專利名稱：雙酯雙芐生物素的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體地說是一種d-生物素中間體雙芐生物素的合成原料雙酯雙芐生物素的制備方法。
背景技術：
雙酯雙芐生物素的化學命名為(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，是合成雙芐生物素的原料，而雙芐生物素是經(jīng)典的Stembch合成d-生物素(d-Biotin，又名維生素H，輔酶R)的關鍵中間體。雙酯雙芐生物素的化學結構式如下 合成雙酯雙芐生物素的方法有多種，如美國專利US2489238，其使用大量丙二酸二乙酯作溶劑，危險性很大的金屬鈉制備成丙二酸二乙酯單鈉鹽的丙二酸二乙酯溶液，再與(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物(即锍鎓鹽)在140～150℃保溫反應，冷卻，加入醋酸乙酯和水，分層，水層用醋酸乙酯萃取，回收醋酸乙酯和丙二酸二乙酯而得；同樣，另一美國專利US3876656，其也使用大量丙二酸二乙酯和甲醇鈉，此類工藝存在丙二酸二乙酯單耗高，成本高等問題，且都使用了金屬鈉、甲醇鈉等強還原劑，危險性很大。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術問題和提出的技術任務是克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種新的雙酯雙芐生物素制備方法，其用乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液作縮合劑，使反應溫和且完全，以提高純度、收率，降低成本及制備的危險性，簡化操作。
本發(fā)明的技術方案是這樣的雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是反應步驟如下在乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓鹽，升溫至50～120℃，保溫反應4～15小時；之后冷卻至室溫，加酸調(diào)節(jié)PH＜3，分出有機層，水層用芳烴溶媒萃取，合并有機層，用3～5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層至中性，然后用干燥劑干燥，過濾，從濾液中回收芳烴溶媒后得淡黃色液體，加入石油醚浸泡，析出白色固體后過濾，即得雙酯雙芐生物素。本發(fā)明使用的縮合劑乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液，其能使反應完全，實現(xiàn)雙酯雙芐生物素的高收率和高純度，且此工藝中的反應條件溫和，危險性小。
所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液的制備過程如下在反應容器中，加入無水乙醇和鎂粉，升溫至70～80℃，滴入1-3滴四氯化碳引發(fā)，用冰水浴冷卻，控制少量回流，滴無水乙醇至鎂粉消失，減壓回收盡乙醇，趁熱加入芳烴溶媒進行分散，然后滴加丙二酸二乙酯，冷卻至室溫即可。
所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，所用的丙二酸二乙酯∶鎂粉∶芳烴溶媒的摩爾比為1∶0.5～1.0∶6～20。
所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，锍鎓鹽為(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物，其與乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液的摩爾比為1∶1～3。
所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，芳烴溶媒為苯，甲苯或二甲苯。
本發(fā)明用乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液作縮合劑，反應條件溫和且反應完全，危險性小，操作簡便，收率高，成本低和純度高等優(yōu)點，收率為94.5％以上，經(jīng)HPLC測定其含量大于98％，很適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的合成路線如下具體實施方式
實施例1在帶回流冷凝管，滴液管，攪拌漿，溫度計的干燥氮氣保護250ml四口燒瓶中，加入10ml無水乙醇，鎂粉1.2g(0.05mol)，升溫80℃，滴入二滴四氯化碳引發(fā)，用冰水浴冷卻，控制少量回流，在2小時內(nèi)滴入50ml無水乙醇，鎂粉消失，減壓回收盡乙醇，加入苯5ml夾帶盡乙醇，趁熱加入苯100ml分散，在2小時內(nèi)控制內(nèi)溫60℃滴加丙二酸二乙酯8g(0.05mol)，保溫2小時，冷卻至室溫，制得0.05mol乙醇鎂縮丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓鹽(II)22.2g(0.05mol)，升溫，控制60℃保溫反應10hr，冷卻至室溫，用5％的鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2，分出有機層，水層用苯20ml分二次萃取，合并有機層，用5％的碳酸氫鈉水溶液20ml洗滌有機層二次，無水硫酸鈉干燥油層，過濾，減壓回收得淡黃色液體，加入90～120號石油醚20ml浸泡至析出白色固體，過濾真空干燥得目標產(chǎn)物雙酯雙芐生物素(I)25g(理論值的95.4％)，HPLC測定其含量為98.1％。
實施例2
在帶回流冷凝管，滴液管，攪拌漿，溫度計的干燥氮氣保護250ml四口燒瓶中，加入無水乙醇100ml，鎂粉1.2g(0.05mol)，升溫80℃，控制回流2小時至鎂粉消失，減壓回收盡乙醇，加入甲苯5ml夾帶盡乙醇，趁熱加入甲苯100ml分散，在2小時內(nèi)控制內(nèi)溫110℃回流滴加丙二酸二乙酯10g(0.0625mol)，保溫回流2小時，冷卻至室溫，制得0.05mol乙醇鎂縮丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓鹽(II)22.2g(0.05mol)，升溫，控制80℃保溫反應6hr，冷卻至室溫，用10％的硫酸調(diào)節(jié)PH＝1，分出有機層，水層用甲苯20ml分二次萃取，合并有機層，用5％的碳酸氫鈉水溶液20ml洗滌有機層二次，無水硫酸鈉干燥油層，過濾，減壓回收得淡黃色液體，加入60～90號石油醚20ml浸泡至析出白色固體，過濾真空干燥得目標產(chǎn)物雙酯雙芐生物素(I)24.8g(理論值的94.9％)，HPLC測定其含量為98.3％。
實施例3在帶回流冷凝管，滴液管，攪拌漿，溫度計的干燥氮氣保護500ml四口燒瓶中，加入無水乙醇300ml，鎂粉3.6g(0.15mol)，升溫80℃，控制回流2小時至鎂粉消失，減壓回收盡乙醇，加入甲苯30ml夾帶盡乙醇，趁熱加入甲苯400ml分散，在2小時內(nèi)控制內(nèi)溫110℃回流滴加丙二酸二乙酯48g(0.3mol)，繼續(xù)保溫回流2小時，冷卻至室溫，制得0.15mol乙醇鎂縮丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓鹽(II)33.3g(0.075mol)，升溫，控制80℃保溫反應15hr，冷卻至室溫，用5％的硫酸調(diào)節(jié)PH＝1，分出有機層，水層用甲苯100ml分二次萃取，合并有機層，用5％的碳酸氫鈉水溶液40ml洗滌有機層二次，無水硫酸鈉干燥油層，過濾，減壓回收得淡黃色液體，加入60～90號石油醚20ml浸泡至析出白色固體，過濾真空干燥得目標產(chǎn)物雙酯雙芐生物素(I)37g(理論值的94.1％)，HPLC測定其含量為98.5％。
權利要求
1.雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是反應步驟如下在乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓鹽，升溫至50～120℃，保溫反應4～15小時；之后冷卻至室溫，加酸調(diào)節(jié)PH＜3，分出有機層，水層用芳烴溶媒萃取，合并有機層，用3～5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層至中性，然后用干燥劑干燥，過濾，從濾液中回收芳烴溶媒后得淡黃色液體，加入石油醚浸泡，析出白色固體后過濾，即得雙酯雙芐生物素。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是所述乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液的制備過程如下在反應容器中，加入無水乙醇和鎂粉，升溫至70～80℃，滴入1-3滴四氯化碳引發(fā)，用冰水浴冷卻，控制少量回流，滴無水乙醇至鎂粉消失，減壓回收盡乙醇，趁熱加入芳烴溶媒進行分散，然后滴加丙二酸二乙酯，滴完后冷卻至室溫。
3.根據(jù)權利要求2所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的丙二酸二乙酯∶鎂粉∶芳烴溶媒的摩爾比為1∶0.5～1.0∶6～20。
4.根據(jù)權利要求1所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的锍鎓鹽為(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物，其與乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液的摩爾比為1∶1～3。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的雙酯雙芐生物素的制備方法，其特征是所述的芳烴溶媒為苯、甲苯或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明是一種用來合成d－生物素中間體雙芐生物素的原料雙酯雙芐生物素的制備方法。現(xiàn)有的工藝存在丙二酸二乙酯單耗高，成本高等問題，且都使用了金屬鈉、甲醇鈉等強還原劑，危險性很大。本發(fā)明的反應步驟如下在乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓鹽，升溫至50～120℃，保溫反應4～15小時；之后冷卻至室溫，加酸調(diào)節(jié)pH＜3，分出有機層，水層用芳烴溶媒萃取，合并有機層，用3～5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層至中性，然后用干燥劑干燥，過濾，從濾液中回收芳烴溶媒后得淡黃色液體，加入石油醚浸泡，析出白色固體后過濾。本發(fā)明用乙醇鎂縮丙二酸二乙酯溶液作縮合劑，反應條件溫和且反應完全，具有危險性小，操作簡便，收率高，成本低和純度高等優(yōu)點。
文檔編號C07D495/00GK1616464SQ200310108589
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月10日 優(yōu)先權日2003年11月10日
發(fā)明者陳建輝, 魏昂峰, 王燕 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠