專利名稱：2-取代苯基-6,8-二烴基-3H-咪唑[1,5α][1,3,5]三嗪-4-酮衍生物,其制備方法及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-取代苯基-6，8-二烴基-3H-咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法，含有它們的藥物組合物，及其在預(yù)防和/或治療治療性功能障礙和其它與磷脂酶5(cGMPPED5)功能相關(guān)疾病中的用途。
背景技術(shù)：
西地那非(Sildenafil(WO9428902))是第一種用于治療男性勃起障礙的口服磷脂酶5抑制劑。它通過抑止陰莖海綿體組織中的磷脂酶5使平滑肌舒張，增強(qiáng)陰莖充血導(dǎo)致勃起。西地那非對男性性器官勃起障礙有80％的有效率。
Pfizer Ltd.還開發(fā)了大量其它1，6-二氫-吡咯[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，并把它們的治療范圍擴(kuò)大到其它可通過抑制磷脂酶5治療的適應(yīng)癥。這些化合物可參見EP0951098，WO9849116，US6251904和WO0024745，其中后兩篇專利包括了將C-5的取代苯基替換為取代吡啶-2-基的化合物。韓國DONG A PHARM Co.Ltd.在西地那非結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研制了磺酰胺氮上單取代的衍生物(WO0027848和WO0198304)。最近WO0216364中描述了LG Chem.Invest.Ltd.為提高其水溶性進(jìn)一步開發(fā)的這些1，6-二氫-吡咯[4，3-d]嘧啶-7-酮類化合物與聚乙二醇的衍生物。1，5-二氫吡咯[3，4-d]嘧啶-4-酮和1，9-二氫嘌呤-6-酮類化合物也是Pfizer Ltd開發(fā)的性功能障礙治療劑(US6100270)。WO 0160825中列舉的3，5-二氫吡咯[3，2-d]嘧啶-4-酮類化合物可用于陽萎治療。Bayer Co.Ltd.新近公開了3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮類化合物(DE19881732)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有治療性功能障礙和其它與磷脂酶5功能有關(guān)疾病作用的化合物及其制備方法。
因此，本發(fā)明的一方面涉及具有通式I的2-取代苯基-6，8-二烴基-3H-咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮衍生物(Wanzaonafil)或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C4鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；吡啶基、嘧啶基、咪唑基；除H外可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代鹵素，氰基，硝基，羥基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、C3-C5環(huán)烷基、取代苯基、取代雜環(huán)、CONR5R6、NR5R6、CO2R7、NHSO2R8、SO2NR9R10；取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基；R2是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是H，C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可任選地被OH，NR5R6，CN，CONR5R6或CO2R7取代；C2-C4鏈烯基，并可任選地被CN，CONR5R6或CO2R7取代；NR5R6任選取代的C2-C4烷氧基；OH或NR5R6任選取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直鏈或支鏈烷基；CONR5R6；鹵素；NR5R6；NHSO2NR5R6；NHSO2R8；SO2NR9R10或可任選地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；R5和R6分別為H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基，4-N(R11)-哌嗪基或咪唑基，所述基團(tuán)可以任選地被C1-C4烷基和羥基取代；R7是H或C1-C6直鏈或支鏈烷基，可被C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代雜環(huán)；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R8是NR5R6任選取代的C1-C3烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C1-C4鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；或和它們相連的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、CN、CO2R7、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R11是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可任選地被苯基、羥基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C1-C3鹵代烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R12是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7取代的C2-C6直鏈或支鏈烴基，帶有取代苯或取代雜環(huán)的C2-C6直鏈或支鏈烴基；CO2R7，CONR13R14，CSNR13R14或C(NH)NR13R14；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；聚乙二醇(n＝2-20)基，其可任選地被C1-C6烷基末端取代；
R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
本發(fā)明的另一個方面涉及制備上述通式I化合物的方法和所使用的中間體。
下述制備過程描述了本發(fā)明化合物的通用制備方法和使用的中間體依照文獻(xiàn)方法(Parker，C.O.；Tetrahedron，1962，17，109-116，Albertson；J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，453，Albertson)使中間體ID化合物和IE化合物進(jìn)行縮合反應(yīng) 其中R1，R2，R3和R4的定義同上，可以得到中間體IC化合物 其中R1，R2，R3和R4的定義同上，然后使中間體IC化合物進(jìn)行重排反應(yīng)，得到通式I化合物
其中R1，R2，R3和R4的定義同上，這一重排反應(yīng)可在有機(jī)或無機(jī)堿性非水或水溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度從室溫到160℃；以氯代三烷基硅烷和雙三烷基硅烷胺作為硅烷化和脫水試劑混合或單獨使用，優(yōu)選以等摩爾混合使用三甲基氯硅烷和雙三甲基硅基胺；作為通式I特例的其中R4為SO2NR10R11的通式I化合物可由以下方法制備使IB化合物(R4＝H的通式I化合物) 其中R1、R2和R3的定義同上，與氯磺酸反應(yīng)制得化合物IA 其中R1，R2和R3的定義同上，該反應(yīng)過程一般是將化合物IB加入到過量的氯磺酸中加熱，反應(yīng)也可在二氯甲烷、氯仿和其它惰性或極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，特別是當(dāng)反應(yīng)物在氯磺酸中溶解度不好時，上述溶劑更加重要。反應(yīng)溫度最高可升至100℃而不出現(xiàn)明顯的副產(chǎn)物，但通常是在冰水浴中進(jìn)行，然后使相應(yīng)的磺酰氯化合物IA與適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行?；磻?yīng)，制備得到其中R4為SO2NR10R11的通式I化合物 其中R1，R2，R3和R4的定義同上，這一酰化反應(yīng)可在二氯甲烷、氯仿、叔胺和其它惰性或極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度從-78℃到100℃?？墒褂玫攘炕蜻^量的胺。過量的胺既是反應(yīng)物，也是溶劑。
任選地，使通式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸進(jìn)行反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的鹽。
上述涉及的中間體ID和IE同樣可以依照文獻(xiàn)方法制得。即使氰乙酸乙酯(1)在酸性水溶液中與亞硝酸鈉反應(yīng)得肟氰乙酸乙酯(2)(Parker，C.O；Tetrahedron，1962，17，109-116)，肟氰乙酸乙酯可被還原為氨基氰乙酸乙酯同時不經(jīng)分離被酸酐(R1CO)2O酰化(Wilson etal；J.Chem，Soc，1948，1157)，還可分離后再用(R1CO)2O或酰氯R1COCl進(jìn)行酰化(Caille J.C.et al；Synthesis，1995，635-637)；所得酰胺基氰乙酸乙酯(3)被烴鹵代化合物R2X(X＝Cl，Br or I)烷化(Holtwick，J.B；J.Org.Chem.1979，44，3835-3839)得到ID(4)。中間體IE(5)可用相應(yīng)的取代苯腈和氯化銨及三甲基鋁制得(Garigipati，R.S；Tetrahedron Lett，1990，31，1969-1972)。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療包括人在內(nèi)的雄性動物勃起機(jī)能障礙的藥物組合物。該組合物中含有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦型劑或載體。
本發(fā)明還涉及制備治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的雄性動物勃起機(jī)能障礙的藥物組合物的方法，其包括將通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦型劑或載體一起配制。
雖然本發(fā)明中的化合物主要是設(shè)計用于治療勃起機(jī)能障礙或男性性機(jī)能障礙，但它們也可以用來治療女性性機(jī)能障礙，包括與陰蒂失調(diào)有關(guān)的性欲高潮機(jī)能障礙。
因此，本發(fā)明的另一個方面涉及通式I化合物用于制備治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的雄性動物勃起機(jī)能障礙以及與磷脂酶5功能相關(guān)疾病的藥物的用途。
上述與磷脂酶5功能相關(guān)的疾病包括男性性功能(勃起)障礙、女性性功能障礙，早產(chǎn)，痛經(jīng)，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，規(guī)則或不規(guī)則心絞痛，高血壓，肺高壓，充血性心衰，動脈硬化，中風(fēng)，外周循環(huán)系統(tǒng)疾病，血管開放性降低，慢性哮喘，過敏性哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，青光眼，胃腸運動紊亂，驚厥前兆，川崎綜合性，硝酸酯耐受，多發(fā)性硬化，糖尿病外周神經(jīng)綜合癥，阿爾茨海默癥，急性呼吸系統(tǒng)衰竭，牛皮癬，皮膚壞疽，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，脫發(fā)，肛裂和缺氧性血管收縮。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，涉及具通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1是C1-C3直鏈或支鏈烷基；其可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、取代苯基、取代雜環(huán)、CONR5R6、NR5R6；
取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基；R2是H；C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可任選地被OH，NR5R6，CN，CONR5R6或CO2R7取代；NR5R6任選取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直鏈或支鏈烷基；NR5R6；NHSO2NR5R6；NHSO2R8；SO2NR9R10或可任選地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；R5和R6分別為H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基，4-N(R11)-哌嗪基或咪唑基，所述基團(tuán)可以任選地被甲基和羥基取代；R7是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基；R8是NR5R6任選取代的C1-C3烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；或和它們相連的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、CN、CO2R7、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R11是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可任選地被苯基、羥基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C2-C6鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基；
R12是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7，CONR13R14，CSNR13R14或C(NH)NR13R14；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，涉及具通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1是C2-C3直鏈或支鏈烷基；其可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代取代雜環(huán)、NR5R6；取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
R2是C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C4環(huán)烷基取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C1-C3烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是SO2NR9R10；
R5和R6與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基；R7是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；或和它們相連的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R12是H；C1-C3直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7，CONR13R14，R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
本發(fā)明特別優(yōu)選下列化合物2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(嗎啉代-4-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(3-(嗎啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2-(嗎啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基嗎啉代-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(1-芐基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-芐基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烯-1-基)哌啶-1-磺酰]苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮。及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-乙基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(對乙氧羰基苯胺)-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(鄰苯甲?；桨?-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-嗎啉代甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-(嘧啶-2)甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-甲基-8-烯丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽本發(fā)明化合物可能發(fā)生互變異構(gòu)，所有通式I化合物的互變異構(gòu)和其它同分異構(gòu)體及它們的混合物都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明中存在一個或一個以上不對稱中心的化合物可能有光學(xué)或差向異構(gòu)體，它們可經(jīng)動力學(xué)結(jié)晶及色譜等經(jīng)典方法拆分。它們還可用手性原料和試劑進(jìn)行不對稱合成制得。所有這些光學(xué)或差向異構(gòu)體及它們的混合物都在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可與無機(jī)酸或有機(jī)酸(鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，酒石酸，葡萄糖酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，甲磺酸，羥乙酸，琥珀酸，對甲苯磺酸，半乳糖醛酸，谷氨酸，天門冬氨酸，等等)以及與無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的可藥用的鹽類，所有這些鹽類及它們的混合物均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
通式I活性化合物可以制成固體口服制劑，如片劑，丸劑，膠囊和粉末劑；也可以制成液體口服制劑，如懸浮劑，溶解劑，乳劑和糖漿劑。這些制劑可以含有常規(guī)的各種賦型劑，如潤濕劑、增甜劑、芳香劑和防腐劑等。這些制劑也可以含有常規(guī)的功能性賦型劑，如填充劑(淀粉、糖類)、粘合劑(羧甲基纖維素等)、分散劑(碳酸鈉、鈣等)、稀釋劑(甘油)、吸收促進(jìn)劑(季銨類化合物)、潤滑劑(硬酯酸鹽)和吸收劑(高嶺土)。
此外通式I活性化合物也可以制成膏劑外用，或制成適合于靜脈注射的劑型。
一般來說，對于人類，口服本發(fā)明化合物是優(yōu)選的給藥途徑，因為該途徑最為方便，避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥時遇到的不便。對于患者有吞咽障礙或口服后有藥物吸收損傷時，可以非腸道用藥，例如經(jīng)舌下、頰、透皮或注射給藥。
對于獸醫(yī)使用，根據(jù)通常的獸醫(yī)實踐以合適的可接受的制劑形式施用通式I化合物或其無毒性的鹽，獸醫(yī)師將決定最適合具體的雄性動物的劑量范圍和用藥途徑。
在大鼠和狗體內(nèi)毒性試驗中，在最高達(dá)3mg/kg靜脈內(nèi)注射和口服本發(fā)明化合物的情況下，均未顯示出任何不良的急性毒性的明顯跡象。取小鼠做體內(nèi)毒性試驗時，靜脈內(nèi)注射劑量高達(dá)100mg/kg時未發(fā)生死亡。
具體實施例方式
本發(fā)明將以2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮及其單鹽酸鹽和二鹽酸鹽的制備為例，說明本發(fā)明通式I化合物制備方法。
實施例12-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(9)的制備。
合成路線

(1)氰乙酸乙酯；(2)肟氰乙酸乙酯；(3)乙酰胺基氰基乙酸乙酯；(4)2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯；(5)2-乙氧基苯脒；(6)5-乙酰胺基-6-氨基-4，5-二氫-2-(2-乙氧苯基)-5-正丙基嘧啶-4-酮；(7)2-(2-乙氧苯基)-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮；(8)4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯；(9)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮；制備1.肟氰乙酸乙酯(2)將氰乙酸乙酯(33.9g，300mmol)懸浮于亞硝酸鈉(19.5g，283mmol)的水(240ml)溶液中。劇烈攪拌下在30分鐘內(nèi)保持35-40℃，pH 4.5左右滴加85％磷酸。反應(yīng)液在30℃下繼續(xù)攪拌一小時。向反應(yīng)液中加入25ml濃鹽酸并升溫至50℃，然后再緩緩降至-10℃。過濾收集沉淀，真空干燥。濾液用50ml乙醚萃取，回收部分產(chǎn)品，總計35g，收率82％。
熔點129-131℃(文獻(xiàn)129-131℃)文獻(xiàn)Parker，C.O.；Tetrahedron，1962，17，109-116。
制備2.乙酰胺基氰基乙酸乙酯(3)將制備1中制得的肟氰乙酸乙酯(2) (14.2g，100mmol)溶于醋酐(28.4ml，300mmol)和醋酸(100ml)中。向其中加入鋅粉(4.5g)，室溫下攪拌反應(yīng)20小時。濾去鋅粉后減壓蒸出溶劑，殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色晶體8.0g，收率47％。
熔點123-124℃(文獻(xiàn)129℃)文獻(xiàn)Wilson，J.Chem.Soc.，1948，1157-1158。
制備3. 2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(4)將金屬鈉(2.3g，100mmol)溶于無水乙醇(50ml)中。向其中加入制備2中得到的乙酰胺基氰基乙酸乙酯(17.0g，100mmol)和正溴丙烷(10.0ml，110mmol)，混合物加熱攪拌回流3小時。稍冷后用150ml水稀釋，過濾收集結(jié)晶13.6g，收率64％。
熔點118-119℃(文獻(xiàn)118℃)文獻(xiàn)Albertson；J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，453。
制備4. 2-乙氧基苯脒鹽酸鹽(5)將氯化氨(145mg，2.72mmol)溶于冰冷的甲苯中，緩緩向其中加入三甲基鋁正己烷溶液(2M，1.36ml，2.72mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢鑳尚r后升溫至80℃，向其中加入1-氰基-2-乙氧基苯(200mg，136mmol)，反應(yīng)混合物在80℃攪拌反應(yīng)兩天。將反應(yīng)物慢慢倒入硅膠(5g)在氯仿(100ml)中的懸浮液。濾出硅膠并用甲醇-水1∶1洗滌。濾液蒸干后用二氯甲烷和5％氫氧化鈉溶液提取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到白色固體產(chǎn)物。
制備5. 5-乙酰胺基-6-氨基-4，5-二氫-2-(2-乙氧苯基)-5-正丙基嘧啶-4-酮(化合物6)將金屬鈉(0.23g，10mmol)溶于無水乙醇(5ml)中，向其中加入2-乙氧基苯脒鹽酸鹽(5)(1.00g，5.00mmol)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入制備3中得到的2-乙酰胺基-2-氰基正丙酸乙酯(4)(1.06g，5.00mmol)后，混合物攪拌回流20分，用醋酸調(diào)pH值為5.5。蒸干混合物并用二氯甲烷(20ml)提取，過濾。濾液蒸干得到粗品，其可直接投入下一步反應(yīng)。
制備6. 2-(2-乙氧苯基)-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮(7)將制備5中得到的5-乙酰胺基-6-氨基-4，5-二氫-2-(2-乙氧苯基)-5-正丙基嘧啶-4-酮(6)與三乙胺(20ml)和三甲基氯硅烷(1.26ml，10mmol)混合，室溫下攪拌30分鐘。向其中加入六甲基二硅烷(2.09ml，10mmol)后，將反應(yīng)混合物加熱攪拌回流10分鐘。減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入無水甲醇(50ml)并攪拌45分鐘。甲醇清液減壓蒸干后，得到白色固體產(chǎn)物1.25g，收率80％。
熔點141-142℃。
IR(cm-1)3311，2981，2958，2931，2865，1738，1604，1585，1568，1510，1473，1452，1353，1297，1238，1164，1125，1111，1032，752，729，677；1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.57(t，3H)，1.68-1.83(m，2H)，2.76(t，2H)，2.84(s，3H)，4.25(q，2H)，6.98(d，1H)，7.12(t，1H)，7.44(m，1H)，8.35(dd，1H)，10.30(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ(CH3)13.9，14.5，16.1；(CH2)22.4，28.2，65.1；(CH)112.6，121.6，130.3，132.4；(C)118.4，132.0，132.4，138.6，143.5，144.9，146.2，156.5；質(zhì)譜(ES+)m/z 300(M+NH4)；元素分析(C17H20N4O2)理論值C 65.37；H 6.45；N 17.94；實測值C 65.39；H 6.44；N 17.92。
制備7. 4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a][1，3，5-三嗪]2-基)苯磺酰氯(8)將制備6中得到的2-(2-乙氧苯基)-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮(7)(1.25g，3.83mmol)分兩批在0℃攪拌下加入到氯磺酸(4ml)在乙酸乙酯(20ml)的溶液中。所得溶液在0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘，再于室溫下攪拌反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液倒入冰水(50ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。分出有機(jī)層后用冷水(5ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到1.20g黃色泡沫狀產(chǎn)物，收率73％。所得產(chǎn)物可直接用于下一步反應(yīng)。
元素分析(C17H19ClN4O4S)C 49.70％；H 4.66％；Cl 8.63％；N 13.64％；O 15.58％；S 7.80％。
化合物1. 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(9)在0℃攪拌下，將制備7中得到的4-乙氧基-3-(3-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(8)(1.00g，2.43mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。緩緩加入1-乙基哌嗪(0.78ml，6.10mmol)。反應(yīng)液在0℃攪拌5分鐘后再于室溫下攪拌反應(yīng)2小時。水洗滌，無水硫酸鈉干燥后蒸干，得到1.2g黃色泡沫狀產(chǎn)物。柱層析(乙酸乙酯∶甲醇20∶1-10∶1)然后用乙酸乙酯(5ml)重結(jié)晶，得到0.73g黃色固體，收率59％。
熔點177-179℃；IR(cm-1)2964，2935，2869，2811，1741，1726，1672，1604，1463，1356，1265，1172，1147，950，740，617；1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H)，1.61(t，3H)，1.71-1.80(m，2H)，2.37(q，2H)，2.52(m，4H)，2.75(dd，2H)，2.83(s，3H)，3.07(brs，4H)，4.33(q，2H)，7.10(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.68(d，1H)，9.96(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ(CH3)11.8，13.8，14.3，16.1；(CH2)22.2，28.2，45.9*，51.6，51.7，66.0；(CH)113.1，130.3，131.7；(C)119.6，128.3，132.0，133.1，139.2，141.8，144.7，159.4；質(zhì)譜(ES+)m/z 506(M+NH4)；元素分析(C23H32N6O4S)理論值C 56.54；H 6.60；N 17.20；實測值C 56.51；H 6.59；N 17.21。
化合物1-HCl2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮單鹽酸鹽將制備8中得到的2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(9)(1.00g，2.05mmol)溶于乙醚(10ml)和二氯甲烷(10ml)中，攪拌下向其中滴加用乙醚(10ml)稀釋的4M鹽酸-二氧六環(huán)(0.51ml，2.04mmol)溶液。滴完后在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘，過濾，干燥，得到1.02g單鹽酸鹽，收率95％。
熔點219-221℃；IR(cm-1)2954，2937，2867，2433，1745，1604，1462，1357，1284，1245，1166，1153，731，611；1H NMR(D2O)δ0.85(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.47-1.58(m，5H)，2.49(m，2H)，2.58(s，3H)，3.23(q，2H)，3.42(brs，8H)，4.22(m，2H)，7.20(d，1H)，7.79(d，1H)，8.05(s，1H).
1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.44(t，3H)，1.65(t，3H)，1.79(q，2H)，2.76(t，2H)，2.86(s，3H)，3.06(q，2H)，3.18(b，2H)，3.46(b，2H)，3.86(b，2H)，4.35(dd，2H)，7.14(d，1H)，7.75(d，1H)，8.65(s，1H)，10.01(b，1H).
元素分析(C23H33ClN6O4S)C 52.61％；H 6.33％；Cl 6.75％；N 16.01％；O 12.19％；S 6.11％。
化合物1-2HCl2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽熔點213-215℃；IR(cm-1)2960，2931，2871，2723，2684，2607，1766，1614，1488，1458，1274，1159，1036，951，725，582；1H NMR(D2O)δ0.93(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.46(t，J＝6.4Hz，3H)，1.69-1.77(m，2H)，2.84(m，4H)，3.03(s，3H)，3.20(m，4H)，3.64-3.69(d，2H)，3.90-3.95(d，2H)，4.31(m，2H)，7.38(d，1H)，7.98(d，1H)，8.09(s，1H)。
用與之類似的方法，采用相應(yīng)的原料，可以得到以下化合物化合物22-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-甲氧基苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)的中間體IC、IB制得4-甲氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.96-1.04(m，6H)，1.76(m，2H)，2.38(q，2H)，2.52(m，4H)，2.74(t，2H)，2.84(s，3H)，3.06(br，4H)，4.04(s，3H)，7.11(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.67(d，1H)。
MS(ES+)m/z 492(M+NH4)；化合物32-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮
由2-正丙氧基苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-正丙氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.95-1.03(m，6H)，1.19(，3H)，1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.38(q，2H)，2.5 1(m，4H)，2.73(dd，2H)，2.82(s，3H)，3.08(br，4H)，4.21(t，2H)，7.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.68(d，1H)。
MS(ES+)m/z 520(M+NH4)；化合物42-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-稀丙氧基苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-烯丙氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.96-1.04(m，6H)，1.74(m，2H)，2.37(q，2H)，2.52(m，4H)，2.75(t，2H)，2.83(s，3H)，3.07(br，4H)，4.65(m，2H)，5.25(m，2H)，5.90(m，1H)，7.12(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.69(d，1H)，9.97(br，1H)。
MS(ES+)m/z 518(M+NH4)；化合物52-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-正丙氧基苯脒(IE)和2-丙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-正丙氧基-3-(6-乙基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94-1.05(m，9H)，1.54(t，3H)，1.76-1.82(m，4H)，2.40(q，2H)，2.52(m，4H)，2.75-2.86(m，4H)，3.07(br，4H)，4.28(t，2H)，7.11(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.67(d，1H)。
MS(ES+)m/z 534(M+NH4)；化合物62-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，由前述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與1-甲基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(D2O)δ0.96(t，3H)，1.62(t，2H)，1.75(m，2H)，2.31(s，3H)，2.53(m，4H)，2.75(t，2H)，2.84(s，3H)，3.07(m，2H)，4.34(q，2H)，7.12(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.66(d，1H)。
MS(ES+)m/z492(M+NH4)；化合物72-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基苯脒(IE)和2-丙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)中間體IC、IB制得4-乙氧基-3-(6-乙基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-甲基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.56-1.60(m，6H)，1.75(m，2H)，2.28(s，3H)，2.53(m，4H)，2.75-2.88(m，4H)，3.06(m，4H)，4.34(q，2H)，7.11(d，1H).7.78(dd，1H)，8.69(d，1H)，MS(ES+)m/z 506(M+NH4)；化合物82-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與1-乙氧羰基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)，1.18(t，3H)，1.65(t，3H)，1.91(m，2H)，2.99(m，5H)，3.20(s，4H)，3.56(m，4H)，4.05(dd，2H)，4.16(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16(d，1H)，8.55(s，1H)，10.94(b，1H)，MS(ES+)m/z 550(M+NH4)；化合物92-[2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮；由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與1-(2-羥乙基)嗪嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.61(t，3H)，1.72(m，2H)，2.52-2.56(m，6H)，2.75(t，2H)，2.82(s，3H)，3.07(brs，4H)，3.67(m，2H)，4.33(q，2H)，7.11(d，1H)，7.79(1d，1H)，8.68(d，1H)，MS(ES+)m/z522(M+NH4)；化合物102-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與吡咯烷反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.62(t，3H)，1.79(m，6H)，2.80(t，2H)，2.92(s，3H)，3.27(m，4H)，4.35(q，2H)，7.13(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.72(d，1H)，MS(ES+)m/z 463(M+NH4)；化合物112-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.56(t，2m)，1.72(m，4H)，2.00(m，2H)，2.31(t，2H)，2.74(t，2H)，2.83(s，3H)，2.86(m，2H)，3.09(m，2H)，3.32(m，2H)，4.30(q，2H)，7.08(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.67(d，1H)，MS(ES+)m/z 534(M+NH4)；化合物122-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與2-(吡咯烷基-1)乙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.57(t，3H)，1.78(m，4H)，1.8-2.2(m，6H)，2.78(t，2H)，2.90(s，3H)，3.39(m，2H)，3.89(m，2H)，4.31(q，2H)，7.15(d，1H)，7.51(br，1H)，8.02(d，1H)，8.67(s，1H)，MS(ES+)m/z 506(M+NH4)；化合物132-[2-乙氧基-5-(嗎啉代-4-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基-5-(嗎啉代-4-磺?；?苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.64(t，3H)，1.78(m，2H)，2.78(t，2H)，2.92(s，3H)，3.03(m，4H)，3.75(m，4H)，4.37(q，2H)，7.18(d，1H)，8.20(d，1H)，8.68(s，1H)，10.12(br，1H)，MS(ES+)m/z 479(M+NH4)；化合物142-[2-乙氧基-5-(3-(嗎啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮
由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與3-(嗎啉代-4)正丙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.61(t，3H)，1.74(m，4H)，2.54(m，4H)，2.75(t，2H)，2.78(s，3H)，3.1 1(t，2H)，3.75(m，4H)，4.34(q，2H)，7.13(d，1H)，7.92(d，1H)，8.76(s，1H)，MS(ES+)m/z 536(M+NH4)；化合物152-[2-乙氧基-5-(2-(嗎啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與2-(嗎啉代-4)乙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.61(t，3H)，1.74(m，2H)，2.32(m，4H)，2.44(t，2H)，2.76(t，2H)，2.84(s，3H)，3.03(t，2H)，3.61(m，4H)，4.34(q，2H)，7.12(d，1H)，7.92(d，1H)，8.79(s，1H)，MS(ES+)m/z 522(M+NH4)；化合物162-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基嗎啉代-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基-5-(2，6-二甲基嗎啉代-4-磺?；?苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.18(s，3H)，2.21(s，3H)，1.63(t，3H)，1.73(m，2H)，2.77(t，2H)，2.87(s，3H)，3.04(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.71(m，4H)，4.35(q，2H)，7.16(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.66(d，1H)，9.98(br，1H)，MS(ES+)m/z 507(M+NH4)；化合物172-[2-乙氧基-5-(1-芐基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與1-芐基-4-氨基哌啶反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.51-2.04(m，13H)，2.73(t，2H)，2.80-2.96(m，4H)，3.46(s，2H)，4.31(q，2H)，7.07(d，1H)，7.21-7.27(m，5H)，7.92(dd，1H)，8.73(d，1H)，MS(ES+)m/z 582(M+NH4)；化合物182-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與2-(哌啶-1-基)乙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.35(m，2F)，1.56-1.78(m，9H)，2.59(m，4H)，2.71-2.76(m，4H)，2.82(s，3H)，3.15(t，2H)，4.32(q，2H)，7.13(d，1H)，7.95(d，1H)，8.74(s，1H)，MS(ES+)m/z 520(M+NH4)；化合物192-[2-乙氧基-5-(4-芐基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與4-芐基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.62(t，3H)，1.75(m，2H)，2.52(m，4H)，2.70(t，2H)，2.84(s，3H)，3.09(m，4H)，3.47(s，2H)，4.34(q，2H)，7.11(d，1H)，7.2 1-7.29(m，5H)，7.78(dd，1H)，8.65(d，1H)，MS(ES+)m/z 568(M+NH4)；
化合物202-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺?；?苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.99(t，3H)，1.63(t，3H)，1.77(m，2H)，2.78(t，2H)，2.86(s，3H)，3.22(m，8H)，4.36(q，2H)，6.84-6.91(m，3H)，7.13-7.21(m，3H)，7.21-7.09(m，5H)，7.84(dd，1H)，8.74(d，1H)，10.00(br，1H)，MS(ES+)m/z 554(M+NH4)；化合物212-[2-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl2)δ0.94(t，3H)，1.61(t，3H)，1.75(m，2H)，2.65(m，4H)，2.75(dd，2H)，2.83(s，3H)，3.10(brs，4H)，4.33(q，2H)，7.11(d，1H)，7.76(dd，1H)，8.67(d，1H)，9.90(brs，1H)；化合物222-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與1-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.62(t，3H)，1.73(m，2H)，2.49(m，4H)，2.71(t，2H)，2.84(s，3H)，3.11(m，4H)，3.43(s，2H)，4.35(q，2H)，5.92(s，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.11(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.6(d，1H)，
MS(ES+)m/z 612(M+NH4)；化合物232-[2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烯-1-基)哌啶-1-磺酰]苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與3-苯基正丙烷-1-基)哌啶反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3) δ0.97(t，3H)，1.29-1.31(m，6H)，1.58-1.80(m，8H)，2.50-2.67(m，6H)，2.76(t，2H)，2.85(s，3H)，4.33(q，2H)，7.08-7.29(m，6H)，7.80(dd，1H)，8.66(d，1H)，MS(ES+)m/z 595(M+NH4)；化合物242-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰基)苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94-0.99(m，6H)，1.51(q，2H)，1.61(t，3H)，1.75(m，2H)，2.75(t，2H)，2.85(s，3H)，2.96(q，2H)，4.34(q，2H)，7.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.78(d，1H)，MS(ES+)m/z 451(M+NH4)；化合物252-[2-乙氧基-5-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與N，N-雙(2-羥基乙基)胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.62(t，3H)，1.79(m，2H)，2.78(t，2H)，2.85(s，3H)，3.33(t，4H)，3.33(t，4H)，3.87(t，4H)，4.35(q，2H)，7.12(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.71(d，1H)，
MS(ES+)m/z 497(M+NH4)；化合物262-[2-乙氧基-5-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.62(t，3H)，1.76(m，2H)，2.77(t，2H)，2.86(s，6H)，3.21(t，2H)，3.78(t，2H)，4.35(q，2H)，7.15(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.71(d，1H)，MS(ES+)m/z 467(M+NH4)；化合物272-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-乙基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與N-(2-羥基乙基)-N-乙基胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.18(t，3H)，1.62(t，3H)，1.77(m，2H)，2.78(t，2H)，2.86(s，3H)，3.31(m，4H)3.79(t，2H)，4.35(q，2H)，7.12(d，1H)，7.91(1d，1H)，8.76(d，1H)，MS(ES+)m/z 481(M+NH4)；化合物282-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與N-(2-羥基乙基)-N-正丁基胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.92-1.00(m，6H)，1.69-1.41(1，4H)，1.64(t，3H)1.75(m，2H)，2.76(t，2H)，2.84(s，3H)，3.11(m，2H)3.26(m，2H)，3.77(t，2H)，4.34(q，2H)，7.11(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.74(d，1H)，MS(ES+)m/z 509(M+NH4)；化合物292-{2-乙氧基-5-(對乙氧羰基苯胺)-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與對乙氧羰基苯胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.30(t，3H)，1.54(t，3H)，1.72(m，2H)，2.72(t，2H)，2.85(s，3H)，4.29(m，4H)，6.62(d，2H)，7.09(d，1H)，7.82(d，2H)，7.95(dd，1H)，8.76(d，1H)，MS(ES+)m/z 557(M+NH4)；化合物302-{2-乙氧基-5-(鄰苯甲酰基苯胺)-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與鄰苯甲酰基苯胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.54(t，3H)，1.72(m，2H)，2.72(t，2H)，2.85(s，3H)，4.29(m，2H)，6.60-6.72(m，2H)7.11(d，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.79(d，2H)，8.05(dd，1H)，8.80(d，1H)，MS(ES+)m/z 589(M+NH4)；化合物312-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與乙酰肼反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.61(t，3H)，1.76(m，2H)，2.02(s，3H)，2.76(t，2H)，2.87(s，3H)，4.34(q，2H)，7.11(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.78(d，1H)，MS(ES+)m/z 466(M+NH4)；化合物322-{2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由上述制備7所得的4-乙氧基-3-(6-甲基-4-氯-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯與2-二甲基胺基乙胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.61(t，3H)，1.75(m，2H)，2.11(s，3H)，2.25(s，3H)，2.54(m，2H)，2.79(t，2H)2.93(s，3H)，3.02(m，2H)，4.34(q，2H)，7.1 1(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.79(d，1H)，MS(ES+)m/z 480(M+NH4)；化合物332-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基苯脒(IE)和2-丙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-乙氧基-3-(6-乙基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H)，1.56-1.60(m，6H)，1.75(m，2H)2.37(q，2H)，2.53(m，4H)，2.75-2.88(m，4H)，3.06(m，4H)，4.34(q，2H)，7.11(d，2H)，7.78(dd，1H)，8.69(d，1H)，9.95(br，1H)，MS(ES+)m/z 520(M+NH4)；化合物342-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-嗎啉代甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基苯脒(IE)和2-嗎啉代乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-乙氧基-3-(6-嗎啉代甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H)，1.61(t，3H)，1.74(m，2H)。2.34-2.55(m，10H)，2.75(t，2H)，3.07(m，4H)，3.68(m，4H)3.94(s，2H)，4.34(q，2H)，7.12(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.70(d，1H)，MS(ES+)m/z 577(M+NH4)；化合物352-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-(嘧啶-2)甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基苯脒(IE)和2-(嘧啶-2)乙酰胺基-2-氰基正戊酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-乙氧基-3-(6-(嘧啶-2)甲基-4-氧-8-正丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H)，1.60(t，6H)，1.75(m，2H)2.37(q，2H)，2.53(m，4H)，2.75(t，2H)，3.06(m，4H)，4.01(s，2H)，4.35(q，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.77(dd，1H)，8.68-8.71(m，3H)，MS(ES+)m/z 570(M+NH4)；化合物362-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-甲基-8-烯丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮由2-乙氧基苯脒(IE)和2-乙酰胺基-2-氰基正戊-4-烯酸乙酯(ID)開始反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)中間體IC、IB制得4-正丙氧基-3-(6-甲基-4-氧-8-烯丙基-3H-咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-2-基)苯磺酰氯(IA)，再與1-乙基哌嗪反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)，1.59(t，3H)，2.37(q，2H)，2.52(m，4H)，2.81(s，3H)，3.09(br，4H)，3.18(m，2H)，4.31(q，2H)，5.68(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.95(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.70(d，1H)，9.86(br，1H)，MS(ES+)m/z 504(M+NH4)；化合物7-2HCl2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽；1H NMR(D2O)δ0.85(t，3H)，1.38(t，3H)，1.63(dd，2H)，2.78(m，4H)，2.83(s，3H)，2.96(s，3H)，3.19(t，2H)，3.52(d，2H)，3.84(d，2H)，4.22(m，2H)，7.34(d，1H)，7.92(d，1H)，8.02(s，1H)。
化合物8-2HCl2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮二鹽酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)，1.18(t，3H)，1.65(t，3H)，1.91(m，2H)，2.99(m，5H)，3.20(s，4H)，3.56(m，4H)，4.05(dd，2H)，4.16(m，2H)，7.19(d，1H)，7.86(d，1H)，8.55(s，1H)，10.94(b，1H)。
實施例2陰莖勃起實驗為證實通式I化合物對治療功能性陽萎的效用，參照BISCHOFF的方法完成了雄性家兔為模型的陰莖勃起的實驗(Bischoff E.；SchneiderK，International Journal of Impotence Research，2001，13，230-235)。
將3H-咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮衍生物鹽酸鹽溶于水中，靜脈注射于清醒的家兔(0.1mg-3mg/kg)。通過比較注射藥物前和注射藥物后即刻、30、60、90和120分鐘時家兔陰莖長度得到陰莖勃起效果。幾個典型化合物的家兔陰莖勃起實驗結(jié)果列于表1。
表1. 3H-咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮衍生物陰莖勃起效果*

*表數(shù)據(jù)是三只家兔重復(fù)實驗結(jié)果的平均值。
實驗結(jié)果證明3H-咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮衍生物治療功能性陽萎的效果優(yōu)良，具有顯效快和作用時間長的特性。尤其是化合物1-HCl效果極其顯著。
實施例3分子式I的化合物的抑制磷酸二酯酶5的活性測定參考文獻(xiàn)方法(Hidaka H.et al Biochim.Biochim.Biophys.Acta 1976，429，485；KimD-K et al Bioorg.Med.Chem.2001，9，3013)完成的，在2.0nM濃度下化合物1-HCl對磷酸二酯酶5的抑制率大于西地那非(50％)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1是H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C4鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；吡啶基、嘧啶基、咪唑基；除H外可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代鹵素，氰基，硝基，羥基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C3-C5環(huán)烷基、取代苯基、取代雜環(huán)、CONR5R6、NR5R6、CO2R7、NHSO2R8、SO2NR9R10；取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基；R2是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是H，C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可任選地被OH，NR5R6，CN，CONR5R6或CO2R7取代；C2-C4鏈烯基，并可任選地被CN，CONR5R6或CO2R7取代；NR5R6任選取代的C2-C4烷氧基；OH或NR5R6任選取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直鏈或支鏈烷基；CONR5R6；鹵素；NR5R6；NHSO2NR5R6；NHSO2R8；SO2NR9R10或可任選地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；R5和R6分別為H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基，4-N(R11)-哌嗪基或咪唑基，所述基團(tuán)可以任選地被C1-C4烷基和羥基取代；R7是H或C1-C6直鏈或支鏈烷基，可被C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代雜環(huán)；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R8是NR5R6任選取代的C1-C3烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C1-C4鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、CN`CO2R7、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R11是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可任選地被苯基、羥基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C1-C3鹵代烷基；C2-C3鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R12是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7取代的C2-C6直鏈或支鏈烴基，帶有取代苯或取代雜環(huán)的C2-C6直鏈或支鏈烴基；CO2R7，CONR13R14，CSNR13R14或C(NH)NR13R14；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；聚乙二醇(n＝2-20)基，其可任選地被C1-C6烷基末端取代；R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是C1-C3直鏈或支鏈烷基；其可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；⑷〈交?、取代雜環(huán)、CONR5R6、NR5R6；取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基；R2是H；C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，并可任選地被OH，NR5R6，CN，CONR5R6或CO2R7取代；NR5R6任選取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直鏈或支鏈烷基；NR5R6；NHSO2NR5R6；NHSO2R8；SO2NR9R10或可任選地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；R5和R6分別為H或C1-C4直鏈或支鏈烷基，或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基，4-N(R11)-哌嗪基或咪唑基，所述基團(tuán)可以任選地被甲基和羥基取代；R7是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基；R8是NR5R6任選取代的C1-C3烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；或和它們相連的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、CN、CO2R7、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R11是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基，并可任選地被苯基、羥基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C2-C6鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基；R12是H；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7，CONR13R14，CSNR13R14或C(NH)NR13R14；C1-C3鹵代直鏈或支鏈烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R1是C2-C3直鏈或支鏈烷基；其可任選地被選自下列的基團(tuán)一或多取代取代雜環(huán)、NR5R6；取代苯基是指苯基上被一或多個C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直鏈或支鏈烷基取代；取代雜環(huán)包括含一或二個氮原子的六元環(huán)及其氮氧化物；含二或三個氮、氧、硫原子的五元環(huán)；雜環(huán)上的取代基是C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直鏈或支鏈烷氨基、C1-C4烷氧氨基。R2是C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C3-C4環(huán)烷基取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R3是C2-C4直鏈或支鏈烷基，并可被C1-C3烷氧取代；C2-C4鏈烯基；C2-C4炔基；R4是SO2NR9R10；R5和R6與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，嗎啉基；R7是H或C1-C4直鏈或支鏈烷基；R9和R10分別是H或C1-C12直鏈或支鏈烷基；C3-C6環(huán)烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；或和它們相連的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基、4-N(R12)-哌嗪基；這些基團(tuán)可以任意地被OH、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C3烷氧基，NR13R14、CONR13R14取代；取代苯基、取代雜環(huán)，或被取代苯基、取代雜環(huán)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可以被OH、CO2R7、NR13R14、CONR13R14進(jìn)一步取代或以羰基與另一取代苯基或取代雜環(huán)相連；其中的取代苯基和取代雜環(huán)上的取代基同上所述；R12是H；C1-C3直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；羥基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；NR13R14取代的C2-C6直鏈或支鏈烷基；苯基取代的C2-C3直鏈或支鏈烷基；CONR13R14取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；CO2R7，CONR13R14；R13和R14分別為H；C1-C4直鏈或支鏈烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或羥基取代的C2-C4直鏈或支鏈烷基；或與和它們相連的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、嗎啉基。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1-5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(嗎啉代-4-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(3-(嗎啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2-(嗎啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基嗎啉代-N-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(1-芐基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-芐基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烯-1-基)哌啶-1-磺酰]苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮。及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基磺酰)苯基]-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-乙基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羥基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(對乙氧羰基苯胺)-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(鄰苯甲?；桨?-N-磺酰苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-6-甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-乙基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-嗎啉代甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-(嘧啶-2)甲基-8-正丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基}-6-甲基-8-烯丙基咪唑[1，5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，及其單鹽酸鹽和雙鹽酸鹽。
5.制備通式I化合物的方法，使中間體ID化合物和IE化合物進(jìn)行縮合反應(yīng) 其中R1，R2，R3和R4的定義同上，得到中間體IC化合物 其中R1，R2，R3和R4的定義同上，然后使中間體IC化合物進(jìn)行重排反應(yīng)，得到通式I化合物 其中R1，R2，R3和R4的定義同上；或者，使R4＝H的通式I化合物IB 其中R1、R2和R3的定義同上，與氯磺酸反應(yīng)得到化合物IA 其中R1，R2和R3的定義同上，然后使相應(yīng)的磺酰氯化合物IA與適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行?；磻?yīng)，得到其中R4為SO2NR11R11的通式I化合物 其中R1，R2，R3和R4的定義同上；任選地，使通式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳?yīng)的鹽。
6.含有權(quán)利要求1-4任一項所述化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
7.含有權(quán)利要求1-4任一項所述化合物及獸藥上可接受的賦形劑的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物用于制備治療或防治與cGMPPDE5功能相關(guān)疾病的藥物的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述的疾病包括男性性功能(勃起)障礙、女性性功能障礙，早產(chǎn)，痛經(jīng)，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，規(guī)則或不規(guī)則心絞痛，高血壓，肺高壓，充血性心衰，動脈硬化，中風(fēng)，外周循環(huán)系統(tǒng)疾病，血管開放性降低，慢性哮喘，過敏性哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，青光眼，胃腸運動紊亂，驚厥前兆，川崎綜合性，硝酸酯耐受，多發(fā)性硬化，糖尿病外周神經(jīng)綜合癥，阿爾茨海默癥，急性呼吸系統(tǒng)衰竭，牛皮癬，皮膚壞疽，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，脫發(fā)，肛裂和缺氧性血管收縮。
10.制備通式I化合物所涉及的中間體IA-IE
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物，它們的制備方法和含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及通式I化合物用于制備抑制cGMP PDE5酶、特別是治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的動物性功能障礙的藥物的用途。
文檔編號C07D487/04GK1548438SQ03131499
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者王永峰, 趙柯君, 劉柯 申請人:煙臺開發(fā)區(qū)北方藥物研究所, 天津天士力集團(tuán)有限公司