專利名稱：一種碘佛醇的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬西藥類化合物的純化方法，具體涉及一種X線非離子型造影劑碘佛醇的純化方法。
背景技術(shù)：
1982年美國(guó)萬(wàn)靈科公司研制成功了非離子型造影劑碘佛醇(Ioversol，商品名為安射力，Optiray)，化學(xué)名為N，N′-雙(2，3-二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)結(jié)構(gòu)式一。
結(jié)構(gòu)式一 碘佛醇水溶性很好，滲透壓也很低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應(yīng)市場(chǎng)，可廣泛地在血管內(nèi)應(yīng)用(適用于血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強(qiáng)電腦掃描)、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用(適用于成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下注射后進(jìn)行底池電腦掃描)和體腔內(nèi)應(yīng)用(關(guān)節(jié)造影、內(nèi)窺鏡逆行胰管造影(ERP)、內(nèi)窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影(ERLP)、疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。
由于碘佛醇注射液直接注射入人體血管中，所以其原料藥碘佛醇的純化必須徹底。同時(shí)對(duì)于商業(yè)藥品，其純化過(guò)程有效且經(jīng)濟(jì)也是非常重要的。
我們根據(jù)美國(guó)專利(US4396598)先對(duì)碘佛醇進(jìn)行了初步純化，得碘佛醇粗品。該純化過(guò)程碘佛醇制備的最后一步反應(yīng)是在水相中，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸干，用陰離子和陽(yáng)離子交換樹脂去除離子，再用活性炭脫色后，蒸發(fā)至干燥，得碘佛醇粗品，HPLC檢測(cè)碘佛醇粗品含量約為92.0％。此碘佛醇粗品中含有一些非離子型雜質(zhì)，主要是5-胺基-N，N＇-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式二)、5-羥乙酰胺基-N，N＇-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式三)、N，N＇-雙(2，3-二羥丙基)-5-[[N-(2-羥乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式四)。由于這些非離子型雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)也是以三碘苯為母核，帶有多個(gè)羥基，與碘佛醇的分子結(jié)構(gòu)類似，所以對(duì)于碘佛醇的純化帶來(lái)一定困難。
國(guó)外對(duì)碘佛醇的純化方法報(bào)道較多，主要有以下三種1. US4396598報(bào)道，采用高效液相制備柱來(lái)分離出碘佛醇，此方法雖然可以通過(guò)一次柱分離就純化徹底，但其柱填料價(jià)格昂貴，且使用大量溶劑，不適合工業(yè)大生產(chǎn)。
2. US5210300和US5160437報(bào)道，采用連續(xù)電滲析的方法對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行純化。這個(gè)方法雖然能去除無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)酸等能電離的雜質(zhì)，但對(duì)非離子型雜質(zhì)效果不明顯。
3. US5221485報(bào)道，采用反滲析方法對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行純化。此方法只能去除分子量為400以下的雜質(zhì)，而非離子型雜質(zhì)的分子量都接近碘佛醇的分子量807，所以此方法也不能徹底純化碘佛醇，只能去除一些小分子量的雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種碘佛醇的純化方法。發(fā)明在于設(shè)計(jì)一種適于大工業(yè)生產(chǎn)、更經(jīng)濟(jì)的新的碘佛醇的純化方法。
1.本發(fā)明首先采用正丁醇作為結(jié)晶溶劑對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行純化。該方法包括使用正丁醇對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，使其含量從92.0％提高到99.0％以上，結(jié)晶溶劑的用量?jī)?yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需40～60mL結(jié)晶溶劑，最優(yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需50mL，重結(jié)晶溫度為回流溫度。此方法的缺點(diǎn)是溶劑用量太大。具體操作步驟見(jiàn)實(shí)施例1。
由于采用單一溶劑正丁醇存在以上缺點(diǎn)，我們就考慮采用混合結(jié)晶溶劑對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶。該方法包括使用2-甲氧基乙醇和正丁醇或2-甲氧基乙醇和異丙醇作為重結(jié)晶混合溶劑，對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，使其含量從92.0％提高到99.0％以上(碘佛醇含量測(cè)定采用面積歸一化法)，而結(jié)晶溶劑用量減少至只用正丁醇為結(jié)晶溶劑的三分之一。由于使用混合溶劑重結(jié)晶，碘佛醇重結(jié)晶收率也提高了。
2.優(yōu)選2-甲氧基乙醇和異丙醇為重結(jié)晶混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶2-甲氧基乙醇和異丙醇的體積比優(yōu)選為1∶3～6。最優(yōu)選為1∶4。在結(jié)晶溶劑中，殘留水份的控制很重要，需控制在0.7％以下。重結(jié)晶混合溶劑的用量?jī)?yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需10～25mL結(jié)晶溶劑，最優(yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需15mL。碘佛醇重結(jié)晶溫度優(yōu)選為70～120℃，最優(yōu)選為100℃。具體操作步驟見(jiàn)實(shí)施例2。
3.優(yōu)選2-甲氧基乙醇和正丁醇為重結(jié)晶混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶
2-甲氧基乙醇和正丁醇的體積比優(yōu)選為1∶4～8。最優(yōu)選為1∶6.7。在結(jié)晶溶劑中，2-甲氧基乙醇含量的下限對(duì)于確保碘佛醇粗品易于溶解非常重要，其上限對(duì)于確保碘佛醇結(jié)晶而不形成非晶形固體非常重要。重結(jié)晶混合溶劑的用量?jī)?yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需10～25mL結(jié)晶溶劑，最優(yōu)選為每克碘佛醇粗品每次需15mL。碘佛醇重結(jié)晶溫度優(yōu)選為90～120℃，最優(yōu)選為100℃。具體操作步驟見(jiàn)實(shí)施例3。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在安裝有電動(dòng)攪拌器和回流冷凝管的3L三口燒瓶中，將碘佛醇粗品(45g)加入到正丁醇(2250mL)中，攪拌下逐步升溫至回流，回流5小時(shí)，接著趁熱過(guò)濾白色懸浮液，在濾器上用熱正丁醇(3×15mL)洗滌晶體，真空干燥后，得碘佛醇27.5g。在結(jié)晶之前和之后進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表1中。
將上述第一次重結(jié)晶所得碘佛醇(27.5g)溶于水(150mL)中，減壓蒸干后加入正丁醇(1375mL)，進(jìn)行第二次重結(jié)晶，操作步驟同第一次重結(jié)晶，得碘佛醇19.3g，進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表1中。
表1 HPLC分析結(jié)果(峰面積％)

實(shí)施例2在安裝有電動(dòng)攪拌器和回流冷凝管的1L三口燒瓶中，將碘佛醇粗品(45g)加入2-甲氧基乙醇(135mL)和異丙醇(540mL)的混合物中，攪拌下逐步升溫至100℃，將溫度保持恒定5小時(shí)，接著趁熱過(guò)濾白色懸浮液，在濾器上用熱異丙醇(3×15mL)洗滌晶體，真空干燥后，得碘佛醇29.2g。在結(jié)晶之前和之后進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表2中。
將上述第一次重結(jié)晶所得碘佛醇(29.2g)溶于水(150mL)中，減壓蒸干后加入2-甲氧基乙醇(88mL)和異丙醇(350mL)，進(jìn)行第二次重結(jié)晶，操作步驟同第一次重結(jié)晶，得碘佛醇20.8g，進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表2中。
表2 HPLC分析結(jié)果(峰面積％)

實(shí)施例3在安裝有電動(dòng)攪拌器和回流冷凝管的1L三口燒瓶中，將碘佛醇粗品(45g)加入2-甲氧基乙醇(90mL)和正丁醇(600mL)的混合物中，攪拌下逐步升溫至100℃，將溫度保持恒定5小時(shí)，接著趁熱過(guò)濾白色懸浮液，在濾器上用熱正丁醇(3×15mL)洗滌晶體，真空干燥后，得碘佛醇31.5g。在結(jié)晶之前和之后進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表3中。
將上述第一次重結(jié)晶所得碘佛醇(31.5g)溶于水(150mL)中，減壓蒸干后加入2-甲氧基乙醇(63mL)和正丁醇(420mL)，進(jìn)行第二次重結(jié)晶，操作步驟同第一次重結(jié)晶，得碘佛醇25g，進(jìn)行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。結(jié)果示于表3中。
表3 HPLC分析結(jié)果(峰面積％)

權(quán)利要求
1.一種碘佛醇的純化方法，其特征是采用溶劑重結(jié)晶法對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶，所用重結(jié)晶溶劑包括正丁醇，2-甲氧基乙醇和異丙醇的混合溶劑，2-甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是采用正丁醇對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑的用量為每克碘佛醇粗品每次需40-60mL正丁醇，重結(jié)晶溫度為回流溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是每克碘佛醇粗品每次需用50mL正丁醇進(jìn)行重結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是采用2-甲氧基乙醇和異丙醇混合溶劑對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，重結(jié)晶混合溶劑的用量為每克碘佛醇粗品每次需10-25mL 2-甲氧基乙醇和異丙醇混合溶劑，2-甲氧基乙醇∶異丙醇為1∶3-6(V/V)，重結(jié)晶溫度為70-120℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是每克碘佛醇粗品每次需用15mL 2-甲氧基乙醇和異丙醇混合溶劑，2-甲氧基乙醇∶異丙醇為1∶4(V/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是采用2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，重結(jié)晶混合溶劑的用量為每克碘佛醇粗品每次需用10-25mL 2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑，2-甲氧基乙醇∶正丁醇為1∶4-8(V/V)，重結(jié)晶溫度為90-120℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種碘佛醇的純化方法，其特征是每克碘佛醇粗品每次需用15mL 2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，2-甲氧基乙醇∶正丁醇為1∶6.7(V/V)。
全文摘要
一種碘佛醇的純化方法，本發(fā)明涉及一種x線非離子型造影劑碘佛醇的純化方法。該方法采用溶劑重結(jié)晶法對(duì)碘佛醇粗品進(jìn)行兩次重結(jié)晶，所用重結(jié)晶溶劑包括正丁醇，2－甲氧基乙醇和異丙醇混合溶劑，2－甲氧基乙醇和正丁醇混合溶劑，重結(jié)晶后使碘佛醇的含量達(dá)到99.0％以上。該方法經(jīng)濟(jì)實(shí)用，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C237/00GK1483723SQ0313175
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2003年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者鄒霈, 羅世能, 劉婭靈, 謝敏浩, 何擁軍, 鄒 霈 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所