專利名稱：：穩(wěn)定的微粉化坎地沙坦西酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括精細(xì)粒度(fineparticlesize)的穩(wěn)定坎地沙坦西酯、其制備方法及其藥用組合物。
背景技術(shù)：
：坎地沙坦(CNS)為有效、長(zhǎng)效、選擇性AT,亞型血管緊張素II受體拮抗劑。坎地沙坦是治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓病、心臟病(例如心肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、中風(fēng)、大腦卒中和腎炎等的有效治療藥。坎地沙坦符合高效力的要求，但當(dāng)口服給藥時(shí)吸收差。因此，開(kāi)發(fā)了坎地沙坦西酯的前體藥物。在胃腸道吸收期間，坎地沙坦西酯被迅速和徹底地水解成坎地沙坦?？驳厣程沟幕瘜W(xué)名為2-乙氧基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-lH-苯并咪唑-7-曱酸。坎地沙坦西酯的化學(xué)名為(土)-l-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-i-[[2'-(m-四唑-s-基)[i,r-聯(lián)苯H-基]曱基]-iH-苯并咪唑-7-曱酸酯?？驳厣程刮黪ナ前咨交野咨姆勰琟L溶于水和曱醇。雖然坎地沙坦西酯在分子的酯部分包含不對(duì)稱中心，但它以外消旋混合物銷售。坎i也沙坦西酯在血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶(ACE，激肽酶n)催化的反應(yīng)中，由血管緊張素I形成血管緊張素II。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓劑，其效應(yīng)包括血管收縮、剌激醛固酮的合成和釋放、心臟的興奮和腎臟對(duì)鈉的重吸收。血管緊張素II幫助維持穩(wěn)定的血壓，盡管患者的水合狀態(tài)、鈉纟聶取和其它的生理變量在波動(dòng)。血管緊張素II也執(zhí)行抑制腎臟的鈉排泄、抑制去曱麻黃堿再攝取和刺激醛固酮生物合成的調(diào)節(jié)任務(wù)?？驳厣程雇ㄟ^(guò)在許多組織例如血管平滑肌和腎上腺中選擇性阻斷血管緊張素II和AT!受體的結(jié)合，從而阻斷血管緊張素II的血管收縮劑和醛固酮分泌效應(yīng)。通過(guò)抑制血管緊張素II和AT,受體的結(jié)合，坎地沙坦破壞由AT,受體介導(dǎo)的血管收縮。已發(fā)現(xiàn)阻斷由血管緊張素II引起的血管收縮有益于高血壓患者。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)坎地沙坦用于單獨(dú)或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合治療高血壓。美國(guó)專利第5,196，444號(hào)('444專利)涉及坎地沙坦西酯的一種晶型，即C-型晶體，該晶型具有以下的晶格間距3.5、3.7、3.8、4.0、4.1、4.3、4.4、4.6、4.8、5.1、5.2、6.9、7.6、8.8、9.0和15.9A，伴隨變化的峰強(qiáng)度。美國(guó)專利'444要求保護(hù)的C-型晶體據(jù)稱對(duì)熱穩(wěn)定，但沒(méi)提供數(shù)據(jù)支持。在C7zem.城,47(2),182-186(1999)中也闡述了該晶型，其中它被稱為I型，并顯示和'444專利的C-型晶體一樣的x-射線特征。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>商業(yè)片劑Atacand⑧似乎包含粒度降低的活性成分。通常通過(guò)研磨或微粉化來(lái)達(dá)到小的粒度。然而，顯示坎地沙坦西酯粒度的降低對(duì)其化學(xué)穩(wěn)定性具有不利作用。鑒于前述情況，需要制備精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其中當(dāng)穩(wěn)定坎地沙坦西酯在約55。C下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯的初始量，在穩(wěn)定坎地沙坦西酯中的脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)增加不超過(guò)約0.1%w/w。優(yōu)選，坎地沙坦西酯是晶型I,其特征在于在約5.6、9.8、17.0、18.5和22.2±0.2度20具有峰的x-射線衍射圖。該精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯的特征還可在于DSC熱分析圖，該熱分析圖具有峰溫度至少約158.0'C的吸熱譜線，隨后為分解作用引起的放熱峰。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括精細(xì)粒度的穩(wěn)定微粉化坎地沙坦西酯的制備方法，該方法包括在合適的溶劑中，將精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯的樣品漿化合適的時(shí)間，和回收精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其中當(dāng)穩(wěn)定坎地沙坦西酯在約55。C下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯的初始量，在穩(wěn)定坎地沙坦西酯中的脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)增加不超過(guò)約0.1%w/w。優(yōu)選，溶劑為C廣C4醇，更優(yōu)選曱醇或乙醇。在至少約15。C時(shí)進(jìn)行漿化。為了進(jìn)一步穩(wěn)定坎地沙坦西酯，也可使用該方法。本發(fā)明也包括含精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，和使用該藥用組合物治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法。優(yōu)選，坎地沙坦西酯為I型。附圖簡(jiǎn)述圖1說(shuō)明精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末x-射線衍射圖。圖2說(shuō)明在合適的溶劑中漿化后，精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末X-射線衍射圖。圖3說(shuō)明精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC熱分析圖。圖4說(shuō)明漿化后獲得的精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC熱分析圖。發(fā)明詳述粒度可影響化合物例如坎地沙坦西酯的溶解性。降低粒度是配制具有低溶解性的原料例如坎地沙坦西酯的一種方法。降低粒度也可增加化合物的溶出速率，因此增加其生物利用度。不受理論限制，由于降低粒度而增加了表面積，達(dá)到溶出速率的提高。溶解性差藥物的溶出速率在其被機(jī)體吸收的速度中有時(shí)是速度限制因素。然而，假如以微粉狀態(tài)給藥，這些藥物可更容易地被生物利用。粒度也可影響藥物自由晶體或粉狀形式將如何互相流動(dòng)，該流動(dòng)會(huì)影響含藥物藥品的制備過(guò)程。如本文使用，術(shù)語(yǔ)"精細(xì)粒度"指包含最大直徑不超過(guò)約20的顆粒的樣品。如本文使用，關(guān)于坎地沙坦西酯的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定"是指其中在約55。C下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯，脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)雜質(zhì)水平增加不超過(guò)約0.ly。w/w的坎地沙坦西酯。本發(fā)明提供精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯。優(yōu)選，坎地沙坦西酯為晶型I。優(yōu)選，精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯保持至少4星期?？驳厣程刮黪型的特征可在于在約5.6、9.8、17.0、18.5和22.2士O.2度20的主要x-射線衍射峰。在圖2中基本上顯示了I型。該精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯的特征還在于DSC熱分析圖，該熱分析圖具有峰溫度至少約"8.(TC的吸熱譜線，隨后為分解引起的放熱峰，基本上如圖4中所示。本發(fā)明也包括精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯的制備方法。該方法包括a)提供精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯樣品；b)在至少一種CVQ醇中，將該樣品漿化約16至約48小時(shí)；c)回收精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯。優(yōu)選，該方法所荻得的坎地沙坦西酯為晶型I。優(yōu)選，C廣C4醇為曱醇或乙醇。優(yōu)選在至少約15。C時(shí)，更優(yōu)選在約15。C至約5(TC之間，最優(yōu)選在約25。C至約35。C之間，進(jìn)行步驟b)中的漿化。優(yōu)選，樣品漿化約20至約30小時(shí)。可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法例如冷卻樣品；濾除;容劑；洗滌顆粒，優(yōu)選用在步驟a)中加入的溶劑洗滌；和將顆粒干燥，優(yōu)選在減壓下在約60。C干燥，回收精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯?？蓮目驳厣程刮黪サ暮铣?，或通過(guò)為了降低其尺寸至最大直徑不超過(guò)約20jxm而粉碎坎地沙坦西酯樣品，直接獲得步驟a)提供的精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯?？梢越Y(jié)晶或無(wú)定形的坎地沙坦西酯的結(jié)晶、粉末聚集物和粗粉為原料，通過(guò)減小粒度的任何已知方法，進(jìn)行精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯的粉碎。常規(guī)尺寸減小的主要操作是研磨原料，并按尺寸將研磨的原料分類。因?yàn)樗哉牧６确植籍a(chǎn)生小尺寸顆粒的能力，所以流體能量磨或極細(xì)研磨機(jī)為特別優(yōu)選的研磨機(jī)類型。原料應(yīng)按約12-20pm的平均粒度提供，如果需要該粒度范圍可使用常規(guī)的球磨機(jī)、軋制機(jī)或錘磨機(jī)獲得。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，流體能量磨利用懸浮在快速移動(dòng)流體(典型地為空氣)流中的顆粒之間的碰撞動(dòng)能，將顆粒分開(kāi)。將懸浮顆粒在壓力下注入再循環(huán)氣流中。較小顆粒在研磨機(jī)內(nèi)被懸浮攜載，吹掃進(jìn)排氣口內(nèi)并被收集。可將排氣口連接到粒度分類器例如旋風(fēng)除塵器。沒(méi)計(jì)流體能量磨，以便通過(guò)質(zhì)量將顆粒分類。只有具有在一定范圍內(nèi)動(dòng)量的顆粒才會(huì)進(jìn)入排氣口而被收集。離心力用于將流體能量磨內(nèi)的顆粒分類。當(dāng)在另一類型的研磨機(jī)中研磨時(shí)，可使用旋風(fēng)分離才支術(shù)或離心分離技術(shù)，制備本發(fā)明的粉末組合物。按上述將精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯樣品漿化。持續(xù)兩星期研究漿化樣品的峰溫度和穩(wěn)定性。結(jié)果總結(jié)在表1中。以重量百分比(W/W0/。)報(bào)告由HPLC所測(cè)定的值。表1:坎地沙坦西酯樣品的穩(wěn)定性結(jié)果和它們的峰溫度(由DSC測(cè)定)之間的相互關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1中的結(jié)果表明在漿化后，精細(xì)粒度樣品的峰溫度和穩(wěn)定性顯著增加。如表2中所示，對(duì)于坎地沙坦西酯的穩(wěn)定性，漿化的持續(xù)時(shí)間也是重要的因素。以重量百分比(w/w。/。)沖艮告由HPLC所測(cè)定的值。表2a:漿化時(shí)間和由DSC測(cè)定的坎地沙坦西酯峰溫度之間的相互關(guān)系和穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2b:漿化時(shí)間和由DSC測(cè)定的精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯峰溫度之間的相互關(guān)系和穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2(a)和(b)中的結(jié)果表明通過(guò)漿化時(shí)間的增加，使通過(guò)峰溫度和脫乙基CNS水平測(cè)定的樣品穩(wěn)定性增加。可由本領(lǐng)域已知的任何方法例如激光衍射、篩析、顯^t鏡觀測(cè)、沉降等，測(cè)定本發(fā)明的坎地沙坦西酯的粒度。本發(fā)明還提供包含精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物。也提供使用該藥用組合物治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法。藥用組合物中的穩(wěn)定精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯產(chǎn)生穩(wěn)定的藥用組合物。優(yōu)選，坎地沙坦西酯為晶型I?？墒褂孟♂寗┗蛸x形劑例如載體、填充劑、膨脹劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等，制備含本發(fā)明的穩(wěn)定精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯的藥用組合物。藥用組合物可包括至少一種稀釋劑或賦形劑。對(duì)于藥用組合物，可根據(jù)治療目的選擇不同類型的給藥單位形式例如片劑、丸劑、散劑、液體制劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑、注射劑(溶液和混懸液)等。在本領(lǐng)域通常已知和廣泛使用的任何賦形劑均可用于該藥用組合物。載體包括但不限于乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸4丐、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸。粘合劑包括但不限于水、乙醇、丙醇、單糖漿(simplesymp)、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧曱基纖維素、蟲(chóng)膠(shelac)、曱基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮。崩解劑包括但不限于干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、lammalia粉、碳酸氬鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸的甘油單酯、淀粉和乳糖。崩解抑制劑包括但不限于白糖、硬脂酸甘油酯、椰子油和氬化油。吸收促進(jìn)劑包括但不限于季銨堿和月桂基硫酸鈉。濕潤(rùn)劑包括但不限于甘油和淀粉。吸附劑包括但不限于淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體石圭酸。所用潤(rùn)滑劑包括但不限于純化滑石粉、硬脂酸鹽(酯)、硼酸粉和聚乙二醇。還可用通常已知的包衣材料將片劑包衣，例如糖衣片、明膠薄膜包衣片、腸衣片、薄膜衣片、雙層片和多層片。當(dāng)將藥用組合物制成片劑時(shí)，可使用用于本領(lǐng)域的任何通常已知的賦形劑。例如載體包括但不限于乳糖、淀粉、椰子油、硬化植物油、高嶺土和滑石粉。粘合劑包括但不限于阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇。崩解劑包括但不限于瓊脂和lammalia。為了將藥用組合物成形為栓劑形式的目的，可使用用于本領(lǐng)域的任何通常已知的賦形劑。例如賦形劑包括但不限于聚乙二醇、椰子油、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠和半合成甘油酯。當(dāng)制備注射用藥用組合物時(shí)，將溶液和混懸液滅菌，優(yōu)選制成和血液等滲。注射劑可使用本領(lǐng)域通常已知的載體。例如用于注射劑的載體包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化(polyoxylated)異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員幾乎不用或不用試驗(yàn)即可容易地確定制備等滲注射劑所必需的氯化鈉、葡萄糖或甘油的量?？杉尤肓硗獾某煞掷缛芙鈩?、緩沖劑和止痛劑。如果需要，在治療循環(huán)系統(tǒng)疾病期間，也可將著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑和其它的藥物加到所需的制劑中。本發(fā)明用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥用組合物給藥方法沒(méi)有特別的限制，可根據(jù)患者的年齡、性別和癥狀，給予不同的制劑。例如可口服片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠嚢劑。注射劑可單獨(dú)給藥或與注射輸液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合經(jīng)靜脈給藥。如果需要，可單獨(dú)經(jīng)肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給予注射劑?？芍蹦c內(nèi)給予栓劑。按照本發(fā)明，用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥用組合物中所含坎地沙坦西酯的量沒(méi)有特別的限制，然而，劑量應(yīng)足以治療、改善或減輕與循環(huán)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癥狀。按照本發(fā)明，治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥用組合物的劑量將取決于使用方法、患者的年齡、性別和狀況。在給藥形式單位中通?？珊屑s4mg至32mg的坎地沙坦西酯。已經(jīng)結(jié)合某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)考慮本說(shuō)明書(shū)，其它的實(shí)施方案將是顯而易見(jiàn)的。通過(guò)參考以下詳述本發(fā)明的晶體和制備晶體的方法的實(shí)施例，進(jìn)一步限定本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講，原料和方法均可進(jìn)行許多修改而不背離本發(fā)明的范圍將是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例使用XTRA型ScintagX-射線粉末衍射儀、銅管固態(tài)檢測(cè)器，鑒別精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯I型晶體。樣品架為具有粗糙零背景石英板的圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品架，該石英板具有25(直徑)*0.5mm(深度)的腔。掃描參數(shù)范圍2-40度2-e,在某些情況下為2-30度2-6;掃描方式連續(xù)掃描；步長(zhǎng)0.05度；速率3度/分鐘。在Mettler821Stare上進(jìn)行DSC分析，樣品的重量為約5mg;從30。C至13(TC以速率10°C/min,和從130。C至180。C以速率rc/mm掃描樣品。用氮?dú)庖粤魉?0ml/min不斷地吹掃烘箱。4吏用由3孔蓋子覆蓋的標(biāo)準(zhǔn)40pl鋁坩堝。在MalvernMastersizerS4義上進(jìn)行粒度的測(cè)量。用溶劑珪流體SilicaidF-lO測(cè)量。樣品量為約0.1g。通過(guò)渦旋10秒鐘和通過(guò)超聲處理2分鐘，制備懸浮液。以速率2500rpm再循環(huán)15秒后，進(jìn)行測(cè)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>檢溯'j限為0.02。/。。通過(guò)精確配制0.8mg/mL坎地沙坦溶液，完成實(shí)施例樣品溶液的制備。實(shí)施例l:坎地沙坦西酯的制備將三苯曱基坎地沙坦西酯(TCS,1000g,1172mmol)、曱苯(3000mL)、曱醇(6000mL)和水(50mL)溶液回流約3-4小時(shí)(HPLC控制)，在減壓下在WC蒸發(fā)溶劑，得到粘稠油狀殘?jiān)?。?(TC將該殘?jiān)苡诩妆?曱醇混合物(2960g,95:5,w/w)。然后將該混合物冷卻至(-5)。C至("。C,在該溫度下維持約12小時(shí)。將固體沉淀物濾出，在過(guò)濾器上用冷甲苯(1000mL)洗滌，然后在減壓下在6(TC干燥，得到粗品坎地沙坦西酯I型(600g,L.0.D=17%)。實(shí)施例2:坎地沙坦西酯I型的制備在20-30。C，在無(wú)水乙醇(3174mL,6V)中,將601gLOD〈15。/0的CNS粗品漿化20-30小時(shí)。將沉淀固體濾出，用冷無(wú)水乙醇(550mL)洗滌，得到644g濕物質(zhì)(LOD二30-40。/。80。/。)，然后將429g在減壓下在60。C干燥，得到坎地沙坦西酯I型(274.5g,L.O.D.=0.12%)。實(shí)施例3:精細(xì)粒度的穩(wěn)t坎地沙坦西酯I型制備在25。C在無(wú)水乙醇(500mL6V)中，將75g微粉化CNS-晶體漿化24小時(shí)。濾出沉淀固體，然后在減壓下在6(TC干燥，得到穩(wěn)定的坎地沙坦西酯I型。脫乙基-CNS:0.080/0。通過(guò)將含微粉化CNS-晶體的樣品在55。C烘箱中保持2星期，測(cè)試起始原料的穩(wěn)定性，然后HPLC測(cè)得脫乙基-CNS的水平自0.24%增加至0.41。/。w/w。相似地，測(cè)試所獲得產(chǎn)物的穩(wěn)定性。HPLC測(cè)得脫乙基-CNS的水平增至0.10。/。w/w。實(shí)施例4:精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯I型的制備在15-25。C,在無(wú)水乙醇(30L,6V)中，將5.8Kg干燥的CNS粗品(LOD〈15。/。)漿化2-3小時(shí)。然后將漿狀物冷卻至(-5)-(5)。C,在該溫度下保持2-3小時(shí)，將沉淀固體濾出，用冷無(wú)水乙醇(5L)洗滌，然后在減壓下在5CTC干燥，得到坎地沙坦西酯I型(4.15Kg,L.O.D.=0.76%)。以HPLC面積計(jì)，脫乙基-CNS為0.03%。將該干燥產(chǎn)物保持2星期，HPLC測(cè)得脫乙基-CNS的水平增至0.07%w/w。將1.75Kg獲得的原料微粉化，得到1.55Kg微粉化原料。HPLC測(cè)得脫乙基-CNS為0.04%w/w。將微粉化產(chǎn)物保持2星期，HPLC測(cè)得脫乙基-CNS的水平增至0.14%w/w。在25。C，在無(wú)水乙醇(8.1L,6V)中，將1.36Kg微粉化原料漿化44小時(shí)。將沉淀固體濾出，在減壓下在60。C干燥，得到穩(wěn)定的微粉化坎地沙坦I型(1.24Kg，L.O.D.=0.10%)。HPLC測(cè)得脫乙基-CNS為0.03。/。w/w。將該微粉化產(chǎn)物保持2星期，按HPLC面積計(jì)，脫乙基-CNS的水平增至0.06%。實(shí)施例5:在無(wú)水乙醇(420mL,6體積)中，在5(TC將^1粉化坎地沙坦(70g,樣品1)漿化31小時(shí)。此后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體，在減壓下在6(TC干燥，得到孩M分化坎地沙坦(產(chǎn)物)，HPLC測(cè)得具有0.05。/。w/w的脫乙基-CNS。在烘箱中，在55°C,持續(xù)2星期測(cè)試起始原料微粉化坎地沙坦和坎地沙坦產(chǎn)物的穩(wěn)定性。以下表3總結(jié)了結(jié)果。以重量百分比(w/w0/。)報(bào)告由HPLC所測(cè)得的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4說(shuō)明起始原料微粉化坎地沙坦部分分解成1N-乙基和2N-乙基產(chǎn)物。比專交實(shí)施例6:加速穩(wěn)定性研究顯示市售片劑Atacand⑧的活性成分不穩(wěn)定。將Atacand⑧樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在55。C下2星期后，片劑中雜質(zhì)即脫乙基(l-N-乙基CNS和2-N-乙基CNS)CNS的水平顯著增加。這些雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下所示結(jié)果總結(jié)在表4中，表中的值按重量百分比(w/w。/。)計(jì)，由HPLC測(cè)定'表4:Atacand32mg片劑(批號(hào)5289)在55。C下的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其中當(dāng)該穩(wěn)定坎地沙坦西酯在約55℃溫度下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯的初始量，在穩(wěn)定坎地沙坦西酯中脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)增加不超過(guò)約0.1％w/w。2.權(quán)利要求1的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其特征在于在約5.6、9.8、17.0、18.5和22.2土0.2度2-e的x-射線衍射峰。3.權(quán)利要求2的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，所述穩(wěn)定坎地沙坦西酯基本上如圖2所示。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其特征在于DSC熱分析圖，該熱分析圖具有峰溫度至少約158.0。C的吸熱譜線。5.權(quán)利要求4的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，所述坎地沙坦西酯基本上如圖4所示。6.—種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯的方法，所迷方法包括a)提供精細(xì)粒度的坎地沙坦西酯樣品；b)在至少一種C廣C4醇中，將該樣品漿化約16至約48小時(shí)；c)回收精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯，其中當(dāng)該穩(wěn)定坎地沙坦西酯在約55。C溫度下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯的初始量，穩(wěn)定坎地沙坦西酯中脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)增加不超過(guò)約0.1%w/w。7.權(quán)利要求6的方法，其中所獲得的坎地沙坦西酯的特征在于在約5.6、9.8、17.0、18.5和22.2士0.2度2-e的x-射線衍射峰。8.權(quán)利要求6中任一項(xiàng)的方法，其中所述C廣Q醇為曱醇或乙醇。9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在至少約15。C的溫度下進(jìn)行。10.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度在約15。C至約5(TC之間。11.權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述溫度在約25。C至約35'C之間。12.權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)進(jìn)行約20至約30小時(shí)。13.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯和藥學(xué)上可接受的賦形劑。14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病。全文摘要本發(fā)明包括精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯、制備該精細(xì)粒度的穩(wěn)定坎地沙坦西酯及其藥用組合物的方法，其中當(dāng)穩(wěn)定坎地沙坦西酯在約550℃下保持至少2星期時(shí)，通過(guò)HPLC測(cè)定，相對(duì)于坎地沙坦西酯的初始量，在穩(wěn)定坎地沙坦西酯中的脫乙基-坎地沙坦(脫乙基-CNS)增加不超過(guò)約0.1％重量/重量。文檔編號(hào)C07D403/10GK101171246SQ200680015543公開(kāi)日2008年4月30日申請(qǐng)日期2006年5月10日優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日發(fā)明者M(jìn)·佩薩喬維奇,Z·庫(kù)爾甘申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司