專利名稱：輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種輔酶Q10中間體的提純方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q10(Coenzyme Q10，簡稱CoQ10)，又稱泛醌(Ubiquinone-50)，其分子式如下所示 輔酶Q10在動物、植物、微生物等細(xì)胞體內(nèi)與線粒體內(nèi)膜相結(jié)合，是呼吸鏈中的重要遞氫體，是細(xì)胞自身產(chǎn)生的天然抗氧化劑，細(xì)胞代謝的激活劑，能夠提高機體的免疫力。輔酶Q10是具有極高應(yīng)用價值的一種藥物，可有效預(yù)防心力衰竭、心律失常、中風(fēng)、高血壓、心臟病發(fā)作、動脈硬化、肌肉萎縮、牙齦萎縮和艾滋病等疾病。
輔酶Q10具有廣闊的應(yīng)用前景，其制備也一直是較為活躍的研究領(lǐng)域。其中一類較有前景的路線，是先向母環(huán)上引入一個末端官能團(tuán)化的異戊二烯單元，再與茄尼醇的衍生物連接，合成輔酶Q10。
幾條代表性的路線如下(1)1979年，S Terao等(J.Org.Chem.，1979，44868-869) 其中，中間體2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二芐醚由下式制得
(2)1981年，Y.Fujita等(Bull.Chem.Soc.Jpn，1982，1325-1326) 其中，中間體2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二(2-甲氧基乙氧基甲基)醚由下式制得
(3)2003年，Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927) 其中，中間體2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二甲醚由下式制得 以上幾條路線所用到具有如下通式的中間體 R為取代基團(tuán)該中間體在合成過程中會以順反異構(gòu)體的混合物的形式存在，必須分離得到反式的異構(gòu)體，才能保證最終目標(biāo)產(chǎn)物輔酶Q10的全反式構(gòu)型。
目前文獻(xiàn)所報導(dǎo)的分離方法都是通過柱層析分離出反式的異構(gòu)體，由于柱層析消耗溶劑量大，操作時間長，不能連續(xù)操作，代價高昂，故在工業(yè)化規(guī)模上無實際應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種輔酶Q10中間體的提純方法它是將1.0g下述化合物的順反異構(gòu)體的混合物在回流下，溶于5～25ml結(jié)晶溶劑，以每小時降低2～10℃的速度緩慢降溫，在-20～5℃下結(jié)晶12～24小時，選擇性結(jié)晶出反式異構(gòu)體， 其中R為取代基團(tuán)。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點通過結(jié)晶的方法，從輔酶Q10中間體的順反異構(gòu)體的混合物中提純反式異構(gòu)體，簡便易行；提純過程避免了使用代價高昂的柱層析；反式異構(gòu)體的結(jié)晶回收率和結(jié)晶純度均較高。是一條可大規(guī)模操作，代價低廉的反式異構(gòu)體提純方法，該提純方法更具工業(yè)化價值。
具體實施例方式
本發(fā)明通過結(jié)晶提純下述化合物的反式異構(gòu)體。反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的比例為1∶0.01～2.0的下述化合物1.0g在回流下，溶于5～25ml結(jié)晶溶劑，以每小時降低2～10℃的速度緩慢降溫，在-20～5℃下結(jié)晶12～24小時，選擇性結(jié)晶出反式異構(gòu)體。
R為取代基團(tuán)反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的混合物在結(jié)晶溶劑的回流溫度下溶解，溶于盡可能少的結(jié)晶溶劑，以提高結(jié)晶的回收率。
結(jié)晶溶劑的用量對結(jié)晶有著重要的影響，使用較大的溶劑量時，晶體的收率會降低，但晶體的純度可提高；使用較小的溶劑量時，晶體的收率會提高，但晶體的純度將降低。因此所使用的溶劑量是綜合考慮結(jié)晶的收率和純度的結(jié)果。每1.0g順反異構(gòu)體的混合物溶于5～25ml結(jié)晶溶劑，優(yōu)選為7～15ml。
降溫速度對結(jié)晶過程有著重要的影響。當(dāng)降溫速度過快時，容易產(chǎn)生塊狀固體的析出，影響結(jié)晶的選擇性和晶體的純度；同時由于結(jié)晶溶劑的回流溫度已接近該中間體的熔點，冷卻速度過快時，甚至可能出現(xiàn)該中間體以油狀物析出的情況，導(dǎo)致結(jié)晶失敗。因此必須控制降溫速度。降溫速度為每小時降低2～10℃，優(yōu)選為4～8℃。
結(jié)晶溫度是一個結(jié)晶過程的重要影響因素，在較高溫度下結(jié)晶時，可獲得較高的晶體純度，但晶體的收率將下降；而在較低溫度下結(jié)晶時，可獲得較高的晶體收率，而晶體純度將下降。結(jié)晶溫度的選取是結(jié)晶的收率和純度綜合考慮的結(jié)果。結(jié)晶溫度為-20～5℃，優(yōu)選為-15～0℃。
晶體的生長是一個緩慢的過程，足夠慢的晶體生長過程可以保證良好的選擇性。結(jié)晶時間為12～24小時，優(yōu)選為16～20小時。
實施例11.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二甲醚的1∶0.01反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于25ml 1∶10(V∶V)乙醚∶異丙醚的混合溶劑，以每小時降溫5℃的速度緩慢降溫至5℃，結(jié)晶18小時，過濾得0.55g白色晶體，結(jié)晶回收率為55.6％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為99.7％。
實施例21.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二甲醚的1∶0.5反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于12ml 1∶1(V∶V)乙醚∶正丙醚的混合溶劑，以每小時降溫2℃的速度緩慢降溫至0℃，結(jié)晶12小時，過濾得0.42g白色晶體，結(jié)晶回收率為62.7％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為94.7％。
實施例31.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二甲醚的1∶2.0反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于5ml 10∶1(V∶V)正丙醚∶異丙醚的混合溶劑，以每小時降溫10℃的速度緩慢降溫至-20℃，結(jié)晶24小時，過濾得0.24g白色晶體，結(jié)晶回收率為72.7％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為90.3％。
實施例41.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二芐醚的1∶0.01反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于25ml 1∶10(V∶V)乙醚∶異丙醚的混合溶劑，以每小時降溫5℃的速度緩慢降溫至5℃，結(jié)晶18小時，過濾得0.57g白色晶體，結(jié)晶回收率為57.7％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為99.8％。
實施例51.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二芐醚的1∶0.5反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于15ml 1∶1(V∶V)乙醚∶正丙醚的混合溶劑，以每小時降溫2℃的速度緩慢降溫至0℃，結(jié)晶12小時，過濾得0.45g白色晶體，結(jié)晶回收率為67.2％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為95.8％。
實施例61.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二芐醚的1∶2.0反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于5ml 10∶1(V∶V)正丙醚∶異丙醚的混合溶劑，以每小時降溫10℃的速度緩慢降溫至-20℃，結(jié)晶24小時，過濾得0.25g白色晶體，結(jié)晶回收率為75.8％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為92.7％。
實施例71.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二(2-甲氧基乙氧基甲基)醚的1∶0.01反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流溫度下，溶解于25ml異丙醚，以每小時降溫5℃的速度緩慢降溫至5℃，結(jié)晶24小時，過濾得0.51g白色晶體，結(jié)晶回收率為51.5％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為99.2％。
實施例81.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二(2-甲氧基乙氧基甲基)醚的1∶0.5反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流下，溶解于10ml正丙醚，以每小時降溫2℃的速度緩慢降溫至0℃，結(jié)晶14小時，過濾得0.41g白色晶體，結(jié)晶回收率為61.2％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為93.8％。
實施例91.0g 2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(3-甲基-2-羥基-3-烯-1-丁基)-1，4-對苯二酚-O，O-二(2-甲氧基乙氧基甲基)醚的1∶2.0反式異構(gòu)體∶順式異構(gòu)體的混合物在回流下，溶解于5ml乙醚，以每小時降溫10℃的速度緩慢降溫至-20℃，結(jié)晶24小時，過濾得0.23g白色晶體，結(jié)晶回收率為69.7％，經(jīng)1H-NMR可確認(rèn)其結(jié)構(gòu)為反式異構(gòu)體，HPLC分析反式異構(gòu)體純度為89.2％。
權(quán)利要求
1.一種輔酶Q10中間體的提純方法，其特征在于將1.0g下述化合物的順反異構(gòu)體的混合物在回流下，溶于5～25ml結(jié)晶溶劑，以每小時降低2～10℃的速度緩慢降溫，在-20～5℃下結(jié)晶12～24小時，選擇性結(jié)晶出反式異構(gòu)體， 其中R為取代基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔酶Q10中間體的提純方法，其特征在于所說的取代基團(tuán)R為甲基、芐基或2-甲氧基乙氧基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔酶Q10中間體的提純方法，其特征在于所說的順反異構(gòu)體的混合物中，反式異構(gòu)體與順式異構(gòu)體的比例為1∶0.01～2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種輔酶Q10中間體的提純方法，其特征在于所說的結(jié)晶溶劑為乙醚、正丙醚、異丙醚或以上兩種溶劑任意比例的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種輔酶Q
文檔編號C07C50/00GK1594260SQ20041002540
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日
發(fā)明者唐飛宇, 陳志榮 申請人:浙江大學(xué)