(2H，s)，3.32-3.25(1H，m)，2.96-2.66(2H，m)，2.13-2(1H，m)，1.94(1H，t)，1.33(3H，d)和1.26-1.13(3H，m) 實(shí)施例108 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)的產(chǎn)物和4-氟苯基乙酰氯，制備副標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d)，7.31-7.15(2H，m)，7.12(1H，dd)，7.07-6.94(2H，m)，6.62(1H，d)，4.87-4.71(1H，m)，4.73(1H，qs)，4.00-3.97(1H，m)，3.91(3H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.43-3.27(1H，m)，2.92-2.61(2H，m)，2.16-2.06(1H，m)1.59(3H，d)和1.27(3H，d)。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)449(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(1H，d)，7.24(3H，dd)，7.12(2H，t)，6.9(1H，d)， 4.77(1H，q)，4.63-4.52(1H，m)，4.27-4.17(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，3.68(2H，s)，3.62-3.49(2H，m)，2.88-2.72(2H，m)，2.21(1H，dd)，2.11-1.99(1H，m)，1.46(3H，d)和1.25-1.13(3H，m)。
實(shí)施例109 (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(3S)-3-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將三乙胺(2.85ml)加至(S)-2-甲基哌嗪(1g)的甲醇(25ml)溶液中，然后分批加入BOC酸酐(2.18g)。將反應(yīng)混合物was攪拌17小時(shí)，真空濃縮。將殘余物分配至水和乙酸乙酯之間。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，乙酸乙酯為洗脫液，然后90∶10∶1的乙酸乙酯∶甲醇∶氨的混合物)對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(1.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.03-3.85(2H，m)，2.95(1H，d)，2.86-2.65(3H，m)，2.5-2.3(1H，m)，1.48(9H，s)和1.05(3H，d)。
b)(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將步驟a)的產(chǎn)物(0.734g)、碳酸氫鈉(0.769g)、DCM(6ml)和水(6ml)裝入燒瓶中，并劇烈攪拌。逐滴加入苯基乙酰氯(775μl)，然后攪拌4小時(shí)，用DCM稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)級(jí)分經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(1.07g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，t)，7.28-7.18(3H，m)，4.87-4.76(1H，m)，4.49-4.38(1H，m)，4.1-3.92(1H，m)，3.87-3.68(2H，m)，3.01-2.81(2H，m)，2.8-2.68(1H，m)，2.62-2.5(1H，m)，1.45(9H，s)和1.1 8-1.05(3H，m)。
c)(2S)-2-甲基-1-(苯基乙酰基)-哌嗪 將TFA(5ml)加至步驟b)的產(chǎn)物(1.07g)的DCM(10ml)溶液中，并攪拌1小時(shí)。加入甲苯，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，然后用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物(0.99g)。
d)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例107步驟(b)的方法，使用實(shí)施例107步驟(a)的產(chǎn)物(0.25g)和步驟c)的產(chǎn)物(0.34g)，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)445(M+H) e)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(d)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)431(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.34-7.17(6H，m)，7.1(1H，dd)，6.73(1H，t)，4.6-4.51(1H，m)，4.24-4.1(2H，m)，3.73(1H，d)，3.47-3.33(2H，m)，3.24-3.15(1H，m)，2.91-2.59(3H，m)，2.04(1H，dd)，1.91(1H，t)，1.33(3H，d)和1.21-1.14(3H，m)。
實(shí)施例110 (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)的產(chǎn)物和4-甲基苯基乙酰氯，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)459(M+H) b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(+ve)445(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.35(2H，m)，7.20-7.06(5H，m)，5-3.9(3H，m)，3.83-3.67(3H，m)，3.64-3.39(2H，m)，3.26-3.03(2H，m)，2.8-2.66(2H，m)，2.31(3H，s)，1.58(2H，s)，3.62-3.49(2H，m)，2.88-2.72(2H，m)，2.21(1H，dd)，2.11-1.99(1H，m)，1.46(3H，d)和1.41-1.25(3H，m)。
實(shí)施例111 (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 將實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)的產(chǎn)物和4-甲氧基1苯基乙酰氯，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)475(M+H) b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 將實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(-ve)459(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ 7.37(2H，d)，7.22-7.08(3H，m)，6.88(2H，d)，5.03-4.85(2H，m)，4.59-4.41(2H，m)，4.02-3.88(1H，m)，3.76(3H，s)，3.73(2H，s)，3.64-3.37(2H，m)，3.20-3.01(2H，m)，2.69(1H，t)，1.57(3H，d)和1.38-1.29(3H，m)。
實(shí)施例112 (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)3，4-二氯苯基乙酰氯 將實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用3，4-二氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 將實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)的產(chǎn)物和步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)514.9(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(-ve)499(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ7.49-7.33(4H，m)，7.22-7.07(2H，m)，5.03-4.81(2H，m)，4.59-4.38(2H，m)，4.03-3.57(4H，m)，3.54-3.39(1H，m)，3.13(2H，d)，2.85-2.68(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.33(3H，m)。
實(shí)施例113 (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a) 4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-三氟甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)的產(chǎn)物和步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)513(M+H) c) (2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(-ve)497(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ 7.63(2H，d)，7.50-7.34(4H，m)，7.11(2H，d)，5.05-4.87(2H，m)，4.61-4.4(2H，m)，4.07-3.82(3H，m)，3.77(1H，d)，3.72-3.58(1H，m)，3.14(2H，d)，2.84-2.69(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.39(3H，d)。
實(shí)施例114 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸
a) 2-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用2-氟-4-三氟甲基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)和步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)531(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)515(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.36(5H，m)，7.14(1H，d)，4.97(1H，q)，4.67-4.41(2H，m)，4.11-3.98(1H，m)，3.95-3.86(2H，m)，3.85-3.7(2H，m)，3.54(1H，d)，3.24-3.16(2H，m)，2.98-2.82(1H，m)，1.6(3H，d)和1.48-1.37(3H，m)。
實(shí)施例115 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸
a) 2，4-二氯-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用2，4-二氯苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟f)的方法，使用實(shí)施例107步驟c)和步驟a)的產(chǎn)物a)，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)515(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(-ve)499(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ 7.50-7.37(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，7.08(1H，d)，4.99-4.83(1H，m)，4.06-3.91(1H，m)，3.90-3.61(4H，m)，3.50-3.34(1H，m)，3.14(1H，d)，3.07(1H，d)，2.86-2.65(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.33(3H，m)。
實(shí)施例116 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸
a) 4-氯-2-氟-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-氯-2-氟-苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)和步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)497(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸 制備標(biāo)題化合物實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物。
MSAPCI(-ve)481(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ7.41(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.25(1H，t)，7.2-7.15(2H，m)，7.09(1H，d)，4.98-4.83(1H，m)，4.6-4.37(2H，m)，4.04-3.92(1H，m)，3.89-3.63(4H，m)，3.49-3.4(1H，m)，3.19-3.06(2H，m)，2.89-2.65(1H，m)，1.59(3H，d)和1.50-1.33(3H，m)。
實(shí)施例117 (2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸
a)4-(1-甲基乙基)-苯基乙酰氯 通過實(shí)施例90步驟(a)的方法，使用4-異丙基苯基乙酸，制備副標(biāo)題化合物，直接使用而沒有表征。
b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯 通過實(shí)施例89步驟(f)的方法，使用實(shí)施例107步驟(c)和步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)487(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過反相HPLC進(jìn)行純化。
MSAPCI(-ve)471(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.28(2H，m)，7.23-7.11(4H，m)，7.08(1H，d)，5.02-4.91(1H，m)，4.59-4.28(2H，m)，4.00-3.88(1H，m)，3.82-3.68(3H，m)，3.63-3.39(2H，m)，3.13-3.00(2H，m)，2.92-2.82(1H，sept)，2.64(1H，t)，1.57(3H，d)，1.39-1.27(3H，m)和1.22(6H，d)。
實(shí)施例118 [2-[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)甲基苯氧基]-乙酸
通過實(shí)施例89步驟(d)的方法，使用實(shí)施例109步驟(c)和實(shí)施例1步驟d)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。利用實(shí)施例88步驟(f)的方法，進(jìn)行酯解反應(yīng)。
MSAPCI(+ve)451(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，s)，7.56(1H，d)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.05(1H，d)，4.72(2H，s)，4.56(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81-3.52(1H，m)，3.68(2H，s)，3.56(2H，s)，3.23(1H，m)，2.93-2.59(2H，m)，2.02(2H，m)和1.17(3H，d)。
實(shí)施例119 2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸
a) 2-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 將5-氯-2-羥基-苯甲醛(0.626g)、1，2-二溴異丁酸乙酯(0.59ml)、DMF(4ml)和碳酸銫(1.3g)裝入燒瓶中，在氮?dú)鈿夥罩?，?0℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物(0.679g)。
1H NMR(CDCl3)δ10.43(1H，s)，7.8(1H，d)，7.39(1H，dd)，6.76(1H，d)，4.24(2H，q)，1.68(6H，s)和1.24(3H，t)。
b)2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸 將步驟a)的產(chǎn)物(0.242g)、實(shí)施例59步驟b)的產(chǎn)物(0.248g)、MgSO4(0.54g)和THF(3ml)裝入燒瓶中，并攪拌6小時(shí)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.57g)，攪拌16小時(shí)。將混合物分配至2M碳酸鈉和乙酸乙酯之間。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。使用乙腈、然后甲醇、最后用7N氨/甲醇洗滌，通過SCX樹脂純化殘余物。濃縮堿性級(jí)分，進(jìn)一步用色譜(二氧化硅，50％乙醚/異己烷為洗脫液)純化，得到無色油狀物。將該油(92mg)溶于THF(2ml)中，用6.25M NaOH(1ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌6天，用15％乙酸猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后真空濃縮。通過反相HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(38mg)。
MSAPCI(+ve)467(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.8(2H，d)，7.63(3H，m)，7.26(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.75(1H，d)，3.99(1H，m)，3.56(1H，d)，3.42-3.10(4H，m)，2.68(1H，d)，2.00(1H，dd)，1.89(1H，td)，1.44(6H，s)和1.08(3H，d)。
實(shí)施例120 [4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸
a)(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 通過實(shí)施例69步驟(a)的方法，使用N-Boc-L-纈氨酸，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)247(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.24(5H，m)，7.01-6.92(1H，m)，4.76(1H，d)，4.46(1H，d)，3.94(1H，m)，3.83(2H，d)，2.47(1H，m)，1.04(3H，d)和0.89(3H，d)。
b)(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-哌嗪 通過實(shí)施例69步驟(b)的方法，使用步驟(a)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)219(M+H) c)(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-(苯基乙?；?-4-(苯基甲基)-哌嗪 通過實(shí)施例109步驟(b)的方法，使用步驟(b)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
d)(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-(苯基乙?；?-哌嗪 通過實(shí)施例69步驟(d)的方法，使用步驟(c)的產(chǎn)物，制備副標(biāo)題化合物。
MSESI(+ve)247(M+H) e)[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 通過實(shí)施例89步驟(d)和實(shí)施例88步驟(f)，使用實(shí)施例步驟(d)的產(chǎn)物和實(shí)施例13步驟(a)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)445(M+H) 1H NMR(DMSO-d6)δ 7.36(1H，d)，7.28(1H，d)，7.25(5H，m)，6.9(1H，d)，4.61(2H，s)，4.35-4.07(1H，m)，3.8-3.44(2H，m)，3.49(2H，s)，3.18-2.67(3H，m)，2.52-2.4(1H，m)，2.39-2.27(1H，m)，2.00-1.78(2H，m)，0.84(3H，m)和0.70(3H，m)。
實(shí)施例121 (2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸
a)3-氧代-4-(苯基甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯 將氫化鈉(88mg，60％wt.)分批加至4-BOC-哌嗪酮(400mg)的DMF(10ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后逐滴加入芐基溴(262μl)，將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用甲醇猝滅，用水稀釋，然后用EtOAC萃取。對(duì)有機(jī)萃取物進(jìn)行真空濃縮，通過色譜(二氧化硅，20％乙醚/己烷為洗脫液)對(duì)殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(429mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.24(5H，m)，4.63(2H，s)，4.56(2H，s)，3.58(2H，t)，3.25(2H，t)和1.46(9H，s)。
b)1-(苯基甲基)-2-哌嗪酮 將步驟a)的產(chǎn)物(420mg)在TFA(10ml)中攪拌30分鐘，然后真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(415mg)。
MSESI(+ve)191(M+H) c)(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯 將實(shí)施例107步驟(a)的產(chǎn)物(135mg)、步驟(b)的產(chǎn)物和MgSO4(xs)的THF(10ml)溶液裝入燒瓶中，在50℃攪拌約16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1當(dāng)量)，1小時(shí)后加入0.5當(dāng)量三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后用水稀釋，用EtOAc(x3)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。通過色譜(二氧化硅，乙醚為洗脫液)純化殘余物，得到副標(biāo)題化合物(20mg)。
d)(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 通過實(shí)施例107步驟(e)的方法，使用步驟c)的產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。
MSAPCI(-ve)401(M-H) 1H NMR(CD3OD)δ7.39(1H，d)，7.37-7.25(6H，m)，7.04(1H，d)，4.9-4.84(1H，m)，4.65(2H，q)，4.28(1H，d)，3.82(1H，d)，3.72(1H，d)，3.59(1H，d)，3.52-3.4(2H，m)，3.24-3.10(2H，m)和1.60(3H，d)。
藥理學(xué)數(shù)據(jù) 配體結(jié)合測(cè)定法 [3H]PGD2購自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學(xué)藥品為分析級(jí)。
表達(dá)rhCRTh2/Gα16的HEK細(xì)胞通常供養(yǎng)在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)1mg/ml遺傳霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。對(duì)于膜的制備，使粘連轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞在兩層的組織培養(yǎng)工廠(Fisher，目錄號(hào)TKT-170-070E)生長至融合。在培養(yǎng)的最后18小時(shí)中，加入500mM丁酸鈉誘導(dǎo)受體表達(dá)的最大水平。粘連細(xì)胞用磷酸鹽緩沖溶液(PBS，每細(xì)胞工廠50ml)洗滌一次，并每細(xì)胞工廠加入50ml的冰冷卻的膜均化緩沖溶液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]使脫離。在4℃以220xg離心10分鐘，以沉積細(xì)胞，重新懸浮在一半原始體積的新鮮膜均化緩沖溶液中，并用Polytron均漿器進(jìn)行破壞2×20秒，一直將試管保持在冰中。未破裂的細(xì)胞通過在4℃以220xg離心10分鐘而除去，而膜級(jí)分在4℃以90000xg離心分離30分鐘而沉積。將最后的沉淀重新懸浮在每細(xì)胞工廠4ml膜片均化緩沖溶液中，并測(cè)量蛋白質(zhì)含量。膜以合適的等分試樣的形式貯存在-80℃溫度。
所有測(cè)定都是在Coming透明白底96孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行的。在測(cè)定之前，將含有CRTh2的HEK細(xì)胞膜涂在SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。為涂覆，將膜與珠粒在4℃培育過夜，同時(shí)恒速攪拌，比例通常為25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆濃度取決于每批膜)。離心(4℃以800xg離心7分鐘)使珠粒沉積，用測(cè)定緩沖液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化鎂)洗滌一次，最后重新懸浮在測(cè)定緩沖液中，珠粒濃度為10mg/ml。
每一測(cè)定含有20μl 6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和SPA珠粒，兩者均在測(cè)定緩沖液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結(jié)合測(cè)定，Cayman chemical company)。將化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，并在相同溶劑中稀釋至100X所需的最終濃度。加入測(cè)定緩沖液，得到DMSO的最終濃度為10％(化合物濃度現(xiàn)在為10X所需的最終濃度)，這是加至測(cè)定板中的溶液。將測(cè)定板在室溫培育2小時(shí)，在Wallac Microbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)(1分鐘每孔)。
式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。具體而言，實(shí)施例42具有pIC50值為6.88，實(shí)施例7具有pIC50值為7.05，實(shí)施例57具有pIC50值為8.3，以及實(shí)施例91具有pIC50值為7.8。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R1和R2獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7環(huán)烷基和所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR9R10、OR8、S(O)nR7(其中n為0、1或2)；
或者
R1和R2一起可形成3-8元環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NR11的原子，且該環(huán)本身任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C3烷基或鹵素取代；
W為鹵素、氰基、硝基、SO2R7、SO2NR9R10、OR8或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR7R8、S(O)nR5，其中n為0、1或2；
R3為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基氫、鹵素、CN、硝基、SO2R7、OR8、SR7、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR11SO2R7、NR11CO2R7、NR11COR7或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2；
X表示鍵，或C1-C6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C1-C6烷基，該C1-C6烷基又任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR6和NR7R8、S(O)nR5，其中n為0、1或2；
Y表示下述類型的二胺
其中，R4和R5獨(dú)立地表示氫、SO2R7、C(O)R7、CO2R7和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代芳基、雜芳基、鹵素、OR8和NR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2；
R4和R5連接在一起或者R4和R5之一連接到P或Q上形成具有1或2個(gè)內(nèi)環(huán)氮原子的飽和3-10元雜環(huán)；
P和Q獨(dú)立表示C1-C6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代(＝O)、鹵素、OR8、NR9R10、S(O)nR7(其中n為0、1或2)、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基(所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、OR8和NR9R10、CONR9R10、S(O)nR7，其中n為0、1或2)；
Z表示鍵、(CR12)n-C(O)、(CR12)n-S(O)n、C(O)(CR12)n或S(O)2(CR12)n、S(O)2N(CR12)n，其中n＝0、1或2；
HET表示芳基或雜芳基；
R6表示一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基氫、鹵素、CN、硝基、COR7、CO2R8、SO2R7、OR8、SR8、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR8SO2R7、NR8CO2R8、NR8COR7、NR8CONR9R10、NR8SO2NR9R10、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7環(huán)烷基和所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、CN、OR8、NR9R10、S(O)nR7(其中n為0、1或2)、CONR9R10、NR8COR7、SO2NR9R10和NR8SO2R7；
R7表示C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所述C1-C6烷基、芳基和雜芳基均可任選地被鹵素原子、OR8、NR14R15取代；
R8表示氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所述C1-C6烷基、芳基和雜芳基均可任選地被鹵素原子、OR8、NR14R15取代；
R9和R10獨(dú)立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，所述C3-C7環(huán)烷基和C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR14R15、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR6COR7、SO2NR7R8和NR6SO2R5；
或者
R9和R10與它們連接的氮原子一起可形成飽和的3-8元雜環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且該環(huán)本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代；
R11表示氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所述C1-C6烷基、芳基或雜芳基可任選地被鹵素取代)；
R12表示一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR14R15、OR8、S(O)nR7(其中n為0、1或2)；
R13表示氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y為O或NR7；以及
R14和R15獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基，
或者
R14和R15與它們連接的氮原子一起可形成飽和的3-8元雜環(huán)，該環(huán)任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且該環(huán)本身任選地被鹵素或C1-3烷基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為哌嗪、烷基取代的哌嗪(例如，甲基哌嗪、乙基哌嗪或丙基哌嗪)、哌嗪酮、咪唑烷、高哌嗪、氨基吡啶烷、氨基氮雜環(huán)丁烷和氨基哌啶。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為鹵素、CF3、CN或C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或鹵素。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為鍵或CH2。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中基團(tuán)Z為SO2、SO2CH2、C(O)CH2C(O)C(Me)2、C(O)或C(O)CH2CH2。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基鹵素、氫、C1-C6烷基(其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)、烷氧基(烷基任選地被鹵素原子取代)、硝基、氰基或SO2烷基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自
[2-[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[4-[[(4-氰基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基甲基]]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-[(2-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-[(4-氟苯基)磺?；鵠六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[六氫-4-[[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[六氫-4-(苯磺?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-[(4-氰基苯基)磺?；鵠六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[4-[[[4-(甲磺?；?苯基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(2-硝基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(4-氯苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[1-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽；
[2-[1-(4-苯甲?；?1-哌嗪基)乙基]-4-氯苯氧基]-乙酸，三氟乙酸鹽；
[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；
[2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[4-(2-噻吩基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(4-氟苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(4-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[[(3-甲基苯基)甲基]磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(2-吡啶基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(3-吡啶基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[2-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[2-[(4-苯甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
(順)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺?；?-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯基乙?；?-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[六氫-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[六氫-4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[六氫-4-(苯基乙?；?-1H-1，4-二氮雜-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氟-2-[4-(苯基)乙?；?1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺?；?-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸；
[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺?；?-1哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；
[2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；
[2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙?；?-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙?；鵠-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；
[2-[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)甲基苯氧基]-乙酸；
2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-(苯磺?；?-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸；
[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；和
(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。
11.治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，包含對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至9所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.治療患有呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面臨呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和鼻炎的患者的方法，包含對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至9所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的苯氧基乙酸，其是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物化合物，含有它們的藥物組合物；和它們的制備方法。
文檔編號(hào)C07D241/08GK101107226SQ200580047078
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者羅杰·V·邦納特, 莉蓮·阿爾卡拉茲, 魯克薩那·T·穆罕默德, 安東尼·R·庫克, 史蒂文·索姆, 蒂莫西·J·盧克 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司