專利名稱：新型的姜烯酚化合物及包括該化合物的酪氨酸酶活性抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等領域的具有類似于姜烯酚和姜醇的化學結構的新化合物，涉及用于制備該化合物的中間體。另外，本發(fā)明涉及包括該新化合物作為活性成分的酪氨酸酶活性抑制劑、透明質酸降解酶抑制劑、抗氧化劑等。
背景技術：
通過由紫外線照射等引起的在表皮色素細胞中形成黑色素及其在表皮中異常沉淀形成色斑、雀斑等色素沉著。黑色素由一種氨基酸L-酪氨酸在作為其氧化酶的酪氨酸酶作用下和隨后的多種途徑代謝為L-多巴、然后代謝為L-多巴醌而合成(參考例如Fine Chemicals，1999年3月15日出版，“Special TopicBihakuzai no Kaihatsu to SeihinTenkai(Development and Products of Whitening Agents”；和FragranceJournal，1997年9月出版，“Special TopicSaikin no Bihakuzai noKenkyu Kaihatsu Doko(Recent Trend of Researches and Development ofWhitening Agent)”)。因此，為了避免由于色斑、雀斑等的色素沉著，重要的是要抑制在黑色素合成中起重要作用的酪氨酸酶的活性。
至今，為了防止和改善色斑、雀斑等，已有使用了藥物如胎盤提取物、維生素C、維生素C衍生物、曲酸、和熊果苷。然而，這些藥物的作用補充分。此外，在歐洲和美國，已經使用氫醌用于色素斑的脫色目的，由于安全問題，其應用有限。此外，近來還指出，曲酸具有致癌作用的可能，從而成為一個問題。
另一方面，姜烯酚和姜醇為生姜提取物的組分，已知它們具有例如促進血液循環(huán)效果(JP-A-6-183959)、阻止體臭效果(美國專利6,264,928)、抗氧化效果(H.Kikuzaki、N.Nakatani，“Antioxidant Effectsof Some Ginger Constituents”，J.Food Sci.，第58卷，第6期，1407-1410(1993))、保濕效果(主編Masato Suzuki，“Atarashii KeshohinKinousozai(Novel Cosmetic Functional materials)300，第一卷”，第311-312頁，CMC Publishing，2002)等效果。此外，還已經研究了姜烯酚和姜醇的代謝途徑并且已經報告了其代謝物的結構(H.Takahashi和其它三名作者，Phytochemistry，第34卷，1497-1500(1993)和S.S.Lee，Arch.Pharm.Res.，第18卷，136-137(1995))。
本發(fā)明人研究了能夠大量制備姜烯酚的方法，并且開發(fā)了以特定的姜烯酚作為對象的工業(yè)制備方法。因此，他們申請了關于特定的姜烯酚及其生成方法的專利申請(日本專利申請2003-327574)，同時，他們報道說姜烯酚具有抑制酪氨酸酶活性的性質。然而，因為由該制備方法得到的姜烯酚水溶性不足，很難將其用于人的場合，因此，希望開發(fā)水溶性大的化合物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供與用于食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等領域的姜烯酚和姜醇為同類的化合物，并且其具有比姜烯酚和姜醇抑制酪氨酸酶活性更高的活性。
通過為解決上述問題而進行的廣泛研究，本發(fā)明人找到了具有與姜烯酚和姜醇的基本結構相同的基本結構和具有與已知姜烯酚和姜醇的性質相同的性質的新化合物，并且他們該發(fā)現該化合物令人滿意地用作酪氨酸酶活性抑制劑等。從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為下式(1)所示的化合物
其中R1為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，R2為氫原子或酚羥基的保護基，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，R3為-COOR4(其中R4為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH，和當R3為-COOR4基團時Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，且R5為低級烷基，當R3為羧基時Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CH2-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，且R5為低級烷基，或當R3為-CH2OH時Z為-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，R5為低級烷基。
式(1)中的低級烷基具有1到4個碳原子，并優(yōu)選為甲基。此外，式(1)中的-CHOH-1，2-環(huán)氧-為以下式(3)表示的基團 式(1)的縮酮衍生物為非環(huán)狀的縮酮或環(huán)狀的縮酮，優(yōu)選環(huán)狀的縮酮。對于環(huán)狀的縮酮，可提及得自乙二醇、1，3-丙二醇、或2，2-二甲基-1，3-丙二醇與羰基得到的那些。
本發(fā)明為包括上述式(1)所示化合物的酪氨酸酶抑制劑、包括上述式(1)所示化合物的透明質酸降解酶抑制劑、和包括上述式(1)所示化合物的抗氧化劑。
此外，本發(fā)明為包括以下式(2)所示化合物的酪氨酸酶抑制劑、透明質酸降解酶抑制劑、和/或抗氧化劑 其中，R6為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，R7為-COOR8(其中R8為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH，Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR9-、-CHOH-CH2CHOR9-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，和R9為低級烷基。
具體實施例方式
以下更詳細地說明本發(fā)明。
對于通式(1)所示的化合物在式(1)中，R1為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基。R2為氫原子或酚羥基的保護基。對于R1和R2酚羥基的保護基，優(yōu)選保護基容易引入和除去，保護基的例子為甲硅烷基型保護基、酰基型保護基、芐基型保護基、醚型保護基等。具體地，叔丁基二甲基甲硅烷基、丙酰基、丁酰基、和異丁?；?、新戊?；?、苯甲酰基、甲苯甲酰基、芐基、四氫吡喃基、和甲氧基甲基是適合的。
在式(1)中，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，優(yōu)選亞乙基或亞丁基，更優(yōu)選為亞乙基。
在式(1)中，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，優(yōu)選具有1到9個碳原子的亞烷基，更優(yōu)選為具有2到6個碳原子的亞烷基。
在式(1)中，R3為-COOR4(其中R4為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH。對于羧基的保護基，甲基、乙基、丙基、丁基、和芐基是適合的。更優(yōu)選為甲基或乙基。
在式(1)中，當R3為-COOR4基團時，Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基。此外，在式(1)中，當R3為羧基時，Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CH2-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基。另外，在式(1)中，當R3為-CH2OH時，Z為-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基。
對于通式(2)所示的化合物在式(2)中，R6為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基。對于R6的酚羥基的保護基，優(yōu)選保護基容易引入和除去，保護基的例子為甲硅烷基型保護基、?；捅Ｗo基、芐基型保護基、醚型保護基等。具體地，叔丁基二甲基甲硅烷基、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、新戊?；⒈郊柞；?、甲苯甲?；?、芐基、四氫吡喃基、和甲氧基甲基是適合的。
在式(2)中，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，優(yōu)選亞乙基或亞丁基，更優(yōu)選為亞乙基。
在式(2)中，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，優(yōu)選為具有1到9個碳原子的亞烷基，更優(yōu)選為具有2到6個碳原子的亞烷基。
在式(2)中，R7為-COOR8(其中R8為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH。對于羧基的保護基，甲基、乙基、丙基、丁基、和芐基是適合的。更優(yōu)選為甲基或乙基。
在式(2)中，Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR9-、-CHOH-CH2CHOR9-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，和R9為低級烷基。
對于通式(1)所示的化合物，其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH＝CH-的化合物(以下稱為式(4)化合物)為用于合成式(1)所示的其它化合物的中間體。
關于式(4)化合物的合成方法可以從式(7)所示的化合物(以下稱為式(7)化合物；以下由其它式所示的化合物也以類似的方法簡稱)合成式(4)化合物。式(7)的化合物得自以下提及的式(5)化合物與式(6)化合物的反應。此外，式(5)化合物可由式(10)化合物合成。式(10)化合物得自以下提及的式(8)化合物與式(9)化合物的反應。
可通過從以下式(5)化合物和以下式(6)化合物開始制備以下式(7)化合物并進一步從以下式(7)化合物除去HX制備式(4)化合物。
X-CH2-CH＝CH-B-COOR4(5)在式(5)中，R4表示羧基的保護基，B表示具有1到12個碳原子的亞烷基，和X表示本磺酰基或甲苯磺?；?。
在式(6)中，R1為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，R2為氫原子或酚羥基的保護基，和A表示具有1到4個碳原子的亞烷基。
在式(7)中，R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義，X同式(5)中的定義。
可通過使式(10)化合物的X基團進行重排反應生成式(5)化合物?？赏ㄟ^使式(8)化合物與烷基金屬化合物反應、隨后通過與以下式(9)化合物的反應制備式(10)化合物。
CH2＝CH-CH2-X(8)在式(8)中，X同式(5)中的定義。
I-B-COOR4(9)在式(9)中，R4和B同式(1)中的定義，I為碘原子。
在式(10)中，R4和B同式(1)中的定義，X同式(5)中的定義。
在式(8)化合物與烷基金屬化合物的反應中，優(yōu)選烷基金屬化合物與式(8)化合物的比為0.7到1.3化學當量，更優(yōu)選為0.9到1.1化學當量。
優(yōu)選上述反應的溫度為-100℃到0℃，更優(yōu)選為-80℃到-20℃。當反應溫度太低時，保持溫度需要消耗成本，而當反應溫度過高時，有時可能發(fā)生副反應。
優(yōu)選式(8)化合物與烷基金屬化合物的反應在非質子溶劑中進行，可適當地使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基亞丙基脲、及其混合溶劑。
反應時間取決于條件而改變，但通常為幾分鐘到幾十分鐘。
對于烷基金屬化合物，可舉例如烷基鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、和苯基鋰；和格利雅化合物如正丁基氯化鎂、仲丁基氯化鎂、叔丁基氯化鎂、正丁基溴化鎂、仲丁基溴化鎂、叔丁基溴化鎂?？蛇m當地使用正丁基鋰、正丁基氯化鎂、和正丁基溴化鎂。此外，可使用堿金屬如金屬鋰和金屬鈉代替烷基金屬化合物。
可通過隨后使上述式(8)化合物與烷基金屬化合物之間的反應產物與上述式(9)化合物反應得到式(10)化合物。
當將式(9)化合物加入到上述反應產物中時，優(yōu)選此時反應系統(tǒng)的溫度為-100℃到0℃，更優(yōu)選為-80℃到-20℃。當反應溫度太低時，保持溫度需要消耗成本，而當反應溫度過高時，有時可能發(fā)生副反應。
反應時間取決于條件而改變，但通常為幾分鐘到幾十分鐘。
在反應完成之后，通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法分離并純化式(10)化合物。
可通過式(10)化合物中X基團的重排得到式化合物(5)。
對于用于式(10)化合物重排反應的優(yōu)選催化劑，可例舉鈀催化劑。對于鈀催化劑，可適當地使用四(三苯基膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物、氯化鈀(II)/三苯基膦混合物、乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物、乙酸鈀(II)/三丁基膦混合物等。使用的鈀催化劑的量優(yōu)選相對于1摩爾的式(10)化合物為0.0001到1摩爾，更優(yōu)選為0.001到0.1摩爾。當催化劑的量太小時，反應的進行有時可能放慢，而當催化劑的量太大時，有時需要費力除去催化劑。
優(yōu)選重排反應在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基亞丙基脲、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、甘油、及其混合溶劑。其中，四氫呋喃和甲醇的混合溶劑是適合的。
適當地，優(yōu)選重排反應的反應溫度為0℃到120℃，更優(yōu)選為20℃到100℃。反應時間取決于條件而改變，但通常為幾小時到幾十小時。
在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(5)化合物。
可根據文獻如G.Solladie等人，J.Org.Chem.，58，2181(1993)中所述的方法合成式(6)化合物。
在式(6)化合物中，R1表示氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，和R2表示氫原子或酚羥基的保護基。對于式(6)中R1的低級烷基，優(yōu)選其具有1到3個碳原子，更優(yōu)選為甲基。
對于式(6)中R1和R2的酚羥基的保護基，優(yōu)選保護基容易引入和除去，保護基的例子為甲硅烷基型保護基、?；捅Ｗo基、芐基型保護基、醚型保護基等。具體地，叔丁基二甲基甲硅烷基、丙酰基、丁酰基、和異丁?；?、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲?；?、芐基、四氫吡喃基、和甲氧基甲基是適合的。
在式(6)中，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，優(yōu)選亞乙基或亞丁基，更優(yōu)選為亞乙基。
可通過可由上述方法等制備的式(5)化合物與烷基金屬化合物反應、隨后與式(6)化合物反應制備用于得到式(4)化合物的式(7)化合物。
對于烷基金屬化合物，優(yōu)選對式(5)化合物中的羧基保護基沒有不利影響的化合物，例如，可優(yōu)選使用叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。
基本上，優(yōu)選使用的烷基金屬化合物的量相對于式(5)化合物為0.7到1.3化學當量，更優(yōu)選為0.9到1.1化學當量。
優(yōu)選上述反應在非質子溶劑中進行，可適當地使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基亞丙基脲、及其混合溶劑。
優(yōu)選式(5)化合物與烷基金屬化合物的反應溫度為-80℃到25℃，更優(yōu)選為-50℃到0℃。反應時間通常為幾分鐘到幾十小時。
可通過隨后使上述式(5)化合物與烷基金屬化合物之間的反應產物與式(6)化合物反應制備式(7)化合物。
當將式(6)化合物加入到反應產物中時，優(yōu)選反應系統(tǒng)的溫度為-100℃到25℃，適當地為-80℃到0℃。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。
在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法分離和純化式(7)化合物。
可在形成π-烯丙基絡合物的金屬催化劑的存在下用堿性化合物處理由上述方法等制備的式(7)化合物合成本發(fā)明的式(4)化合物。
對于形成π-烯丙基絡合物的金屬催化劑，可適當地使用鈀催化劑。具體地，可例舉四(三苯基)膦鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物、氯化鈀(II)/三苯基膦混合物、乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物、乙酸鈀(II)/三丁基膦混合物等。使用的鈀催化劑的量優(yōu)選相對于1摩爾的式(7)化合物為0.0001到1摩爾，更優(yōu)選為0.001到0.1摩爾。
對于上述堿性化合物，叔胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基咪唑、和吡啶是適合的。使用的堿性化合物的量相對于1摩爾式(7)化合物最低為0.9摩爾，適當地為1.0摩爾到10摩爾。
優(yōu)選上述反應在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、六甲基磷酰三胺、N，N-二甲基亞丙基脲、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、甘油、及其混合溶劑。這其中，1，2-二氯乙烷和醇的混合溶劑是適合的。
適當地，優(yōu)選反應溫度為室溫到150℃，更優(yōu)選為50℃到120℃。
反應時間適當地為幾小時到幾十小時。
在反應完成之后，通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(4)化合物。
對于式(4)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CO-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示化合物表示同一化合物。當式(4)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
用于除去酚羥基的保護基的方法可以根據有機合成化學領域公知的方法如T.W.Greene.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley & Sons中所述的方法進行。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過用金屬-氫復合化合物等將上述式(4)化合物的羰基還原為羥基制備其中R3為-COOR4和Z為-CHOH-CH＝CH-(以下稱為式(11)化合物)。
對于本發(fā)明通式(1)所示化合物，可以通過式(11)化合物的環(huán)氧化制備其中R3為-COOR4和Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的化合物(以下稱為式(12)化合物)。
以下所示為將式(4)轉化為式(11)和式(12)。
式(11)和式(12)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
對于將式(4)化合物中的酮還原為羥基時所用的金屬-氫復合化合物，可優(yōu)選使用硼氫化鋰、硼氫化鈉等。此外，也可在使用硼氫化鈉和氯化鈰(III)的組合的條件下進行反應。在反應中，優(yōu)選使用硼氫化鈉和氯化鈰(III)的組合的條件。在反應中，優(yōu)選金屬-氫復合化合物與式(4)化合物的比為0.5到10化學當量，更優(yōu)選為1到2化學當量。在使用硼氫化鈉和氯化鈰(III)的組合的條件下進行還原反應的情況中，優(yōu)選使用的氯化鈰(III)的量相對于式(4)化合物為0.01到5化學當量，更優(yōu)選為0.1到3化學當量。
優(yōu)選上述反應在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選制備式(11)化合物時的反應溫度為-100℃到100℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(11)化合物。
對于式(11)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CHOH-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(11)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于在由式(11)化合物生成式(12)化合物時的環(huán)氧化劑，可適當地使用過酸如過乙酸、三氟過乙酸、過苯甲酸、和間氯過苯甲酸，和過氧化物如過氧化氫和叔丁基過氧化物。優(yōu)選使用的過酸和過氧化物的量為1到10化學當量，更優(yōu)選為1.1到2化學當量。
優(yōu)選上述反應在溶劑的存在下進行，可使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、水、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選制備式(12)化合物時的反應溫度為-100℃到100℃，更優(yōu)選為-78℃到50℃。反應時間適當地為幾十分鐘到幾小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(12)化合物。
對于式(12)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8、Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(12)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過催化氫化式(4)化合物制備其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH2CH2-的化合物(以下稱為式(13)化合物)。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過用金屬-氫復合化合物還原式(13)化合物制備其中R3為-COOR4和Z為-CHOH-CH2CH2-的化合物(以下稱為式(14)化合物)。
以下表示式(4)到式(13)和式(14)的轉化。
式(13)和式(14)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
在制備式(13)化合物時，優(yōu)選使用金屬催化劑如鈀-碳、氧化鉑(IV)、阮內鎳、鉑黑、銠鋁氧化物、三苯基膦-三氯化銠、鈀-硫酸鋇等并使反應容器內部為氫氣氛。在反應中，優(yōu)選金屬催化劑與式(4)化合物的比為0.01到100重量％，更優(yōu)選為0.1到10重量％。
優(yōu)選式(13)化合物的制備在溶劑的存在下進行，可使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊烷、正己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞丙基脲、二甲亞砜、水、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選制備式(13)化合物時的反應溫度為0℃到100℃，更優(yōu)選為室溫到50℃。反應時間適當地為幾十分鐘到幾十小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(13)化合物。
對于式(13)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CO-CH2CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(13)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于制備式(14)化合物時的金屬-氫復合化合物，優(yōu)選不對羧基的保護基造成不利影響的化合物。優(yōu)選使用硼氫化鋰、硼氫化鈉等。更優(yōu)選為硼氫化鈉。在反應中，優(yōu)選金屬-氫復合化合物與式(13)化合物的比為0.5到10化學當量，更優(yōu)選為1到2化學當量。
優(yōu)選式(14)化合物的制備在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選制備式(14)化合物時的反應溫度為-20℃到100℃，更優(yōu)選為0℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(14)化合物。
對于式(14)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CHOH-CH2CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(14)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式通式(1)所示的化合物，可通過對式(4)化合物加成水分子制備其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH2CHOH-的化合物(以下稱為式(15)化合物)。
以下所示為式(4)到式(15)和式(16)的轉化。
式(15)和式(16)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
在將水分子加成到式(14)化合物中得到式(15)時，優(yōu)選使用金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。優(yōu)選使用的金屬氫氧化物的量相對于式(4)化合物為1到10化學當量，更優(yōu)選為2到5化學當量。此外，也可通同時組合使用相轉移催化劑。對于相轉移催化劑，可優(yōu)選使用季銨鹽如四丁基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、和三辛基甲基溴化銨。優(yōu)選使用的相轉移催化劑的量相對于式(4)化合物為0.001到1化學當量，更優(yōu)選為0.01到0.2化學當量。
優(yōu)選上述反應在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞丙基脲、二甲亞砜、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選制備式(15)化合物時的反應溫度為0℃到150℃，更優(yōu)選為室溫到100℃。反應時間適當地為幾小時到幾十小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(15)化合物。
在這方面，在上述加成水分子時，在R4為烷基如甲基或乙基的情況中，發(fā)生水解并可能除去R4。在這種情況中，可在分離和純化之后進行酯化以合成式(15)化合物。對于酯化條件，可根據有機合成化學領域公知的方法進行反應，如在T.W.Greene.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley & Sons中描述的方法。
對于式(15)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CO-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(15)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在制備式(16)化合物時使用的還原劑與從式(13)化合物制備式(14)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為硼氫化鈉。
在制備式(16)化合物時使用的溶劑與從式(13)化合物制備式(14)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(16)化合物的反應溫度為-20℃到100℃，更優(yōu)選為0℃到室溫，反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(16)化合物。
對于式(16)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CHOH-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(16)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過在堿性化合物的存在下對式(4)化合物加成低級醇制備其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(17)化合物)。
此外，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過用金屬-氫復合化合物還原式(17)化合物制備其中R3為-COOR4和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(18)化合物)。
以下表示式(4)到式(17)和式(18)的轉化。
式(17)和式(18)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
對于從式(4)化合物制備式(17)化合物時使用的堿性物質，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選使用的堿金屬氫氧化物的量相對于式(4)化合物為1到10化學當量，更優(yōu)選為2到5化學當量。從式(4)化合物制備式(17)化合物時使用的低級醇可提及甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等。此外，可使用低級醇作為溶劑。
適當地，優(yōu)選從式(4)化合物制備式(17)化合物時的反應溫度為O℃到150℃，更優(yōu)選為室溫到100℃。反應時間適當地為幾小時到幾十小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(17)化合物。
在這方面，在上述加成低級醇時，在R4為烷基如甲基或乙基的情況中，發(fā)生水解并可能除去R4。在這種情況中，可在分離和純化之后進行酯化以合成式(17)化合物。對于酯化條件，可根據有機合成化學領域公知的方法進行反應，如在T.W.Greene.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley & Sons中描述的方法。
對于式(17)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CO-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(17)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在從式(17)化合物制備式(18)化合物時使用的還原劑與從式(13)化合物制備式(14)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為硼氫化鈉。
在從式(17)化合物制備式(18)化合物時使用的溶劑與從式(13)化合物制備式(14)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選從式(17)化合物制備式(18)化合物的反應溫度為-20℃到100℃，更優(yōu)選為0℃到室溫，反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(18)化合物。
對于式(18)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(18)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將式(4)化合物轉化為其非環(huán)狀或環(huán)狀的縮酮制備其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(19)化合物)。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從式(13)化合物制備其中R3為-COOR4和Z為-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(20)化合物)。
以下說明式(4)到式(19)和式(20)的轉化。
式(19)和式(20)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義，Y表示非環(huán)狀的縮酮或環(huán)狀的縮酮。
對于式(19)和式(20)的非環(huán)狀的縮酮，可提及二甲基縮酮、二乙?？s酮等。對于式(19)和式(20)的環(huán)狀的縮酮，可提及得自乙二醇、1，3-丙二醇、或2，2-二甲基-1，3-丙二醇與羰基的那些環(huán)狀縮酮。
式(4)的縮酮化可根據有機合成化學公知的方法進行，如T.W.Greene.在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons中所述的方法。
對于式(19)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8、Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。此外，對于式(20)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-COOR8、Z為-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。
當式(19)化合物或式(20)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過除去上述式(4)化合物中的酚羥基的保護基制備其中R3為羧基和Z為-CO-CH＝CH-的化合物(以下稱為式(21)化合物)。參見以下圖解。
式(21)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(11)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CHOH-CH＝CH-的化合物(以下稱為式(22)化合物)。參見以下圖解。
式(22)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(12)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的化合物(以下稱為式(23)化合物)。參見以下圖解。
式(23)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(14)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CHOH-CH2-CH2-的化合物(以下稱為式(24)化合物)。參見以下圖解。
式(24)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(16)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CHOH-CH2CHOH-的化合物(以下稱為式(25)化合物)。參見以下圖解。
式(25)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(17)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CO-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(26)化合物)。參見以下圖解。
式(26)中的R1、R2、R4、R5、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(18)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(27)化合物)。參見以下圖解。
式(27)中的R1、R2、R4、R5、A、和B同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(19)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(28)化合物)。參見以下圖解。
式(28)中的R1、R2、R4、A、B和Y同式(1)中的定義。
類似地，對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以從上述式(20)化合物合成其中R3為羧基和Z為-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(29)化合物)。參見以下圖解。
式(29)中的R1、R2、R4、A、B和Y同式(1)中的定義。
用于從其中羧基被保護的這些化合物(被保護化合物)除去保護基的反應條件隨著使用的保護基的種類的不同而不同。例如，羧基的保護基為乙基，可以在堿性催化劑如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下將其除去。
使用的上述堿性催化劑的量隨著被保護化合物的R1、R2、和R4的機構以及堿性催化劑的類型的不同而不同，但優(yōu)選相對于被保護化合物為1到10化學當量，更優(yōu)選為2到5化學當量。當上述堿性催化劑的用量太小時，反應有時進行得慢，而當其量太大時，反應后的處理需要大量中和劑。
在上述反應中，可使用溶劑，可適當地使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞丙基脲、水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、及其混合溶劑。
優(yōu)選上述反應的反應溫度為-20℃到80℃，更優(yōu)選為0℃到50℃。當反應溫度太低時，有時反應進行緩慢，而當反應溫度過高時，有時可能發(fā)生副反應。反應時間取決于條件而改變，但通常為幾十分鐘到幾小時。在反應完成之后，可通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到單獨的目標化合物。
在式(21)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(21)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(22)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CHOH-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(22)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(23)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(23)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(24)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CHOH-CH2-CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(24)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(25)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CHOH-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(25)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(26)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(26)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(27)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(27)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(28)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(28)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在式(29)化合物中，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(29)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將式(4)化合物的酯和酮還原為醇合成其中R3為-CH2OH和Z為-CHOH-CH＝CH-的化合物(以下稱為式(30)化合物)。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將式(30)化合物的環(huán)氧化合成其中R3為-CH2OH和Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的化合物(以下稱為式(31)化合物)。
以下表示式(4)到式(30)和式(31)的轉化。
式(30)和式(31)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
從式(4)制備式(30)化合物的還原反應的反應條件取決于式(4)中R1、R2、和R4的結構類型而改變。例如，當羧酸的保護基為乙基時，通過使用金屬-氫復合化合物或金屬氫化物得到式(30)化合物。對于金屬-氫復合化合物，可提及氫化鋁鋰、三丁氧基氫化鋁鋰(lithiumtributoxyaluminum hydride)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等。另外，對于金屬氫化物，可為二異丁基氫化鋁等。具體地，優(yōu)選使用的還原劑為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
上述還原劑的用量取決于式(4)中R1、R2、和R4的結構和還原劑的類型而改變，但優(yōu)選相對于式(4)化合物為1到10化學當量，更優(yōu)選為2到5化學當量。
優(yōu)選上述還原反應在溶劑的存在下進行，可使用四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙醚、1，2-乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲苯、二氯甲烷、及其混合溶劑。
適當地，優(yōu)選上述還原反應的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(30)化合物。
對于式(30)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CHOH-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(30)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在制備式(31)化合物時使用的環(huán)氧化劑與由式(11)化合物制備式(12)化合物時使用的環(huán)氧化劑相同。
在制備式(31)化合物時使用的溶劑與由式(11)化合物制備式(12)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(31)化合物時的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾十分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(31)化合物。
對于式(31)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CHOH-1，2-環(huán)氧-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(31)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將式(12)化合物還原合成其中R3為-CH2OH和Z為-CHOH-CH2CHOH-的化合物(以下稱為式(32)化合物)。
以下表示式(12)到式(32)的轉化。
式(32)中的R1、R2、R4、A、和B同式(1)中的定義。
在從式(12)化合物制備式(32)化合物時使用的還原劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
在制備式(32)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選上述反應的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(32)化合物。
對于式(32)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CHOH-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(32)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過在堿性化合物的存在下將低級醇加成到下述式(33)所示的化合物(以下稱為式(33)化合物)合成其中R3為-CH2OH和Z為-CO-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(34)化合物)。
以下表示式(33)到式(34)的轉化。
式(34)中的R1、R2、R5、A、和B同式(1)中的定義。
在從式(33)化合物制備式(34)化合物時使用的堿性化合物與由式(4)化合物制備式(17)化合物時使用的堿性化合物相同。此外，制備式(34)化合物時使用的低級醇與由式(4)化合物制備式(17)化合物時使用的低級醇相同。
適當地，優(yōu)選制備式(34)化合物時的反應溫度為0℃到150℃，更優(yōu)選為室溫到100℃。反應時間適當地為幾小時到幾十小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(34)化合物。
對于式(34)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(34)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將上述式(17)化合物的酯和酮還原為醇合成其中R3為-CH2OH和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的化合物(以下稱為式(35)化合物)。
以下表示式(17)到式(35)的轉化。
式(34)中的R1、R2、R4、R5、A、和B同式(1)中的定義。
在從式(17)化合物制備式(35)化合物時使用的還原劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
在制備式(35)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選上述反應的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(35)化合物。
對于式(35)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CHOH-CH2CHOR5-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(35)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將上述式(19)化合物的酯還原為醇合成其中R3為-CH2OH和Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(36)化合物)。
另外，可通過除去式(36)化合物的縮酮合成式(33)化合物。
以下表示式(19)到式(36)和式(33)的轉化。
式(36)和式(33)中的R1、R2、A、B和Y同式(1)中的定義。
在從式(19)化合物制備式(36)化合物時使用的還原劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
在制備式(36)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(36)化合物時的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(36)化合物。
對于式(36)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(36)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
可以根據有機合成化學領域中已知的方法進行從式(36)化合物除去縮酮的反應，如T.W.Greene.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，中描述的方法，從而得到式(33)化合物。
對于式(33)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH＝CH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(33)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于本發(fā)明通式(1)所示的化合物，可以通過將上述式(20)化合物的酯還原為醇合成其中R3為-CH2OH和Z為-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物的化合物(以下稱為式(37)化合物)。
另外，可以通過除去式(37)化合物的縮酮合成式(38)所示的化合物(以下稱為式化合物(38))。
以下表示式(20)到式(37)和式(38)的轉化。
式(37)和式(38)中的R1、R2、A、B、和Y同式(1)中的定義。
在從式(20)化合物制備式(37)化合物時使用的還原劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
在制備式(37)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(37)化合物時的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(37)化合物。
對于式(37)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH2-CH2-的縮酮衍生物的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(37)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
可以根據有機合成化學領域中已知的方法進行從式(37)化合物除去縮酮的反應，如T.W.Greene.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，中描述的方法，從而得到式(38)化合物。
對于式(38)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH2-CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(38)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
可通過從本發(fā)明式(13)化合物除去羧基的保護基合成通式(39)所示的化合物(以下稱為式(39)化合物)。
類似地，可通過從本發(fā)明式(15)化合物除去羧基的保護基合成通式(40)所示的化合物(以下稱為式(40)化合物)。
以下表示式(13)到式(39)和從式(15)到式(40)的轉化。
式(39)和式(40)中的R1、R2、A、和B同式(1)中的定義。
從式(13)化合物制備式(39)化合物和從式(15)化合物合成式(40)化合物的反應條件與從式(4)化合物制備式(21)化合物時的反應條件相同。
在制備式(39)化合物和式(40)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(21)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(39)化合物和式(40)化合物時的反應溫度為-20℃到80℃，更優(yōu)選為0℃到50℃。當反應溫度太低時，有時反應進行緩慢，而當反應溫度過高時，有時可能發(fā)生副反應。反應時間根據條件不同而不同但適當地為幾十分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到各自的目標化合物。
對于式(39)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH2CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(39)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
對于式(40)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為羧基和Z為-CO-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(40)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
可通過還原本發(fā)明式(13)化合物合成本發(fā)明式(41)所示化合物(以下稱為式(41)化合物)。
以下表示式(13)到式(41)的轉化。
式(41)中的R1、R2、A、和B同式(1)中的定義。
在從式(13)化合物制備式(41)化合物時使用的還原劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的還原劑相同，優(yōu)選為氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。
在制備式(41)化合物時使用的溶劑與由式(4)化合物制備式(30)化合物時使用的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(41)化合物時的反應溫度為-100℃到80℃，更優(yōu)選為-78℃到室溫。反應時間適當地為幾分鐘到幾小時。在反應完成之后，可以通過已知的純化方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(41)化合物。
對于式(41)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CHOH-CH2CH2-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(41)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
可通過為本發(fā)明式(33)化合物加成水分子得到通式(42)所示化合物(以下稱為式化合物(42))。
以下表示式(33)到式(42)的轉化。
式(42)中的R1、R2、A、和B同式(1)中的定義。
從式(33)化合物制備式(42)化合物時的反應條件與從式(4)化合物制備式(15)化合物時的反應條件相同。
制備式(42)化合物時的溶劑與從式(4)化合物制備式(15)化合物時的溶劑相同。
適當地，優(yōu)選制備式(42)化合物的反應溫度為0℃到150℃，更優(yōu)選為室溫到100℃。反應時間適當地為幾小時到幾十小時。在反應完成后，可通過已知的方法如溶劑萃取或柱色譜法得到式(42)化合物。
對于式(42)化合物，其中R2為氫原子的化合物與其中R7為-CH2OH和Z為-CO-CH2CHOH-的本發(fā)明通式(2)所示的化合物為同一化合物。當式(42)化合物中的R2為酚羥基的保護基時，可以通過除去酚羥基的保護基得到其中R2為氫原子的化合物。
在本發(fā)明通式(1)和(2)所示的化合物中，有具有一個或兩個不對稱碳的化合物。它們通常作為外消旋混合物得到，但是如有必要，有可能通過由不對稱合成只合成一個光學異構體的方法或由使用光學活性柱的高效液相色譜的方法等只分離和使用一個光學異構體。
本發(fā)明通式(1)所示化合物和通式(2)所示化合物可以抑制作為L-酪氨酸氧化酶的酪氨酸酶活性。此外，認為通式(1)所示化合物和通式(2)所示化合物還有清除羥基自由基的作用和抑制脂質過氧化物形成的活性。在這方面，在式(1)所示化合物中的R1為低級烷基或酚羥基的保護基和R2為酚羥基的保護基的情況中，這些活性在體外有時不表現出來。對于這種化合物，這些活性可以期待發(fā)生在體內。
由此，預測其可能抑制黑色素形成和抑制皮膚上的色素沉著等等。所有的這些化合物都可以通過混合到食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等的制劑中使用。在它們用作防止和改善色斑和雀斑的皮膚外用劑的情況中，優(yōu)選將它們混合到花露水、美容液、乳液、霜膏、填料等中。
此外，由于通式(2)所示化合物表現出抑制透明質酸降解酶的作用和另外的清除自由基的作用和抑制脂質過氧化物形成的作用，它們可以適當地通過混合到食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等的制劑中使用。
化合物6、12、17、22、26、27、28、29、30、31、32和/或33可用作酪氨酸酶活性抑制劑、透明質酸降解酶抑制劑、抗氧化劑、羥基自由基清除劑、和/或脂質過氧化物形成抑制劑。
化合物7、8、13、18、19、23、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、和/或48可用作酪氨酸酶活性抑制劑、透明質酸降解酶抑制劑、抗氧化劑、羥基自由基清除劑、和/或脂質過氧化物形成抑制劑。
實施例以下參考實施例詳細地描述本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些實施例。在這方面，Ts表示對甲苯磺?；?br> 合成例1作為用于合成本發(fā)明式(4)化合物的起始物質，使用化合物1作為起始物質，經過化合物2和化合物3制備化合物5。
在這方面，化合物1相當于式(8)化合物、化合物2相當于式(10)化合物、化合物3相當于式(5)化合物、化合物4相當于式(6)化合物、和化合物5相當于式(7)化合物。
·化合物1 化合物2 化合物3 化合物4
·化合物5 首先，進行6-溴代己酸乙酯到6-碘代己酸乙酯的轉化。即，將39.1g(175mmol)的6-溴代己酸乙酯溶解于250ml丙酮中，并向其中加入29.1g(175mmol)碘化鉀，隨后回流加熱20小時。然后，在使反應溶液冷卻到室溫之后，蒸餾除去并用150ml乙酸乙酯萃取殘余物。用50ml的蒸餾水洗滌得到的有機層，然后無水硫酸鎂干燥，干燥之后，通過蒸餾除去溶劑得到47.4g粗產物，并減壓干燥。1H-NMR分析，發(fā)現粗產物包含約90％摩爾分數的6-碘代己酸乙酯。粗產物不經進一步純化用于以下步驟。
然后，將30.5g(155mmol)的化合物1溶解于450ml四氫呋喃中并用干冰/丙酮將得到的溶液冷卻到-78℃。向得到的溶液中滴加100ml(156mmol)的1.56M正丁基鋰/正己烷溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物45分鐘之后，向該混合物中滴加已經溶解于50ml四氫呋喃中的上述制備的6-碘代己酸乙酯的粗產物的溶液。在滴加之后，在相同的溫度下攪拌得到的混合物10分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-10℃時，加入50ml的5％檸檬酸水溶液以終止反應。向反應混合物加入100ml的10％硫代硫酸鈉水溶液、150ml飽和氯化鈉水溶液、和50ml乙酸乙酯，隨后使其分層。分離有機層，并用50ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。干燥之后，通過蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到49.5g(收率94％)的淺黃色低粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.20-1.70(9H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.44(3H，s)，3.43-3.55(1H，m)，4.11(2H，q)，5.04(1H，d)，5.25-5.35(1H，m)，5.53-5.68(1H，m)，7.32(2H，d)，7.70(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2930，2860，1730，1600，1300，1290，1180，1140，940，670。
元素分析的結果如下碳64.09％，和氫7.87％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物2。
然后進行化合物2向化合物3的轉化。
在360ml四氫呋喃和120ml甲醇中溶解49.5g(146mmol)的化合物2，并加入3.38g(2.92mmol)的四(三苯基膦)鈀?；亓骷訜岱磻芤?6小時。然后，在使反應溶液冷卻到室溫之后，通過蒸餾除去溶劑并進行硅膠色譜純化，得到47.1g(95％)的淺棕色低粘度液體化合物。1H-NMR分析、IR吸收光譜分析、和元素分析結果如下證實產品包含73％摩爾分數的化合物3，其余的27％為其中化合物3中的碳-碳雙鍵為順式排列的幾何異構體。
在氘代氯仿中測量化合物3的1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.20-1.33(7H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.99(2H，t)，2.20-2.30(2H，m)，2.45(3H，s)，3.73(2H，d)，4.08-4.15(2H，q)，5.35-5.55(2H，m)，7.34(2H，d)，7.72(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2930，2860，1730，1600，1320，1150，1090，1030，820，740。
元素分析的結果如下碳64.03％，和氫7.57％。
下面進行從化合物3到化合物5的轉化。
用干冰/丙酮將溶解于75ml四氫呋喃中的8.75g(25.8mmol)化合物3的溶液冷卻到-78℃。向該溶液中滴加13.0ml(26.0mmol)的2.0M的二異丙基氨基鋰/庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物60分鐘之后，向其中滴加溶解于30ml四氫呋喃中的7.34g(25.8mmol)的化合物4的溶液。在滴加完成之后，在相同的溫度攪拌得到的混合物30分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-30℃時，加入3.0g檸檬酸溶解于10ml甲醇中得到溶液，以終止反應。向反應混合物加入30ml蒸餾水、50ml飽和氯化鈉水溶液、和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用50ml乙酸乙酯萃取水層。無水硫酸鎂干燥合并的有機層。通過蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到6.15g(收率38％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.44-2.04(10H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.45(3H，s)，2.57-3.00(2H，m)，3.12-4.62(8H，m)，4.95-5.83(2H，m)，6.71-6.88(2H，m)，6.97-7.06(1H，m)，7.34(2H，d)，7.45-7.54(2H，m)，7.58-7.77(3H，m)，8.20(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3510，2940，2860，1740，1600，1510，1290，1270，1200，1140，1061，1030，710。
元素分析的結果如下碳67.27％，和氫6.95％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物5。
實施例1從上述合成例1中得到的化合物5開始，制備本發(fā)明的化合物6。
·化合物6 向溶解于120g的1，2-二氯乙烷、40g異丙醇、和40g甘油中的5.00g(8.03mmol)化合物5的溶液中加入3.40ml(24.4mmol)的三乙胺、105mg(0.400mmol)三苯基膦、和462mg(0.400mmol)的四(三苯基膦)鈀，隨后在100℃的浴溫攪拌16小時。在冷卻并濃縮后，向其中加入100ml蒸餾水、50ml飽和氯化鈉水溶液和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用30ml乙酸乙酯萃取合并的水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到1.45g(收率39％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.30-1.53(6H，m)，1.57-1.67(2H，m)，2.16-2.32(4H，m)，2.84-3.00(4H，m)，3.80(3H，s)，4.12(2H，q)，6.11(1H，d)，6.77-6.88(3H，m)，7.05(1H，d)，7.46-7.53(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.21(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2930，2860，1730，1700，1670，1630，1600，1510，1270，1200，1150，1060，1030，710。
元素分析的結果如下碳71.81％，和氫7.25％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物6。
實施例2從上述合成例1中制備的化合物6開始，制備本發(fā)明的化合物7。
·化合物7 向溶解于7ml的1，4-二氧雜環(huán)己烷的467mg(1.00mmol)的化合物6的溶液中加入ml的1N氫氧化鈉水溶液，隨后攪拌。在攪拌4小時之后，加入3ml的1N鹽酸，以中和混合物。向反應溶液中加入30ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml氯仿萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物，得到174mg(52％)的無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.50(6H，m)，1.57-1.69(2H，m)，2.19(2H，q)，2.34(2H，t)，2.79-2.90(4H，m)，3.87(3H，s)，6.08(1H，d)，6.64-6.85(4H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3530，2930，2850，1700，1660，1640，1520，1280，1230，1030。
元素分析的結果如下碳68.48％，和氫8.11％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物7。
實施例3從實施例1中得到的化合物6開始，制備本發(fā)明的化合物7和化合物8的混合物。
·化合物8 向溶解于7ml乙醇的467mg(1.00mmol)的化合物6的溶液中加入3ml的1N氫氧化鈉水溶液。在攪拌3小時之后，加入3ml的1N鹽酸以終止反應。向反應溶液中加入30ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮。通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物，得到237mg的淺黃色中粘度液體化合物。
根據在氘代氯仿中測量的1H-NMR光譜分析，證實產物為化合物7和其中用作溶劑的乙醇被加成到化合物7雙鍵上的化合物8(存在的化合物7與化合物8的摩爾比為35∶65)。順便提及，化合物8中的乙氧基的化學位移值為1.12(3H，t)和3.35-3.50(2H m)，結合該亞乙基的CH的化學位移值為3.68-3.78(1H，m)。
合成例2作為用于得到式(4)化合物的起始物質，從合成例1中的化合物1開始，通過化合物9和化合物10制備化合物11。
·化合物9
·化合物10 ·化合物11 首先進行將4-溴代丁酸乙酯到4-碘代丁酸乙酯的轉化。
在250ml丙酮中溶解34.2g(175mmol)的4-溴代丁酸乙酯，然后向其中加入29.1g(175mmol)的碘化鉀，隨后回流加熱20小時。然后，在使反應溶液冷卻到室溫之后，通過蒸餾除去溶劑并用150ml乙酸乙酯萃取殘余物。用50ml蒸餾水洗滌得到的有機層并然后無水硫酸鎂干燥。然后，通過蒸餾除去溶劑得到43.2g粗產物并減壓干燥。根據1H-NMR，發(fā)現粗產物包含92％摩爾分數的4-碘代丁酸乙酯。粗產物直接用于以下步驟。
然后，將30.5g(155mmol)化合物1溶解于450ml四氫呋喃中，并用干冰/丙酮將得到的溶液冷卻到-78℃。向得到的溶液中滴加100ml(156mmol)的1.56M正丁基鋰/正己烷溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物45分鐘之后，向該混合物中滴加溶解于50ml四氫呋喃中的上述制備的4-碘代丁酸乙酯的粗產物的溶液。在滴加之后，在相同的相同的溫度攪拌得到的混合物10分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-10℃時，加入50ml的5％檸檬酸水溶液以終止反應。向反應混合物加入100ml的10％硫代硫酸鈉水溶液、150ml飽和氯化鈉水溶液、和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用50ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到46.0g(收率96％)的淺黃色低粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23(3H，t)，1.52-1.63(1H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.07-2.15(1H，m)，2.25-2.37(2H，m)，2.44(3H，s)，3.45-3.55(1H，m)，4.10(2H，q)，5.08(1H，d)，5.31(1H，d)，5.57-5.66(1H，m)，7.32(2H，d)，7.70(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2980，2930，1730，1600，1300，1290，1140，1090，820，670。
元素分析的結果如下碳61.73％，和氫6.92％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物9.
然后進行化合物9到化合物10的轉化。
將46.0g(148mmol)的化合物9溶解到360ml四氫呋喃和120ml甲醇中，并加入3.42g(2.96mmol)的四(三苯基膦)鈀?；亓骷訜岱磻芤?6小時。然后，在使反應溶液冷卻到室溫之后，蒸餾除去溶劑并通過硅膠色譜法進行純化，得到41.0g(89％)的淺棕色低粘度液體化合物。根據以下所示的1H-NMR分析、IR吸收光譜分析、和元素分析證實產物包含81％摩爾分數的化合物10，其余的19％為其中化合物10中的碳-碳雙鍵為順式排列的幾何異構體。
在氘代氯仿中測量化合物10在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.57-1.65(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.20(2H，t)，2.44(3H，s)，3.73(2H，d)，4.12(2H，q)，5.37-5.55(2H，m)，7.33(2H，d)，7.73(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2980，2930，1730，1600，1320，1300，1150，1090，820，740。
元素分析的結果如下碳61.81％，和氫7.01％。
從化合物10制備化合物11。
用干冰/丙酮將溶解于65ml四氫呋喃中的6.63g(21.4mmol)的化合物10的溶液冷卻到-78℃。向該溶液中滴加11.0ml(22.0mmol)的2.0M二異丙基氨基鋰/庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物60分鐘之后，向其中滴加溶解于25ml四氫呋喃中的6.09g(21.4mmol)的化合物4的溶液。滴加之后，在相同的溫度攪拌得到的混合物30分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-20℃時，加入將3.0g檸檬酸溶解于10ml甲醇得到的溶液以終止反應。向反應混合物加入30ml蒸餾水、50ml飽和氯化鈉水溶液和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用50ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到4.33g(收率34％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.24(3H，t)，1.38-2.50(11H，m)，2.59-3.00(2H，m)，3.15-4.58(8H，m)，5.08-5.86(2H，m)，6.69-6.91(2H，m)，7.00-7.12(1H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.58-7.79(3H，m)，8.21(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3510，2940，1730，1600，1510，1290，1270，1150，1060，710。
元素分析的結果如下碳66.53％，和氫6.58％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物11。
實施例4
從上述合成例2得到的化合物11開始，制備本發(fā)明的化合物12。
·化合物12 向溶解于90g的1，2-二氯乙烷、30g異丙醇、和30g甘油的3.57g(6.00mmol)的化合物11的溶液中加入2.50ml(17.9mmol)的三乙胺、78.7mg(0.300mmol)的三苯基膦、和347mg(0.300mmol)的四(三苯基膦)鈀，隨后在100℃的浴溫下攪拌16小時。在冷卻并濃縮后，向其中加入80ml蒸餾水、40ml飽和氯化鈉水溶液、和40ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并的水層用25ml乙酸乙酯萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到613mg((收率23％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.46-1.56(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，2.21-2.35(4H，m)，2.86-3.00(4H，m)，3.80(3H，s)，4.13(2H，q)，6.12(1H，d)，6.77-6.87(3H，m)，7.03-7.08(1H，d)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.21(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2940，1740，1670，1630，1600，1510，1270，1200，1150，1060，710。
元素分析的結果如下碳70.91％，和氫7.17％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物12。
實施例5
從上述實施例4得到的化合物12開始，制備本發(fā)明的化合物13。
·化合物13 向溶解于7ml的1，4-二氧雜環(huán)己烷的439mg(1.00mmol)的化合物12的溶液中加入3ml的1N氫氧化鈉水溶液，隨后攪拌。攪拌4小時之后，加入3ml的1N鹽酸以中和混合物。向反應溶液中加入30ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml氯仿萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到90.0mg(29％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.46-1.56(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.23(2H，q)，2.38(2H，t)，2.79-2.91(4H，m)，3.86(3H，s)，6.10(1H，d)，6.64-6.85(4H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3400，2940，1710，1660，1630，1520，1270，1240，1150，1030，820，720。
元素分析的結果如下碳66.90％，和氫7.11％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物13。
合成例3作為用于得到本發(fā)明式(4)化合物的起始物質，從合成例1中的化合物1開始，通過化合物14和化合物15制備化合物16。
·化合物14
·化合物15 ·化合物16 首先進行從化合物1到化合物14的轉化。
用干冰/丙酮將溶解于80ml甲苯中的4.91g(25.0mmol)化合物1和656mg(2.50mmol)三苯基膦的溶液冷卻到-78℃。向該溶液滴加13.0ml(26.0mmol)的2.0M二異丙基氨基鋰/庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物30分鐘之后，向其中滴加溶解于15ml甲苯中的3.00ml(27.7mmol)丙烯酸乙酯的溶液。在滴加之后，在相同的溫度攪拌得到的混合物30分鐘，加入將3.0g檸檬酸溶解于10ml甲醇得到的溶液以終止反應。向反應混合物加入60ml飽和氯化鈉水溶液和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用20ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到2.99g(收率40％)的淺黃色低粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23(3H，t)，1.80-2.00(1H，m)，2.30-2.49(6H，m)，3.64(1H，dt)，4.10(2H，d)，5.10(1H，m)，5.33(1H，d)，5.56-5.68(1H，m)，7.33(2H，d)，7.71(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2980，1730，1600，1380，1290，1150，1090，940，820，670。
元素分析的結果如下碳60.97％，和氫6.75％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物14。
然后進行從化合物14到化合物15的轉化。
在36ml四氫呋喃和12ml甲醇中溶解4.75g(16.0mmol)的化合物14，并加入277mg(0.240mmol)的四(三苯基膦)鈀?；亓骷訜岱磻芤?小時。然后，在使反應溶液冷卻到室溫之后，蒸餾除去溶劑并通過硅膠色譜法進行純化，得到3.64g(77％)的淺棕色低粘度液體化合物。根據以下所示的1H-NMR分析、IR吸收光譜分析、和元素分析，證實產物包含83％摩爾分數的化合物15，其余的17％為其中化合物15中碳碳雙鍵為順式排列的幾何異構體。
在氘代氯仿中測量的化合物15在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，2.22-2.38(4H，m)，2.45(3H，s)，3.73(2H，d)，4.12(2H，q)，5.40-5.59(2H，m)，7.34(2H，d)，7.72(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2980，2930，1730，1600，1320，1300，1180，1150，1090，820，740。
元素分析的結果如下碳60.54％，和氫7.67％。
然后進行從化合物15到化合物16的轉化。
也就是說，用干冰/丙酮將溶解于50ml四氫呋喃中的3.64g(12.3mmol)的化合物15的溶液冷卻到-78℃。向該溶液中滴加6.80ml(13.6mmol)的2.0M二異丙基氨基鋰/庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液。在相同的溫度攪拌得到的混合物60分鐘之后，向其中滴加溶解于20ml四氫呋喃中的3.85g(13.5mmol)化合物4的溶液。在滴加之后，在相同的溫度攪拌得到的混合物30分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-15℃時，加入將1.0g檸檬酸溶解在5ml甲醇中得到的溶液，以終止反應。向反應混合物加入30ml飽和氯化鈉水溶液和20ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用20ml的乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到2.39 g(收率33％)淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.18-1.32(3H，m)，1.53-2.38(6H，m)，2.46(3H，s)，2.56-3.03(2H，m)，3.18-4.59(8H，m)，4.90-5.80(2H，m)，6.72-6.80(2H，m)，6.97-7.09(1H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.40-7.56(2H，m)，7.61-7.73(3H，m)，8.21(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3450，2940，1740，1600，1510，1270，1200，1150，1060，1030，710。
元素分析的結果如下碳65.93％，和氫6.13％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物16。
實施例6從上述合成例3得到的化合物16開始，制備本發(fā)明的化合物17。
·化合物17 向溶解于60g的1，2-二氯乙烷、20g的異丙醇、和20g甘油中的2.33g(4.01mmol)化合物16的溶液中加入0.56ml(4.02mmol)的三乙胺、105mg(0.400mmol)的三苯基膦、和232mg(0.201mmol)的四(三苯基膦)鈀，隨后在100℃的浴溫攪拌14小時。在冷卻并濃縮之后，向其中加入30ml蒸餾水、20ml飽和氯化鈉水溶液、和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并的水層用20ml乙酸乙酯萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到744mg(收率44％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.74-1.86(2H，m)，2.21-2.40(4H，m)，2.86-2.99(4H，m)，3.80(3H，s)，4.12(2H，q)，6.13(1H，d)，6.76-6.88(3H，m)，7.03-7.08(1H，d)，7.45-7.54(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，8.21(2H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2940，1740，1670，1650，1510，1270，1200，1150，1060，1030，710。
元素分析的結果如下碳71.00％，和氫6.43％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物17。
實施例7從實施例6中得到的化合物17開始，制備本發(fā)明的化合物18和化合物19的混合物。
·化合物18 ·化合物19
向溶解于5ml乙醇的506mg(0.922mmol)化合物17的溶液中加入5ml的1N氫氧化鈉水溶液。在攪拌1小時之后，加入5ml的1N鹽酸以終止反應。向反應溶液中加入50ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml氯仿萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到303mg的淺黃色中粘度液體化合物。
根據對在氘代氯仿中測量的1H-NMR光譜的分析，證實產物為化合物18和其中作為溶劑的乙醇加成到化合物18雙鍵上的化合物19的混合物(存在的化合物18與化合物19的摩爾比為45∶55)。順便提及，化合物19中乙氧基的化學位移值為1.13(3H，t)和3.37-3.50(2H，m)，結合乙氧基的CH的化學位移值為3.68-3.83(1H，m)。
合成例4作為用于得到式(4)化合物的起始物質，從化合物3和化合物20開始，制備化合物21。
·化合物20 ·化合物21
用干冰/丙酮將溶解于100ml四氫呋喃中的11.9g(35.2mmol)的化合物3的溶液冷卻到-78℃。將得到的溶液滴加到26.0ml(36.4mmol)的1.40M叔丁基鋰/正庚烷溶液中。在相同的溫度下攪拌得到的混合物10分鐘之后，將溶解于50ml四氫呋喃中的9.00g(34.0mmol)化合物20的溶液滴加到混合物中。在滴加之后，在相同的溫度攪拌得到的混合物5分鐘，然后逐漸升高溫度。當反應溶液的溫度達到-5℃時，加入30ml的10％檸檬酸水溶液以終止反應。向得到的反應混合物中加入60ml飽和氯化鈉水溶液，隨后分層。分離有機層并用50ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到6.03g(收率29％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.17-2.30(24H，m)，2.45(3H，s)，2.56-2.92(2H，m)，3.15-4.58(8H，m)，4.95-5.83(2H，m)，6.65-6.94(3H，m)，7.29-7.38(2H，m)，7.63-7.77(2H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3510，2970，2940，2860，1750，1730，1600，1510，1280，1200，1120，1030，670。
元素分析的結果如下碳65.51％，和氫7.45％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物21。
實施例8從上述合成例4得到的化合物21開始，制備本發(fā)明的化合物22。
·化合物22
向溶解于60g的1，2-二氯乙烷和15g甲醇中的6.00g(9.95mmol)化合物21的溶液加入2.10ml(15.1mmol)三乙胺、130mg(0.496mmol)三苯基膦、和575mg(0.498mmol)四(三苯基膦)鈀，隨后在100℃的浴溫攪拌16小時。在冷卻并濃縮后，向其中加入50ml飽和氯化鈉水溶液和50ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。合并的水層用30ml乙酸乙酯萃取。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑并通過硅膠柱色譜法進行純化，得到936mg(收率21％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.25(3H，t)，1.29-1.52(15H，m)，1.57-1.68(2H，m)，2.16-2.33(4H，m)，2.82-2.96(4H，m)，3.80(3H，s)，4.13(2H，q)，6.10(1H，d)，6.70-6.94(4H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2970，2930，2860，1750，1740，1670，1630，1610，1510，1270，1200，1120，1040。
元素分析的結果如下碳70.17％，和氫8.80％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物22。
實施例9從實施例8中得到的化合物22開始，制備本發(fā)明的化合物23。
·化合物23 向溶解于3.0ml甲醇的197mg(0.441mmol)化合物22的溶液中加入1.5ml的1N氫氧化鈉水溶液，隨后攪拌。攪拌1小時之后，向反應混合物加入1.5ml的1N鹽酸以將其中和。然后，加入30ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml氯仿萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜法純化得到的殘余物，得到59.7mg(44％)的淺黃色低粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.22-1.53(8H，m)，1.57-1.70(2H，m)，2.32-2.44(3H，m)，2.58-2.88(5H，m)，3.28(3H，s)，3.60-3.69(1H，m)，3.87(3H，s)，5.56(1H，br)，6.63-6.72(2H，m)，6.78-6.85(1H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3410，2930，2860，1710，1610，1520，1270，1240，1150，1120，1030，820，800。
元素分析的結果如下碳78.56％，和氫10.05％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物23。
合成例5作為用于得到式(4)化合物的起始物質，從化合物3和化合物24開始，制備化合物25。
·化合物24 ·化合物25
根據合成例1的方法，從1.19g(3.52mmol)化合物3和851mg(3.40mmol)化合物24得到663mg(收率32％)的化合物25，為淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.22-1.60(18H，m)，1.99-2.45(4H，m)，2.78(3H，s)，2.77-2.84(2H，m)，2.94(1H，t)，3.71-3.80(4H，m)，4.12(2H，q)，5.37-5.43(1H，m)，5.47-5.53(1H，m)，6.74-6.94(3H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.72-7.77(2H，m)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3510，2970，2940，2860，1750，1730，1600，1510，1280，1200，1120，1030，670。
元素分析的結果如下碳65.28％，和氫7.53％。
實施例10從合成例5中得到的化合物25開始，制備本發(fā)明的化合物26。
·化合物26 根據實施例1的方法，從6g(9.95mmol)的化合物25得到936mg(收率21％)的化合物26，為淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.73(17H，m)，2.18-2.31(4H，m)，2.79-2.93(5H，m)，3.79(3H，s)，4.12(2H，q)，6.09(1H，d)，6.75-6.83(3H，m)，6.91(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2979，1760，1732，1668，1603，1512，1468，1369，1267，1150，1127，1038。
元素分析的結果如下碳69.42％，和氫8.39％。
實施例11將實施例10中得到的化合物26還原，得到本發(fā)明化合物27。
·化合物27 用干冰/丙酮將溶解于24ml甲醇中的588mg(1.36mmol)化合物26和1.52g(4.08mmol)氯化鈰七水合物的溶液冷卻到-78℃。向該溶液中加入77.1mg(2.04mmol)硼氫化鈉，隨后在相同的溫度攪拌15分鐘。向反應混合物加入40ml飽和氯化鈉水溶液和80ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用40ml乙酸乙酯萃取水層。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥。然后蒸餾除去溶劑并進行減壓干燥，得到575mg(97.3％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.64(17H，m)，1.82-1.84(2H，m)，2.04(2H，dd)，2.29(2H，t)，2.64-2.70(2H，m)，2.70-2.84(1H，m)，3.80(3H，s)，4.07-4.15(3H，m)，5.46-5.52(1H，m)，5.61-5.68(1H，m)，6.75-6.79(2H，m)，6.90(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3504，2974，1761，1736，1606，1511，1467，1418，1280，1182，1127，1098，1036。
元素分析的結果如下碳69.10％，和氫8.81％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物27。
實施例12將實施例11中得到的化合物27環(huán)氧化，得到本發(fā)明的化合物28。
·化合物28 在冰冷卻下向溶解于9ml二氯甲烷的257mg(0.591mmol)化合物27的溶液中滴加溶解于3ml二氯甲烷中的204mg(1.18mmol)間氯過苯甲酸。在相同的溫度攪拌4小時之后，向反應混合物中加入10ml的10％硫代硫酸鈉水溶液并重復用10ml氯仿萃取兩次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到257mg(97％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.95(21H，m)，2.29(2H，t)，2.72-2.91(5H，m)，3.51-3.53(1H，m)，3.80(3H，s)，4.12(2H，q)，6.76-6.80(2H，m)，6.92(1H，d)。
元素分析的結果如下碳66.64％，和氫8.50％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物28。
實施例13將實施例8中得到的化合物22催化氫化，得到本發(fā)明的化合物29。
·化合物29 向溶解于25ml乙醇中的1g(2.24mmol)化合物22的溶液中加入100mg鈀-碳。在氫氣氛下攪拌反應系統(tǒng)3.5小時之后，通過硅藻土過濾反應溶液，由過濾除去鈀催化劑。減壓濃縮濾液，得到0.97g(收率97％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.61(24H，m)，2.28(2H，t)，2.37(2H，t)，2.71(1H，t)，2.87(2H，t)，3.78(3H，s)，4.12(2H，q)，6.72-6.77(2H，m)，6.89(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2930，1760，1730，1639，1511，1452，1419，1369，1267，1183，1126。
元素分析的結果如下碳69.61％，和氫8.99％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物29。
實施例14將實施例10中得到的化合物26催化氫化，得到本發(fā)明的化合物30。
·化合物30
根據實施例13的方法，從161mg(0.379mmol)化合物26得到148mg(收率91％)化合物30，為淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量化合物30在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.71(21H，m)，2.28(2H，t)，2.38(2H，t)，2.43-2.45(1H，m)，2.72(2H，t)，2.87(2H，t)，3.79(3H，s)，4.12(2H，q)，6.72-6.78(2H，m)，6.60(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2930，1760，1730，1639，1511，1452，1419，1369，1267，1183，1126，1098，1029，1015。
元素分析的結果如下碳69.10％，和氫8.81％。
實施例15將實施例14中得到的化合物30用硼氫化鈉還原，得到本發(fā)明的化合物31。
·化合物31 在冰冷卻下向溶解于5ml甲醇中的188mg(0.433mmol)化合物30的溶液中加入16.4mg(0.433mmol)的硼氫化鈉。在室溫下攪拌2小時之后，向反應混合物加入10ml飽和氯化鈉水溶液和10ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用10ml乙酸乙酯萃取水層。在用無水硫酸鎂干燥合并的有機層之后，蒸餾除去溶劑并進行減壓干燥，得到187mg(99％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.20-1.72(28H，m)，2.26(2H，t)，2.55-2.65(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.54-3.63(1H，m)，3.76(3H，s)，4.09(2H，q)，6.72-6.75(2H，m)，6.86(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3466，2933，1739，1600，1513，1465，1371，1267，1142，1040。
元素分析的結果如下碳68.78％，和氫9.23％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物31。
實施例16將實施例10中得到的化合物26縮酮化，得到本發(fā)明的化合物32。
·化合物32 在氮氣氛下進行本反應。在冰冷卻下向溶解于6ml二氯甲烷的11μl(0.0614mmol)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和0.9ml(3.69mmol)的1，2-雙(三甲基甲硅烷氧基)乙烷的溶液中滴加溶解于1ml二氯甲烷的133mg(0.307mmol)化合物26的溶液。攪拌50分鐘之后，向反應混合物加入三乙胺以終止反應。然后，加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液和5ml氯仿，隨后分層。分離有機層并無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到114mg(78％)淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.64(17H，m)，1.98-2.06(4H，m)，2.28(2H，t)，2.67-2.71(2H，m)，2.80-2.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.91-3.98(4H，m)，4.12(2H，q)，5.38(1H，d)，5.81(1H，dt)，6.74-6.78(2H，m)，6.89(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2924，1758，1737，1608，1510，1466，1420，1127，1042。
元素分析的結果如下碳68.04％，和氫8.46％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物32。
實施例17將實施例13中得到的化合物29縮酮化，得到本發(fā)明的化合物33。
·化合物33 根據實施例16的方法，從234mg(0.522mmol)的化合物29得到200mg(78％)的化合物33，為淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.35(22H，m)，1.59-1.64(4H，m)，1.90-1.94(2H，m)，2.28(2H，t)，2.64-2.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.98(4H，s)，4.12(2H，q)，6.74-6.78(2H，m)，6.88(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下2936，1755，1735，1606，1511，1464，1418，1266，1203，1117，1036。
元素分析的結果如下碳68.54％，和氫8.63％。
實施例18
為實施例10中得到的化合物26加成水分子并除去酚羥基的保護基和羧基的保護基，得到本發(fā)明的化合物34。
·化合物34 向溶解于3ml甲苯的43mg(99.4μmol)化合物26的溶液中加入2ml的1N氫氧化鈉水溶液和3.5mg(9.9μmol)芐基三丁基溴化銨，隨后在室溫下攪拌18小時。分離有機層并向水層加入1N鹽酸以將其中和。水層用5ml氯仿萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到23.2mg(66％)黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.00-1.77(10H，m)，2.18-2.33(2H，m)，2.65(2H，t)，2.88(2H，t)，3.20-3.24(2H，m)，3.72-3.86(4H，m)，4.75(1H，s)，5.30(1H，br)，6.68-6.72(2H，m)，6.83(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3336，2943，1723，1710，1603，1514，1426，1275，1212。
元素分析的結果如下碳64.75％，和氫8.01％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物34。
實施例19將實施例18中得到的化合物34還原，得到本發(fā)明的化合物35。
·化合物35 在冰冷卻下向溶解于2ml甲醇的35.2mg(0.103mmol)化合物34的溶液中加入5.8mg(0.154mmol)硼氫化鈉。在60℃的浴溫下攪拌6小時之后，向反應混合物加入5ml飽和氯化鈉水溶液和5ml乙酸乙酯，隨后分層。分離有機層并用5ml乙酸乙酯萃取水層三次。在合并的有機層用無水硫酸鎂干燥之后，蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到7.4mg(21％)的無色結晶化合物。
在氘代甲醇中測量的產物在1H-NMR上的化學位移值如下1.10-1.90(12H，m)，2.18-2.33(2H，m)，2.39-2.43(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.64-3.87(4H，m)，6.65-6.68(2H，m)，6.74(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3448，2924，1701，1621，1560，1524，1410，1212，1127，1098，1028。
元素分析的結果如下碳64.38％，和氫8.53％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物35。
實施例20向實施例10中得到的化合物26加入甲醇并除去酚羥基的保護基，得到本發(fā)明的化合物36。
·化合物36
向溶解于6ml甲醇的432mg(0.999mmol)化合物26的溶液中加入預先溶解于4ml甲醇的80mg(2mmol)氫氧化鈉的溶液。在室溫下攪拌4小時之后，加入1N鹽酸進行中和。在蒸餾除去溶劑之后，向得到的殘余物中加入10ml飽和氯化鈉水溶液并用10ml乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到154mg(41％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.29-1.63(10H，m)，2.30(2H，t)，2.39(2H，dd)，2.64(1H，dd)，2.73-2.76(2H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.25(3H，s)，3.64-3.67(4H，m)，3.88(3H，s)，5.51(1H，s)，6.66-6.70(2H，m)，6.82(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3413，2931，1733，1604，1515，1436，1364，1267，1238，1196，1155，1127，1084，1072，1028。
元素分析的結果如下碳66.29％，和氫8.48％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物36。
實施例21將實施例11中得到的化合物27水解，得到本發(fā)明的化合物37。
·化合物37
向溶解于4ml乙醇的209mg(0.480mmol)化合物27的溶液中加入2ml的1N氫氧化鈉水溶液，隨后攪拌。在80℃的浴溫下攪拌6小時之后，加入1N鹽酸進行中和。在減壓濃縮反應溶液和通過蒸餾除去乙醇之后，加入10ml飽和氯化鈉水溶液并用10ml乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。通過硅膠薄層色譜法純化得到的殘余物，得到100mg(62％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.12-2.35(14H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.86(3H，s)，4.07-4.13(1H，m)，5.36-5.53(1H，m)，5.59-5.67(1H，m)，6.64-6.70(2H，m)，6.81(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3403，2926，2858，2368，1700，1515，1417，1274，1034。
元素分析的結果如下碳67.83％，和氫8.39％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物37。
實施例22將實施例14中得到的化合物30水解，得到本發(fā)明的化合物38。
·化合物38 根據實施例21的方法，從199mg(0.457mmol)化合物30得到136mg(89％)的化合物38，為無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量的化合物38在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.11-1.64(12H，m)，2.32-2.38(4H，m)，2.69(2H，t)，2.82(2H，t)，3.87(3H，s)，5.55(1H，br)，6.65-6.69(2H，m)，6.81(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3414，2935，1703，1611，1520，1466，1409，1279，1228，1122，1028。
元素分析的結果如下碳67.83％，和氫8.39％。
實施例23將實施例15中得到的化合物31水解，得到本發(fā)明的化合物39。
·化合物39 根據實施例21的方法，從187mg(0.433mmol)化合物31得到134mg(91％)化合物39，為無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量的化合物39在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.77(16H，m)，2.33(2H，t)，2.56-2.63(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.87(3H，s)，5.50(1H，br)，6.67-6.70(2H，m)，6.82(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3413，2931，1705，1612，1515，1435，1367，1264，1154，1038。
元素分析的結果如下碳67.43％，和氫8.93％。
實施例24用氫化鋁鋰還原實施例8中得到的化合物22，得到本發(fā)明的化合物40。
·化合物40 向溶解于40ml四氫呋喃的594mg(1.33mmol)化合物22的溶液中加入202mg(5.32mmol)的氫化鋁鋰。在室溫下攪拌1小時之后，向反應混合物加入1N鹽酸以終止反應。然后加入15ml蒸餾水并重復用20ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到315mg(73％)的無色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.23-1.83(12H，m)，2.02(2H，m)，2.56-2.69(2H，m)，3.61(2H，t)，3.84(3H，s)，4.04(1H，dd)，5.45-5.49(1H，m)，5.58-5.66(1H，m)，6.65-6.67(2H，m)，6.79(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3349，2930，1666，1602，1516，1464，1453，1431，1368，1273，1236，1154，1036。
元素分析的結果如下碳70.77％，和氫9.38％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物40。
實施例25將實施例24中得到的化合物40環(huán)氧化，得到本發(fā)明的化合物41。
·化合物41 在冰冷卻下向溶解于5ml二氯甲烷的87.3mg(0.271mmol)化合物40的溶液中滴加溶解于3ml二氯甲烷的93.6mg(0.542mmol)間氯過苯甲酸。在相同的溫度下攪拌6.5小時之后，向反應混合物中加入5ml的10％硫代硫酸鈉水溶液，并重復用5ml氯仿萃取兩次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用硅膠薄層色譜法純化，得到44.6mg(49％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.33-2.30(15H，m)，2.64-3.10(4H，m)，3.62(2H，t)，3.80-3.87(4H，m)，6.68-6.71(2H，m)，6.82(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3394，2931，1723，1603，1517，1453，1430，1368，1270，1035。
元素分析的結果如下碳67.83％，和氫8.39％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物41。
實施例26用氫化鋁鋰還原實施例14中得到的化合物30，得到本發(fā)明的化合物42。
·化合物42 根據實施例24的方法，從148mg(0.330mmol)化合物30得到97.4mg(91％)的化合物42，為無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.26-1.72(18H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.66-2.70(1H，m)，3.54-3.73(3H，m)，3.85(3H，s)，6.66-6.68(2H，m)，6.80(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3426，2930，1607，1515，1481，1468，1437，1365，1268，1239，1155，1124，1039。
元素分析的結果如下碳70.33％，和氫9.94％。
實施例27用氫化鋁鋰還原實施例16中得到的化合物32，得到本發(fā)明的化合物43。
·化合物43 在冰冷卻下向溶解于6ml四氫呋喃的159mg(0.334mmol)化合物32的溶液中加入50.0mg(1.33mmol)氫化鋁鋰。在室溫下攪拌1小時之后，向反應混合物中加入1N鹽酸以終止反應。然后，加入5ml飽和氯化鈉水溶液并重復用5ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用硅膠薄層色譜法純化，得到121mg(99％)的黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.26-1.55(10H，m)，1.96-2.06(4H，m)，2.62-2.66(2H，m)，3.62(2H，t)，3.86(3H，s)，3.91-3.99(4H，m)，5.38(1H，d)，5.61(1H，s)，5.81(1H，dt)，6.66-6.69(2H，m)，6.82(1H，d)。
元素分析的結果如下碳69.20％，和氫8.85％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物43。
實施例28用氫化鋁鋰還原實施例17中得到的化合物33，得到本發(fā)明的化合物44。
·化合物44 根據實施例27的方法，從186mg(0.378mmol)化合物33得到137mg(99％)化合物44，為黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量化合物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.24-1.70(16H，m)，1.88-1.93(2H，m)，2.59-2.63(2H，m)，3.64(2H，t)，3.87(3H，s)，3.98(4H，s)，5.50(1H，br)，6.67-6.70(2H，m)，6.82(1H，d)。
元素分析的結果如下碳69.20％，和氫8.85％。
實施例29
除去實施例27中得到的化合物43的縮酮得到本發(fā)明的化合物45。
·化合物45 向溶解于2ml丙酮和2ml蒸餾水的122mg(0.335mmol)化合物43的溶液中加入8.4mg(0.0335mmol)的對甲苯磺酸吡啶鹽。反應溶液回流加熱3小時。在使反應溶液冷卻到室溫之后，蒸餾除去溶劑。向得到的殘余物加入5ml飽和氯化鈉水溶液，并重復用5ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用硅膠薄層色譜法純化，得到85.2mg(80％)的淺黃色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.30-1.58(10H，m)，2.17(2H，dd)，2.81-2.86(4H，m)，3.63(2H，t)，3.86(3H，s)，5.73(1H，s)，6.08(1H，dt)，6.67-6.71(2H，m)，6.78-6.83(2H，m)。
元素分析的結果如下碳71.22％，和氫8.81％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物45。
實施例30除去實施例28中得到的化合物44的縮酮得到本發(fā)明的化合物46。
·化合物46
根據實施例29的方法，從137mg(0.377mmol)化合物44得到120mg(99％)化合物46，為無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量化合物46在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.20-1.51(14H，m)，2.29(2H，t)，2.62(2H，t)，2.75(2H，t)，3.59(2H，t)，3.81(3H，s)，5.47(1H，s)，6.64-6.67(2H，m)，6.80(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3415，2920，1705，1611，1520，1463，1455，1365，1278，1236，1151，1122，1064，1028。
元素分析的結果如下碳70.77％，和氫9.38％。
實施例31將實施例12中得到的化合物28還原，得到本發(fā)明的化合物47。
·化合物47 在冰冷卻下向溶解于10ml四氫呋喃的117mg(0.260mmol)化合物28的溶液中加入59.1mg(1.56mmol)氫化鋁鋰。在室溫下攪拌1小時之后，向反應混合物中加入1N鹽酸以終止反應。然后，加入5ml飽和氯化鈉水溶液并重復用10ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用硅膠薄層色譜法純化，得到81.4mg(92％)的無色結晶化合物。
在氘代氯仿中測量的產物在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.24-1.78(16H，m)，3.63-3.70(3H，m)，3.88-3.96(4H，m)，5.49(1H，s)，6.69-6.73(2H，m)，6.84(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3416，2930，1653，1609，1516，1453，1429，1368，1274，1239，1154，1030。
元素分析的結果如下碳67.03％，和氫9.47％。
基于上述分析，證實得到的化合物為化合物47。
實施例32將實施例20中得到的化合物36用氫化鋁鋰還原，得到本發(fā)明的化合物48。
·化合物48 根據實施例24的方法，從154mg(0.405mmol)化合物36得到97.1mg(68％)化合物48，為無色中粘度液體化合物。
在氘代氯仿中測量化合物48在1H-NMR光譜上的化學位移值如下1.26-1.80(14H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，3.35-3.63(4H，m)，3.61(2H，t)，3.79-3.89(4H，m)，5.78(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，6.81(1H，d)。
在IR吸收光譜(KBr壓片法)上的吸收波數(cm-1)如下3389，2932，2857，1602，1516，1453，1428，1371，1272，1238，1084，1036。
元素分析的結果如下碳68.15％，和氫9.15％。
試驗例1
使用實施例2中得到的化合物7、實施例5中得到的化合物13、實施例7中得到的化合物18和化合物19的混合物(存在的摩爾比為45∶55)、和熊果苷(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd制備)作為比較對照，使用L-多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。
具體的試驗方法如下。
(1)將在500ml蒸餾水中溶解1.000g磷酸二氫鈉和1.186g磷酸氫二鈉制備的磷酸鹽緩沖液1.80ml、在200ml蒸餾水中溶解32.7mg的L-多巴制備的底物溶液1.00ml，和在二甲亞砜中溶解試驗化合物制備的試驗溶液0.10ml混合在一起。
(2)將在7.0ml蒸餾水中溶解3.0mg(2400單位，由Sigma Corporation制備)的蘑菇酪氨酸酶制備的酶溶液0.10ml加入到(1)中制備的溶液中，并一起攪拌15秒。將得到的溶液保持在25℃，并在1分鐘45秒之后和2分鐘45秒之后測量在475nm的吸光度。
(3)對于單個試驗化合物進行上述(1)和(2)的試驗操作三次和空白試驗(只有二甲亞砜)，并將得到的數值插入以下計算式中，將其平均值作為酪氨酸酶活性抑制率(％)。
酪氨酸酶活性抑制率(％)＝[(T1-T2)/T1]×100T1＝沒有加入試驗化合物時在2分鐘45秒之后和1分鐘45秒之后的溶液吸光度的差T2＝加入試驗化合物時在2分鐘45秒之后和1分鐘45秒之后的溶液吸光度的差表1表示在本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以0.5mg/ml和1mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表1

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物各個都具有優(yōu)于作為已知酪氨酸酶活性抑制劑的熊果苷的作用。
試驗例2使用實施例24中得到的化合物40和熊果苷(由Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd制備)作為比較對照，使用L多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。試驗方法與試驗例1一致。
表2表示本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以0.125mg/ml、0.250mg/ml、和0.50mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表2

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物40具有優(yōu)于作為已知的酪氨酸酶活性抑制劑的熊果苷的作用。
試驗例3使用實施例21中得到的化合物37、實施例22中得到的化合物38、實施例23中得到的化合物39、和熊果苷(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd制備)作為比較對照，使用L-多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。
具體的試驗方法如下。
(1)將在500ml蒸餾水中溶解1.000g磷酸二氫鈉和1.186g磷酸氫二鈉制備的磷酸鹽緩沖液72μl、在200ml蒸餾水中溶解32.7mg的L-多巴制備的底物溶液80μl，和在二甲亞砜中溶解試驗化合物制備的試驗溶液8μl混合在一起。
(2)將在7.0ml蒸餾水中溶解3.0mg(2400單位，由Sigma Corporation制備)的蘑菇酪氨酸酶制備的酶溶液并用上述磷酸鹽緩沖液將該溶液稀釋為5倍量的溶液80μl加入到(1)中制備的溶液中，并一起攪拌15秒。將得到的溶液保持在25℃，并在1分鐘45秒之后和2分鐘45秒之后測量在490nm的吸光度。
(3)對于單個試驗化合物進行上述(1)和(2)的試驗操作四次和空白試驗(只有二甲亞砜)，并將得到的數值插入以下計算式中，將其平均值作為酪氨酸酶活性抑制率(％)。
酪氨酸酶活性抑制率(％)＝[(T1-T2)/T1]×100T1＝沒有加入試驗化合物時在2分鐘45秒之后和1分鐘45秒之后的溶液吸光度的差T2＝加入試驗化合物時在2分鐘45秒之后和1分鐘45秒之后的溶液吸光度的差表3表示在本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以0.5mg/ml和1.00mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表3

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物37、38、和39都具有優(yōu)于已知的酪氨酸酶活性抑制劑熊果苷的作用。
試驗例4使用實施例26中得到的化合物42、實施例29中得到的化合物45、實施例30中得到的化合物46、和熊果苷(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd制備)作為比較對照，使用L多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。試驗方法與試驗例3一致。
表4表示本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以0.031mg/ml、0.063mg/ml、和0.125mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表4

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物42、45、和46都具有優(yōu)于已知的酪氨酸酶活性抑制劑熊果苷的作用。
試驗例5使用實施例18中得到的化合物34、實施例31中得到的化合物47、和熊果苷(由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd制備)作為比較對照，使用L多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。試驗方法與試驗例3一致。
表5表示本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以1.00mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表5

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物34和47都具有優(yōu)于已知的酪氨酸酶活性抑制劑熊果苷的作用。
試驗例6使用實施例32中得到的化合物48和熊果苷(由Tokyo Kasei KogyoCo.，Ltd制備)作為比較對照，使用L多巴作為底物進行酪氨酸酶活性抑制試驗。試驗方法與試驗例3一致。
表6表示本發(fā)明的化合物和熊果苷分別以0.25mg/ml和0.50mg/ml的量用于酶促反應溶液時的結果。
表6

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物48具有優(yōu)于已知的酪氨酸酶活性抑制劑熊果苷的作用。
試驗例7使用實施例2中得到的化合物7、化合物34和磷酸抗壞血酸鎂作為比較對照，進行透明質酸降解酶活性抑制試驗。
具體的試驗方法如下。
首先制備以下A到H中所示的各溶液。
A將0.60g乙酸溶解在100ml蒸餾水中制備0.1M乙酸鹽緩沖溶液。
B將7.2mg透明質酸降解酶(得自由Sigma Corporation制備的牛睪丸，類型IV-S)溶解于3.0ml乙酸鹽緩沖液(上述A中制備的)制備透明質酸酶溶液。
C將1.0mg化合物48/80(由Sigma Corporation制備的透明質酸酶活化劑)溶解于10.0ml乙酸鹽緩沖液(上述A中制備的)制備活化劑溶液。
D將12.0mg透明質酸鉀(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制備)溶解于15.0ml乙酸鹽緩沖液(上述A中制備的)制備透明質酸溶液。
E將1.60g氫氧化鈉溶解于100ml蒸餾水制備0.4N氫氧化鈉水溶液。
F在將4.95g硼酸溶解于50ml蒸餾水中之后，加入1N氫氧化鈉水溶液直到pH達到9.1。隨后通過加入蒸餾水使總量為100ml。
G將1.0g的對-二甲氨基苯甲醛、1.25ml的10N鹽酸、和8.75ml乙酸混合。在使用之前通過加入乙酸使總量為100ml。
H將各個試驗化合物溶解于乙酸鹽緩沖液(上述A中制備的)，使得最終試驗濃度為0.5mg/ml和1.0mg/ml。
然后，使用如下(1)到(8)所示方法進行試驗操作。
(1)將0.2ml試驗化合物溶液(上述H中制備的)和0.1ml透明質酸降解酶溶液(B中制備)的)混合并一起在37℃培養(yǎng)20分鐘。
(2)向上述反應溶液中加入0.2ml的活化劑溶液(上述C中制備的)，并一起在37℃培養(yǎng)20分鐘。
(3)向上述反應溶液中加入0.5ml透明質酸溶液(上述D中制備的)，并一起在37℃培養(yǎng)40分鐘。
(4)向上述反應溶液中加入0.2ml的0.4N氫氧化鈉水溶液(上述E中制備的)，并一起在冰浴中冷卻。
(5)向上述反應溶液中加入0.2ml硼酸溶液(上述F中制備的)，并一起在100℃加熱3分鐘。
(6)使上述反應溶液在冰浴中冷卻。
(7)向上述反應溶液中加入3.0ml的對-二甲氨基苯甲醛溶液(上述G中制備的)，并一起在37℃培養(yǎng)20分鐘。
(8)使用分光光度計測量反應溶液在585nm的吸光度。
重復上述試驗操作三次，并將得到的數值插入以下計算式中，認為其平均值為透明質酸降解酶活性抑制率(％)。
透明質酸降解酶活性抑制率(％)＝(A-B)/A×100A＝在沒有加入試驗化合物進行操作時得到的吸光度B＝在加入試驗化合物進行操作時得到的吸光度將本發(fā)明的化合物和磷酸抗壞血酸鎂各自以0.1mg/ml、0.2mg/ml、和0.4mg/ml的量用于酶促反應溶液中，結果如表7中所示(因為化合物7不能溶解為0.4mg/ml的濃度，沒有進行試驗)。
表7

結果發(fā)現，本發(fā)明的化合物都具有透明質酸降解酶活性抑制作用。
試驗例8使用實施例2中得到的化合物7、以及dl-α-生育酚(由Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.制備)和丁基羥基甲苯(BHT)作為比較對照，進行清除作為穩(wěn)定自由基的DDPH(1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼基)自由基的試驗。
具體的試驗方法如下。
將1ml的200μM DPPH乙醇溶液加入到800μl的100mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)和200μl化合物7的乙醇溶液中(最終濃度為10μg/mL)，隨后充分攪拌。在室溫下使得到的混合物在暗處靜置20分鐘之后，測量在517nm的吸光度(試驗溶液的吸光度)。
類似地試驗本發(fā)明的化合物13以及作為已知的自由基清除劑的dl-α-生育酚和丁基羥基甲苯。
作為對照，將800μl的100mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)、200μl的乙醇和1ml的200μM DPPH乙醇溶液以上述同樣的方法使用并測量吸光度(對照溶液的吸光度)。
對于單個化合物，重復相同的測量三次，并將平均值插入以下式中，以計算DPPH自由基清除率(％)。結果如表8中所示。
DPPH自由基清除率(％)＝[1-(樣品溶液的吸光度/對照溶液的吸光度)]×100表8

發(fā)現，雖然不如BHT，但本發(fā)明的化合物都具有等于或高于dl-α-生育酚的自由基清除活性。因此，斷定本發(fā)明的化合物可用作活性氧特別是羥基自由基的清除劑。
試驗例9使用實施例20中得到的化合物36、實施例21中得到的化合物37、實施例22中得到的化合物38、實施例23中得到的化合物39、實施例24中得到的化合物40、實施例26中得到的化合物42、實施例29中得到的化合物45、實施例30中得到的化合物46、實施例32中得到的化合物48、和作為比較對照的dl-α-生育酚(由Tokyo KaseiKogyo Co.，Ltd.制備)，進行清除作為穩(wěn)定自由基的DDPH(1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼基)自由基的試驗。
具體的試驗方法如下。
將100μl的800μM DPPH乙醇溶液加入到80μl的100mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)和20μl化合物36的乙醇溶液中(最終濃度為25μg/mL)，隨后充分攪拌。在室溫下使得到的混合物在暗處靜置20分鐘之后，在微板閱讀器上測量在540nm的吸光度(試驗溶液的吸光度)。
類似地試驗本發(fā)明的化合物37、38、39、40、42、45、46、和48以及作為已知的自由基清除劑的dl-α-生育酚。
作為對照，將80μl的100mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)、20μl的乙醇和100μl的800μM DPPH乙醇溶液以上述同樣的方法使用并測量吸光度(對照溶液的吸光度)。
對于單個化合物，重復相同的測量四次，并將平均值插入以下式中，以計算DPPH自由基清除率(％)。結果如表9中所示。
DPPH自由基清除率(％)＝[1-(樣品溶液的吸光度/對照溶液的吸光度)]×100
表9

發(fā)現本發(fā)明的化合物都具有比dl-α-生育酚更高的自由基清除活性。因此，斷定本發(fā)明的化合物可用作活性氧特別是羥基自由基的清除劑。
試驗例10使用實施例2中得到的化合物7、實施例22中得到的化合物38、實施例24中得到的化合物40、實施例26中得到的化合物42、實施例30中得到的化合物46、和作為比較對照的dl-α-生育酚(由TokyoKasei Kogyo Co.，Ltd.制備)，使用亞油酸進行抑制脂質過氧化物形成的試驗。
具體的試驗方法如下。
(1)在將乙醇(2.0g)加到置于50ml螺口小瓶中的亞油酸(0.2g，由Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.制備)、化合物7(0.01g)、和表面活性劑Nissan OT-221(0.4g，由NOF Corporation制備)中并使它們彼此溶解之后，向得到的溶液中加入蒸餾水(17.39g)并一起攪拌。然后，將整個緊密地密封并使其在40℃的恒溫箱中靜置。這種樣品制備為雙份。
對化合物38、40、42、46、dl-α-生育酚、和沒有加入試驗化合物的樣品(空白)進行相同的操作。
(2)通過HPLC定量地測定從試驗開始的1周、2周、3周、和4周之后保留的亞油酸的量。
HPLC分析條件如下檢測波長210nm流動相調節(jié)為pH2.6的Mc Ilvaine緩沖液和甲醇(10∶90)的混合溶液流速1ml/min；柱ODS-80Ts(4.6φmm×150mm)；和柱溫40℃。
(3)在每個時間對每個樣品進行HPLC定量測定。根據兩個時間測量得到的值的平均值計算亞油酸殘存率。結果如表10中所示。
表10

根據試驗結果，發(fā)現本發(fā)明的化合物7、38、40、42、和46都具有比現有的脂質過氧化物形成抑制劑dl-α-生育酚更高的作用。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物可工業(yè)制備，并且它們表現出如優(yōu)異的酪氨酸酶活性抑制作用、透明質酸降解酶活性抑制作用、羥基自由基清除作用、和過氧化脂質形成抑制作用的特征。因此，本發(fā)明的化合物有可能應用于食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等領域。對于其具體的例子，本發(fā)明的化合物可用于防止色斑、雀斑、皮膚老化、過敏癥等應用。
權利要求
1.下式(1)所示的化合物 (其中R1為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，R2為氫原子或酚羥基的保護基，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，R3為-COOR4(其中R4為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH，并且當R3為-COOR4基團時Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基，當R3為羧基時Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CH2-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基，或當R3為-CH2OH時Z為-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR5-、-CHOH-CH2CHOR5-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物且R5為低級烷基)。
2.酪氨酸酶抑制劑，其包括權利要求1的式(1)所示的化合物。
3.透明質酸降解酶抑制劑，其包括權利要求1的式(1)所示的化合物。
4.抗氧化劑，其包括權利要求1的式(1)所示的化合物。
5.含有下式(2)所示化合物的酪氨酸酶抑制劑 (其中，R6為氫原子、低級烷基、或酚羥基的保護基，A為具有1到4個碳原子的亞烷基，B為具有1到12個碳原子的亞烷基，R7為-COOR8(其中R8為羧基的保護基)、羧基、或-CH2OH，Z為-CO-CH＝CH-、-CHOH-CH＝CH-、-CHOH-1，2-環(huán)氧-、-CO-CH2CH2-、-CHOH-CH2CH2-、-CO-CH2CHOH-、-CHOH-CH2CHOH-、-CO-CH2CHOR9-、-CHOH-CH2CHOR9-、-CO-CH＝CH-的縮酮衍生物、或-CO-CH2CH2-的縮酮衍生物，和R9為低級烷基)。
6.透明質酸降解酶抑制劑，其包括上述式(2)所示的化合物。
7.抗氧化劑，其包括上述式(2)所示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有例如高的酪氨酸酶抑制活性的化合物，其為姜烯酚和姜醇的類似物，其可用于食品、醫(yī)藥品、準藥品、化妝品等領域。所述化合物由下式(I)所示，其中R
文檔編號C07D303/14GK1764633SQ200480008318
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權日2003年3月27日
發(fā)明者山口修平, 加藤久豐 申請人:東亞合成株式會社