專利名稱：L-(r)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及丙叉甘油的生產(chǎn)方法，特別涉及L-(R)-丙叉甘油(L-(R)-Glycerol Acetonide)的生產(chǎn)方法。
背景技術：
丙叉甘油是一種重要的有機合成中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學品的合成中占有相當重要的地位。由于丙叉甘油有一個手性碳原子，具有一對對映體，通常所說的丙叉甘油是一種外消旋體，是對映體L-(S)-丙叉甘油、L-(R)-丙叉甘油的混合物，它可以用甘油和丙酮在氯化亞砜的催化下方便地制得。
L-(R)-丙叉甘油L-(S)-丙叉甘油光學純的丙叉甘油在有機合成中可作為手性源進行不對稱合成，在手性藥物的開發(fā)中具有十分重要的意義。光學純的丙叉甘油雖然可以經(jīng)消旋化的丙叉甘油拆分得到，但現(xiàn)有的拆分技術只能在實驗室實現(xiàn)，尚不能解決拆分成本和生產(chǎn)量的問題，無法進行規(guī)模化生產(chǎn)，還不具備應用價值。
通過合成的方法制備光學純的丙叉甘油，人們已經(jīng)做了大量的工作，通常采用的方法是以光學純的含有手性碳原子的物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列合成并保留其手性碳原子來獲得光學純的丙叉甘油，例如L-(S)-丙叉甘油可以以D-甘露醇為原料，經(jīng)丙酮保護、高碘酸鈉氧化和硼氫化鈉還原制備，D-甘露醇來源廣泛，價格低廉，這種方法可以規(guī)?；a(chǎn)，該法生產(chǎn)的L-(S)-丙叉甘油已用于鎮(zhèn)咳藥左羥丙哌嗪的合成中。
近年來，在新藥合成中L-(R)-丙叉甘油的應用比其對映體L-(S)-丙叉甘油更受重視，有多種以其為手性源的新藥已進入臨床試用階段。因此，開發(fā)L-(R)-丙叉甘油的工業(yè)化生產(chǎn)方法具有更重要的意義。
目前，現(xiàn)有技術中L-(R)-丙叉甘油的制備有以下幾種方法①由L-甘露醇制備L-甘露醇經(jīng)丙酮保護、高碘酸鈉氧化和硼氫化鈉還原可得到L-(R)-丙叉甘油。但L-甘露醇是-種非天然產(chǎn)物，來源有限，不適于規(guī)模化生產(chǎn)L-(R)-丙叉甘油。
②由L-絲氨酸制備日本專利(Japanese Patent Publication BNo.6-62492)公開了以絲氨酸為原料，采用生物發(fā)酵法制備L-(R)-丙叉甘油的方法，該法已實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，這種方法需要特定的酶和龐大的反應設備，生產(chǎn)效率低，產(chǎn)量有限。采用該法的裝置年產(chǎn)量僅為500千克，遠遠不能滿足市場需求。
③由維生素C制備從維生素C(L-抗壞血酸)制備L-(R)-丙叉甘油的報道很多。Synthesis 1986，962報道了以維生素C為原料，經(jīng)高壓加氫、5，6-位羥基保護、高碘酸鈉氧化和硼氫化鈉還原制備出L-(R)-丙叉甘油的方法，該法目前僅為一種小試技術，而且在高壓加氫的反應中又采用了昂貴的鈀/碳催化劑、高碘酸鈉和硼氫化鈉，收率也不高(約38％)，因而離工業(yè)化還有很大的距離。US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公開了一種制備L-(R)-丙叉甘油的前體-L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)的方法。維生素C在乙酰氯催化下用丙酮進行5，6-位羥基保護生成5，6-O-亞異丙基-L-抗壞血酸(5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)，然后用30％雙 L-(S)-丙叉甘油醛氧水氧化成3，4-O-亞異丙基-L-蘇糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonicacid)，再用次氯酸鈉氧化，制得L-(S)-丙叉甘油醛，反應式如下 ①L-抗壞血酸(L-Ascorbic acid)②5，6-O-亞異丙基-L-抗壞血酸((5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)③3，4-O-亞異丙基-L-蘇糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonic acid)④L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)該法以廉價的氧化劑雙氧水和次氯酸鈉替換了高碘酸鈉，大大降低了成本，但此法在用次氯酸鈉進行氧化時需嚴格控制體系PH值，生產(chǎn)中極度難控制，所得的前體L-(S)-丙叉甘油醛純度較差，相應的L-(R)-丙叉甘油純度也不高，且極難提純，無法滿足手性藥物合成的需要。為解決L-(R)-丙叉甘油的純度問題，US4,936,958公開了另一種制備L-(S)-丙叉甘油醛的方法。該法前兩步同美國專利US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公開的方法相同，第三步用電解法代替次氯酸鈉氧化制得L-(R)-丙叉甘油。這種方法較前述方法易于控制，所得產(chǎn)品純度也較高，但需用特殊的電解槽，且需嚴格控制電流密度，不便于工業(yè)化生產(chǎn)。
綜上所述，現(xiàn)有技術制備L-(R)-丙叉甘油的方法都存在成本高、工藝復雜及低收率的問題，難以工業(yè)化生產(chǎn)，因此，開發(fā)一種成本低并能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)L-(R)-丙叉甘油的工藝具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明目的在于提供一種L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，該方法克服了現(xiàn)有技術的缺陷，且適于工業(yè)化生產(chǎn)L-(R)-丙叉甘油，成本低，收率高，所生產(chǎn)的L-(R)-丙叉甘油純度高，化學純度高于99.5％，光學純度高于99.9％，完全可以滿足手性藥物合成的要求。
本發(fā)明提供的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，包括以下步驟
(c)5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯+高碘酸鈉→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化體系)(d)L-(S)-丙叉甘油醛+還原劑→L-(R)-丙叉甘油其特征在于步驟(c)的氧化體系用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系；步驟(d)采用硼氫化鉀和硼氫化鈉進行分步還原；步驟(c)和步驟(d)用“一鍋法”進行。
步驟(a)的反應條件為催化加氫的壓力為1.01×105-5.05×106Pa，加氫溫度為10-200℃，催化劑選自鈀/碳、氯化鈀、氧化鉑、蘭尼鎳中的一種或多種，催化劑的用量為維生素C的1-10％，并可套用2至9次，L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類；步驟(b)的羥基保護劑選自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一種或多種；步驟(c)的5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類和烴類的混合溶劑，氧化體系中的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一種或多種；步驟(d)所用的還原劑中硼氫化鉀與硼氫化鈉的用量比例為0.01-100，L-(R)-丙叉甘油的純化方法為減壓精餾。
本發(fā)明的有益技術效果在于通過對Synthesis 1986，962所提供的合成路線第三步中的氧化體系進行改進，采用有機相與水相的混合體系替代原有水相體系，為第四步采用廉價還原劑硼氫化鉀提供了條件；對第四步還原劑進行了改進，采用硼氫化鉀和硼氫化鈉進行分步還原，替代原有硼氫化鈉一步還原的方法，極大地降低了成本，使該工藝工業(yè)化成為可能；將第三、第四步用“一鍋法”進行，使收率從原來的55％提高到82％；成功地進行放大，生產(chǎn)規(guī)模達1000千克/月。
具體實施例方式
下面的實施例僅對本發(fā)明作進一步說明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的合成將23.1克維生素C溶解于170毫升水中，加入2.2克5％的鈀/碳催化劑，在50℃和5.05×105Pa下催化加氫24小時，過濾除去催化劑，減壓蒸去水，得L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯，以甲醇和乙醇的混合溶劑重結晶，得產(chǎn)品22克，收率95％，熔點182-183.5℃；[α]D20為+55.2°(c＝1，H2O)；IR(KBr)1770cm-1；1H-NMR(Me2SO-d6)δ＝5.80(d，1，OH)，5.30(d，1，OH)，4.95(d，1，OH)4.45-4.07(m，3)，4.00-3.35(m，3)，4.00-3.35(m，3)。
5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯的合成將221.6克L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯溶解于2000毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷卻到10℃，攪拌下加入對甲苯磺酸1.8克，保持在10℃以下滴加丙酮92.5克，室溫下繼續(xù)攪拌24小時，然后加入十水碳酸鈉220克，2小時后過濾，濾液在減壓下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黃色剩余物中加入300毫升甲苯，此時開始結晶，抽濾，固體用正己烷/乙醇(9∶1)1000毫升洗滌，得白色固體，用無水乙醇和正己烷重結晶后得無色結晶5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯191克，收率70％，熔點167-168℃；[α]D20為+38.3°(c＝1，MeOH)；IR(KBr)γ＝3518，3459，1760cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30，1.35(2s，)3.66，4.50(6H)；5.42，5.87(2H，2OH)。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成將43克5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯溶解于200毫升水中，再加入二氯甲烷150毫升，冰浴冷卻至0℃，慢慢加入85.5克高碘酸鈉，同時用2 N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值，保持PH值5.5左右，加完后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，然后用氯化鈉飽和，過濾，分出濾液中的有機相，在20℃下，加入硼氫化鉀固體30克，反應8小時，水相滴加12克硼氫化鈉溶解于3500毫升水中所形成的溶液，室溫下繼續(xù)攪拌6小時，然后，加入200毫升丙酮以分解過量的硼氫化鈉，20分鐘后，減壓除去丙酮，每次用200毫升二氯甲烷萃取三次，萃取液與上述有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑后，經(jīng)刺形柱減壓精餾得L-(R)-丙叉甘油21.8克，收率79％，沸點77-78℃/1.0×103Pa；[α]D20為-10.7°(c＝1，甲醇)。
實施例2L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的合成將200千克維生素C溶解于1000升水中，加入20千克10％的鈀/碳催化劑，在50℃和5.05×105Pa下催化加氫24小時，過濾除去催化劑，減壓蒸去水，得L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯白色固體，以甲醇和乙醇的混合溶劑重結晶，得白色立方體形晶體196千克，收率98％，熔點183-183.5℃，[a]25為+55.5°(c＝1，H2O)。
5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯的合成將190千克L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯溶解于1500升N，N-二甲基甲酰胺中，冷卻到10℃，攪拌下加入對甲苯磺酸1.8千克，保持在10℃以下滴加2，2-二甲氧基丙烷150千克，室溫下繼續(xù)攪拌24小時，然后加入十水碳酸鈉220千克，2小時后過濾，濾液在減壓下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黃色剩余物中加入300升甲苯，此時開始結晶，抽濾，固體用正己烷/乙醇(9∶1)1000升洗滌，得白色固體，用無水乙醇和正己烷重結晶后得無色結晶5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯162千克，收率70％，熔點167-168℃。
L-(S)-丙叉甘油醛及L-(R)-丙叉甘油的合成將160千克5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內(nèi)酯溶解于1000升水中，加入二氯甲烷750升，用冰鹽水冷卻至0℃，慢慢加入250千克高碘酸鈉，同時用2N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值，保持PH值在5.5左右，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，然后用氯化鈉飽和，過濾除去固體物質(zhì)，分出有機相。有機相加硼氫化鉀固體85千克，室溫反應8小時。調(diào)節(jié)水相PH到6.5-7.0，在20℃下，滴加30.2千克硼氫化鈉溶解于700升水中所形成的溶液，室溫下繼續(xù)攪拌6小時，然后加入400升丙酮以分解過量的硼氫化鈉，20分鐘后，減壓除去丙酮，每次用200升二氯甲烷萃取三次，合并三次萃取液及上述有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑后，經(jīng)精餾塔減壓精餾得L-(R)-丙叉甘油79.4千克，收率82％，[α]25為-10.7°(c＝1，甲醇)。
權利要求
1.L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，包括以下步驟(c)5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯+高碘酸鈉→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化體系)(d)L-(S)-丙叉甘油醛+還原劑→L-(R)-丙叉甘油其特征在于步驟(c)的氧化體系用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系；步驟(d)采用硼氫化鉀和硼氫化鈉進行分步還原；步驟(c)和步驟(d)用“一鍋法”進行。
2.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟(a)的反應條件為催化加氫的壓力為1.01×105-5.05×106Pa，加氫溫度為10-200℃；
3.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟(a)的催化劑選自鈀/碳、氯化鈀、氧化鉑、蘭尼鎳中的一種或多種。
4.如權利要求1或3所述的L-(S)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(a)中催化劑的用量為維生素C的1-10％，并可套用2至9次。
5.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟(a)的L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類。
6.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟(b)的羥基保護劑選自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟(c)的5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內(nèi)酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類和烴類的混合溶劑。
8.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(c)的氧化體系中的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一種或多種。
9.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(d)所用的還原劑中硼氫化鉀與硼氫化鈉的用量比例為0.01-100。
10.如權利要求1所述的L-(R)-丙叉甘油的生產(chǎn)方法，其特征在于步驟(d)中L-(R)-丙叉甘油的純化方法為減壓精餾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種L－(R)－丙叉甘油的生產(chǎn)方法，該方法包括以下步驟以維生素C為原料，經(jīng)過高壓催化加氫、5，6－位羥基保護、在氧化體系中用高碘酸鈉氧化、再用還原劑還原制得L－(R)－丙叉甘油，其特征在于所述的氧化體系用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系；所述還原劑采用硼氫化鉀和硼氫化鈉進行分步還原；將氧化及還原步驟用“一鍋法”進行，用該方法制備的L－(R)－丙叉甘油總收率高達50％、成本低、所得產(chǎn)品化學純度高于99.5％，光學純度高于99.9％，并可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)L－(R)－丙叉甘油的方法。
文檔編號C07D317/00GK1554652SQ20031010415
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月23日 優(yōu)先權日2003年12月23日
發(fā)明者冰青, 冰 青 申請人:重慶博騰科技有限公司