專利名稱：那格列胺結晶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為糖尿病治療藥有用的N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯基丙氨酸(通用名那格列胺，以下稱為那格列胺)的制備方法，更詳細地說涉及那格列胺的工業(yè)上有利的結晶法。
背景技術：
已知那格列胺經口給予時表現(xiàn)出優(yōu)良的降血糖作用，作為糖尿病治療藥是有用的(特公平4-15221號公報)。
還已知那格列胺具有多晶型，其中H型結晶是有用的(參看專利第2508949號公報)。
然而，為了合成那格列胺，當使反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在酮系溶劑與水的混合溶劑中反應，通過特許第2508949號公報所述的方法從反應液中析出H型結晶時，析出的結晶較??；在分離過濾該結晶時，如果使用可用于工業(yè)規(guī)模的裝置，則要用較長時間才能完成分離，存在不實用的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供從反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸反應得到的含那格列胺的反應液中析出工業(yè)上能分離的結晶的方法。
為了解決上述課題，本發(fā)明者們進行了深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)通過用酮系溶劑和水的混合溶劑作為反應溶劑，在中和所述反應液后，選擇結晶溫度范圍和/或酮系溶劑與水的混合比，能夠析出可以工業(yè)規(guī)模過濾的結晶，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供如下制備那格列胺結晶的方法在堿的存在下，使反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在酮系溶劑和水的混合溶劑中反應，向所得含有那格列胺的反應液中添加酸使其成為酸性，將溫度調整至58-72℃，酮系溶劑濃度調整至大于8％重量但小于22％重量，進行結晶。
本發(fā)明還提供由該制備方法得到的那格列胺結晶。
本發(fā)明的結晶操作對象，即含那格列胺的反應液是由下述操作得到的反應液將D-苯基丙氨酸溶解于氫氧化鉀等堿性水溶液中，添加酮系溶劑，之后緩慢添加反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯，進行Schotten-Baumann反應，在反應結束后，添加酸使其呈酸性。
反應中所用的D-苯基丙氨酸可如下獲得將通過合成法得到的DL-苯基丙氨酸例如乙?；?，合成N-乙酰基-DL-苯基丙氨酸，將其經?；D移酶分解得到未反應的N-乙?；?D-苯基丙氨酸，再將該N-乙酰基-D-苯基丙氨酸合成性水解。除此之外，也可以將發(fā)酵法得到的L-苯基丙氨酸外消旋化，合成DL-苯基丙氨酸，然后通過與上述相同的方法合成。
反應中所用的反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯可通過使相應的羧酸即反式-4-異丙基環(huán)己烷羧酸與例如氯化磷反應制得(參照特開平7-17899號公報)。除此以外，還可以通過使用與亞硫酰氯反應等由羧酸合成酰氯的通常方法合成。
在上述Schotten-Baumann反應中，反應物D-苯基丙氨酸和反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯的摩爾比為0.5∶1至2∶1，優(yōu)選0.9∶1至1.5∶1。當D-苯基丙氨酸和反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯在反應中的濃度分別在上述比例內的情況下，若換算為D-苯基丙氨酸濃度，則優(yōu)選2％重量至15％重量。
為了抑制副反應，反應溫度不超過20℃，優(yōu)選不超過15℃。
優(yōu)選堿為氫氧化鉀，但也可以使用氫氧化鈉等堿金屬、其他堿性物質。特別是在反應中保持反應液的pH為10-13.9較好。也可以在反應中向反應液中添加堿性試劑使pH保持在該范圍內。
用于上述Schotten-Baumann反應和從反應液中結晶的操作的酮系溶劑，可以使用丙酮、丁酮等。從結晶、分離后，回收溶劑這一點考慮，優(yōu)選反應時的溶劑與結晶時的溶劑相同，從反應時的反應收率、處理來考慮，最優(yōu)選丙酮。
水與酮系溶劑的比(重量比)為10∶1至0.5∶1，從收率的觀點來看，優(yōu)選6∶1至1∶1。通常，從使反應進行來考慮，酮系溶劑在本反應中是必須的。然而，若反應中大量使用丙酮，則生成副產物的比例高，因此優(yōu)選抑制反應時所用酮系溶劑的量。
為了從目的Schotten-Baumann反應結束后得到的反應液中獲取目的那格列胺結晶，可以向反應液中加入酸，在酸性條件下結晶。作為向反應液中加入的酸，只要能使反應液呈酸性，可以使用鹽酸、硫酸等，優(yōu)選鹽酸。結晶液的pH為酸性即可，優(yōu)選pH不超過2，更優(yōu)選pH不超過1.5。
為了達到本發(fā)明的目的即析出過濾性良好的結晶，需要調整所得反應液中酮系溶劑的濃度。由于如上所述向反應液中添加酸，為了使結晶液體達到目標酮系溶劑濃度，通常需要向反應液中加入酮系溶劑。另外，也可向反應液中加入酸或者向酸中加入反應液?？梢栽谟盟崾雇等軇┏仕嵝院筇砑?，也可以在加入酮系溶劑后加入酸。
由于上述原因，反應中酮系溶劑與水的比率通常低于在本發(fā)明的結晶操作時所需的全酮系溶劑的比率。因此，在實施本發(fā)明時，多數(shù)情況下優(yōu)選中和反應液后追加酮系溶劑來調整酮系溶劑的濃度。
結晶操作通過如上所述根據(jù)需要將酮系溶劑的濃度調整至大于8％重量小于22％重量，優(yōu)選12-16％重量，將結晶溫度設定為58-72℃的范圍而析出結晶。也可以在將結晶溫度設定為目標溫度后，添加晶種。結晶可以是攪拌結晶，也可以是靜置結晶，攪拌結晶在結晶后的操作容易。
在本發(fā)明中，若酮系溶劑的濃度超過8％重量，小于22％重量，則所析出結晶的過濾性好，可以工業(yè)規(guī)模在短時間內進行過濾。
若結晶溫度為58℃-72℃，則所析出結晶的過濾性好，可以工業(yè)規(guī)模在短時間內進行過濾。
最優(yōu)選在反應液中酮系溶劑的濃度為10-20％重量下進行反應，之后中和，向反應液中添加酮系溶劑，使反應液中酮系溶劑的濃度達到12-16％重量而結晶析出。
結晶時的結晶時間(結晶成熟時間)為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至3小時。
根據(jù)本發(fā)明方法中規(guī)定的溫度和酮系溶劑的比率進行結晶，與以往的結晶一樣，析出多個針狀結晶集合成束形成的結晶，但可以得到與以往的結晶相比結晶生長得更大、具有沉淀性的平均長徑1mm-5mm、平均短徑0.1mm-0.5mm的過濾性好的結晶。
析出的結晶可以通過離心分離器與母液溶劑進行分離。
本發(fā)明所得到的結晶，特別是在使用可用于工業(yè)規(guī)模的分離器進行分離時，可以在短時間內完成過濾，同時可以得到過濾后附著母液少的結晶，有效地得到高純度的結晶。
由上述方法得到的那格列胺結晶在實際地用作醫(yī)藥品的原料時，可以通過例如專利第2508949號公報中記載的方法等進行重結晶而進一步純化。
具體實施例方式
以下通過實施例和比較例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下述實施例。
實施例1將24.36g D-苯基丙氨酸溶解于155g水和93.9g 10％重量的KOH水溶液中，加入70.4g丙酮。用1.5小時向該溶液中添加22.77g反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯。在此期間添加71.8g 10％重量的KOH水溶液，使反應液的pH保持在13.7-14.3，并且進行冷卻使溫度保持在不超過15℃，得到438.2g含那格列胺的?；磻?。
為了調整濃度，向所得?；磻旱囊徊糠?202.5g)中加入12.6ml水和11.0g丙酮，之后用1.5小時添加12.0g 35％重量的HCl水溶液和60.2g水的混合液。將所得的結晶淤漿(丙酮濃度14.6％重量)在66℃攪拌過夜，淤漿具有沉淀性，停止攪拌分離沉淀的結晶，用顯微鏡進行觀察，發(fā)現(xiàn)得到針狀結晶成為束狀的結晶。這些集合晶體的大小為平均寬約0.2mm，長約2mm。將所得結晶用粉末X射線進行分析，確認存在8.0°、13.1°、19.6°、19.9°(2θ)的衍射峰，確認為H型結晶。
比較例1將通過與實施例1同樣操作得到的酰化反應液在丙酮濃度8％重量、45℃下攪拌過夜進行結晶。所得淤漿沒有沉淀性，用顯微鏡進行觀察，發(fā)現(xiàn)雖然針狀結晶形成束狀，但與實施例1得到的結晶相比各個針狀結晶較小，且集束程度較低。這些集合晶體的大小為平均寬約0.02mm，長約0.1mm。
比較例2將與實施例1同樣操作得到的?；磻旱谋獫舛日{整至22％重量，在73℃下攪拌過夜，但所述混合物為油的形式，沒有結晶。
實施例2-11及比較例3-13以下，改變實施例1中的丙酮濃度和結晶溫度，進行與實施例1同樣的反應和結晶操作，得到實施例2-11及比較例3-13的各淤漿，觀察結晶的沉淀狀態(tài)，進一步用顯微鏡觀察所得結晶。
實施例12(分離性評價1丙酮濃度14％，結晶溫度65℃)使用容量2KL的反應結晶罐，按與實施例1同樣的比例使用38.14kg D-苯基丙氨酸、40.1kg反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和相應量的水、10％重量的KOH水溶液、丙酮進行?；磻?，得到728kg含有那格列胺的?；磻骸Ｏ?49L水和45.1kg 35％重量的HCl水溶液的混合液中添加上述得到的反應液，再添加62L丙酮，將總丙酮濃度調整至14.4％重量，在63-65℃下攪拌17小時而成熟后，冷卻至30℃。將所得淤漿在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)針狀結晶為凝集的狀態(tài)。將總共約1200L的淤漿分3次，每次約400L用籃直徑為36英寸的離心分離機進行固液分離。在對淤漿進行固液分離后，分別用150L的水洗滌分離機內的結晶。從注入洗滌水后到濾液不再流出平均需要16分鐘。
3次分離得到的濕結晶的總重量為104.9kg，該結晶在105℃、2小時下的平均干燥損失為35.9％。
比較例14(分離性評價2丙酮濃度8％重量，結晶溫度45℃)使用與實施例12相同的設備，按同樣的規(guī)模對D-苯基丙氨酸進行酰化反應，得到728kg含有那格列胺的酰化反應液。將其丙酮濃度調整至8％重量，在45℃下攪拌17小時而成熟后，冷卻至30℃。
將所得淤漿在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)雖然結晶為針狀結晶，但幾乎沒有凝集。
將總共約1200L的淤漿分4次，每次約300L用離心分離機進行固液分離。分別用110L的水洗滌分離得到的結晶。從注入洗滌水后到濾液不再流出平均需要30分鐘。
3次分離得到的濕結晶的總重量為162.3kg，該結晶的平均干燥損失為60.8％。
實施例2-11及比較例3-13的各結果概括在表1中。
表1

由以上實施例和比較例的結果可以看出，通過使用本發(fā)明的結晶制備方法中的結晶條件使結晶析出，可以生成過濾性好的結晶，在工業(yè)規(guī)模制備的情況下也能夠有效地從反應液中分離那格列胺結晶。
權利要求
1.那格列胺結晶的制備方法，該方法包括將含有那格列胺的反應混合物添加到酸中使其成為酸性，該反應混合物是通過在堿的存在下，使反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在酮系溶劑和水的混合溶劑中反應得到的；向所得混合物中添加酮系溶劑進一步將酮系溶劑濃度調整至大于8％重量但小于22％重量，并且將混合物溫度調整至58-72℃，進行那格列胺結晶。
2.權利要求1的方法，其中所述酮系溶劑為丙酮。
3.權利要求2的方法，其中在所述反應混合物中的丙酮濃度為12-16％重量。
4.權利要求1的方法，其中所述結晶為H型結晶。
5.那格列胺的H型結晶的制備方法，該方法包括將含有那格列胺的反應混合物添加到酸中使其成為酸性，該反應混合物是通過在堿的存在下，使反式-4-異丙基環(huán)己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在丙酮和水的混合溶劑中反應得到的；向所得混合物中添加丙酮進一步將丙酮濃度調整至大于8％重量但小于22％重量，并且將混合物溫度調整至58-72℃，進行那格列胺結晶。
6.權利要求5的方法，其中在所述結晶的反應混合物中的丙酮濃度為12-16％重量。
7.根據(jù)權利要求1的方法制得的那格列胺結晶，其中所述結晶的平均長徑為1mm或更多，平均短徑為0.1mm或更多。
8.根據(jù)權利要求5的方法制得的那格列胺的H型結晶，其中所述結晶的平均長徑為1mm或更多，平均短徑為0.1mm或更多。
9.權利要求7的結晶，其中所述那格列胺結晶為凝集的那格列胺針狀結晶。
10.權利要求9的結晶，其中所述凝集的那格列胺針狀結晶的平均長徑為1mm-5mm，平均短徑為0.1mm-0.5mm。
11.權利要求8的結晶，其中所述那格列胺的H型結晶為凝集的那格列胺針狀結晶。
12.權利要求11的結晶，其中所述凝集的那格列胺針狀結晶的平均長徑為1mm-5mm，平均短徑為0.1mm-0.5mm。
全文摘要
本發(fā)明提供那格列胺結晶的制備方法，該方法包括在堿的存在下，使反式－4－異丙基環(huán)已基碳酰氯和D－苯基丙氨酸在酮系溶劑和水的混合溶劑中反應，向所得含有那格列胺的反應液中添加酸使其成為酸性，將溫度調整至58－72℃，酮系溶劑濃度調整至大于8％重量但小于22％重量，進行結晶。該制備方法是那格列胺的工業(yè)上有利的結晶法。
文檔編號C07C233/63GK1769263SQ20051011885
公開日2006年5月10日 申請日期2001年10月16日 優(yōu)先權日2000年10月18日
發(fā)明者高橋大輔, 西誠一, 高橋里次 申請人:味之素株式會社