專利名稱：使用納美芬及其類似物治療疾病的制作方法
使用納美芬及其類似物治療疾病
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)要求2004年9月8日申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)第10/936,431號(hào)的 優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及6-亞甲基嗎啡喃如納美芬(Nalmefene)的新醫(yī)藥用途。
在PCT公開(kāi)WO03/097608中，我們已描述過(guò)包括納曲酮(naltrexone) 在內(nèi)的阿片和阿片樣化合物的很多新醫(yī)藥用途。
納美芬(6-亞曱基6-脫氧-N-環(huán)丙基甲基-14-羥基二氫去甲嗎啡)是一個(gè) 具有純拮抗劑活性的長(zhǎng)效用、可口服的、強(qiáng)效的麻醉藥拮抗劑(narcotic antagonists美國(guó)專利第3,814,768號(hào)和3,896,226號(hào)(兩專利頒予Fishman) 為納美芬最早的專利。
關(guān)于納美芬的多種醫(yī)藥用途^f艮多已被提出過(guò)。
美國(guó)專利第4，863，928號(hào)(Atkinson授權(quán)給Baker Cummins)描述納美芬 用于治療關(guān)節(jié)性疾病或相關(guān)炎癥，所述待治療的疾癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征(Reiter，ssyndrome)、滑嚢炎^1炎。
美國(guó)專利第4，877，791號(hào)和第4,923,875號(hào)揭示純麻醉藥拮抗劑如納 美芬及納曲酮可能抑制膀胱壁和皮膚中的肥大細(xì)胞組胺的釋放。
美國(guó)專利第4,994,466號(hào)(Sherman授權(quán)給Baker Cummins)描述一種治 療多發(fā)性硬化的方法，這方法可能解除癥狀、預(yù)防癥狀階段的重現(xiàn)及誘導(dǎo) 緩解減輕。該專利也揭示多發(fā)性硬化的病人每天可施用大約1到100毫克 的純麻醉藥拮抗劑如納美芬及納曲酮，為病人的方便、舒適及安全，口服 是優(yōu)選的，但是腸胃外及其它的服用方法也可使用。
美國(guó)專利第5,013,740號(hào)(Glover)建議用納美芬來(lái)治療與外傷壓力后的病癥及治療昏迷相關(guān)的"感情的麻木"。
美國(guó)專利第5817665號(hào)與5856332號(hào)(Dante)描述聯(lián)合阿片樣物質(zhì)的拮 抗劑(納美芬被提及)與 一種或多種5-羥色胺(5-HT)或去甲腎上腺素再攝取 抑制劑和/或鋰，用于治療通過(guò)抑郁癥、強(qiáng)迫癥、焦慮性抑郁癥、躁狂、 燥狂性抑郁癥、同時(shí)有狂躁事件的抑郁癥、以及與引起癲癇發(fā)作的疾病(可 用卡馬西平(carbamazepine)抑制)伴發(fā)的抑郁癥表征的精神病或情感病、 任意這些精神病、情感病、或伴有癲癇發(fā)作的精神病或情感病的組合。
美國(guó)專利第4873076號(hào)(Fishman)描述benzodiaz印ines與阿片鎮(zhèn)痛藥 (包括納美芬)的組合可導(dǎo)致麻醉或神志清楚的方法。
美國(guó)專利第4880813號(hào)(Frost，授權(quán)給Baker Cummins)描述在可藥用 的液體載體中的納美芬局部施用至患者的鼻道，用于治療過(guò)敏性鼻炎。
美國(guó)專利第4946848號(hào)(Tuttle，授權(quán)給Baker Cummms)描述以口服方 法治療受試者的抗原誘導(dǎo)的或疾病誘導(dǎo)的瘙癢，納美芬的劑量約1至約25 毫克。
納美芬除了能拮抗阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)靜、呼吸機(jī)能降低和其它作用之外， 在專利文獻(xiàn)也描述它可用于治療其它疾病例如兒童運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)(美國(guó)專利第 4,454,142號(hào))，老年性癡呆(美國(guó)專利第4，511，570號(hào))，嬰兒突然死亡綜合 征(美國(guó)專利第4，639,455號(hào))，自體免疫病(美國(guó)專利第4，857，533號(hào))，關(guān)節(jié) 炎和炎性疾病(美國(guó)專利第4,863,928號(hào))，間質(zhì)膀胱炎(美國(guó)專利第4,877,791 號(hào)和歐洲公開(kāi)367533)，過(guò)敏性鼻炎(美國(guó)專利第4,880,813號(hào))。美國(guó)專利 第4，923，875號(hào)公開(kāi)了局部施用納美芬治療風(fēng)疹、各種各樣的濕疹和其它肥 大細(xì)胞導(dǎo)致的皮膚性疾病(不使用在全身性肥大細(xì)胞疾病中的口服納美 芬)。PCT申請(qǐng)US86/02268號(hào)公開(kāi)了納美芬用于治療抗原誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)， 其包括那些肥大細(xì)胞的脫顆粒為起因的過(guò)敏反應(yīng)。
美國(guó)專利第5057322號(hào)和歐洲公開(kāi)第471525號(hào)(Frost,授權(quán)給Baker Cummins)描述純麻醉藥拮抗劑(例如納美芬)可用于治療患有肥大細(xì)胞疾 病的病人。
美國(guó)專利第4,863,928號(hào)公開(kāi)每日施用麻醉藥拮抗劑(例如納美芬或納
6曲酮)用于治療患有關(guān)節(jié)炎疾病的病人或動(dòng)物的方法。
美國(guó)專利第5,086,058號(hào)公開(kāi)治療酒精中毒的方法。這方法是讓病人飲 用酒精々大料，用麻醉藥拮抗劑納美芬阻斷乙醇在腦中的正面增強(qiáng)作用。
四名患有多嚢狀卵巢綜合征及黑棘皮癥的婦女病人施用納美芬后，原 本升高的胰島素濃度被降下，所述降下延伸了好幾天(R. Givens等；J.Clin. Endocr.&Metab.64/2， 1987年，pp.377-382)。文獻(xiàn)已有報(bào)道:相似于納曲 酮，納美芬有相當(dāng)好的受體結(jié)合特征，并有更好的效力及對(duì)肝沒(méi)有毒性。 這個(gè)報(bào)告包括胰島素和葡萄糖濃度，胰島素葡萄糖比率(I/G)作為胰島素抗 性的測(cè)度，并且包括研究生長(zhǎng)激素(GH)、黃體生成素(LH)、促卵泡激素 (FSH)、脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)、皮質(zhì)醇、睪甾酮和催乳素(PRL)的水 平。然而這個(gè)報(bào)告并沒(méi)有提到血脂的任意值，如游離脂肪酸(FFA)、甘油 三酯(TG)和任一膽固醇級(jí)分。
美國(guó)專利第5878750號(hào)，6262062號(hào)和6528520號(hào)(Clemens)建議用納 美芬治療慢性心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素。
美國(guó)專利第6004970號(hào)(O"Malley)建議用納美芬來(lái)幫助放棄抽煙。
美國(guó)專利第652225062號(hào)(Levine，授權(quán)給加州大學(xué))教導(dǎo)使用相對(duì)地低 劑量的K阿片樣物質(zhì)Nalbuphine與低劑量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的組合以 治療人的疼痛，其阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮(naloxone)、納曲酮和納美 芬。
美國(guó)專利第6734188號(hào)(Rhodes)描述納美芬為一個(gè)較不優(yōu)選的阿片樣 物質(zhì)拮抗劑用于治療腸惹急綜合征。美國(guó)專利第6737400號(hào)(Crain，授權(quán) 給Albert Einstein醫(yī)學(xué)院)則討論關(guān)于它這方面的用途。
在此項(xiàng)領(lǐng)域中的先前研究工作通常集中于這些嗎啡衍生物作為止痛 劑、嗎啡拮抗劑或止咳藥用途的研究。但是，最近文獻(xiàn)已報(bào)道一些嗎啡衍 生物的潛在新用途，其可能不通過(guò)嗎啡受體介導(dǎo)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行疾病研究上的最近#公開(kāi)阿片才羊物質(zhì) 可在調(diào)節(jié)炎性因子如促炎性細(xì)胞因子、自由基和花生四烯酸的代謝物在小 膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，及在介導(dǎo)與免疫相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病上起作用，」甴.￡^/ .#^/.丑/0/.402: 29-33 (1996) ; A^v.D/^n/.12: 855-858 (1997)。 納洛酮 (naloxone)， 一種嗎啡拮抗劑，公開(kāi)在/ jP/^/tm""/.￡>jc/ . T7^m/7.293，607-617 ( 2000 )中，其通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化作用和超氧化 物產(chǎn)生而使大鼠多巴胺能神經(jīng)元免于炎性損害。
對(duì)反復(fù)使用阿片樣物質(zhì)的耐藥性及身體依賴性發(fā)展的可能性是所有阿 片樣藥物的典型特性，并且發(fā)展為心理依賴性(意即成癮性)的可能性是 使用阿片樣物質(zhì)治療疼痛的主要顧慮之一。與使用阿片樣物質(zhì)相關(guān)的另一 主要顧慮是這些藥物從疼痛中的病人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)為娛樂(lè)目的的人(非病 人)，例如成癮者。因此，希望提供用于預(yù)防或治療如本文中所述的各種 病癥的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)樣化合物。
由氧還原獲取能量的需氧生物對(duì)少量Of 、 011及11202的損害作用 敏感，這些物質(zhì)在氧的代謝中、尤其是在線粒體的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)對(duì)氧的還 原過(guò)程中會(huì)不可避免地會(huì)產(chǎn)生。這三種物質(zhì)(即O;f 、 011及11202)及脂類 過(guò)氧化作用中不穩(wěn)中間體一起^皮稱為活性氧類(Reactive Oxygen Species, ROS)。許多疾病與自由基和自由基清除系統(tǒng)之間的失衡造成的ROS損害 (一種稱為氧化應(yīng)激的狀況)有關(guān)，所述疾病的非限制性舉例有阿爾茨海默 癥、帕金森氏病、老化、癌、心旨塞、動(dòng)脈粥樣硬化、自體免疫疾病、 放射傷害、氣腫、日灼傷、及關(guān)節(jié)疾病都與被稱為氧化應(yīng)激(oxidative stress) 情況中自由基的產(chǎn)生(radical-generating)及自由基的清除 (radical-scavenging)系統(tǒng)中ROS損害有關(guān)(a.五veiy^zVig cytohVie在6e"wd， 細(xì)胞因子小綜述，章節(jié)活性氧類(ROS)，版權(quán)2003 R&D Systems; b. Channon KM， GuzikTJ,人血管中超氧化物產(chǎn)生的機(jī)制與內(nèi)皮功能不良、 臨床和基因風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系，J. physiol. Pharmacol" 2002， 53(4)， 515-524; c. Henrotin，YE等，活性氧類在體內(nèi)平衡和軟骨退化的角色。6^teoJr狄W他 朋d 2003， 11， 747-755;d. Arzimanoglou A等，癲癇癥和神經(jīng)保護(hù)
說(shuō)明性綜述論文。J^^i^cD/son/2002,3， 173-82; e.SeidmanMD等，線粒 體代謝物對(duì)老化與年齡有關(guān)的聽(tīng)力喪失的生物活性。/ Oto/ 2000，21(2):161-7)。 McCord及Fridovich對(duì)紅細(xì)胞銅蛋白的超氧化物岐化酶(SOD)活性的發(fā)現(xiàn)(McCord， J.M. & I. Frido- vich / C&抓
1969，244:6049)及幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞均含有SOD的發(fā)現(xiàn)，表明至少中 樞的活性氧類(ROS)，即超氧化物，的生理學(xué)作用。
TNF-a(組織TNF-a)是一種在誘發(fā)身體炎性反應(yīng)中扮演重要角色的細(xì) 胞因子，在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)中其量極高，在免疫系統(tǒng)中有免疫 調(diào)節(jié)劑的作用。TNF-a抑制劑已被證明能阻止軟骨破壞的發(fā)展并緩和重關(guān) 節(jié)炎的癥狀。約30。/。的中度至嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎病人對(duì)這些治療無(wú)反應(yīng)(Feldman M， Maini RN， TNF-a在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中作為治療目標(biāo)的發(fā)現(xiàn)臨床前和 臨床研究。/w"f 5卵e S/w"e 2002， 69， 12-18; LipskyPE等，Infliximab和 methotrexate用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。iV.五"^ /. Af^/. 2000， 343 1954-1602)。以動(dòng)物及人所作的研究顯示TNF在節(jié)段性回腸炎，潰瘍性腸 炎，胰島素抗性，多發(fā)性壞死，多器官衰竭，肺纖維化，及動(dòng)脈粥樣硬化 上有調(diào)節(jié)作用(Newton RC, Decicco CP，抑制組織TNF-a-a的治療潛力和 策略。丄3/^/. O^m. 1999， 42， 2295-2314)。 Biswas等人才艮告在U937細(xì)胞 克隆中TNF-a驅(qū)動(dòng)HIV-1復(fù)制(BiswasP等，在U937細(xì)胞克隆中TNF-a 驅(qū)動(dòng)HIV-1復(fù)制并上調(diào)CXCR4。 C>toA:fVie. 2001,13,55-59)。最近文獻(xiàn)已報(bào) 告肝臟損傷與TNF-a的釋放有關(guān)(McClain CJ等，醇性肝病的進(jìn)展。 Cwnw^ G"^Y^rt^Wow及印o/^， 2004， 6， 71-76)。敗血過(guò)程中有氧化氮 (NO)產(chǎn)生。其代謝物與升高的內(nèi)毒素水平共同損傷正常的血管反應(yīng)性。NO 合成酶抑制劑恢復(fù)血壓，降低心臟指數(shù)(cardiac index),增加肺及全身血 管阻力。以iNOS為拮抗目標(biāo)的選擇性NOS抑制劑可能是有益的。以一種 抑制相關(guān)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的NOS抑制劑即亞甲藍(lán)作的小型研究，顯示亞甲藍(lán) 對(duì)有敗血性休克的病人的心血管參數(shù)有良好效果[Preiser， JC， Lejeune P， Roman A等，亞甲藍(lán)施用于敗血性休克臨床試驗(yàn)。Crit. Care Med.， 23: 259-64 (1995); Gachot B. Bedos JP， Veber B.等，亞甲藍(lán)對(duì)敗血性休克的患 者在血液動(dòng)力學(xué)和氣體交換的短期作用。Intensive Care Med 21:1027-31; Vincent,幾，Sun Q， Dubois，M-J，敗血病和敗血性休克的免疫調(diào)節(jié)療法的 臨床試驗(yàn)。CID， 34: 1084-1093 (2002)。
9發(fā)明概述
本發(fā)明涉及根據(jù)式R-A-X的化合物用于治療多種疾病或病癥或用于產(chǎn) 生治療此類疾病的藥物的用途，所述式R-A-X的化合物中R與氧原子相連 且X與氮原子相連，其中
R為H、烷基、烯丙基、苯基、千基或(CH2)mR4，其中m為0到6，
且R4可為環(huán)結(jié)構(gòu)，
A是 <formula>formula see original document page 10</formula>
X可為H、烯丙基、肉桂?；?、巴豆?；?、(CH2)C6H5-4F 、 (CH2)iiC-CRiR2、 (CH2)nOCR3、 (CH2)nRs及(CH2)mCHR6R7，其中m為 0到6、 n為0至6， R3可為H、烷基或與Rt相同，其中R4為上述，且 Rs可為烷基、CN、 COR8,或?yàn)檫x自由下列結(jié)構(gòu)組成的群組的結(jié)構(gòu)XIV XV XVI
其中Y可為O、 S或N; R6和R7各自獨(dú)立地與如上文定義的R4相同， Rs為烷基、與如上文定義的R4相同、或當(dāng)R5選自上述結(jié)構(gòu)(IX-XVIII)時(shí) 與Rs相同。根據(jù)式R-A-X的新化合物可為其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體 及可用藥鹽。
可構(gòu)成R4的環(huán)結(jié)構(gòu)可為例如苯基、萘基和聯(lián)苯基，其中所述環(huán)《壬選地 用1-3個(gè)選自鹵素、烷基、N02、 CN、 CF3的取代基取代；并且^f氐級(jí)烷 氧基Rt可為具有選自O(shè)、 S及N的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜環(huán)，其中所 述雜環(huán)用低級(jí)烷基或取代的苯基取代；R4可為吡啶環(huán)，其中該吡啶環(huán)任選地用鹵素、烷基、N02、 CN、 CF3、 OCH3或NRiR2取代，其中1^和112 各自獨(dú)立地為H或烷基，或&和112及與它們連接的氮一起形成環(huán)狀環(huán)， 其中該環(huán)狀環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在該環(huán)中任選地具有雙鍵。Rt可為喹 啉。R4可為異全啉。R4可為4-環(huán)己基苯基。R4可為環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀 環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在該環(huán)中任選地具有雙鍵。
特別優(yōu)選納美芬，該化合物中X為環(huán)丙基曱基且R為H。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的治療或產(chǎn)生的藥物治療包括那些為預(yù)防或治療病毒感染 例如乙型肝炎和丙型肝炎和疾病，例如敗血性休克、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病 癥、神經(jīng)退化疾病、癌癥、及與超氧陰離子自由基、TNF-a或iNOS的超 量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療患有乙型肝炎和 丙型肝炎患者的病毒感染和以下疾病的方法，所述疾病為例如敗血性休克、 器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退化疾病、癌癥、及與超氧陰離子自由基、 TNF-a或iNOS的超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病，該方法包括對(duì)需要其的受試者施 與藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種的這些特定的化合物。
本發(fā)明的方法在預(yù)防或治療以下病癥可有特殊用途，所述疾病為器官 損傷，特別地肝臟、腎臟或肺的損傷、和可被治療的癌癥，這包括皮膚癌、 小細(xì)胞肺癌、睪丸癌癥、食管癌癥、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、中樞神經(jīng) 系統(tǒng)癌癥、肝癌和前列腺癌。
現(xiàn)在將針對(duì)本文中所述的其它實(shí)施方案，更詳細(xì)地描述本發(fā)明的前述 及其它方面。應(yīng)了解，本發(fā)明可以不同形式具體表現(xiàn)，且不應(yīng)被解釋為受 限于本文所提出的實(shí)施方案。當(dāng)然，提供這些實(shí)施方案，致使^^開(kāi)內(nèi)容 全面和完整，并將對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明的范圍。
在文中描述本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)，僅為描述特定實(shí)施方案的目的，并非 想要限制于本發(fā)明。當(dāng)用于描述本發(fā)明和后附權(quán)利要求時(shí)，單數(shù)形式"一" 及"該"也意在包括復(fù)數(shù)形式，除非本文另外明確說(shuō)明。除非另有定義，否則本文中所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員一般所了解的相同意義。
在文中引用的所有公開(kāi)案、專利申請(qǐng)、專利及其它參考文獻(xiàn)，以其全 文并入本文中，關(guān)于其中呈現(xiàn)該參考資料的句子和/或段落有關(guān)的內(nèi)容供示 教所用。
文中所用術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有C廣C20，線性、支鏈或環(huán)狀、飽和或不
飽和碳?xì)滏?，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔?基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯 基、丁二烯基及丙二烯基。烷基可為未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)無(wú)干擾性取代 基取代，所述取代基例如卣素、烷氧基、酰氧基、羥基、巰基、氛基、芐 氧基、苯基、節(jié)基或其它已被保護(hù)基適當(dāng)阻斷以使得該官能基無(wú)干擾性的 官能基。各取代基可視情況經(jīng)其它無(wú)干擾性取代基取代。"無(wú)千擾性"一詞
本文所用術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基，，是指d到Cs烷基，包括d到C3、 d到C4、
d至'JCs、 d到C6，和d到C7，其可為線性或支鏈，及飽和或不飽和。
本文所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"通常為C3、 C4或C5到C6或C8環(huán)烷基。 本文所用術(shù)語(yǔ)"芳基"是指C6到C10環(huán)狀芳族基團(tuán)，例如，苯基、千 基、萘基等，并包括經(jīng)取代的芳基如甲苯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"是指單價(jià)飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有 單環(huán)或多稠環(huán)，并在環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)雜原子如N、 O或S，其可^L情況 為未經(jīng)取代或經(jīng)羥基、烷基、烷氧基、卣素、巰基及其它無(wú)干擾性取代基 取代。氮雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、 嘧啶、峻溱、中氮茚、異丐1味、-引味、吲唑、嘌呤、全溱、異喹啉、會(huì)啉、 酞溱、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、 菲咯啉、異瘞唑、吩溱、異噁唑、吩噁溱、吩瘞溱、咪唑烯、咪唑啉、哌 咬、派溱及舊啉。
本文所用術(shù)語(yǔ)"卣"是指任何卣素基團(tuán)，如氯、氟、溴或碘。 本文所用術(shù)語(yǔ)"阿片樣物質(zhì)"是指展示出鴉片或嗎啡樣特性包括激動(dòng)劑和拮抗劑活性的化合物，其中此類化合物可與腦部及其它組織中的立體特
異性及可飽和結(jié)合位點(diǎn)相互作用。藥理學(xué)性質(zhì)在先前已包括倦睡、呼吸 抑制、情緒變化及精神渾濁，而不造成意識(shí)喪失。本文所用術(shù)語(yǔ)"阿片樣物 質(zhì)樣"是指在結(jié)構(gòu)和/或藥理學(xué)作用形態(tài)上類似于已知阿片樣化合物的化合 物。
本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"或"進(jìn)行治療，，是指對(duì)受疾病困擾的病人給予使之 受益的任何類型的治療，包括在病人病況(例如在一種或多種癥狀上)的 改善，在病況進(jìn)展上的延遲，疾病發(fā)作的預(yù)防或延遲等。
本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用，，成份(如鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)意謂 根據(jù)疾病嚴(yán)重性和治療必要性，在無(wú)過(guò)分有害副作用情況下，適合向受試 者施用以實(shí)現(xiàn)本文所述治療的化合物或組合物。
本文所用術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指預(yù)防、延遲或降低相關(guān)病況嚴(yán)重性所 需的量，并且也包括加強(qiáng)正常生理學(xué)功能所需的量。
一些上述本發(fā)明化合物可具有麻醉與止痛性質(zhì)，以及抗氧化性質(zhì)。但 是，本發(fā)明化合物的某些治療作用可通過(guò)與阿片劑受體交互作用以外的機(jī) 制所介導(dǎo)。
本發(fā)明的活性化合物可為水溶性，也可包括已知的水溶性阿片樣物質(zhì) 和阿片樣物質(zhì)樣衍生物。
本發(fā)明化合物可具有不對(duì)稱碳原子，并因此能夠以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì) 映異構(gòu)體存在。因此，本發(fā)明化合物包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，以
及本發(fā)明化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明的活性化合物可單獨(dú)或與其它治療劑并用。例如，本發(fā)明的活 性化合物可與目前已知或隨后經(jīng)確認(rèn)的化合物共同施用，以用于預(yù)防和/ 或治療病毒感染和以下疾病例如敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾 病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心臟病、及與超氧陰離子自由基、TNF-a或 iNOS的超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。示例性化合物包括但不限于止痛劑、麻醉劑、 抗真菌劑、抗生素、消炎劑、驅(qū)腸蟲(chóng)劑、解毒劑、止吐劑、抗組胺劑、抗 高血壓劑、抗癡劑、抗孩史生物劑、抗精神病劑、解熱劑、防腐劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗結(jié)核劑、止咳劑、抗病毒劑、強(qiáng)心劑、瀉劑、化學(xué)治療劑、類皮 質(zhì)激素(類固醇)、抗抑郁劑、抑制劑、診斷助劑、利尿劑、酶制劑、祛 痰劑、激素、安眠劑、礦物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、類副交感神經(jīng)劑、鉀補(bǔ)充劑、 鎮(zhèn)靜藥、磺胺制劑、興奮劑、擬交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)定劑、抗泌尿感染劑、血 管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、維生素、黃噪呤衍生物等。
阿片樣化合物和阿片樣物質(zhì)樣化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可具有不想要 的副作用。因此，其中不良副作用為最少至不存在的本發(fā)明化合物為首選。
如上所述，納美芬是在文獻(xiàn)已有很多報(bào)告、市面上可以買得到的化合
WO 03/097608中描述的技術(shù)修改納美芬而制得。
本文所用術(shù)語(yǔ)"活性劑"包括該化合物的可藥用鹽?？伤幱名}為保留母 體化合物所想要的生物學(xué)活性，并且不給予不良毒物學(xué)作用的鹽。此類鹽 的實(shí)例為(a)與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸 加成鹽；及與有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁 烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、 褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖 醛酸等形成的鹽；及(b)從元素陰離子如氯、溴及碘形成的鹽。在其它特 定實(shí)施方案中，可藥用鹽為以蘋果酸形成。在特定實(shí)施方案中，可藥用鹽 以鹽酸形成。
用于制備本發(fā)明組合物的活性劑，備選地可呈活性劑的可藥用游離堿 形式。由于化合物的游離堿比該鹽較不可溶，因此采用游離堿組合物，以 提供活性劑向目標(biāo)區(qū)的較持久釋放。存在于目標(biāo)區(qū)中尚未進(jìn)入溶液的活性 劑，不能誘發(fā)生理反應(yīng)，但充當(dāng)生物可利用藥物的儲(chǔ)庫(kù)，其會(huì)逐漸進(jìn)入溶 液中。 藥物制劑
本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)樣化合物，可用作醫(yī)藥活性劑，并 可以散裝形式使用。但是，首選為，將這些化合物調(diào)配成供施用的藥物制 劑。許多適當(dāng)藥物制劑中的任何一種可作為載體，用于本發(fā)明化合物的施
15與。
應(yīng)了解，上述化學(xué)式的某些化合物可具有(多個(gè))不對(duì)稱碳原子，并 因此能夠作為對(duì)映異構(gòu)體存在。除非另有指明，否則本發(fā)明包括此類對(duì)映 異構(gòu)體，包括消旋物。該等分別的對(duì)映異構(gòu)體可從手性起始物質(zhì)制得，或
者該等消旋物可通過(guò)化學(xué)技術(shù)上所熟知的程序進(jìn)行拆分，所述程序?yàn)槭?性色語(yǔ)法、非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)結(jié)晶等。
本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)配以供施用，以用于治療多種癥狀。在制造如本 發(fā)明藥物制劑中，本發(fā)明化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，或任一種的酸 衍生物(下文稱為"活性化合物")，通常與尤其是可接受的載體相混和。 當(dāng)然，在與制劑中任何其它成份相容的意義上，載體必須是可接受的，并 且必須對(duì)病人無(wú)害。載體可為固體或液體或兩者，且優(yōu)選與化合物調(diào)配成 單位劑型如片劑，其可含有0.5%至95%重量比的活性化合物。在一特定 實(shí)施方案中，藥物組合物包含低于80重量％的活性化合物。在其它特定實(shí) 施方案中，藥物組合物包含低于50重量％的活性化合物?？蓪⒁环N或多種 各活性化合物并入本發(fā)明制劑中，其可通過(guò)任何熟知制藥技術(shù)制得，基本 上包括將諸成份互混，視情況包含一種或多種輔助成份。
盡管在任何特定情況下的最適合途徑取決于所治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重 性，及所用特定活性化合物的性質(zhì)，本發(fā)明的劑型仍包括適合經(jīng)口、經(jīng)直 腸、經(jīng)局部、經(jīng)頰(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈 內(nèi))及經(jīng)皮施與的劑型。
適于口服施用的劑型可以不連續(xù)單元呈現(xiàn)，例如膠嚢劑、扁膠劑、錠 劑、片劑、糖錠劑或糖漿，各含預(yù)定量的活性化合物；作成粉末或顆粒； 在水性或非水性液體中，作成溶液或懸浮液；或作成水包油型或油包水型 乳液。此類劑型可通過(guò)任何適當(dāng)制藥方法制成，所述方法包括將活性化合 物與適當(dāng)栽體(其可含有一種或多種如上述的輔助成份)相組合的步驟。
一般而言，本發(fā)明的制劑是通過(guò)將活性化合物與液體或細(xì)分固體栽體 或兩者均勻且密切混合，然后(若必要)則使所得混合物成形而制成。例
如，片劑可通過(guò)壓縮或成型含有活性化合物的粉末或顆粒而制成，其視情況使用一種或多種輔助成份。壓縮片劑可通過(guò)在合適機(jī)器中壓縮呈自由流 動(dòng)形式的化合物如粉末或顆粒，視情況與(多種)粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性 稀釋劑和/或表面活性劑/M劑混合而制成。成型片劑可通過(guò)在適當(dāng)機(jī)器中 成型經(jīng)惰性液體粘合劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物而制成。
適于經(jīng)頰(舌下)施用的制劑，包括錠劑，其包含在調(diào)味基料通常為
蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍樹(shù)膠的活性化合物；及軟錠劑，其包含在惰性基 料中如明膠和甘油或蔗糖及阿拉伯膠中的化合物。
適于腸胃外施用的本發(fā)明制劑，可合宜地包括活性化合物的無(wú)菌水性 制劑，該等制劑優(yōu)選地與預(yù)期接受者的血液等滲。該等制劑可通過(guò)皮下、 靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射施用。此類制劑可合宜地通過(guò)將化合物與水或甘 氨酸緩沖劑混和，并使所得的溶液無(wú)菌且與血液等滲而制成。
適于直腸施用的制劑優(yōu)選地以單位劑量栓劑呈現(xiàn)。其可通過(guò)將活性化 合物與一種或多種常用固體載體如可可豆脂混和，然后將所得混合物成形
而制成。
適于局部施用至皮膚的制劑優(yōu)選地采用軟青、乳青、洗劑、糊劑、凝 膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式。
適于經(jīng)皮施用的制劑可以適合保持與接受者的表皮層密切接觸歷經(jīng)長(zhǎng) 期時(shí)間的不連續(xù)貼藥呈現(xiàn)。適于經(jīng)皮施用的制劑也可通過(guò)離子電滲法遞送 (參閱，例如，戶/mf附a""ric"/及"e"ir/r3 (6) : 318 (1986))，且通常 采用活性化合物的視情況經(jīng)緩沖水溶液的形式。適當(dāng)制劑包含檸檬酸鹽或 雙/三羥甲基氨基甲烷(bis\tris)緩沖液(pH6)或乙醇/水，并含有0.01 至0.2 M活性成份。
本發(fā)明也可被調(diào)配成持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放組合物包括(但不限于) 其中活性成份被結(jié)合至離子交換樹(shù)脂，所述樹(shù)脂任選地涂有擴(kuò)散障壁，以 改良樹(shù)脂的釋放性質(zhì)。
可使用的載體和/或稀釋劑包括凡士林、羊毛脂、甘油、植物油，或 脂肪乳化液、聚乙二醇、醇、經(jīng)皮增強(qiáng)劑、天然或硬化油或蠟，及其兩種 或多種的組合。使用方法
除了本文中所述化學(xué)式的化合物以外，本發(fā)明也提供可使用的治療方 法。例如，本發(fā)明提供了治療病毒感染和敗血性休克、炎癥、器官損傷、
神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、心臟病、及與超氧陰離子自由基、TNF-a 或iNOS的超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。在一些實(shí)施方案中，病毒感染包括但不 限于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。
在特定實(shí)施方案中，器官損傷包括(但不限于)肝臟損傷、腎臟損傷 及肺臟損傷。此種傷害由以下原因引起，包括(但不限于)酒精濫用、肝 硬化、肝炎及敗血性休克，例如由細(xì)菌感染或環(huán)境毒素如四氯化碳所造成 的敗血病。
在其它特定實(shí)施方案中，神經(jīng)疾病包括(但不限于)發(fā)作性病癥， 如癲癇、妥瑞癥(Tourette Syndrome)、中風(fēng)，及神經(jīng)退行性疾病，其包 括(但不限于)帕金森病、阿爾茨海默癥、認(rèn)知缺陷病癥、記憶喪失、肌 萎縮性側(cè)索硬化及多發(fā)性石更化。
在特定實(shí)施方案中，示例性癌癥包括(但不限于)白血病、淋巴瘤、 結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、小細(xì) 胞肺癌、睪丸癌、食管癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥等。術(shù) 語(yǔ)"癌癥"具有其在此項(xiàng)技術(shù)中已被理解的意義，例如組織的不受控制生長(zhǎng)， 其具有擴(kuò)散至身體的遠(yuǎn)距離位置的可能性(意即轉(zhuǎn)移)。優(yōu)選地為治療和 預(yù)防形成腫瘤的癌癥的方法。術(shù)語(yǔ)"腫瘤"也是此項(xiàng)技術(shù)中所理解，例如為 在多細(xì)胞有機(jī)體內(nèi)未分化細(xì)胞的異常團(tuán)塊。腫瘤可為惡性或良性。本文中 所揭示的本發(fā)明化合物和方法，首選用于預(yù)防和治療惡性腫瘤。
在其它特定實(shí)施方案中，心臟病包括(但不限于)心臟局部缺血、 充血性心力衰竭及高血壓。
在其它特定實(shí)施方案中，與超氧陰離子自由基、TNF-a或iNOS的超 量產(chǎn)生有關(guān)的疾病包括(但不限于)阿爾茨海默癥、帕金森病、老化、癌 癥、心Wt塞、動(dòng)脈粥樣硬化、自體免疫疾病、放射傷害、氣腫、日灼傷、 關(guān)節(jié)疾病與氧化應(yīng)激。本發(fā)明治療的適當(dāng)受試者包括鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物受試者，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物。如本發(fā)明的哺乳動(dòng)物包括(但不限于)犬、貓、 牛、山羊、馬、羊、豬、嚙齒動(dòng)物(例如大鼠和小鼠)、兔類、靈長(zhǎng)類等， 且涵蓋在子宮內(nèi)的哺乳動(dòng)物。首選為人類。
如本發(fā)明的例證性鳥(niǎo)類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、雉雞、平胸 鳥(niǎo)(如鴕烏)及馴養(yǎng)鳥(niǎo)(如鸚鵡和金絲雀)，且包括在卵內(nèi)的鳥(niǎo)。雞和火 雞為較佳。
需要如本發(fā)明治療的任何哺乳動(dòng)物受試者都適合。人類受試者為較佳。 兩種性別及處于任何發(fā)育階段(意即新生兒、嬰兒、幼年、青年期、成年) 中的人類受試者，均可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療。
如上述，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含本文中所述化學(xué)式的化合物或 其可藥用鹽，在可藥用栽體中用于任何適當(dāng)施用途徑，包括(但不限于) 經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)局部、經(jīng)頰、腸胃外、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)及經(jīng) 皮施用。
如本發(fā)明，本發(fā)明的方法包括向受試者施用有效量的如上述的本發(fā)明 組合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用的組合物有效量隨受試者不同而稍有改變， 并取決于因素如受試者的年齡和癥狀，及遞送途徑。該等劑量可根椐所屬
領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學(xué)程序決定。例如，可將本發(fā)明化合物以下 列量施與受試者，以組合物的重量計(jì)，所述量范圍從下限約0.01、 0.02、 0.03、 0.04、 0.05、 0.06、 0.07、 0.08、 0.09、 0.10、 0.20、 0.30、 0.40、 0.50、 0.60、 0.70、 0.80、 0.90、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 6.0、 7.0、 8.0、 9.0或 10%,至上限約10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、
23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、
39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、
55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、
71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、
87、 88、 89、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99或100%內(nèi)變化。 在一些實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，該等化合物占約0.05至約95%。 在其它實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，化合物占約0.05至約60%。在其
19它實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，化合物占約0.05至約10%。
任何特定化合物的治療有效量將隨化合物、受試者不同而稍有改變， 并取決于受試者的癥狀及遞送途徑。作為一般提議，約0.1至約50毫克/ 千克的劑量將具有治療功效，較高劑量可用于口服和/或氣溶膠施用。較高 水平時(shí)的毒性顧慮可將經(jīng)靜脈內(nèi)劑量限制到較低水平如不超過(guò)約10毫克/ 千克，所有重量均以活性基料的重量為基準(zhǔn)計(jì)算，包括采用鹽的情況。對(duì) 經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)肌內(nèi)施用，通常采用約0.5毫克/千克至約5毫克/千克的劑量。 對(duì)口服施用可采用約10毫克/千克至約50毫克/千克的劑量。
在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以日服劑量為約0.1毫克至約20 毫克每千克動(dòng)物體重施用，其可以分劑量每日一次至每日四次或以持續(xù)釋 放形式給出。對(duì)人類而言，總每日劑量可在約5毫克至約1,400毫克的范 圍內(nèi)，而在其它特定實(shí)施方案中，總?cè)辗┝吭诩s10毫克至約100毫克的 范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，適于口服施用的單位劑量形式，可包含約2 毫克至約1,400毫克化合物，該化合物視情況與固體或液體醫(yī)藥載體或稀 釋劑混合。本發(fā)明化合物可以適合所施與受試者的以治療所要治療癥狀的 任何量施用，其由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員參考相關(guān)教科書(shū)和文獻(xiàn)和/或利用常規(guī) 實(shí)驗(yàn)法確定(參閱，例如Remington, 77^ 5Wewce j/it//Vfl"/ce < /尸/^/tm"(^ (第9版，1995)。但是， 一般而言，當(dāng)本發(fā)明化合物以日劑量約O.l毫克 至約20毫克每千克動(dòng)物體重施用，優(yōu)選地以分劑量， 一天1至4次或呈持 續(xù)釋放形式給出時(shí)，得到滿意結(jié)果。
本發(fā)明以下列非限制性實(shí)施例得以更詳細(xì)地解釋。
前述為對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，并非解釋為其限制。本發(fā)明由下述權(quán)利要求 所界定，包括所述權(quán)利要求的等效事項(xiàng)。
權(quán)利要求
1、預(yù)防或治療選自病毒感染、敗血性休克、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及與超氧陰離子自由基、TNF-α或iNOS的超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向需要其的人或動(dòng)物施用治療有效量的式R-A-X的化合物，其中R為H、烷基、烯丙基、苯基、芐基或(CH2)mR4，其中m為0到6，且R4可為環(huán)結(jié)構(gòu)，A是X可為H、烯丙基、肉桂酰基、巴豆?；?CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中m為0到6、n為0至6，R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4為上述，且R5可為烷基、CN、COR8，或?yàn)檫x自由下列結(jié)構(gòu)組成的群組的結(jié)構(gòu)和其中Y可為O、S或N；R6和R7各自獨(dú)立地與如上文定義的R4相同，R8為烷基、與如上文定義的R4相同、或當(dāng)R5為上述結(jié)構(gòu)(IX-XVIII)時(shí)與R5相同。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物為納美芬。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述疾病為器官損傷的預(yù)防。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述器官損傷為肝損傷。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述器官損傷為腎臟損傷。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述器官損傷為肺損傷。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述疾病為與超氧陰離子自 由基、TNF-a或iNOS的超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述癌癥選自皮膚癌、小細(xì) 胞肺癌、睪丸癌、食管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、肝癌及前列腺癌。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述疾病為乙型肝炎或丙型 肝炎。
10、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述藥物組合物經(jīng)口施用。
11、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述藥物組合物經(jīng)腸胃 外施用。
12、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中化合物的治療作用并非 通過(guò)阿片劑受體介導(dǎo)。
13、 根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中式RAX的化合物與其 它治療劑聯(lián)合施用。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述其它化合物選自止痛劑、 麻醉劑、抗真菌劑、抗生素、消炎劑、驅(qū)腸蟲(chóng)劑、解毒劑、止吐劑、抗組 胺劑、抗高血壓劑、抗癡劑、抗微生物劑、抗精神病劑、解熱劑、防腐劑、 抗關(guān)節(jié)炎劑、抗結(jié)核劑、止咳劑、抗病毒劑、強(qiáng)心劑、瀉劑、化學(xué)治療劑、 類皮質(zhì)激素(類固醇)、抗抑郁劑、抑制劑、診斷助劑、利尿劑、酶制劑、 祛痰劑、激素、安眠劑、礦物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、類副交感神經(jīng)劑、鉀補(bǔ)充 劑、鎮(zhèn)靜藥、磺胺制劑、興奮劑、擬交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)定劑、抗泌尿感染劑、 血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、維生素、黃嘌呤衍生物等。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了納美芬及其衍生物用于治療病癥或疾病的方法，所述治療作用并非通過(guò)阿片劑受體介導(dǎo)。所述病癥和疾病包括病毒感染如乙型肝炎和丙型肝炎、器官損傷、敗血性休克、各種癌癥及和與超氧化物、TNF-α或iNOS超量產(chǎn)生有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D519/00GK101437516SQ200580037783
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2005年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月8日
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