專利名稱：性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物，即，通過性激素結(jié)合球蛋白抑制效果而能夠減輕、改善各種癥狀的組合物。
背景技術(shù)：
隨著老齡化社會(huì)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了醫(yī)療費(fèi)等增加、健康保險(xiǎn)制度露出破綻、財(cái)政壓力等一系列問題，不依賴藥物、通過飲食生活等生活習(xí)慣的改善維持健康不僅是老年人，也是各代人所追求的。
在以日本為代表的東亞各國，數(shù)千年前大豆就開始被攝取，是在維持健康方面有用的蛋白質(zhì)源。
近年，不斷有關(guān)于大豆中所含的異黃酮類與更年期癥狀、骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、乳腺癌、前列腺癌的相關(guān)關(guān)系的報(bào)告，作為對中老年人有益的食品成分而倍受關(guān)注(非專利文獻(xiàn)1)。
目前認(rèn)為，異黃酮類具有與內(nèi)源性雌激素競爭抑制、刺激性激素結(jié)合球蛋白(以下稱“SHBG”)生成、升高SHBG血中濃度的作用。而且，細(xì)胞試驗(yàn)已表明染料木黃酮能刺激SHBG的生成(非專利文獻(xiàn)2)。即，由于異黃酮類促進(jìn)SHBG的生成，增加的SHBG與內(nèi)源性雌激素結(jié)合抑制，從而改善上述癥狀。然而，臨床試驗(yàn)中并沒有證實(shí)該作用的實(shí)例，關(guān)于上述作用的機(jī)制還未得到證實(shí)。
非專利文獻(xiàn)1New Food Ind.，Vol.40，No.8，9-14，1998.
非專利文獻(xiàn)2Steroids，vol.58，July，301-304，1993.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，發(fā)現(xiàn)天然物質(zhì)來源的、即使添加入食品也具有高安全性的異黃酮類的新用途，并利用該物質(zhì)來提供改善各種癥狀的組合物。
鑒于上述問題，本發(fā)明人就人攝取大豆或苜蓿等豆科植物中富含的異黃酮類對血中激素等的影響這一問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異黃酮抑制了SHBG(過去認(rèn)為攝取異黃酮升高SHBG的血濃度)，而且，通過該作用，促進(jìn)了內(nèi)源性激素之一的雌二醇的分泌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮類中，能夠產(chǎn)生顯著效果的有效成分是大豆胚軸中富含的黃豆苷元類。
即，本發(fā)明公開了1.性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物，其以異黃酮類為有效成分。
2.上述1所述的抑制組合物，其中，異黃酮類至少含有1種或2種以上選自黃豆苷元類的異黃酮。
3.上述1所述的組合物，其中，有效成分的供給源是植物來源的異黃酮含有物。
4.上述3所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物中黃豆苷元類/染料木黃酮類的存在重量比為2以上。
5.上述4所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物來自大豆胚軸。
6.上述5所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物是來源于大豆胚軸的提取物或其精制物。
7.上述1所述的組合物，其中組合物是食品或制劑。
8.上述1所述的組合物，其是基于性激素結(jié)合球蛋白抑制作用、標(biāo)有健康標(biāo)識(shí)的食品或醫(yī)藥品。
9.異黃酮類在制備性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物中的應(yīng)用。
通過使用本發(fā)明的組合物，能夠抑制血中SHBG，由此，可以抑制與年齡增長伴隨的血中SHBG濃度的升高，從而能夠促進(jìn)雌二醇等內(nèi)源性激素向血中分泌?；谏鲜鲂Ч商峁┠軌蚱诖鞣N癥狀例如更年期癥狀的減輕、骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、脂質(zhì)代謝改善、腦功能改善等效果的組合物，該組合物能為維持現(xiàn)代人的健康作出巨大貢獻(xiàn)。


攝取IF片引起的更年期癥狀的改善效果的示意圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物的特征在于以異黃酮類作為有效成分。
本發(fā)明的異黃酮類在大豆、紅苜蓿、紅三葉草等植物中大量含有，并按其結(jié)構(gòu)分類。例如，可列舉以黃豆苷元為苷元骨架的黃豆苷元類(作為苷元體的黃豆苷元、葡萄糖以β鍵結(jié)合于苷元骨架的黃豆苷、官能團(tuán)與黃豆苷的葡萄糖部分鍵合的丙二酰黃豆苷·乙酰黃豆苷·琥珀酰黃豆苷等)、以染料木黃酮為苷元骨架的染料木黃酮類(染料木黃酮、染料木苷、丙二酰染料木苷、乙酰染料木苷、琥珀酰染料木苷等)、以黃豆黃素為苷元骨架的黃豆黃素類(黃豆黃素、黃豆黃苷、丙二酰黃豆黃苷、乙酰黃豆黃苷、琥珀酰黃豆黃苷等)、雞豆黃素A(biochanin A)、芒柄花黃素等。此外，還包括黃豆苷類的代謝產(chǎn)物牛尿酚，可以從中選出1種以上。
上述有效成分可以采用精制的純品，也可以采用由大豆、黑大豆、紅三葉草、苜蓿等植物原料作為供給源而制備成的植物來源的異黃酮含有物。作為植物來源的異黃酮含有物，為了更好地發(fā)揮有效成分的效果，更優(yōu)選黃豆苷元類/染料木黃酮類的存在重量比為2以上的含有物。具體可列舉來源于大豆中的大豆胚軸的含有物。使用異黃酮含有物時(shí)，對由上述豆科植物制備的方法無特殊限定，例如可以采用粉碎上述豆科植物的方法，或者采用以水或乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑或其混合物進(jìn)行提取的方法，進(jìn)一步地，可以采用通過吸附樹脂、離子交換樹脂等對其提取液進(jìn)行純化的方法、用有機(jī)溶劑通過液液分配進(jìn)行純化的方法。為了更好地發(fā)揮有效成分的效果，更優(yōu)選使用大豆胚軸來源的提取物或其精制物。
此外，可以自行進(jìn)行加工處理以便使本發(fā)明的有效成分具有各種特性。例如，為了提高溶解性，可利用環(huán)糊精對有效成分進(jìn)行包合，也可以使葡萄糖等可溶性糖類與有效成分以α鍵結(jié)合。此外，為了使所有的有效成分都變成苷元，也可以使β-糖苷酶作用，為了進(jìn)行所述酶反應(yīng)，可利用曲子、酵母、乳酸菌、納豆菌等進(jìn)行發(fā)酵。
本發(fā)明的組合物中有效成分的含量因組合物的形態(tài)、量而不同，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦O(shè)定。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以考慮每日組合物的攝取量來設(shè)定組合物中的含量，使得可以攝取每日有效成分的攝取量。例如，如果設(shè)每日有效成分的攝取量為10mg，每日組合物的攝取量為100g，則組合物中有效成分的含量為0.01重量％即可。
根據(jù)需要，本發(fā)明的組合物中可以并用蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖質(zhì)、食物纖維、低聚糖、氨基酸、肽、礦物質(zhì)、維生素、兒茶酸、銀杏葉、花色素苷、γ-氨基丁酸、L-肉毒堿、α-硫辛酸、大豆皂苷等皂苷類等來源于動(dòng)植物的有用成分；酵母提取物、聚谷氨酸、納豆菌末、乳酸菌末等來源于微生物的有用成分；或者含大量輔酶Q10等輔酶、酶的原料。
本發(fā)明的組合物是食品或者制劑，為制劑的情況下，可以制成各種給藥形式的制劑。即，口服給藥情況下，可以做成片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑或丸劑等固體制劑，或者以溶液、乳劑或懸浮液等液體制劑的形式等給藥。此外，非口服給藥情況下，可以以注射液或栓劑等形式給藥。制備這些制劑時(shí)，可以并用制劑化允許使用的添加劑，例如，賦形劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、香料、張度調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑等，使其制劑化。
本發(fā)明的組合物為食品的情況下，可以配合在作為普通食品形態(tài)的清涼飲料、乳制品、豆乳、發(fā)酵豆乳、大豆蛋白飲料、豆腐、納豆、油炸豆腐(油揚(yáng)げ)、略微炸一層的油豆腐塊(厚揚(yáng)げ)、油炸豆腐(がんもどき)、漢堡包、肉丸、干炸食品、ナグツト、各種副食品、烤點(diǎn)心、谷類、糖、口香糖等點(diǎn)心類、餅(タブレツト)、面包類、米飯類等各種食品中。進(jìn)一步地，由于能夠很容易地測定食品中有效成分(異黃酮類)的含量，因此，可以將其作為有效成分(相關(guān)成分)，用于在食品的包裝、宣傳手冊等上注明具有性激素結(jié)合球蛋白抑制帶來的各種功能、效果的健康用途的食品(特定保健食品等)。
所得的性激素結(jié)合球蛋白抑制劑、食品的有效攝取量因使用目的、使用對象、形態(tài)而不同。人用情況下，通常每日可以攝取有效成分10～500mg左右，1次或分多次使用。多數(shù)醫(yī)藥品攝取超過適當(dāng)量既可能發(fā)生安全性問題，與此相對，由于本發(fā)明的有效成分可以使用來源于天然植物的含有物，所以，從安全性觀點(diǎn)來看，攝取量的上限幾乎沒問題。
以下是本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受其限定。
實(shí)施例〔實(shí)施例1〕(性激素結(jié)合球蛋白抑制片的制備)(異黃酮含有物的制備)
根據(jù)日本專利第3191799號(hào)的方法，如下操作從大豆胚軸制備異黃酮含有物。即，對大豆胚軸進(jìn)行干熱加熱之后，通過水浸漬除去不需要的多糖類，然后，用熱水提取，得到大豆胚軸提取液。利用噴霧干燥機(jī)使其粉末化，得到異黃酮含有物。所得的異黃酮含有物的黃豆苷元類/染料木黃酮類比為3.8。此外，黃豆苷元類和染料木黃酮類的合計(jì)含量相對于含有物干燥重量為5.3％。包括黃豆黃素類的總異黃酮含量為8.3％。
(試驗(yàn)樣品的制備)將上述異黃酮含有物制備成試驗(yàn)用片。將異黃酮含有物與乳糖混合，使相對于總原料1g，異黃酮含有物以總異黃酮苷元量計(jì)為7mg，然后壓片，使1粒為0.285克，作成試驗(yàn)用片。以20粒/日攝取該片，則相當(dāng)于，每日異黃酮苷元的量為40mg、總異黃酮量為68mg。
(比較例1)(安慰劑片的制備)作為對照用的安慰劑片是將實(shí)施例1的異黃酮含有物換成乳糖制成的。
(試驗(yàn)方法)以45名絕經(jīng)期的女性以及13名未絕經(jīng)的女性為對象，用實(shí)施例1所得的本發(fā)明的片劑(IF片)(相當(dāng)于每日異黃酮苷元量為40mg、黃豆苷元類的異黃酮苷元量為27mg)和比較例1所得的安慰劑片進(jìn)行介入試驗(yàn)。試驗(yàn)采用了IF片和安慰劑片各攝取4周的雙盲交叉試驗(yàn)。在介入前(基線，baseline)、4周后、8周后進(jìn)行更年期癥狀的測定、尿檢和采血。并讓她們記錄片劑的攝取情況等?；€、IF片及安慰劑攝取期間所采血液用于激素濃度的測定。利用DELIFIA，通過熒光免疫分析法(flouoroimmunometric assay)對激素(雌二醇、孕酮、黃體激素、卵泡刺激激素、催乳激素、SHBG)進(jìn)行測定。更年期癥狀的指標(biāo)采用簡化更年期指數(shù)(simplified menopausal index)(SMI)。
(試驗(yàn)結(jié)果)如表1所示，只有絕經(jīng)期的女性通過攝取IF片相對于介入前SHBG的增加得到抑制，另一方面，血清雌二醇濃度顯著增加。而對于未絕經(jīng)女性，未見雌二醇的增加，SHBG相對于介入前也未增加。對其它內(nèi)源性激素?zé)o影響。此外，關(guān)于攝取IF片對絕經(jīng)期女性更年期癥狀的影響，如圖1所示，通過攝取IF片與介入前對比，絕經(jīng)期女性的更年期癥狀顯著改善(p＜0.05)，在更年期癥狀中對熱潮紅特別有效?？梢哉J(rèn)為該效果與異黃酮類通過SHBG抑制作用促進(jìn)雌二醇分泌相關(guān)。
(表1)攝取IF片對血中SHBG及雌二醇濃度的影響

絕經(jīng)期女性45名a相對于介入前有顯著差異(p＜0.05)b相對于安慰劑有顯著差異(p＜0.05)以上結(jié)果表明異黃酮是血中SHBG抑制及雌二醇分泌促進(jìn)的有效成分。此外，該試驗(yàn)表明，在異黃酮中黃豆苷元類的異黃酮是有效成分。
權(quán)利要求
1.性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物，其以異黃酮類為有效成分。
2.權(quán)利要求1所述的抑制組合物，其中，異黃酮類至少含有1種或2種以上選自黃豆苷元類的異黃酮。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，有效成分的供給源是植物來源的異黃酮含有物。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物中黃豆苷元類/染料木黃酮類的存在重量比為2以上。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物來源于大豆胚軸。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中，植物來源的異黃酮含有物是來源于大豆胚軸的提取物或其精制物。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，組合物為食品或制劑。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其是基于性激素結(jié)合球蛋白抑制作用，標(biāo)有健康標(biāo)識(shí)的食品或醫(yī)藥品。
9.異黃酮類在制備性激素結(jié)合球蛋白抑制組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)天然物質(zhì)來源的、即使添加入食品安全性也高的異黃酮類的新用途，由此提供在改善各種癥狀方面有用的組合物。發(fā)現(xiàn)大豆或苜蓿等豆科植物中富含的異黃酮類抑制SHBG，由于該作用促進(jìn)了內(nèi)源性激素雌激素之一的雌二醇的分泌。
文檔編號(hào)C07D311/36GK101031292SQ20058003313
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者渡邊昌, 荒木秀雄 申請人:不二制油株式會(huì)社