專利名稱：坎地沙坦西酯的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括三苯甲基坎地沙坦西酯的制備。本發(fā)明也包括通過使用至少一種有機(jī)溶劑和/或至少一種有機(jī)酸將三苯甲基坎地沙坦西酯(TCC)去保護(hù)，從而制備坎地沙坦西酯。本發(fā)明包括結(jié)晶和重結(jié)晶坎地沙坦西酯。
背景技術(shù)：
坎地沙坦為活性、長效的選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑?？驳厣程狗细呋钚缘囊?，但當(dāng)口服時在體內(nèi)吸收差。為了克服吸收差，開發(fā)了前藥坎地沙坦西酯。在胃腸道吸收期間，坎地沙坦西酯迅速且完全水解成坎地沙坦。坎地沙坦的化學(xué)名稱為2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸。坎地沙坦西酯的化學(xué)名為(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基酯?？驳厣程刮黪榘咨令惏咨勰?，微溶于水和甲醇。盡管坎地沙坦西酯分子的酯部分含不對稱中心，但坎地沙坦西酯以外消旋混合物出售。
坎地沙坦 坎地沙坦西酯 C24H20N6O3C33H34N6O6440.46 610.66440.159688 610.253983C 65.45％ H 4.58％ N 19.08％ O 10.90％ C 64.91％ H 5.61％ N 13.76％ O 15.72％血管緊張素I在由血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE，激酶II)催化的反應(yīng)中形成血管緊張素II。血管緊張素II為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要加壓物質(zhì)，具有諸多效果，包括收縮血管、刺激醛固酮合成和釋放、強(qiáng)心和鈉的腎臟重吸收。盡管人的水合狀態(tài)、鈉攝取和其它生理變化是波動的，但血管緊張素II幫助維持恒定的血壓。血管緊張素II也執(zhí)行調(diào)節(jié)任務(wù)，如通過腎臟抑制鈉的排泄，抑制去甲麻黃堿的再攝取，刺激醛固酮的生物合成。坎地沙坦通過選擇性阻斷血管緊張素II與許多組織如血管平滑肌和腎上腺中AT1受體的結(jié)合，而阻斷血管緊張素II的血管收縮作用和醛固酮分泌作用。通過抑制血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合，坎地沙坦破壞由AT1受體介導(dǎo)的血管收縮。已發(fā)現(xiàn)阻斷血管緊張素II所致血管收縮有利于高血壓患者。美國食品和藥品管理局已批準(zhǔn)坎地沙坦單獨用于治療高血壓，或與其它抗高血壓藥聯(lián)合使用。
美國專利第5,196,444號公開制備實施例7，通過將2-乙氧基-1-[[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸的DMF溶液與碳酸環(huán)己基-1-碘乙基酯反應(yīng)，形成三苯甲基坎地沙坦西酯，并且用鹽酸甲醇溶液去保護(hù)形成坎地沙坦西酯，從而形成2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基酯。
美國專利第5,578,733號公開于基本上無水的條件下使用無機(jī)酸將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案包括用于制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法，該方法包括于低沸點的有機(jī)溶劑中將三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基(cilexetil)鹵化物和至少一種堿反應(yīng)，形成三苯甲基坎地沙坦西酯；以及分離三苯甲基坎地沙坦西酯。該方法還可包含加入至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在用于制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法中，低沸點有機(jī)溶劑的沸點小于約140℃。
用于制備坎地沙坦西酯的方法包括制備三苯甲基坎地沙坦西酯的步驟，該步驟包括于低沸點有機(jī)溶劑中將三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基鹵化物和至少一種堿反應(yīng)，形成三苯甲基坎地沙坦西酯。
本發(fā)明的另一個實施方案包括合成坎地沙坦西酯的方法，該方法包括提供三苯甲基坎地沙坦西酯；在至少一種有機(jī)溶劑中將三苯甲基坎地沙坦西酯與至少一種有機(jī)酸反應(yīng)，形成坎地沙坦西酯；分離粗坎地沙坦西酯。
本發(fā)明的一個實施方案包括用于合成坎地沙坦西酯的方法，該方法包括提供三苯甲基坎地沙坦西酯；在無酸的甲醇存在下，將三苯甲基坎地沙坦西酯混合；分離粗坎地沙坦西酯。
本發(fā)明的另一個實施方案包括使用具有至少兩種溶劑的溶劑系統(tǒng)將粗坎地沙坦西酯結(jié)晶，得到晶狀坎地沙坦西酯；并將晶狀坎地沙坦西酯重結(jié)晶。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個實施方案包括合成三苯甲基坎地沙坦西酯的方法，該方法在堿和低沸點有機(jī)溶劑的存在下，使三苯甲基坎地沙坦與環(huán)庚塞基鹵化物反應(yīng)。該反應(yīng)可任選在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。環(huán)庚塞基鹵化物優(yōu)選為環(huán)庚塞基氯。本發(fā)明的另一個實施方案包括將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)形成坎地沙坦西酯的方法，該方法在基本上無水的有機(jī)溶劑的存在下，任選加入水，使用至少一種有機(jī)酸。本發(fā)明的另一個實施方案包括在水性溶劑的存在下，使用至少一種無機(jī)酸將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)形成坎地沙坦西酯的方法。本發(fā)明的另一個實施方案包括在無酸的甲醇存在下，將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)形成坎地沙坦西酯的方法。該方法任選還可包括坎地沙坦西酯的結(jié)晶和重結(jié)晶。
用于合成三苯甲基坎地沙坦西酯的方法一般包括于足夠溫度下，在低沸點有機(jī)溶劑中，使三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基鹵化物和至少一種堿反應(yīng)足夠的時間，并分離三苯甲基坎地沙坦西酯。環(huán)庚塞基鹵化物優(yōu)選為環(huán)庚塞基氯。該方法最好使用低沸點有機(jī)溶劑，該溶劑比先前用于合成的溶劑更易從產(chǎn)品混合物中除去且對環(huán)境更安全。然而，不受理論束縛，可認(rèn)為在本發(fā)明的一些方法中，堿可以是不溶于低沸點有機(jī)溶劑，并可形成兩相系統(tǒng)。因為反應(yīng)可在兩相間的界面處發(fā)生，所以使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)可大大增加這種界面反應(yīng)的速度。
在該方法中使用的溶劑為具有低沸點的溶劑。低沸點有機(jī)溶劑一般具有小于約140℃的沸點，優(yōu)選沸點小于約120℃。或者，低沸點有機(jī)溶劑為沸點約140℃至約70℃的藥學(xué)上可接受的低沸點有機(jī)溶劑，優(yōu)選沸點為約120℃至約80℃。溶劑一般包括但不限于脂族烴溶劑、芳族溶劑或醚中的至少一種。在優(yōu)選的實施方案中，一種溶劑可為沸點為81℃-82℃的乙腈，或者沸點為110℃的甲苯。相反，在先有技術(shù)中所使用溶劑如二甲基甲酰胺的沸點為153℃。然而，如果在本發(fā)明反應(yīng)中使用DMF，則反應(yīng)溫度可為約50℃至約55℃，而不是回流溫度。
反應(yīng)中的堿可為至少一種無機(jī)堿或有機(jī)堿。反應(yīng)中使用的無機(jī)堿包括但不限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸銀。反應(yīng)中使用的有機(jī)堿包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基-嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。堿優(yōu)選為碳酸鉀。
已知幾類化合物能用作相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨化合物和化合物，僅提到兩種。相轉(zhuǎn)移催化劑包括但不限于至少一種以下相轉(zhuǎn)移催化劑溴化四丁基銨、TEBA、四丁基硫酸氫銨、氯化三辛基甲基胺、氯化芐基三乙基銨、溴化十六烷基三甲基銨、溴化十六烷基吡啶、氯化N-芐基奎寧、氯化四-正丁基銨、氫氧化四-正丁基銨、碘化四-正丁基銨、氯化四-乙基銨、溴化芐基三丁基銨、溴化芐基三乙基銨、氯化十六烷基三乙基銨、氯化四甲基銨、氯化十六烷基三甲基銨或氯化辛基三甲基銨。相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選包括但不限于溴化四丁基銨、TEBA、氯化三辛基甲基銨或四丁基硫酸氫銨中至少一種。相轉(zhuǎn)移催化劑或者可購買到，或者可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地合成。例如氯化三辛基甲基銨，一般稱為Aliquat336，由美國威斯康星州密爾沃基市Aldrich化學(xué)有限公司生產(chǎn)。
反應(yīng)中使用的低沸點有機(jī)溶劑使得合成三苯甲基坎地沙坦西酯的反應(yīng)溫度更低?；诘头悬c溶劑，反應(yīng)溫度一般為約25℃至約110℃，優(yōu)選為約40℃至約90℃。反應(yīng)時間取決于反應(yīng)物的量、反應(yīng)溫度和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常知道的其它變量。
本發(fā)明的另一個實施方案包括使用至少一種有機(jī)溶劑和至少一種有機(jī)酸的混合物將三苯甲基坎地沙坦西酯(I)去保護(hù)形成粗坎地沙坦西酯(II)的方法。在另一個實施方案中，有機(jī)溶劑可為基本上無水的有機(jī)溶劑。然而，在另一個實施方案中，除了有機(jī)酸外，這些方法還包括無機(jī)酸。本發(fā)明的另一個實施方案包括在加入有機(jī)溶劑之后，用至少一種堿中和在反應(yīng)混合物中的過量酸。然而，不受理論束縛，可認(rèn)為在常規(guī)后處理期間，可容易地從反應(yīng)混合物中除去有機(jī)酸。因此，通常有機(jī)酸更容易工業(yè)規(guī)模使用。本發(fā)明使用含至少一種有機(jī)酸的有機(jī)溶劑將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)。本文中使用的術(shù)語“基本上無水的有機(jī)溶劑”指有機(jī)溶劑含水小于約3％重量，優(yōu)選小于約0.5％重量。
該方法包括將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)，包括于合適溫度下，將三苯甲基坎地沙坦西酯和至少一種有機(jī)酸在至少一種有機(jī)溶劑中混合適當(dāng)時間，合成坎地沙坦西酯；分離粗坎地沙坦西酯。去保護(hù)步驟用流程I描述。
流程I 期望用于本發(fā)明方法的有機(jī)酸包括但不限于至少一種以下有機(jī)酸C6-C10芳族磺酸、鹵代乙酸、C1-C6烷基磺酸或C1-C6羧酸。有機(jī)酸優(yōu)選包括但不限于至少一種以下酸甲磺酸、甲酸、對-甲苯磺酸吡啶、三氟乙酸、三氯乙酸或乙酸。當(dāng)使用有機(jī)酸時，反應(yīng)溫度優(yōu)選為約15℃至約60℃。反應(yīng)時間可通過用薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展和/或反應(yīng)結(jié)束而容易地確定。反應(yīng)時間一般可為約4小時至約20小時。
有機(jī)溶劑包括但不限于至少一種醇、酮、醚、烴或氯化溶劑。有機(jī)溶劑優(yōu)選包含至少一種C1-C4烷基醇、酮、醚或氯化溶劑。特別地有機(jī)溶劑包括但不限于二氯甲烷、甲醇、甲苯或叔丁基甲基醚。在一個實施方案中，當(dāng)使用的溶劑大于一種時，第一種與第二種溶劑的比例為約1∶10至約10∶1。
在三苯甲基被除去之后，使用堿中和反應(yīng)混合物。堿包括如上例舉的那些，堿優(yōu)選為NaOH?？驳厣程刮黪サ姆蛛x可通過萃取、蒸發(fā)、結(jié)晶或其他通常用于從反應(yīng)混合物中分離目的有機(jī)化合物的技術(shù)完成。在優(yōu)選的實施方案中，可減壓蒸發(fā)溶劑，其后，殘渣用水稀釋并用合適的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥，除去溶劑，得到粗化合物II。
本發(fā)明的一個實施方案包括將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)，包括在無酸甲醇的存在下混合三苯甲基坎地沙坦西酯；分離坎地沙坦西酯。去三苯甲基保護(hù)的步驟可在水的存在下進(jìn)行。去三苯甲基保護(hù)的步驟可在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，以便化合物在反應(yīng)結(jié)束時析出沉淀。該去保護(hù)方法相對地得到純產(chǎn)品。
去保護(hù)步驟一般包括加熱回流三苯甲基坎地沙坦西酯的甲醇溶液。任選去保護(hù)溶劑混合物還包含有機(jī)溶劑如甲苯和/或酸如甲酸。將三苯甲基坎地沙坦西酯加熱回流直至得到澄清溶液。反應(yīng)溫度一般為約30℃至約90℃，優(yōu)選約50℃至約90℃，加熱進(jìn)行約5至約19小時，優(yōu)選約8至約12小時。此后，溶劑通過蒸發(fā)除去以得到粗去保護(hù)的坎地沙坦西酯。于約30℃至約70℃溫度，優(yōu)選約50℃溫度、約30毫巴減壓下，可除去溶劑。
本文使用的術(shù)語“粗”指由去保護(hù)反應(yīng)得到的產(chǎn)物。粗坎地沙坦西酯可為固體形式或油形式。
一般將粗坎地沙坦西酯溶解在最小量的溶劑系統(tǒng)中，然后將溶液緩緩冷卻直至出現(xiàn)晶狀坎地沙坦西酯沉淀。結(jié)晶可通過加晶種、浸蝕(etching)、冷卻或其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常知道的技術(shù)誘導(dǎo)。在結(jié)晶步驟期間，可任選攪拌溶液。此后，使在第一次結(jié)晶期間所得晶狀坎地沙坦西酯干燥。干燥步驟可任選于減壓下，通過加熱晶狀坎地沙坦西酯進(jìn)行，直至得到恒重。干燥一般于約45℃至約65℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選于約50℃至約60℃溫度下進(jìn)行。當(dāng)存在減壓時，包括但不限于約30毫巴。
溶劑系統(tǒng)包含至少兩種溶劑，其中一種溶劑為醇，另一種溶劑為芳族化合物。醇一般為至少一種C1-C6醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇。醇優(yōu)選為甲醇。芳族化合物為至少一種具有苯環(huán)的化合物，包括但不限于取代或未取代的苯、甲苯、乙基甲苯、二甲苯或1，3，5-三甲苯。芳族化合物優(yōu)選為甲苯。通常，溶劑系統(tǒng)包含醇和芳族化合物，其比例為約20％醇至80％芳族化合物(重量)；醇與芳族化合物的比例優(yōu)選占溶劑混合物約10％醇至90％芳族化合物(重量)。醇與芳族化合物的重量比更優(yōu)選為約5％醇至95％芳族化合物(重量)。
晶狀坎地沙坦西酯的重結(jié)晶包括將晶狀坎地沙坦西酯溶解在溶劑中，重結(jié)晶得到基本上純的坎地沙坦西酯。在重結(jié)晶期間，可任選攪拌溶液。溶劑一般包含至少一種C1-C6醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇。醇優(yōu)選為甲醇。
該方法任選還可包括在第二次重結(jié)晶之后的干燥步驟，于合適溫度下將基本上純的坎地沙坦西酯干燥合適時間，得到恒定重量的基本上純的干燥坎地沙坦西酯。通常，干燥溫度應(yīng)該足夠高以除去不需要的溶劑直至晶狀坎地沙坦西酯的重量不再波動。例如，干燥溫度可為約50℃-65℃，干燥溫度優(yōu)選為約50℃。干燥步驟任選可在減壓下進(jìn)行，包括但不限于約8毫巴。
結(jié)合某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，從本發(fā)明書考慮，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其它實施方案將是顯而易見的。通過參考詳細(xì)描述本發(fā)明成分的制備和去保護(hù)方法的下列實施例，可進(jìn)一步定義本發(fā)明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講，可以對原料和方法進(jìn)行許多改進(jìn)，而不會背離本發(fā)明的范圍是顯而易見的。
實施例實施例1在低沸點溶劑中制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法于40℃下，將三苯甲基坎地沙坦(2.0g，2.93mmol)、環(huán)庚塞基氯(1.21g，5.86mmol)、碳酸鉀(0.81g，5.86mmol)和乙腈(1.9g)的懸浮液攪拌約8h，用TLC監(jiān)控反應(yīng)。于30℃-35℃、減壓(10毫巴)下，除去乙腈，將殘渣與水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)混合。分離水層并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到粗三苯甲基坎地沙坦西酯，為半固體，HPLC檢測純度為94.38％。
于25℃-27℃下，將粗產(chǎn)物用己烷(30ml)研磨約3h。此后，將固體過濾，濾器上用己烷(5g×2)洗滌，于25℃-27℃、減壓(10毫巴)下干燥，得到三苯甲基坎地沙坦西酯(12g，84.8％)，經(jīng)HPLC檢測純度為94.64％。
實施例2用PTC制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法于50℃-55℃下，將三苯甲基坎地沙坦(2.0g，2.93mmol)、環(huán)庚塞基氯(1.21g，5.86mmol)、碳酸鉀(1.22g，8.83mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.2g)的甲苯(20ml)懸浮液攪拌約8.5h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。將混合物傾入水(100ml)中，用檸檬酸(固體)中和。分離有機(jī)層，用水洗滌，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。于20-25℃下，將殘渣用己烷(20ml)研磨約30分鐘，過濾，于40℃及小于約30毫巴下干燥，得到白色粉末(1.68g，67.2％)，經(jīng)HPLC檢測純度為97.90％。
實施例3使用甲磺酸去保護(hù)的方法于25℃-27℃下，將三苯甲基坎地沙坦西酯(0.50g，0.59mmol)、甲磺酸(0.09g，0.88mmol)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(1ml)溶液攪拌約4h。使用薄層色譜(TLC監(jiān)控)監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，于減壓下除去二氯甲烷。殘渣用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到坎地沙坦西酯粗品。
實施例4使用對甲苯磺酸去保護(hù)的方法將三苯甲基坎地沙坦西酯(0.50g，0.59mmol)、PPTS(對甲苯磺酸吡啶，0.22g，0.88mmol)、二氯甲烷(10ml)和甲醇(1ml)溶液于25℃-27℃攪拌約20h。使用薄層色譜(TLC監(jiān)控)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。于減壓下除去二氯甲烷，殘渣用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到坎地沙坦西酯粗品。
實施例5使用甲酸去保護(hù)的方法將三苯甲基坎地沙坦西酯(2.0g，2.35mmol)、甲酸(2.16g，46.9mmol)、二氯甲烷(8ml)和甲醇(4ml)溶液于25℃-27℃攪拌約5h(TLC監(jiān)控)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。于減壓下除去二氯甲烷，殘渣用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到油(2.05g)，用叔丁基甲基醚(TBME)(2.7g)結(jié)晶，得到坎地沙坦西酯(0.95g，66.4％)。
實施例6使用甲酸去保護(hù)的方法于50℃-55℃下，將三苯甲基坎地沙坦西酯(1.0g，1.18mmol)溶液溶解在甲苯(10ml)中，接著加入甲酸(1.1g，23.88mmol)和甲醇(6ml)。將該溶液加熱至50℃-55℃，保持約7h。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃-25℃，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至pH 6.4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到半固體物質(zhì)(0.79g)。
實施例7使用甲酸去保護(hù)的方法將三苯甲基坎地沙坦西酯(30g，0.035mol)的甲苯(180ml)、甲醇(180ml)和甲酸(1.6g，0.035mol)溶液回流約10h。使用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。此后，于減壓(30毫巴)、約55℃-60℃溫度下蒸發(fā)，減小溶液體積，得到粘性油(36.5g)。將該油溶解在甲苯∶甲醇(65.7g∶7.3g)的混合物中，于約0℃-5℃攪拌直至開始析出結(jié)晶，并于2℃-8℃保持約20小時。經(jīng)過濾收集固體，濾器上用甲苯/甲醇(90∶10w/w，15g)混合物洗滌，于減壓(10-50mmHg)、約50℃-55℃溫度下干燥，得到坎地沙坦西酯(16.88g，78.6％)，為白色粉末。
實施例8使用三氟乙酸去保護(hù)的方法使用強(qiáng)有機(jī)酸除去保護(hù)基團(tuán)(三苯甲基)。于20℃-25℃下，攪拌三苯甲基坎地沙坦西酯(1g)的甲醇(6ml)和甲苯(6ml)懸浮液，加入三氟乙酸(0.1ml，1.3eq.)。于20℃-25℃下攪拌50分鐘后形成溶液。于20℃-25℃下再攪拌該溶液約6h。此后，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至6.4，用鹽水(20ml)稀釋該溶液，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，經(jīng)蒸發(fā)減小體積，得到半固體塊狀粗坎地沙坦西酯。
或者，該方法可使用三氯乙酸。
實施例9使用三氟乙酸去保護(hù)的方法于約20℃至約25℃的溫度下，攪拌三苯甲基坎地沙坦西酯(2g，2.34mmol)的甲苯(12ml)和甲醇(12ml)懸浮液，逐滴加入三氟乙酸(0.17g，0.65eq.)。攪拌1.5h后形成溶液，于約20℃至約25℃的溫度下攪拌該溶液約20h。此后，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至6.5，用水(30ml)稀釋，并用乙酸乙酯(20ml×4)萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)除去溶劑，得到半固體坎地沙坦西酯。
實施例10不用酸的去保護(hù)于60℃下，將三苯甲基坎地沙坦西酯(5.0g，5.86mmol)溶解在甲苯(30ml)中。加入甲醇(30ml)，于油浴中加熱溶液至70℃，保持約19h。于50℃-60℃、減壓下，濃縮溶液體積至約16g的重量，然后冷卻至-10℃，保持約48h。經(jīng)過濾收集沉淀的固體，用冷甲醇(約0℃-5℃的MeOH；2ml×2)洗滌，濾器上干燥約1h，得到粗坎地沙坦西酯(3.1g，88.5％)。將粗坎地沙坦西酯在回流下溶解在甲醇(23ml)中，于減壓下過濾溶液，于冰浴中攪拌下冷卻約3h。經(jīng)過濾收集白色固體，用甲醇(2.5ml×3)洗滌，暴露于空氣中干燥過夜，得到白色固體坎地沙坦西酯(2.3g，74％)，HPLC檢測純度為99.28％。
實施例11不用酸的去保護(hù)于60℃將三苯甲基坎地沙坦西酯(20g，23mmol)溶解在甲苯(120ml)中。加入甲醇(120ml)，于油浴中加熱溶液至約75℃-80℃，保持約13h。于50℃-60℃、減壓下蒸發(fā)，濃縮溶液體積得到粘性殘渣(約27g)，將殘渣溶解在甲醇(60ml)中，蒸發(fā)溶劑至干，得到泡沫狀物(約23g)。于回流溫度下將該泡沫狀物溶解在甲醇(約40g)中。然后減壓過濾溶液，冷卻至4℃得到固體，并在該溫度下保持12-15小時。
經(jīng)過濾收集沉淀固體，用約0℃-5℃的冷甲醇(20ml×2)洗滌，于50℃真空干燥，得到坎地沙坦西酯(15.5g)。于25℃-27℃在1h內(nèi)將坎地沙坦西酯(1g)用甲苯(5ml)研磨，得到坎地沙坦西酯(約0.65g)。
實施例12不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(20g，23.45mmol)、甲苯(60ml)、甲醇(60ml)和水(1ml)的混合物溫和回流約12h。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)。于減壓(30毫巴)、約55℃-60℃溫度下，蒸發(fā)濃縮溶液體積，得到坎地沙坦西酯的粘性油殘渣(36.5g)。
實施例13不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(20g，23.45mmol)、甲苯(60ml)、甲醇(120ml)和水(1ml)的混合物溫和回流約5h。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。于減壓(30毫巴)、約55℃-60℃溫度下，蒸發(fā)濃縮溶液體積，得到坎地沙坦西酯的粘性油殘渣(36.5g)。
實施例14不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(20g，23.45mmol)、甲醇(200ml)和水(1ml)的混合物溫和回流約16-17h。由HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。于減壓(30毫巴)、55℃-60℃溫度下，蒸發(fā)濃縮溶液體積，得到坎地沙坦西酯的粘性油殘渣。
實施例15不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(TCS，350g，410.3mmol)、甲苯(1050mL)、甲醇(2100ml)和水(17.0ml)的溶液回流約2-4h(HPLC控制)，于40-50℃/P＜100毫巴下，蒸發(fā)溶劑得到粘性油殘渣，于45-55℃下將該殘渣溶解在甲苯/甲醇的混合物(1041g，95∶5，w/w)中，得到澄清溶液。
將該溶液冷卻至(-5)-(20)℃，于該溫度下保持該溶液約8-12hr，濾出沉淀固體，濾器上用冷甲苯(350mL)洗滌，得到濕固體(295.8g，83.0％)，將110g濕固體于50℃/10毫巴下干燥2-6hr，得到白色的濕固體(94g(LOD＝15-25％))。于40-60℃下將白色的濕固體(43.75g)溶解在無水乙醇(215-363mL 6-10V)中，該溶液過濾，再裝至反應(yīng)器中，然后將溶液冷卻至(-15)-(5)℃，并于該溫度保持約2-24hr。過濾沉淀固體，用冷無水乙醇(23-35mL)洗滌得到濕固體，于50℃/10毫巴下干燥至恒重，得到坎地沙坦西酯(21.5g，67％)。
實施例16不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(50.0g，58.62mmol)、水(2.64g，2.5eq)和甲醇(500ml，10eq.體積)的懸浮液回流約16.5h，得到澄清溶液。于30毫巴、40℃下蒸發(fā)除去溶劑，得到固體殘渣(51.7g)。于60℃將殘渣溶解在甲苯/甲醇混合物(95∶5w/w，125g)中，冷卻至20-23℃并攪拌約15h。出現(xiàn)沉淀，并過濾收集，用甲苯/甲醇(95∶5w/w，25g)的冷(4℃)混合物洗滌，于50℃、30毫巴下干燥2h，得到粗固體坎地沙坦西酯(32.41g，90.5％)，HPLC檢測純度為99.32％。
實施例17不用酸的去保護(hù)將三苯甲基坎地沙坦西酯(100.0g，0.117mol)、水(5.3g)、甲苯(600mL)和甲醇(600ml)的溶液回流約10h(HPLC控制過程)，于60℃/30毫巴下蒸發(fā)溶劑，得到油狀殘渣。于50℃將部分殘渣(6.84g)溶解在甲苯/甲醇95∶5(w/w)的混合物(11.2g)中。于2-8℃攪拌溶液約6h，將固體過濾，用冷的甲苯/甲醇95∶5(w/w)混合物(3.4g)洗滌，于60℃/30毫巴下干燥至恒重，得到白色固體(3.47g，86.8％)，HPLC檢測純度為99.15％。
實施例18在甲醇中重結(jié)晶于約18℃-23℃溫度下，將實施例8的化合物(5g)溶解在甲醇(25.0g)中，得到澄清溶液，并從該溶液中析出固體形成懸浮液。于18℃-23℃下攪拌懸浮液約60h，經(jīng)過濾收集所得固體，用甲醇(2.5g)洗滌，于減壓(10毫巴)、約50℃-55℃溫度下干燥，直至固體恒重，得到坎地沙坦西酯(4.2g，84％)，為白色粉末。
實施例19在甲醇中重結(jié)晶于50℃下將實施例8的化合物(2g)溶解在甲醇(6.0g)中，得到澄清溶液。將該溶液冷卻至約18℃-23℃直至開始形成沉淀。此后，于18℃-23℃攪拌懸浮液約60h，經(jīng)過濾收集固體，用甲醇(1.0g)洗滌，于減壓(10毫巴)、50℃-55℃溫度下，將該固體干燥至恒重，得到坎地沙坦西酯(1.74g，87.0％)，為白色粉末。
實施例20在乙醇中重結(jié)晶于50℃將實施例8的化合物(5g)溶解在乙醇(25.0g)中，得到澄清溶液。將該溶液冷卻至約18℃-23℃直至開始形成沉淀。于18℃-23℃下攪拌懸浮液約60h，過濾收集固體，用乙醇(2.5g)洗滌，于減壓(10毫巴)、50℃-55℃溫度下將該固體干燥至恒重，得到坎地沙坦西酯(4.17g，83.4％)，為白色粉末。
實施例21在乙醇中重結(jié)晶于60℃下將實施例1的化合物(2g)溶解在乙醇(25.0g)中，得到澄清溶液。將該溶液冷卻至約18℃-23℃，直至開始形成沉淀。于18℃-23℃下攪拌該懸浮液約60h，過濾收集固體，用乙醇(1.0g)洗滌，于減壓(10毫巴)、50℃-55℃溫度下將該固體干燥至恒重，得到坎地沙坦西酯(1.68g，84.0％)，為白色粉末。
權(quán)利要求
1.一種制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括使三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基鹵化物和至少一種堿在低沸點有機(jī)溶劑中反應(yīng)，形成三苯甲基坎地沙坦西酯；和分離三苯甲基坎地沙坦西酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)庚塞基鹵化物為環(huán)庚塞基氯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑的沸點小于約140℃。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑的沸點小于約120℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑為至少一種脂族溶劑、芳族溶劑或醚。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑為乙腈或甲苯。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑為藥學(xué)上可接受的沸點為約140℃至約70℃的低沸點有機(jī)溶劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述低沸點有機(jī)溶劑為藥學(xué)上可接受的沸點為約120℃至約80℃的低沸點有機(jī)溶劑。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿選自無機(jī)堿。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述堿為至少一種下列堿氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸銀。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿選自有機(jī)堿。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述堿為至少一種下列堿三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基-嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。
14.權(quán)利要求2的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為至少一種下列相轉(zhuǎn)移催化劑溴化四丁基銨、TEBA、四丁基硫酸氫銨、氯化三辛基甲基銨、氯化芐基三乙基銨、溴化十六烷基三甲基銨、溴化十六烷基吡啶、氯化N-芐基奎寧、氯化四-正丁基銨、氫氧化四-正丁基銨、碘化四-正丁基銨、氯化四-乙基銨、溴化芐基三丁基銨、溴化芐基三乙基銨、氯化十六烷基三乙基銨、氯化四甲基銨、氯化十六烷基三甲基銨或氯化辛基三甲基銨。
15.權(quán)利要求2的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化四丁基銨、TEBA、氯化三辛基甲基銨或四丁基硫酸氫銨中的至少一種。
16.權(quán)利要求1的方法，所述方法在約25℃至約110℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16的方法，所述方法在約40℃至約90℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
18.制備坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括權(quán)利要求1-17中任一項的步驟。
19.一種合成坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括將三苯甲基坎地沙坦西酯與至少一種有機(jī)酸在至少一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，形成坎地沙坦西酯；和分離該粗坎地沙坦西酯。
20.權(quán)利要求19的方法，所述方法還包括在分離粗坎地沙坦西酯之前用至少一種堿中和反應(yīng)混合物中過量的酸。
21.權(quán)利要求19的方法，所述方法還包括加入無機(jī)酸。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機(jī)酸選自甲磺酸、甲酸、對-甲苯磺酸吡啶、三氟乙酸、三氯乙酸或乙酸。
23.權(quán)利要求19的方法，所述方法在約15℃至約60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
24.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機(jī)溶劑基本上無水。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述基本上無水的有機(jī)溶劑含水小于約3％重量。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述基本上無水的有機(jī)溶劑含水小于約0.5％重量。
27.權(quán)利要求19的方法，其中所述基本上無水的有機(jī)溶劑為C1-C4烷基醇、酮、醚、烴或氯化溶劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述基本上無水的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、甲苯或叔丁基甲基醚。
29.權(quán)利要求19的方法，其中使用大于一種溶劑。
30.權(quán)利要求29的方法，其中第一種與第二種溶劑的比例為約1∶10至約10∶1。
31.權(quán)利要求20的方法，其中所述堿為下列堿中的至少一種三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基-嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或NaOH。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述堿為NaOH。
33.一種合成坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括使三苯甲基坎地沙坦西酯與甲醇反應(yīng)，形成坎地沙坦西酯；和分離該粗坎地沙坦西酯。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述反應(yīng)無酸進(jìn)行。
35.一種無酸合成坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括將三苯甲基坎地沙坦西酯去保護(hù)，形成坎地沙坦西酯。
36.權(quán)利要求35的方法，所述方法還包括將坎地沙坦西酯結(jié)晶。
37.權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括加入至少一種有機(jī)溶劑。
38.權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括加水。
39.權(quán)利要求33的方法，所述方法于約30℃至約90℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
40.權(quán)利要求39的方法，所述方法于約50℃至約90℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
41.權(quán)利要求19和33中任一項的方法，其中三苯甲基坎地沙坦西酯按權(quán)利要求1-17中任一項的方法制備。
42.權(quán)利要求19和33中任一項的方法，所述方法還包括將粗坎地沙坦西酯在溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶得到晶狀坎地沙坦西酯。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶劑系統(tǒng)為C1-C6醇和芳族化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述C1-C6醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇和3-戊醇。
45.權(quán)利要求44中任一項的方法，其中所述C1-C6醇為甲醇。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所述芳族化合物選自苯、甲苯、乙基甲苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述芳族化合物為甲苯。
48.權(quán)利要求43的方法，其中所述C1-C6醇與所述芳族化合物之間的比例為約20％至約80％重量。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述C1-C6醇與所述芳族化合物之間的比例為約10％至約90％重量。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述C1-C6醇與所述芳族化合物之間的比例為約5％至約95％重量。
51.權(quán)利要求43的方法，所述方法還包括將晶狀坎地沙坦西酯在溶劑中重結(jié)晶，得到純坎地沙坦西酯。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述溶劑為C1-C6醇。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述C1-C6醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇和3-戊醇。
54.權(quán)利要求51的方法，所述方法還包括干燥純坎地沙坦西酯。
55.一種制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括于約50℃至約55℃下，使三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基鹵化物和DMF反應(yīng)，形成三苯甲基坎地沙坦西酯；和分離三苯甲基坎地沙坦西酯。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述環(huán)庚塞基鹵化物為環(huán)庚塞基氯。
58.權(quán)利要求55的方法，其中所述堿選自無機(jī)堿。
59.權(quán)利要求55的方法，其中所述堿選自有機(jī)堿。
60.一種制備三苯甲基坎地沙坦西酯的方法，所述方法包括使三苯甲基坎地沙坦、環(huán)庚塞基氯和碳酸鉀在乙腈中混合；反應(yīng)加熱至乙腈的回流溫度，形成三苯甲基坎地沙坦西酯；和分離三苯甲基坎地沙坦西酯。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述反應(yīng)加熱至40℃，保持約8h。
全文摘要
本發(fā)明包含在堿和低沸點有機(jī)溶劑的存在下，由三苯甲基坎地沙坦與環(huán)庚塞基鹵化物反應(yīng)，合成三苯甲基坎地沙坦西酯的方法。反應(yīng)可任選在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行。
文檔編號C07D403/00GK1902192SQ200480037005
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者M·Y·埃廷格爾, B·費多泰夫, B·-Z·多利茨基 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司