專利名稱：一種s－三環(huán)內(nèi)酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種S-三環(huán)內(nèi)酯的制備方法，該化合物是制備喜樹堿類化合物的重要中間體。
背景技術(shù)：
喜樹堿是一種五環(huán)的生物堿，在20世紀(jì)60年代早期由Wall等人從喜樹中提取出來的。該化合物作為一種抗癌化學(xué)物質(zhì)，由于其在動物試驗(yàn)中表現(xiàn)出的對白血病及其它各種惡性腫瘤很強(qiáng)的抑制活性而很快引起人們的注意。1985年Hsiang等發(fā)現(xiàn)喜樹堿的抗腫瘤活性是通過作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而使喜樹堿的研究進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I是生物體內(nèi)廣泛存在的必需酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)，因此拓?fù)洚悩?gòu)酶I已成為設(shè)計(jì)新型抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)，美國國立癌癥研究所(NCI)已將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為癌癥化療的分子靶位，現(xiàn)在僅確定喜樹堿及其衍生物。
喜樹堿的水溶性極差，人們曾試圖使內(nèi)酯環(huán)水解成羧酸鈉鹽，但其抗腫瘤活性大大降低，副反應(yīng)確增強(qiáng)。喜樹堿作用機(jī)制研究表明其內(nèi)酯環(huán)是其抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)，喜樹堿在與拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用過程中內(nèi)酯環(huán)打開，?；c拓?fù)洚悩?gòu)酶中的親核部分結(jié)合，使拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性受到抑制。研究還表明內(nèi)酯環(huán)的光學(xué)結(jié)構(gòu)對其藥理活性影響較大，(20S)-喜樹堿的抗腫瘤活性是(20R)-喜樹堿的20倍。
近年來在尋找高效、低毒的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑方面已取得重要進(jìn)展，相繼有一系列喜樹堿半合成衍生物進(jìn)入臨床應(yīng)用或臨床研究階段。最近上市的依立替康和拓?fù)涮婵邓苄院谩⒖鼓[瘤活性高且毒副作用降低。其它幾種喜樹堿衍生物目前在臨床試驗(yàn)階段，包括9-氨基喜樹堿(9-aminocamptothecin)和9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecin)主要用于治療白血病、肺癌(包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌)。
1 喜樹堿； R1＝H，R2＝H，R3＝H2 10-羥基喜樹堿； R1＝H，R2＝H，R3＝OH3 拓?fù)涮婵担? R1＝(CH3)2NCH2，R2＝H，R3＝H4 SN-38； R1＝CH3CH2，R2＝H，R3＝OH5 9-硝基喜樹堿； R1＝H，R2＝NO2，R3＝H6 9-氨基喜樹堿； R1＝H，R2＝NH2，R3＝H
喜樹堿構(gòu)效關(guān)系顯示，喜樹堿分子與酶或酶-DNA復(fù)合物的不對稱受體部位嵌合程度與其抗腫瘤活性相關(guān)。由于喹啉環(huán)特定的定位作用，在現(xiàn)有喜樹堿結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上修飾尋求新衍生物，用于抗腫瘤活性篩選變得越來越困難。因而全合成途徑獲得是喜樹堿衍生物意義顯得十分重要，目前正在臨床研究的洛托替康(lurtotecan，GI-147211)和依喜替康(exatecan，DX-8951a)則是通過全合成得到的水溶性喜樹堿衍生物。
8.洛托替康(lurtotccan，GI 147211)9.依喜替康(Exatecan，DX 8951a)我國對喜樹堿的研究比較早，特別是在喜樹堿、10-羥基喜樹堿天然資源開發(fā)利用方面已走在世界前列。由于喜樹堿的天然資源有限，無法滿足日益增長的臨床需求，因而全合成喜樹堿類衍生物的意義顯得尤為重要。早在上世紀(jì)70年代我國已經(jīng)全合成外消旋10-羥基喜樹堿及10-甲氧基喜樹堿，但一直沒有報(bào)道具有光學(xué)活性的喜樹堿類化合物全合成研究。
從合成策略上講，具有五環(huán)結(jié)構(gòu)的喜樹堿衍生物由于其建環(huán)次序的不同其全合成方法多種多樣。由于喜樹堿衍生物結(jié)構(gòu)變化集中在喹啉環(huán)上(即AB環(huán))，因此由A環(huán)與CDE環(huán)拼合而成五環(huán)結(jié)構(gòu)的喜樹堿衍生物的全合成方法具有其它方法無可替代的積極作用。
洛托替康和依喜替康均由該方法全合成的水溶性較好的喜樹堿衍生物。因此通過全合成途徑獲得喜樹堿衍生物，為制備高效、低毒的喜樹堿類抗腫瘤藥物提供了光明的前景。
在喜樹堿全合成中，CDE環(huán)片斷的合成一直是喜樹堿衍生物全合成的研究重點(diǎn)，其合成方法主要有二種，Wanii等選擇以氰乙酰胺、草酸二乙酯合成喜樹堿CD環(huán)，繼而合成外消旋三環(huán)內(nèi)酯，再用R-苯乙胺衍生化，分離出S-三環(huán)內(nèi)酯。該方法制備的S-三環(huán)內(nèi)酯的光學(xué)純度不高(95％左右)，其合成路線如下 另一方法則是Ejima等以取代D-脯氨酸為立體控制單元，進(jìn)行非對映體乙基化反應(yīng)合成具有旋光性中間體，繼而合成S-三環(huán)內(nèi)酯。由于羥基的同碳原子進(jìn)行乙基化反應(yīng)，因此該方法的收率較底，其合成路線如下 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種S-三環(huán)內(nèi)酯的制備方法，S-苯乙胺作為立體控制單元，在酯羰基的α位氧化生成具有S構(gòu)型的羥基。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明以S-苯乙胺作為立體控制單元，在酯羰基的α位氧化生成具有S構(gòu)型的羥基，因此該方法光學(xué)純度高，合成路線短，成本低，收率高。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1化合物(式3)的制備 化合物(式2)5g(172mmol)，S-苯乙胺30ml，氮?dú)庀录訜?5℃反應(yīng)20h，多余的苯乙胺高真空蒸去，得到糖漿狀物，異丙醇重結(jié)晶得化合物(式3)5.6g，mp189～192，收率79％。
實(shí)施例2化合物(式4)的制備 化合物(式3)10g(243mmol)，無水甲醇150ml，無水碳酸鉀15g，在室溫?cái)嚢柘峦ㄑ鯕夥磻?yīng)2h，減壓濃縮甲醇至干，加冰水200ml，過濾，異丙醇重結(jié)晶得化合物(式4)7.6g，mp165～168℃，收率73％實(shí)施例3S-三環(huán)內(nèi)酯(式1)的制備 化合物(式4)4.3g(100mmol)，二氯甲烷200ml，2M硫酸200ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，分出有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，干燥，回收二氯甲烷至干，異丙醇重結(jié)晶得S-三環(huán)內(nèi)酯(式1)1.5g，mp172～174℃，[α]D15+115.6°(C＝0.5，氯仿)，收率57％。
權(quán)利要求
1.一種S-三環(huán)內(nèi)酯(式1)的制備方法， 其特征在于通過式2與S-苯乙胺反應(yīng)制得式3， 式3經(jīng)氧化反應(yīng)制得式4， 式4經(jīng)水解、環(huán)合反應(yīng)制得式1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種S－三環(huán)內(nèi)酯的制備方法，以S－苯乙胺作為立體控制單元，在酯羰基的α位氧化生成具有S構(gòu)型的羥基。該化合物是制備喜樹堿類抗癌藥的重要中間體。
文檔編號C07D491/00GK1680381SQ20051003767
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者蘇國強(qiáng), 郭滌亮, 朱蘭 申請人:江蘇省藥物研究所