專利名稱：改善胞間傳輸?shù)亩跷飙h(huán)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療癌癥的核苷類似物，尤其是二氧戊環(huán)核苷類似物。
背景技術(shù)：
以細(xì)胞增殖不受正常細(xì)胞生長(zhǎng)控制為特征的腫瘤疾病是造成人類死亡的主要原因。僅在美國(guó)，在1995年就超過(guò)約一百萬(wàn)的新的癌癥病例(CA，Cancer J.Clin.，199545830)，在美國(guó)，1995年死于癌癥的人數(shù)超過(guò)了500,000。
現(xiàn)有的細(xì)胞毒劑受劑量限制性毒性，比如骨髓抑制以及被治療腫瘤的抗性的限制?？紤]到已經(jīng)證明了的化學(xué)療法在治療應(yīng)答性腫瘤中的作用，人們已經(jīng)在開發(fā)新的有改進(jìn)的治療指數(shù)或降低的交叉抗性的化合物。
抗代謝物，如核苷類似物，已經(jīng)在抗腫瘤治療中使用。一些常用的類似物包括吉西他濱(吉西他濱)(dFdC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C、阿糖胞苷(阿糖胞苷))、6-硫鳥嘌呤(TG)和6-巰基嘌呤(MP)。這一類化合物對(duì)于仍保持高細(xì)胞增殖速度的成人組織(骨髓、腸粘膜、毛囊和性腺)通常是有毒的。
5-FU最常用于乳腺癌和胃腸癌患者。與施用5-FU有關(guān)的主要的副作用包括骨髓和粘膜毒性；較小的副作用包括皮疹、結(jié)膜炎和共濟(jì)失調(diào)。Ara-C被用于治療急性骨髓性白血病，它會(huì)造成骨髓抑制和腸胃毒性。TG和MP主要用于白血病患者，有時(shí)用于實(shí)體瘤，它們與Ara-C的毒性類似。
Scanlon等已經(jīng)研究了β-D-ddC，用于克服人類腫瘤的藥物抗性(WO91/07180)?？鬼樎劝便K的人白血病細(xì)胞對(duì)β-D-ddC顯示了提高的敏感性。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)β-D-ddC與周圍神經(jīng)病的發(fā)生有關(guān)(Yarchoan等，Lancet，i76，1988)并因此表現(xiàn)體內(nèi)毒性。
最近，據(jù)報(bào)道，β-L-二氧戊環(huán)胞苷(troxacitabine)表現(xiàn)出抗腫瘤活性(Brove等，Cancer Research 55，3008-3011，1995年7月15日)。
因此需要合成簡(jiǎn)單且有改進(jìn)的治療指數(shù)并可有效抗難治的腫瘤的抗癌劑。
發(fā)明概要已知吉西他濱和阿糖胞苷通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞。Mackey等，同上；White等(1987)，J.Clin.Investig.79，308-387；Wiley等(1982)；J.Clin.INvestig，69，479-489；以及Gati等(1997)，Blood90，346-353.此外，據(jù)報(bào)道，troxacitabine也通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NT)途徑進(jìn)入癌細(xì)胞。[Grove等，Cancer Research(56)，第4187-91頁(yè)(1996)]。然而，最近的研究顯示，troxacitabine實(shí)際上是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制而不是核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞，阿糖胞苷也可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，但這只發(fā)生在高劑量治療的時(shí)候。
同時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)抗癌劑治療的抗性也與癌細(xì)胞中核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不足有關(guān)。(Mackey等，(1998)，同上；Mackey等(1998b)Drug Resistance Updates1，310-324；Ullman等(1988)J.Biol.Chem.163，12391-12396；以及上述參考書。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了治療癌癥的方法，其中，所用抗癌劑以通過(guò)使用核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以外的機(jī)制，尤其是被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞。親脂性結(jié)構(gòu)的存在可以使通過(guò)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)變得比較容易。因此，根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)提供含有親脂性結(jié)構(gòu)的藥劑增強(qiáng)了抗癌劑通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞。
此外，根據(jù)本發(fā)明，可以用通過(guò)主要由被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞的抗癌劑治療對(duì)通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸?shù)乃巹┯锌剐缘陌┌Y患者。
此外，根據(jù)本發(fā)明，可以用可增強(qiáng)這種通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞的抗癌劑劑量治療對(duì)通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸?shù)乃巹┯锌剐缘陌┌Y患者。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，這里提供了一種通過(guò)向患者施用抗癌劑，例如，帶有親脂性結(jié)構(gòu)以使其進(jìn)入癌細(xì)胞(尤其是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散)變得容易的吉西他濱、阿糖胞苷或troxacitabine衍生物以治療對(duì)吉西他濱、阿糖胞苷、和/或troxacitabine有抗性的癌癥患者的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了通過(guò)施用一種抗癌劑，例如，親脂性高于troxacitabine的troxacitabine衍生物以治療患有癌癥的患者的方法，這里的癌癥患者由于吸收不足而對(duì)troxacitabine有抗性。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，這里提供了治療對(duì)吉西他濱和/或阿糖胞苷有抗性的癌癥患者的方法，它包括向所述患者施用有以下結(jié)構(gòu)式(I)的二氧戊環(huán)核苷類似物其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；三苯甲基；C6-24-芳基-C1-24-烷基；C6-24-芳基-C2-24-鏈烯基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln(氨基酸鏈任選地含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸)，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，或C3-8S-酰基-2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C6-24芳基-C1-24-烷基；C6-24芳基-C2-24-鏈烯基；C5-18雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln(氨基酸鏈最好含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸)，且R3和R4合起來(lái)可以是＝CH-N(C1-4烷基)2；C6-24芳基-C1-24-烷基；C6-24芳基-C2-24-鏈烯基；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基、-C6-24芳基、C6-24芳基-C1-24-烷基、C6-24芳基-C2-24-鏈烯基、C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)、C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C6-24芳基-C1-24-烷基，C6-24芳基-C2-24-鏈烯基，C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6或-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
烷基基團(tuán)，包括亞烷基結(jié)構(gòu)，可以是直鏈或直鏈。此外，在烷基或亞烷基基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)CH2在各個(gè)情況下可以分別被-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-NH-、-N(C1-4-烷基)-、-N(C6-10-芳基)-、-CS-、-C＝NH-或-N(CO-O-C1-4-烷基)-替代，其中氧原子不能直接地相互連接。此外，一個(gè)或多個(gè)-CH2CH2-在各個(gè)情況下可以分別被-CH＝CH-或-C＝C-替代。進(jìn)一步的，烷基或鏈烯基基團(tuán)可以任選地被鹵素，如Cl和F取代。
芳基可以是未取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)NO2、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、-COOH、-CO-O-C1-8-烷基和鹵素(如Cl和F)基團(tuán)取代。
可以任選地含有1-3個(gè)雜原子的非芳香性C3-20基團(tuán)，可以是未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、OH、C1-8-羥烷基和-CO-O-C1-8-烷基基團(tuán)取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療對(duì)吉西他濱、阿糖胞苷和/或troxacitabine有抗性的癌癥患者的方法，它包括向患者施用有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中，R1、R3和R4中至少有一個(gè)不是H，同時(shí)，如果R3和R4都是H且R1是-C(O)R6或-C(O)OR6，則R6不是H。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療癌癥患者的方法，其中的癌細(xì)胞缺乏一種或多種核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這種方法包括向患者施用有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療癌癥患者的方法，其中的癌細(xì)胞缺乏核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這種方法包括向患者施用有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中，R1、R3和R4中至少有一個(gè)不是H，同時(shí)，如果R3和R4都是H且R1是-C(O)R6或-C(O)OR6，則R6不是H。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療癌癥患者的方法，這種方法包括確定一種主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物，并向患者施用這種化合物，其中的化合物是有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療癌癥患者的方法，這種方法包括向患者施用已經(jīng)確定為主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物，其中的化合物是有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，這里提供了治療癌癥患者的方法，這種方法包括確定一種不主要通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物，并向患者施用這種化合物，其中的化合物是有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明其它的方面，這里提供了有親脂性結(jié)構(gòu)的抗癌化合物，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)式(I’) 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln(氨基酸鏈最好含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸)，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰氧基甲基，或C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-18雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln(氨基酸鏈最好含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸)，和且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；
R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子、-C(O)R6或-C(O)OR6的雜芳環(huán)；以及X和Y分別是獨(dú)立的Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是，至少R1，R3和R4其中之一是C7-20烷基；C7-20烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C4-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6其中R6是，C7-20烷基，C7-20烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)OR6其中R6是C7-20烷基，C7-20烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；或二肽或三肽或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln(且氨基酸鏈最好含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸)，且它可以任選地以-R7結(jié)束。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6基團(tuán)在叔碳或季碳原子上與分子的其余部分連接。叔碳原子被定義為只有一個(gè)氫原子直接與其相連的碳原子。季碳原子被定義為沒(méi)有氫原子與其相連的碳原子。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇了R6基團(tuán)以在羰基周圍提供空間障礙。
進(jìn)一步研究本說(shuō)明書和權(quán)利要求后，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于那些精通此領(lǐng)域的人是顯而易見的。
如上所述，最近的研究顯示，troxacitabine這種L-核苷類似物主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散，而不是通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞。雖然本發(fā)明不想受限于任何理論解釋，但應(yīng)該相信，troxacitabine的這種特性至少部分是由于二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)造成的。此外，由于其L-構(gòu)型，troxacitabine是脫氧胞苷脫氨酶的弱底物。(Grove等，(1995)，Cancer Res。55，3008-3011)。結(jié)構(gòu)式(I)所含的化合物是帶有二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)并有L-構(gòu)型的核苷類似物。此外，結(jié)構(gòu)式(I)包括有親脂性結(jié)構(gòu)的化合物。在結(jié)構(gòu)式(I)所含的化合物的情況中，親脂性結(jié)構(gòu)是通過(guò)修飾二氧戊環(huán)糖部分的羥甲基結(jié)構(gòu)和/或修飾堿基部分的氨基基團(tuán)提供的。
在結(jié)構(gòu)式(I)的化合物中，較好的是，至少R1、R3和R4其中之一提供親脂性結(jié)構(gòu)。因此，較好的是至少R1、R3和R4其中之一不是H，同時(shí)，如果R3和R4都是H且R1是-C(O)R6、-C(O)OR6、-c(O)NHR6則R6不是H。
在troxacitabine的情況中，R2優(yōu)選為胞嘧啶堿基結(jié)構(gòu)。特別地，R2優(yōu)選為 以下是如本發(fā)明所述的化合物的實(shí)例化合物#1 化合物#2 化合物#3 化合物#4 化合物#5 化合物#6 化合物#7 化合物#8 化合物#9 化合物#10 化合物#11 化合物#12 化合物#13 化合物#14 化合物#15 化合物#16 化合物#17 化合物#18 化合物#19 化合物#20 化合物#21 化合物#22 化合物#23 化合物#24 化合物#25 化合物#26 化合物#27 化合物#28 化合物#29 化合物#30 化合物#31 化合物#32 化合物#33 化合物#34 化合物#35 化合物#36 化合物#37
以下化合物38-281也是如本發(fā)明所述的化合物的實(shí)例編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)384-氨基-1-(2-二甲氧基甲氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮394-氨基-1-(2-二乙氧基甲氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 404-氨基-1-[2-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基氧甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 414-氨基-1-[2-(四氫吡喃-2-基氧甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 42碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯苯酯 43碳酸4-(2-氧代-4-苯氧基羰基氨基-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯苯酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)44 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸苯酯 45 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸乙酯 46 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯乙酯47 碳酸4-(4-乙氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯乙酯 48 丁基-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 49 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-胞嘧啶基]-2，2-二甲基-丙酰胺 編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)50 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-胞嘧啶基]-氨基甲酸芐酯 51 4-(4-芐氧基羰基氨基胞嘧啶基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基芐基碳酸酯 52 (2S，4S)-2-苯基乙酰氧基甲基-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 53 4-氨基-1-(2-三苯甲基氧甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 54 4-氨基-1-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮55 辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)56 4-氨基-1-(2-芐氧基甲氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 57 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯芐酯 58 2，2-二甲基-丙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基甲酯 59 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸丁酯 60 (2S，4S)-2-羥甲基-4-N-[2”-(2_-硝基苯基)-2”-甲基丙?；鵠-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 61 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸己酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)62 4-氨基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 63 碳酸4-[4-(4-甲氧基-苯氧基羰基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-甲氧基-苯酯 64 (2S，4S)-2-(2”-甲基-己酰氧基甲基)-4-(4’-NN-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 65 (2S，4S)-2-(2”-乙基-己酰氧基甲基)-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 66 6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 67 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯異丙酯三氟乙酸鹽編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)68 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基甲酯異丙酯三氟乙酸鹽 69 (2S，4S)-2-(2”-甲基苯基乙酰氧基)甲基-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 70 (2S，4S)-2-(2”-甲基苯基乙酰氧基)甲基-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 71 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸戊酯 72 (2S，4S)-2-(2”-二甲基己酰氧基甲基)-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 73 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯 編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)74 1-(2-烯丙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮 75 4-氨基-1-(2(S)-乙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4(S)-基)-1H-嘧啶-2-酮 76 N-[1-(2(S)-D-核糖氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-乙酰胺77 芐基-{5-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯 78 6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酸4-{4-[6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酰氨基]-2-氧代-2H-嘧啶-1-基}-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 79 2，2，2-三氯-乙酰亞氨基酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)80 戊二酸4-[4-(4-甲氧基羰基-丁酰氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯甲酯 81 4-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰基]-丁酸甲酯 82 戊二酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯甲酯83 6-芐基氨基-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯雙三氟乙酸鹽 84 6-芐基氨基-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯85 4-氨基-1-[2-(3，4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基氧代甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H嘧啶-2-酮，三氟乙酸鹽 編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)86 (2S，4S)-2-(2″-甲基-己酰氧基甲基)-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽 87 (2S，4S)-2-(2″，6″-二甲基苯甲酰氧基甲基)-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 88 1-[2-(4-硝基-苯氧基羰氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物89 1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(3-肉桂基)-1H-嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽 90 4-氨基-1-[2-(3-肉桂氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮三氟乙酸鹽 91 4-氨基-1-[2-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)92 4-氨基-1-[2-(1-環(huán)己氧基-乙氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 93 1-(2’(S)-乙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4’(S)-基)-4-乙基氨基-1H-嘧啶-2-酮 94 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯 95 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯2-異丙基-5-甲基-環(huán)己酯96 2-甲基-己酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 97 4-氨基-1-[2-(1-丁氧基-乙氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)98 (2S，4S)4-氨基-1-(2-芐氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 99 2-乙基-己酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺100 2，4，6-三異丙基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 101 金鋼烷-1-羧酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 102 金鋼烷-1-羧酸4-{4-[(金鋼烷-1-羰基)-氨基]-2-氧代-2H-嘧啶-1-基}-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 103 碳酸4-[4-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-氯-苯酯編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)104 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-氯-苯酯三氟乙酸鹽 105 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-氯-苯酯三氟乙酸鹽 106 (2S，4S)-2-(2”-甲基苯基乙酰氧基)甲基-4-(胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽 107 2，2-二甲基己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 108 1-芐基-3-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-脲 109 芐基-氨基甲酸4-[4-(3-芐基-脲基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)110 金鋼烷-1-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯111 5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 112 碳酸4(S)-(4’-氨基-2’-氧代-2H-嘧啶-1’-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2(S)-基甲酯4-(5″，6″-二甲氧基-1″-氧代-二氫化茚-2”-亞基甲基)-2，6-二甲基-苯酯 113 4-氨基-1-[2-(1-甲氧基-環(huán)己氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 114 5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酸4-{4-[5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酰氨基]-2-氧代-2H嘧啶-1-基}-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 115 芐基-{4-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-丁基}-氨基甲酸叔-丁酯 編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)116 碳酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-甲氧基-苯酯 117 4-氨基-1-{2-[1-(1，1-二甲基-丙氧基)-乙氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 118 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-甲氧基-苯酯 119 己基-氨基甲酸4-[4-(3-己基-脲基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 120 1-己基-3-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-脲 121 己基-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)122 碳酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯己酯 123 4-氨基-1-{2-[雙-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 124 {1-[2-(4-異丙基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基}-氨基甲酸芐酯125 芐基-{5-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲?；鵠-5-甲基-己基}-氨基甲酸叔丁酯 126 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯己酯127 (4-異丙基-苯基)-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)128 4-氨基-1-[5-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二噁烯-2-基氧代甲基)-四氫-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮；化合物與三氟乙酸 129 (2S，4S)-2-(1”-金剛烷乙酰氧基)甲基-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 130 (2S，4S)-2-(2”-二苯基乙酰氧基甲基)-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 131 (2S，4S)-2-(芐氧基羰基-L-纈氨酰氧基甲基)-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán)132 6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 133 2，2-二甲基-丙酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)134 4-氨基-1-{2-[(4-甲氧基-苯基)-二苯基-甲氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 135 二己基氨基甲酸4(S)-(4’-氨基-2’-氧代-2H-嘧啶-1’-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2(S)-基甲酯136 4-(苯并[1，3]二硫雜環(huán)戊烯-2-基氨基)-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H嘧啶-2-酮137 癸基-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯138 4-氨基-1-[2-(苯并[1，3]二硫雜環(huán)戊烯-2-基氧代甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 139 4-氨基-1-[2-(二甲氧基-苯基-甲氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)140 芐基-甲基-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 141 4-氨基-1-[2-(1，1-二甲氧基-戊氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 142 (2S，4S)-2-(2”-二甲基苯基乙酰氧基)甲基-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1，-基)-1，3-二氧戊環(huán) 143 (2S，4S)-2-(4”-N，N-二甲基氨基苯基乙酰氧基)甲基-4-(4’-N，N-二甲基氨基亞甲基-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán) 144 4-(9-苯基-9H-氧雜蒽-9-基氨基)-1-[2-(9-苯基-9H-氧雜蒽-9-基氧甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 145 1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(9-苯基-9H-氧雜蒽-9-基氨基)-1H-嘧啶-2-酮 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)146 4-氨基-1-[2-(9-苯基-9H-氧雜蒽-9-基氧甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 147 硫代碳酸0-[4(S)-(4’-氨基-2’-氧代-2H-嘧啶-1’-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2(S)-基甲基]酯O-苯酯 148 乙酸6-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-2-[4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基]-2-甲基-四氫-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷并[4，5-b]吡喃-7-基酯 149 6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-己酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 150 碳酸己酯4-(4-己氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯151 乙酸6-乙酰氧基-5-乙酰氧基甲基-2-[4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基]-2-甲基-四氫-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷并[4，5-b]吡喃-7-基酯 編號(hào)名稱 結(jié)構(gòu)152 4-[(苯并三唑-1-基甲基)-氨基]-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 153 苯甲酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 154 4-氨基-1-[2-(1-芐氧基-1-甲基-乙氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 155 (2S，4S)-2-[2”-(2_-硝基苯基)-2″-甲基丙酰氧基甲基]-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 156 (2S，4S)-2-(N，N-二甲基-L-纈氨酰氧基甲基)-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 157 (2S，4S)-(3″-二苯基-2″-甲基丙酰氧基甲基)-4-胞嘧啶-1’-基-1，3-二氧戊環(huán) 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)158 芐基-{5-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-己基}-氨基甲酸叔丁酯 159 碳酸4-[4-(4-氯-丁氧基羰基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-氯-丁酯160 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-氯-丁酯 161 2，6-二甲基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯162 1-[2-(2，6-二甲基-苯甲酰氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物163 苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)164 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯3-二甲基氨基-丙酯三氟乙酸鹽 165 N-{[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-苯酰胺 166 5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯167 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸2-苯磺酰基-乙酯 168 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-4-硝基-苯磺酰胺 169 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-二甲基氨基-丁酯三氟乙酸鹽 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)170 4-氨基-1-[2-(二乙氧基-苯基-甲氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮171 (S，S)4-(二-丙炔-2’-基-氨基)-1-(2″-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4″-基)-1H-嘧啶-2-酮 172 1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(苯基氨基甲基-氨基)-1H-嘧啶-2-酮 173 (S，S)-4-氨基-1-(2’-丙炔-2’-基氧代甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4’-基)-1H-嘧啶-2-酮174 4-甲氧基-苯甲酸4-[4-(4-甲氧基-苯并基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 175 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)176 4-甲氧基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯177 4-氨基-1-(2-三甲氧基甲氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 178 (S，S)-4-氨基-1-(2’-乙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4’-基)-1H-嘧啶-2-酮 179 (S，S)-1-(2’-烯丙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4’-基)-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮 180 (S，S)-1-(2’-乙氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4’-基)-4-乙基氨基-1H-嘧啶-2-酮181 碳酸4-硝基-芐酯4-[4-(4-硝基-芐氧基羰基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)182 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-硝基-芐酯 183 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯4-硝基-芐酯鹽酸鹽 184 3，4，6-三-O-苯甲酰基-1，2-O-(1-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)-芐基)-D-葡萄吡喃糖 185 4-氨基-1-{2-[三S-(4-甲氧基-苯基)-甲氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 186 3，5-二-叔-丁基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯187 3，4-二氯-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)188 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-2，4-二硝基-苯磺酰胺 189 4-三氟甲基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯190 2-氟-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 191 4-己基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯192 6-叔丁氧基羰基氨基-己酸4-[4-(6-叔丁氧基羰基氨基-己酰氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 193 {5-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)194 6-叔丁氧基羰基氨基-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 195 4-氨基-1-{2-[二甲氧基-(4-甲氧基-苯基)-甲氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 196 8-苯基-辛酸4-[2-氧代-4-(8-苯基-辛?；被?-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 197 8-苯基-辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 198 8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 199 4-氨基-1-(2-三乙氧基甲氧基甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)200 4-氨基-1-[2-(二甲氧基-對(duì)-甲苯基-甲氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮 201 3-[4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基]-丙烯酸乙酯 202 乙酸4-{1-[2-(4-乙酰氧基-芐氧基羰基氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰氧基甲基}-苯酯 203 乙酸4-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰氧代甲基]-苯酯 204 4-硝基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯205 二硫代碳酸O-[4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基]酯S-苯酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)206 2-氯-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯207 7-異丙基-2，4A-二甲基-1，2，3，4，4A，4B，5，6，10，10A-十氫-菲-2-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺208 十二烷酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 209 聯(lián)苯-2-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 210 4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺211 4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)212 2，2-二甲基-丙酸4-(1-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-芐氧基羰基氧甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰氧代甲基)-苯酯 213 2，2-二甲基-丙酸4-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰氧基甲基]-苯酯214 {6-[4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基羰基氨基]-己基}-芐基-氨基甲酸叔丁酯 215 (3-苯基-丙基)-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯216 十八碳-9-烯酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 217 十八碳-9，12-二烯酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺編號(hào)名稱 結(jié)構(gòu)218 2，2-二乙基-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 219 十八碳-9-烯酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 220 聯(lián)苯-2-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯221 N，N-二丁基-N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-甲脒 222 N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲脒 223 1-苯基-環(huán)丙烷羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)224 2-甲基-2-(2-硝基-苯基)-丙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 225 1-苯基-環(huán)己烷羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 226 1-苯基-環(huán)己烷羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 227 2，2-二甲基-8-苯基-辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 228 N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-乙脒 229 1-苯基-環(huán)戊烷羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)230 N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二異丙基-甲脒 231 六氫-2，5-甲撐-并環(huán)戊二烯-3A-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺232 六氫-2，5-甲撐-并環(huán)戊二烯-3A-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 233 2，2-二乙基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯234 5-(2，5-二甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-戊酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺235 1，2，2，3-四甲基-環(huán)戊烷羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)236 4-(1-芐基-吡咯烷-2-亞基氨基)-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮 237 4-氨基-1-{2-[4-(2，5-二甲基-苯氧基)-1，1-二甲基-丁氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-1H-嘧啶-2-酮 238 2，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 239 4-戊基-環(huán)己烷羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 240 4-戊基-環(huán)己烷羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 241 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-2，2-二苯基-乙酰胺 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)242 N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-2-(4-異丁基-苯基)-丙酰胺 243 2-(4-異丁基-苯基)-丙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯244 二苯基-氨基甲酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 245 2-甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯246 二苯基-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 247 2-甲基-8-苯基-辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺編號(hào) 名稱結(jié)構(gòu)248 4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯；鹽酸鹽 2497N！-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-3-甲基-2-苯基-丁酰胺250 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-戊基-苯酯 251 金鋼烷-1-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 252 4-己基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯；鹽酸鹽 253 2-氧代-1-[2-(1-苯基-環(huán)己烷羰基氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)254 {1-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸芐酯255 [4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基]-膦?；?乙酸二銨鹽 256 2-叔丁基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 257 2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 258 苯甲酸4-(4-乙酰氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯259 苯甲酸4-(4-乙酰氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯編號(hào)名稱結(jié)構(gòu)260 1-{2-[2-(4-異丁基-苯基)-丙酰氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物 261 8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 262 3-甲基-2-苯基-丁酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 263 (1-{1-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-3-甲基-丁基氨基甲酰}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯264 2-氧代-1-[2-(4-戊基-環(huán)己烷羰基氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1，2-二氫-嘧啶-4-基-銨；氯化物265 2-(2-氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺，雙三氟乙酸鹽編號(hào)名稱 結(jié)構(gòu)266 2-乙基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 267 [1-(1-{1-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-3-甲基-丁基氨基甲酰}-乙基氨基甲酰)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸芐酯 268 2-甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 269 2，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 270 雙-(4-辛基-苯基)-氨基甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)272 2-氨基-4-甲基-戊酸(1-{1-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基氨基甲酰]-3-甲基-丁基氨基甲酰}-乙基)-酰胺 275 異丁酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 276 6-甲基-庚酸4-[4-(6-甲基-庚酰氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯277 6-甲基-庚酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 278 3-甲基-丁酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 279 2，2-二甲基-丙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 編號(hào) 名稱 結(jié)構(gòu)280 2-氨基-N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-3-甲基-丁酰胺；三氟乙酸鹽 281 7-異丙基-2，4A-二甲基-1，2，3，4，4A，4B，5，6，10，10A-十氫-菲-2-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酯 以下是如本發(fā)明所述的其它化合物的實(shí)例[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸丁酯 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸戊酯 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸己酯 己酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 庚酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸3-二甲基氨基-丙酯 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸4-二甲基氨基-丁酯 [1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸5-二甲基氨基-戊酯 5-二甲基氨基-戊酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 6-二甲基氨基-己酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 7-二甲基氨基-庚酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 乙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基甲酯 丁酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基甲酯 碳酸1-[4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧 碳酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧 1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲氧基基]-乙酯乙酯 甲酯異丙酯(2S，4S)N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-2-哌啶-4-基-乙酰胺三氟乙酸鹽(2S，4S)哌啶-4-基-乙酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯三氟乙酸鹽(2S，4S)2-氨基-3-甲基-丁酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯三氟乙酸鹽(2S，4S)2-氨基-N-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-3-甲基-丁酰胺三氟乙酸鹽(2S，4S)4-氨基-1-[2-(四氫呋喃-2-基氧代甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮以下列出了其它示例性的化合物進(jìn)一步的實(shí)例有
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物有順式幾何構(gòu)型。此外，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物有“非天然”的核苷構(gòu)型，即它們是L-對(duì)映異構(gòu)體。較好地，所提供的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物基本上沒(méi)有相應(yīng)的D-對(duì)映異構(gòu)體，這就是說(shuō)，存在的D-對(duì)映異構(gòu)體不超過(guò)5％w/w，較好的是不超過(guò)2％w/w，最好是小于約1％w/w。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括這些化合物，其中，2-羥甲基基團(tuán)的氫原子和/或堿基氨基基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)氫原子被烷基，烯基，芳基，雜芳基團(tuán)或雜芳環(huán)基團(tuán)取代，或被-C(O)R6或-C(0)OR6基團(tuán)取代，其中R6是烷基，烯基，任選地被烷基取代的芳基，任選地被烷基取代的雜芳基團(tuán)，或非芳環(huán)基團(tuán)。
關(guān)于結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，除非另有說(shuō)明，所存在的任何烷基或烯基部分至多有20個(gè)碳原子是有利的，較好的是有4-18個(gè)碳原子。所存在的任何芳基部分最好含有6-10個(gè)碳原子，例如，苯基，萘基，和聯(lián)苯基基團(tuán)。
在結(jié)構(gòu)式(I)的化合物中，R1，R3和/或R4也可以存在氨基酸殘基或氨基酸鏈。
除非另有說(shuō)明，這里使用是術(shù)語(yǔ)″氨基酸″包括天然存在的氨基酸以及非天然的類似物，如精通化學(xué)合成和肽化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員常用的那些。非天然氨基酸可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio編的″The Peptides″，第5卷，1983，AcademicPress，第6章中找到。天然存在的氨基酸的例子包括丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天冬酰胺(Asn)，天冬氨酸(Asp)，半胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，組氨酸(His)，異亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，賴氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，鳥氨酸(Orn)，脯氨酸(Pro)，絲氨酸(Ser)，蘇氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)和纈氨酸(Val)。較好的是，氨基酸殘基或氨基酸鏈至少有一個(gè)選自Ala，Glu，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr或Typ的氨基酸殘基。
術(shù)語(yǔ)″氨基酸殘基″和″氨基酸鏈殘基″是指沒(méi)有羧基末端羥基基團(tuán)的氨基酸或氨基酸鏈。例如，絲氨酸的氨基酸殘基是 結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿的那些鹽。合適的酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對(duì)-磺酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲磺酸、蟻酸，苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它的酸有如草酸，雖然它們本身不是其藥學(xué)上可接受的，但可用來(lái)獲得本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸式鹽的有效的中間產(chǎn)物衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(例如，鈉)、堿土金屬(例如，鎂)、鋁和NR4+(其中R是C1-4烷基)的鹽。
本發(fā)明的化合物要么其自身?yè)碛锌拱┗钚?，?或可代謝為這樣的化合物。
術(shù)語(yǔ)″氨基酸鏈″是指兩個(gè)或多個(gè)，較好的是2-6個(gè)通過(guò)肽鍵或硫代肽鍵共價(jià)連接的氨基酸殘基。
術(shù)語(yǔ)″雜芳的″是指含有5-10個(gè)環(huán)原子的不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1至3個(gè)環(huán)原子分別選自N、O和S。雜芳基團(tuán)的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、oxadrazolyl、噻二唑基、硫代吡喃基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、吖啶基、噌啉基和喹唑啉基。
非芳環(huán)基團(tuán)最好含有3-20環(huán)原子，其中1-3個(gè)環(huán)原子分別選自N、O和S。優(yōu)選的非芳環(huán)基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，金剛烷基或奎寧環(huán)基。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括酯類化合物。此類酯類可以通過(guò)，例如，2-羥甲基基團(tuán)和脂肪酸的酯化反應(yīng)獲得。典型的脂肪酸含有4-22個(gè)碳原子。結(jié)構(gòu)式(I)的酯類化合物的例子包括這些化合物，其中，R1，R3或R4中至少有一個(gè)是乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，或亞麻酸。
作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，這里進(jìn)一步提供了治療實(shí)體瘤的方法。本發(fā)明的另一方面，是治療肝癌或其轉(zhuǎn)移、肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤或淋巴瘤的方法。
在體外模型[例如，如這里所描述的抑制細(xì)胞系(如腫瘤細(xì)胞系)增殖，以及，例如，在Bowlin等，(1998).Proc.Am.Assn.f或Cancer Res.39，74147]或動(dòng)物模型[例如，白血病(Gourdeau等.(2000).癌癥化學(xué)療法和藥理學(xué))或?qū)嶓w瘤(Grove等.(1997)。Cancer Res.573008-3011；Kadhim等.(1997).CancerRes.574803-4810；Rabbani等.(1998).Cancer Res.583461；Weitman等.(2000).ClinicalCancer Res.61574-1578)]異體移植動(dòng)物模型(見美國(guó)專利5,817,667號(hào))用常規(guī)的測(cè)試方法進(jìn)行和評(píng)價(jià)安全性臨床試劑(無(wú)毒性)和藥效。
核苷可以通過(guò)各種機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞。這里使用的術(shù)語(yǔ)“核苷”是指核苷、核苷類似物，修飾的核苷等，例如，上述任何核苷“前體藥物”。核苷吸收的機(jī)制包括，例如，通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NT)吸收、包括不依賴鈉的雙相平衡轉(zhuǎn)移蛋白，如，es或ei轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；通過(guò)鈉依賴性的、向內(nèi)集中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如，cit，cib，cif，csg，和cs；通過(guò)核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；或通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收。為了解一些NT的性質(zhì)，可以參見，例如，Mackey等(1981).Cancer Research 58，4349-4357和Mackey等(1998).Drug Resistance Updates 1，310-324，在此將其全文并入以供參考。
測(cè)定核苷進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制的方法(實(shí)驗(yàn))在此領(lǐng)域是常規(guī)的。這是方法描述在，例如，Gourdeau等(2000)“Troxacitabine has an Unusual Pattern ofCellularUptake and Metabolism that Results in differentialChemosensitivitytoCytosine-Containing Nucleosides in Solid-Tum或and LeukemicCell Lines”(已經(jīng)提交以供公布并作為附件附在這里)和Paterson等(1991)“Plasma membrane反port of nucleosides，nucleobases and nucleotidesan overview，”在Imai和Nakazawa編，Role of adenosine and adenosine nucleotides in the biologicalSystem，Elsevier Science Publishers，在此將其全文并入以供參考。典型的方法包括，例如1)NT抑制劑研究測(cè)量有關(guān)核苷抑制細(xì)胞，如，癌(惡性)細(xì)胞，增殖的能力，或測(cè)量被標(biāo)記的有關(guān)核苷進(jìn)入細(xì)胞的吸收情況，其中的核苷是在一種或多種核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑存在或不存在時(shí)向細(xì)胞施用的。此類抑制劑包括，例如，NBMPR(硝基芐基6巰基嘌呤)，它對(duì)es轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是特異的；潘生丁，它對(duì)es和ei NT是特異的；以及克冠二氮_，它分別對(duì)hCNT1和hCNT2基因編碼的NT是特異的。特定NT的抑制劑可降低有關(guān)核苷的活性或吸收，這說(shuō)明NT在核苷進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制中發(fā)揮作用；而不出現(xiàn)此類降低則說(shuō)明NT與此無(wú)關(guān)。進(jìn)行此類測(cè)定的方法是常規(guī)的，并描述在，例如，Mackey等.同上和實(shí)施例1-4中。
2)競(jìng)爭(zhēng)性研究當(dāng)存在或不存在大摩爾量過(guò)量(如過(guò)量約100-1000倍)的未標(biāo)記的有關(guān)核苷時(shí)，測(cè)定被標(biāo)記的已知被特定的NT轉(zhuǎn)運(yùn)的核苷吸收的動(dòng)力學(xué)。如果所關(guān)注的核苷與NT轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)記的核苷競(jìng)爭(zhēng)，則被標(biāo)記的核苷的吸收量就降低或消失，這說(shuō)明NT與所關(guān)注的核苷的吸收有關(guān)。相反，缺少此類競(jìng)爭(zhēng)說(shuō)明NT與有關(guān)核苷的吸收無(wú)關(guān)。參見，例如，實(shí)施例31(hCNT3實(shí)驗(yàn))。還通過(guò)可比較的競(jìng)爭(zhēng)性測(cè)定研究如上所述的細(xì)胞增殖研究。
3)和尿嘧啶核苷的競(jìng)爭(zhēng)當(dāng)存在大摩爾量過(guò)量(如過(guò)量約100-1000倍)的未標(biāo)記的尿嘧啶核苷時(shí)，測(cè)定所關(guān)注的標(biāo)記的核苷的吸收動(dòng)力學(xué)。尿嘧啶核苷通常被認(rèn)為是“萬(wàn)能滲入者”，它可以被細(xì)胞和所有已被報(bào)道的人NT吸收。如果大量過(guò)量的尿嘧啶核苷不會(huì)抑制有關(guān)核苷的吸收，則說(shuō)明這種核苷至少不被目前所知的任何一種核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，這與通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞是一致的。
4)和所關(guān)注核苷自身的競(jìng)爭(zhēng)當(dāng)大摩爾量過(guò)量(如過(guò)量約100-1000倍)的未標(biāo)記的此類核苷自身存在或不存在時(shí)，測(cè)量被標(biāo)記的所關(guān)注的核苷的吸收動(dòng)力學(xué)。當(dāng)存在過(guò)量的未標(biāo)記的核苷時(shí)，被細(xì)胞吸收的被標(biāo)記的核苷的量降低，這說(shuō)明與這種核苷親合的分子(如，核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)參與了吸收機(jī)制。相反，被標(biāo)記的核苷的轉(zhuǎn)運(yùn)沒(méi)有變化或升高則說(shuō)明吸收的機(jī)制是被動(dòng)擴(kuò)散。參見，例如，實(shí)施例30(Hela細(xì)胞；DU145細(xì)胞)，它證明3H-troxacitabine的吸收未被大量過(guò)量的未標(biāo)記的troxacitabine抑制，這證明這些細(xì)胞中troxacitabine的吸收機(jī)制是被動(dòng)擴(kuò)散。
可以用各種細(xì)胞進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，這些細(xì)胞表達(dá)規(guī)定量的被良好定性的核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。除了天然的表達(dá)規(guī)定量NT的細(xì)胞系外，還分離了缺失一種或多種NT的突變細(xì)胞系，和/或通過(guò)常規(guī)的遺傳重組方法在細(xì)胞中引入了一個(gè)或多個(gè)NT。已經(jīng)克隆了編碼各種NT的基因(參見，例如，Griffiths等.(1997)Nat.Med.389-93；Crawford等.(1998)J.Biol.Chem.2735288-5293；Griffiths等.(1997)Biochem.J.328739-743；Ritzel等.(1997)Am.J.Physiol.272C707-C714；Wang等.(1997)Am.J.Physiol 273F1058-F1065)或者可以用常規(guī)的方法進(jìn)行克??；同時(shí)，將這些基因克隆進(jìn)合適的表達(dá)載體的亞克隆法也是常規(guī)的。參見，例如，Sambrook，J.等.(1989).MolecularCloning，aLaboratory Manual.Cold Spring Harb或Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，以了解克隆、亞克隆以及表達(dá)基因的方法。揭示了在表達(dá)不同NT復(fù)合體的細(xì)胞系平板上進(jìn)行的典型的實(shí)驗(yàn)，參見Mackey等，同上。
5)用人造膜(例如，含有已知NT的重建的蛋白脂質(zhì)體)進(jìn)行的研究例如，當(dāng)抑制劑存在或不存在時(shí)測(cè)量被標(biāo)記的所關(guān)注的核苷的吸收動(dòng)力學(xué)，參見，例如，Mackey等，同上。
值得一提的是，治療中所需使用的本發(fā)明的化合物的量不僅要根據(jù)所選的特定化合物而改變，而且還要根據(jù)施用途徑、所治療癥狀的性質(zhì)以及患者的年齡和狀況而改變，且最終要根據(jù)服務(wù)醫(yī)師或獸醫(yī)的指導(dǎo)使用。
在優(yōu)選的劑量方案(方案，計(jì)劃)中，至少需向患者每天施用一次化合物(本發(fā)明的核苷類似物)，連續(xù)2-10天，較好的是3-7天，更好的是4-6天，最好是5天。這種治療(例如)每2-5周重復(fù)一次，較好的是每3-4周，最好是約4周重復(fù)一次。
通過(guò)常規(guī)的慣例的方案可以確定以上述劑量方案要施用的核苷類似物的量，例如，施用增加量的這種化合物以確定最大耐受劑量。
對(duì)于向含有實(shí)體瘤的患者施用troxacitabine，優(yōu)選的劑量方案約為1.2-1.8mg/m2/天，更加優(yōu)選的是約1.5mg/m2/天。留給患者足夠的時(shí)間從這種治療中恢復(fù)(例如，使患者恢復(fù)足夠的白血球數(shù)目以承受另一次治療)。通常，恢復(fù)的時(shí)間約為2-5周?；謴?fù)期后，按上述方法施用另一輪每日劑量。較好的是每2-5周按上述方法施用一次本發(fā)明的化合物，更好的是每3-4周或每3-5周施用一次。如果必要的話可以重復(fù)這一劑量方案。
若對(duì)患有白血病的患者施用troxacitabine，可以耐受較高的藥物量。對(duì)于這種治療優(yōu)選的troxacitabine劑量范圍約為3-8mg/m2/天，更加優(yōu)選的是約5-8mg/m2/天，最優(yōu)選的是約8mg/m2/天。為治療白血病，通常只需要一個(gè)用藥周期，盡管只要藥物沒(méi)有達(dá)到中毒水平也可以施用額外的周期。
采用適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)可以確定任何一種本發(fā)明核苷類似物的最佳劑量。用上述日常劑量方案(計(jì)劃)，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以用常規(guī)的方法按照慣例確定任何一種這里所述的核苷的最大耐受劑量。當(dāng)然，最佳劑量可以隨患者的年齡、體重和身體狀況、疾病的特性和階段、化合物的穩(wěn)定性和配方、用藥途徑等而改變。通常，與troxicitabine相比，用親脂性取代基修飾核苷可更有效的通過(guò)細(xì)胞膜被動(dòng)擴(kuò)散，因此這些核苷的劑量可以低于采用troxacitabine的那些核苷，例如，可以低10-100倍。
采用上述劑量方案和劑量可以向任何患有癌癥的患者施用本發(fā)明的化合物，這對(duì)他們是有利的。例如，被治療患者的癌細(xì)胞對(duì)一種或多種其它的(通常使用的)抗癌藥物(如，吉西他濱或阿糖胞苷)有抗性。另一方面，惡性細(xì)胞通常是缺乏經(jīng)過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)，例如，它們?nèi)鄙倩蚝型蛔冃问降囊阎塑辙D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如，es、ei、cit、cib、cif、csg和cs。另一方面，藥物(化合物)主要(例如，至少約50％)通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞。
在治療中，雖然可以將本發(fā)明的化合物作為原料化學(xué)制品施用，但它更好的將活性成分作為藥物制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分的藥物組合物。載體必需是“可接受的”，以與制劑的其它成分相容且對(duì)于接受者沒(méi)有毒性。
藥物制劑包括那些適合口服、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括頰面和舌下)、陰道或腸道外(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的制劑或適合通過(guò)吸入或吹入施用的制劑。制劑可以不連續(xù)的劑量單位方便的呈現(xiàn)，并可以用制藥領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有的方法都包括一下步驟，即使活性成分與液體載體或良好分離的固體載體或這兩者結(jié)合，然后如果必要的話將產(chǎn)品制成合適的形狀。
適合口服施用的藥物制劑可以方便的以不連續(xù)單位的形式，如膠囊劑、扁囊劑或片劑，它們都含有預(yù)定量的活性成分；以粉劑或顆粒劑的形式；以溶液、懸浮液或乳劑的形式出現(xiàn)?；钚猿煞诌€可以丸劑、藥糖劑或糊劑的形式出現(xiàn)。共口服的片劑或膠囊劑含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充物、潤(rùn)滑劑、崩解劑或保濕劑。更加此領(lǐng)域熟知的方法，片劑可以被包衣。口服液態(tài)制劑可以是，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或是在使用前需用水或其它合適賦形劑重建的干產(chǎn)品。此類液態(tài)制劑包括懸浮劑、乳化劑、非含水賦形劑(包括食用油)或防腐劑。
如本發(fā)明所述的化合物也可被制成供腸道外施用(例如通過(guò)注射，如快速注射或連續(xù)灌輸)的形式，并可以單位劑量的形式出現(xiàn)在安瓿、預(yù)裝注射器、小體積灌輸中，或含在有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是含在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳狀液，并可以含有行懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的配方制劑?；蛘?，活性成分可以是粉劑的形式，它是將滅菌固體無(wú)菌分離或?qū)⑷芤簝龈啥@得的，以便在使用前用合適的賦形劑(如，無(wú)菌無(wú)熱原的水)重建。
為向表皮局部施用，本發(fā)明所述的化合物可被制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩蜃龀赏钙べN劑。例如，可以用添加有合適的增稠劑和/或凝膠劑的水性或油性基底制造軟膏劑和霜?jiǎng)?。可以用水性或油性基底制造洗劑，且通常要含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或染色劑。
適合在口中局部施用的制劑包括在經(jīng)調(diào)味的基底(通常是蔗糖、阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基底(如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)中含有活性成分的糖錠；以及在合適的液體載體中含有活性成分的漱口液。
適合直腸施用的藥物制劑(其中是載體是固體)最好以單位劑量的栓劑形式出現(xiàn)。合適的載體包括可可脂和其它的此領(lǐng)域常用的物質(zhì)，且可以方便將活性化合物與軟化或融化的載體混合，然后在模具中冷卻并層析，由此可制得栓劑。
適合陰道施用的制劑可以陰道環(huán)、藥棉、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式出現(xiàn)，除了活性成分外，它還含有此領(lǐng)域已知的載體。
為鼻內(nèi)施用，本發(fā)明的化合物可以液體噴霧劑或可分散的粉末或以液滴的形式使用。
可以用含水或不含水的基底以及一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑制造液滴。液體噴霧可以方便的由增壓包裝輸遞。
為通過(guò)吸入用藥，可以方便的由吹入器、噴霧器或增壓包裝或其它的常規(guī)的輸遞氣溶膠噴霧的手段施用本發(fā)明所述的化合物。增壓包裝可以含有合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的合適的氣體。若為增壓氣溶膠，可以用一個(gè)閥門以輸遞測(cè)定的量，從而可以確定劑量單位。
或者，為通過(guò)吸入或吹入施用，本發(fā)明所述的化合物可被制成干粉組合物，例如是化合物與合適的粉末基底(如乳糖和淀粉)的粉狀化合物。這種粉末組合物可以單位劑量的形式出現(xiàn)在(例如)膠囊劑或藥筒或凝膠或透明塑料罩中，在吸入器或吹入器的幫助下可以從中施用粉劑。
需要時(shí)，可以采用適合穩(wěn)定釋放活性成分的上述制劑。
如本發(fā)明所述的藥物組合物還可以含有其它的活性成分，如抗微生物劑或防腐劑。
本發(fā)明的化合物還可以相互結(jié)合使用和/或與其它的治療劑結(jié)合使用。特別地，本發(fā)明的化合物可以和已知的抗癌劑結(jié)合使用。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了含有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其它的治療活性試劑，特別是抗癌劑的復(fù)合物。
上述復(fù)合物可以方便的以藥物制劑的形式使用，因此含有上述復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體的此類藥物制劑包括了本發(fā)明進(jìn)一個(gè)方面。
在此類復(fù)合物中使用的合適的治療劑包括1)烷基化試劑，如·2-鹵烷基胺(例如，美法侖和苯丁酸氮芥)，·2-鹵烷基硫，·N-烷基-N-亞硝基脲(例如，卡氮芥，洛莫司汀或司莫司汀)，
·芳基三嗪(例如，decarbazine)，·絲裂霉素(例如，絲裂霉素C)，·甲肼(例如，丙卡巴肼)，·雙功能烷化劑(例如，氮芥)，·carbinolamines(例如，西伯利亞霉素)，·鏈脲菌素和吡葡亞硝脲，·磷酰胺芥子氣(例如，環(huán)磷酰胺)，·尿烷和乙內(nèi)酰脲芥子氣，·白消安，·長(zhǎng)春新堿；2)抗代謝物，如·巰基嘌呤(例如，6-硫鳥嘌呤和6-[甲硫基]嘌呤)，·核苷(例如，β-L-二氧戊環(huán)胞嘧啶)，·氮雜嘧啶和嘧啶，·羥基脲，·5-氟尿嘧啶，·葉酸拮抗劑(例如，氨甲喋呤)，·阿糖胞苷，·潑尼松，·肌苷二醛，·氨甲喋呤，以及·胞嘧啶rabinoside；3)嵌入劑，如·博來(lái)霉素和相關(guān)糖蛋白，·anthracylines(例如，阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、esorubicin、伊達(dá)比星，阿克拉霉素A)，·吖啶(例如，m-AMSA)，·海恩酮，·玫瑰樹堿(例如，9-羥基玫瑰樹堿)，·放線菌素(例如，actinocin)，
·蒽醌(例如，1，4-雙[(氨基烷基)-氨基]-9，10-蒽二酮)，·蒽衍生物(例如，偽脲和雙蒽烯)，·腐草霉素，·金霉酸(例如，米拉霉素和橄欖霉素)，以及·喜樹堿(例如，托泊替康)；4)有絲分裂抑制劑，如·二聚Catharanthus生物堿·長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春地辛)，·秋水仙堿衍生物(例如，三甲基秋水仙酸)·表鬼臼毒素和鬼臼毒素·依托泊甙和替尼泊甙，·maytansinoids(例如，美登素和colubrinol)，·萜(例如，堆心菊素，雷公藤羥內(nèi)酯和紫杉酚)，·類固醇(例如，4β-hyroxywithanolide E)，·苦木堿(quassiniods)(例如，bruceantin)，·哌泊溴烷，以及·甲基乙二醛(例如，甲基乙二醛雙-(縮氨基硫脲)；5)激素(例如，雌激素，雄激素，他莫昔芬，萘福昔定，孕酮，糖皮質(zhì)激素，米托坦，促乳素)；6)免疫刺激劑，如人類干擾素，細(xì)胞因子，左旋咪唑和tilorane；7)單克隆和多克隆抗體；8)輻射致敏和輻射保護(hù)化合物，如·滅滴靈和米索硝唑；9)其它各種細(xì)胞毒劑，如·喜樹堿，
·喹啉苯醌，·鏈黑菌素和異丙基亞基氮雜鏈黑菌素)，·順氯氨鉑，cisrhodium和相關(guān)的鉑連續(xù)復(fù)合物，·tricothecenes(例如，木霉菌醇或vermicarin A)，以及·cephalotoxines(例如，三尖杉酯堿)；10)酶類，如L-天冬酰胺酶；11)藥物抗性倒轉(zhuǎn)化合物，如P-糖蛋白抑制劑，例如維拉帕米，環(huán)孢菌素-c，和fujimycin；12)細(xì)胞毒細(xì)胞，如淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞或T-細(xì)胞；13)其它的免疫刺激劑，如白細(xì)胞介素因子或抗原；14)有義或反義性質(zhì)的多核苷酸；15)能夠和DNA或RNA形成三螺旋的多核苷酸；16)聚醚；17)偏端霉素及類似物；18)紫杉烷，如紫衫醇和taxotere；以及19)抗藥物誘導(dǎo)的毒性的試劑，如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。
上述可能的治療劑的列表并不是要以任何方式限制本發(fā)明。
這種復(fù)合物的各個(gè)成分在分離或合并的藥物制劑中可以相繼或同時(shí)使用。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第二種治療劑聯(lián)合使用時(shí)，各個(gè)化合物的劑量可以與單獨(dú)使用時(shí)相同或不同。精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道合適的劑量。
可以用此領(lǐng)域已知的任何方法制造結(jié)構(gòu)式(I)的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽，以制造類似結(jié)構(gòu)的化合物，例如以序列號(hào)Wo 92/20669公布的國(guó)際專利申請(qǐng)No PCT/CA92/00211中所描述的，在此將其并入以供參考。
可以像J.Med.Chem.1994，37，1501-1507，Lyttle等中一般描述的那樣，合成對(duì)于合成本發(fā)明的化合物有用的某些中間產(chǎn)物。
精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，對(duì)于某些方法，可以從光學(xué)純的原料著手或在合成的任何常規(guī)階段拆分外消旋混合物，以得到所需的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的立體化學(xué)。在所有過(guò)程中，可以通過(guò)拆分各個(gè)反應(yīng)的最終產(chǎn)物以獲得光學(xué)純的所選產(chǎn)物。
也可以用手性HPLC(高壓液相色譜)拆分最終產(chǎn)物，這在此領(lǐng)域是已知的。
附圖簡(jiǎn)述同樣，當(dāng)和附圖一起考慮時(shí)將更容易理解本發(fā)明的各種其它特征以及它的優(yōu)點(diǎn)，其中

圖1CEM(圖A)和CEM/ARAC8C(圖B)細(xì)胞中30μM[3H]-troxacitabine的比較性吸收。在存在或不存在hEnt1抑制劑、NBMPR或5mM的非放射性尿嘧啶時(shí)[3H]-尿嘧啶的吸收用作對(duì)照底物進(jìn)行比較。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)都代表了這三次測(cè)定的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖2在存在(▲)或不存在(II)hENT1抑制劑、100nM NBMPR時(shí)，DU145細(xì)胞中10μM[3H]-troxacitabine(0-240min)(圖B)和10μM[3H]D-尿嘧啶(0-6min)(圖A)的比較性吸收。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)都代表了這三次測(cè)定的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖3 Hela細(xì)胞中，10μM[3H]troxacitabine和10μM[3H]D-尿苷的比較性吸收。A。采用0-1500pmol/106細(xì)胞的范圍，在hENT1抑制劑、100nM NBMP存在時(shí)，[3H]troxacitabine(II)和[3H]D-尿苷(Θ)的吸收。B。采用0-15pmol/106細(xì)胞的范圍，在100nM NBMP(▲)、100μM克冠二氮_(_)、1mM非放射性troxacitabine(◆)或20μM潘生丁(·)不存在(II)或存在時(shí)，[3H]troxacitabine的吸收。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)都代表了三次測(cè)定的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
圖4被含有以下編碼序列(A)hCNT1或(B)hCNT2的重組體pcDNA3短暫轉(zhuǎn)染的Hela細(xì)胞中，10μM[3H]troxacitabine和10μM[3H]D-尿苷的比較性吸收。當(dāng)存在平衡轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、100μM克冠二氮_且空的載體控制質(zhì)粒(_)存在(II)或不存在(▲)時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)定，并將其與被空的載體對(duì)照質(zhì)粒(_)短暫轉(zhuǎn)染的Hela細(xì)胞進(jìn)行比較。
無(wú)需詳細(xì)描述，相信精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過(guò)上述描述，最廣泛的使用本發(fā)明。因此，以下優(yōu)選的特殊實(shí)施方案僅僅是為了闡述，而不是要以任何方法對(duì)此公開的剩余部分進(jìn)行限制。在以上和以下的實(shí)施例中，所有的溫度都是未經(jīng)調(diào)整的攝氏溫度，且除非另有說(shuō)明，所有分量和百分比都是以重量計(jì)算的。
在此全文并入上下文中提到的所有申請(qǐng)、專利和公布，以供參考。
實(shí)施例1制備2-(脯氨酰氧基甲基)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(1，1a，和1b) 步驟1制備4-乙酰氧基-2-(O-苯甲酰氧基甲基)-二氧戊環(huán) 將芐基-1，2-二羥基丁酸酯(116mg；0.97mmol)、苯甲酰氧基苯甲醛(159mg；0.97mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(9mg；0.047mmol)在無(wú)水苯(25ml)中的混合物在氬氣下回流加熱4小時(shí)。然后減壓除去溶劑并用5％的碳酸氫鈉洗滌殘余固體。通過(guò)硅膠層析純化粗制品，得到了所期望的芐酯。將所得化合物溶解于乙醇(25ml)并在氫氣中用Pd/C(過(guò)量)處理過(guò)夜。濾出催化劑并蒸發(fā)去溶劑以得到所需的去保護(hù)的酸。
氬氣下，將粗制固體(90mg；0.33mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(THF)(25ml)，在此溶液中加入乙酸鉛(146mg；0.34mmol)和吡啶(0.03mol，0.33mmol)。在氬氣下將混合物攪拌4小時(shí)并過(guò)濾除去固體。用乙酸乙酯(EtOAc)洗滌粗制品并通過(guò)硅膠層析純化。這樣就提供了純的二氧戊環(huán)衍生物。
步驟2制備1-[2-苯甲酰氧基甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]胞嘧啶。 將N4-乙酰胞嘧啶(124mg；0.75mmol)、無(wú)水六甲基二硅烷胺(20ml)和硫酸銨(2-3mg，催化劑)的混合物在氬氣下回流5小時(shí)。將澄清的溶液冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)去溶劑。將所得殘余物溶解于無(wú)水二氯甲烷(15ml)。將步驟1獲得的二氧戊環(huán)衍生物(102mg；0.55mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(10ml)，并在甲硅烷基化的胞嘧啶中加入碘代三甲基硅烷(0.076ml；0.54mmol)。將所得混合物攪拌4小時(shí)并用5％的碳酸氫鈉溶液處理此溶液。減壓蒸發(fā)去所得有機(jī)層的溶劑并通過(guò)硅膠層析純化以得到所需核苷衍生物。
步驟3將1-[2-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]N-[(二甲基氨基)亞甲基]胞嘧啶(268mg；1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。0℃下，在此溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(206mg；1mmol)、4-(二甲基氨基)-吡啶(12mg；0.1mmol)和叔丁氧羰基-脯氨酸(215mg；1mmol)。將反應(yīng)物在此溫度下攪拌過(guò)夜。濾出不溶物并蒸干溶劑。將固體溶解于無(wú)水乙醚(15ml)，并在0℃下在溶液中通入10分鐘HCl氣體。將反應(yīng)物在室溫下保持2小時(shí)。濾出白色沉淀并干燥。
實(shí)施例2制備2-(異亮氨酸氧基甲基)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(2，2a，和2b) 上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用異亮氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例3制備2-(亮氨酸氧基甲基)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(3，3a，和3b) 上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用亮氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例4制備2-(半胱氨酰氧基甲基)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(4，4a，和4b) 上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用半胱氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例5制備2-(脯氨?；拾滨Ｑ趸谆?-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(5，5a，和5b)
上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用脯氨酰甘氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例6制備2-(脯氨?；滨Ｑ趸谆?-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(6，6a，和6b) 上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用脯氨酰脯氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例7制備2-(脯氨?；涟滨Ｑ趸谆?-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)鹽酸鹽(7，7a，和7b) 上述化合物是按實(shí)施例1中所述的方法合成的，只是用脯氨酰亮氨酸替代脯氨酸。
實(shí)施例8制備2-(1’-甲基硫代-2’-O-甲硫基-3’甘油膦酸酯)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)(88a，和8b) 步驟1制備1-甲硫基-2-O-甲基-3甘油膦酸酯CH2SCH3|CHOCH3|CH2OP(O)(OH)在冰冷的磷酰氯(445mg；2.9mmol)和己烷(5ml)的混合物中逐滴加入三乙胺(295.35mg；2.9mmol)的己烷溶液(5ml)。0-5℃下，于1.5小時(shí)內(nèi)在此混合物中逐滴加入無(wú)水1-甲硫基-2-O-甲基3-甘油(98mg；1.9mmol)的甲苯(100ml)溶液，然后將此混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在混合物中加入水并蒸發(fā)去有機(jī)層以得到所需產(chǎn)物。
步驟2制備2-(1’-甲硫基-2’-O-甲基-3’甘油膦酸酯)-4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)(88a，和8b)將第一個(gè)步驟中制備的磷酸酯(242mg；0.39mmol)溶于吡啶(10ml)。在此溶液中加入二氧戊環(huán)單磷酸鹽嗎啉酯(198mg；0.31mmol)并將混合物在室溫下攪拌三天。蒸發(fā)去溶劑并通過(guò)離子交換柱純化殘余物。
實(shí)施例9制備4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)-2-(四氫吡喃基甲基)醚(99a，和9b) 將胞嘧啶核苷(684mg；1.9mmol)、3，4-二氫-2H-吡喃(336mg；4mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(38mg；0.19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，將此溶液攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑并通過(guò)層析純化殘余物。
實(shí)施例10制備4-胞嘧啶-1”-基-1，3-二氧戊環(huán)-2-(四氫呋喃基甲基)醚(10 10a，和10b) 上述化合物是按實(shí)施例9中所述的方法合成的，只是用Ph2CHCO2-2-四氫呋喃替代3，4-二氫-2H-吡喃。
實(shí)施例11 制法將核苷(451mg，2.12mmol，1.0eq)和酸(486mg，2.12mmol，1.0eq)懸浮于DMF(10mL)，在此懸浮液中加入EDC(407mg，2.12mmol，1.0eq)和DMAP(27mg，0.21mmol，0.1eq)，并將澄清的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干所有的溶劑并通過(guò)層析(從100％的乙酸乙酯到15％的甲醇的乙酸乙酯溶液)純化殘余物，回收了385mg酯。
實(shí)施例12 制法將核苷(451mg，2.12mmol，1.0eq)和酸(486mg，2.12mmol，1.0eq)懸浮于DMF(10mL)，在此懸浮液中加入EDC(407mg，2.12mmol，1.0eq)和DMAP(27mg，0.21mmol，0.1eq)，并將澄清的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干所有的溶劑并通過(guò)層析(從100％的乙酸乙酯到15％的甲烷的乙酸乙酯溶液)純化殘余物，回收了85mg酯。
實(shí)施例13 制法在BOC保護(hù)的混合物(124mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)中加入TFA(3mL)并攪拌2小時(shí)。蒸干所有的溶劑。將粗制品溶解于最小量的甲醇(0.5mL)并緩慢加到強(qiáng)烈攪拌的乙醚(10mL)中。除去上清液并在真空下干燥固體。分離出125mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.50(br s，1H)，8.25(br s，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.23(d，J＝4.0Hz，1H)，6.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(t，J＝3.0Hz，1H)，4.35-4.25(m，3H)，4.16(m，1H)，3.25(d，J＝13.5Hz，2H)，2.88(q，J＝1 1.0Hz，2H)，2.36(d，J＝7.0Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.81(d，J＝13.0Hz，2H)，1.33(q，J＝10.0Hz，2H)。
實(shí)施例14 制法在BOC保護(hù)的化合物(81mg，0.19mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)中加入TFA(3mL)并攪拌2小時(shí)。蒸干所有的溶劑。將粗制品溶解于最小量的甲醇(0.5mL)并緩慢加到強(qiáng)烈攪拌的乙醚(10mL)中。除去上清液并在真空下干燥固體。分離出54mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.92(s，1H)，8.50(br s，1H)，8.38(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(br s，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.15(m，1H)，5.00(s，1H)，4.17(d，J＝4.5Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.24(d，J＝12.0Hz，2H)，2.89(q，J＝8.5Hz，2H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，2.00(br s，1H)，1.79(d，J＝14.0Hz，2H)，1.34(q，12.0Hz，2H)。
實(shí)施例15 制法將核苷(568mg，2.67mmol，1.0eq)和酸(565mg，2.67mmol，1.0eq)懸浮于DMF(10mL)，在此懸浮液中加入EDC(512mg，2.67mmol，1.0eq)和DMAP(34mg，0.27mmol，0.1eq)，并將澄清的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干所有的溶劑并通過(guò)層析(從100％的乙酸乙酯到15％的甲醇的乙酸乙酯溶液)純化殘余物，回收了355mg酯。
實(shí)施例16 制法將核苷(568mg，2.67mmol，1.0eq)和酸(565mg，2.67mmol，1.0eq)懸浮于DMF(10mL)，在此懸浮液中加入EDC(512mg，2.67mmol，1.0eq)和DMAP(34mg，0.27mmol，0.1eq)，并將澄清的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干所有的溶劑并通過(guò)層析(從100％的乙酸乙酯到15％的甲醇的乙酸乙酯溶液)純化殘余物，回收了355mg酯。
實(shí)施例17 制法將核苷(568mg，2.67mmol，1.0eq)和酸(565mg，2.67mmol，1.0eq)懸浮于DMF(10mL)，在此懸浮液中加入EDC(512mg，2.67mmol，1.0eq)和DMAP(34mg，0.27mmol，0.1eq)，并將澄清的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干所有的溶劑并通過(guò)層析(從100％的乙酸乙酯到15％的甲醇的乙酸乙酯溶液)純化殘余物，回收了102mg酯。
實(shí)施例18 制法在BOC保護(hù)的化合物(124mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)中加入TFA(3mL)并攪拌2小時(shí)。蒸干所有的溶劑。將粗制品溶解于最小量的甲醇(0.5mL)并緩慢加到強(qiáng)烈攪拌的乙醚(10mL)中。除去上清液并在真空下干燥固體。分離出111mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.40(br s，2H)，8.15(br s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(d，J＝4.0Hz，1H)，6.00(d，J＝7.5Hz，1H)，5.23(t，J＝3.5Hz，1H)，4.49(qd，J＝12.0Hz，J＝3.0Hz，2H)，4.29(d，J＝10.0Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.04(s，1H)，2.14(m，1H)，0.95(D，J＝7.0Hz，6H)。
實(shí)施例19 制法在BOC保護(hù)的肥合物(124mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)中加入TFA(3mL)并攪拌2小時(shí)。蒸干所有的溶劑。將粗制品溶解于最小量的甲醇(0.5mL)并緩慢加到強(qiáng)烈攪拌的乙醚(10mL)中。除去上清液并在真空下干燥固體。分離出54mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(br s，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.16(d，J＝4.0Hz，1H)，5.29(m，1H)，5.03(t，J＝2.5Hz，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.90(s，1H)，3.72(s，2H)，2.18(m，1H)，0.95(m，6H)。
實(shí)施例20 制法將BCH-4556(92mg，0.43mmol，1.0eq)溶于DMF(1mL)和3，4-二氫吡喃(3mL)，在此溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(82mg，0.43mmol，1.0eq)。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，加入碳酸鉀(119mg，0.86mmol，2.0eq)在攪拌1小時(shí)。濾出固體并蒸干溶劑。用5-10％的甲醇梯度的二氯甲烷溶液通過(guò)快速層析純化粗制品。分離出100mg所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.79(t，J＝8.0hz，1H)，7.18(br d，J＝20.0hz，2H)，6.20(m，1H)，5.71(d，J＝7.0hz，1H)，5.09(m，1H)，4.68(m，1H)，4.09(m，2H)，3.86(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.48(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)。
實(shí)施例21制備順-L-2-[2”-氰乙基甲氧基-L-苯丙氨酰基氨基磷?；跫谆?4-(胞嘧啶-1’-基)]-1，3-二氧戊環(huán)制法在氮?dú)庀?，將無(wú)水BCH 4556(二甲基氨基亞甲基衍生物，0.1g，0.737mmol)溶解于無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2ml)并用冰浴冷卻。按各自的順序加入二異丙基乙胺(0.2mL)和2-氰基乙基-N，N-二異丙基氯氨基磷酸酯(0.17ml，1.12mmol)。1小時(shí)后，加入1四唑(0.1g，1.40mmol)并在10分鐘后加入無(wú)水甲醇(0.05ml)。使反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)回復(fù)室溫。按各自的順序加入L-苯丙氨酸甲酯(鹽酸鹽，0.39g，2.18mmol)和碘(0.19，0.746mmol)。將合并的混合物攪拌2小時(shí)并用飽和的硫代硫酸鈉溶液萃取出過(guò)量的碘。蒸干溶劑并用二氯甲烷萃取殘余物，用鹽水洗滌并通過(guò)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)粗制品后在快速層析硅膠柱上純化(用二氯甲烷和甲醇的混合物，比例為10∶1)。得到0.072g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(1H，d)；6.7(1H，dd)；6.2(1H，dd)；5.01(1H，s)；4.9-2.5(m，14H)ppm。
外觀成油狀參考Abraham，T.W.；Wagner，C.R.核苷&Nucleotides，13(9)，1891-1903(1994) 實(shí)施例22制備順-L-2-甲氧基-L-苯丙氨?；被柞Ｑ趸谆?4-(胞嘧啶-1’-基)]-1，3-二氧戊環(huán)銨鹽參考Abraham，T.W.；Wagner，C.R.核苷s&Nucleotides，13(9)，1891-1903(1994) 制法將無(wú)水順-L-2-[2”-氰基乙基甲氧基-L-苯丙氨?；被柞；跫谆?4-(胞嘧啶-1’-基)]-1，3-二氧戊環(huán)(0.072g，0.128mmol)溶解于無(wú)水甲醇(9.7ml)，并與飽和的氨的無(wú)水甲醇溶液(5.8ml)混合。將合并的混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑并在硅膠柱上純化粗產(chǎn)品，用二氯甲烷和甲醇(比例為2∶1)的混合物洗脫。得到0.031g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(1H，d)；7.2(5H，m)；6.25(1H，t)；6.05(1H，d)；5.08(1H，s)；4.05(5H，m)；3.55(3H，s)；3.0(2H，qq)ppm。
UVλmax(MeOH)272nm。
MSm/e 453.2實(shí)施例23制備順-1-環(huán)水楊醇基-2-氧甲基-[(4-胞嘧啶-1’-基)-1，3-二氧戊環(huán)]-磷酸酯非對(duì)映異構(gòu)體
制法在氮?dú)庀?，將無(wú)水BCH 4556(二甲基氨基亞甲基衍生物，0.05mg，0.1865mmol)溶解于無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2ml)和無(wú)水CTHF(1ml)中。在氬氣下將其冷卻至-40℃。加入新鮮的活化的粉狀分子篩(0.05g)。將環(huán)狀的氯代亞磷酸水楊醇酯。溶解于無(wú)水THF(0.5ml)并在30分鐘內(nèi)加入。將合并的混合物在-40℃再攪拌半小時(shí)。加入叔丁基hydroproxide(3M溶液，溶于2，2，4-三甲基戊烷，0.125ml)。攪拌半小時(shí)后，使反應(yīng)混合物回復(fù)室溫。蒸干溶劑并用乙酸乙酯萃取殘余物。在硅膠柱上用乙酸乙酯和甲醇的混合物(比例為5∶2)進(jìn)行純化。在反相HPLC上進(jìn)一步純化并分離非對(duì)映異構(gòu)體。
1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ 8.25(1H，d)7.4(5H，m)；6.15(1H，t)；5.75(1H，d)，5.5(2H，m)；5.2(1H，s)；4.2(4H，m)ppm。
UVλmax(MeCN)277nmMSm/e 381Ref Meier，C.；Knispel，T.；Marquez，V.E.；外觀泡沫體Siddiqui，M.A.；DeClercq，E.Balzarini，J.J.Med.Chem.1999，42，1615-1624.
實(shí)施例24制備順-L-2-甲氧基-L-色氨?；被柞；跫谆?4-(胞嘧啶-1’-基)]-1，3-二氧戊環(huán)銨鹽 制法在氮?dú)庀?，將無(wú)水BCH 4556(二甲基氨基亞甲基衍生物，0.16g，0.597mmol)溶解于無(wú)水DMA(3.2ml)并用冰浴冷卻。按各自的順序加入二異丙基乙胺(0.32mL)和2-氰基乙基-N，N-二異丙基氯代氨基磷酸酯(0.27ml，1.79mmol)。1小時(shí)后，加入1四唑(0.16g，2.38mmol)并在10分鐘后加入無(wú)水甲醇(0.08ml)。使反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)回復(fù)室溫。按各自的順序加入L-色氨酸甲酯(鹽酸鹽，0.74g，3.5mmol)和碘(0.32，1.2mmol)。將合并的混合物攪拌2小時(shí)并用飽和的硫代硫酸鈉溶液萃取出過(guò)量的碘。蒸干溶劑并用二氯甲烷萃取殘余物，用鹽水洗滌并通過(guò)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)粗制品后在快速層析硅膠柱上純化(用二氯甲烷和甲醇的混合物，比例為5∶1)。
將產(chǎn)物溶解于無(wú)水甲醇(15ml)，并與飽和的氨的無(wú)水甲醇溶液(9.3ml)混合。將合并的混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)去溶劑并在硅膠柱上純化粗產(chǎn)品，用二氯甲烷和甲醇(比例為2∶1)的混合物洗脫。得到0.016g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.1(1H，d)；7.2(5H，m)；6.2(1H，t)；5.95(1H，d)；5.05(1H，s)；4.1(5H，m)；3.35(5H，m)ppm。
實(shí)施例25制備(2S，4S)-2-[雙(S-新戊酰-2-硫代乙基)磷酰基]-4-胞嘧啶-1’-基-1.3-二氧戊環(huán) 制法將無(wú)水BCH 4556(二甲基氨基亞甲基衍生物，0.95g，0.354mmol)與雙-(S-新戊酰-2-硫代乙基)-N，N-二異丙基氨基磷酸酯(0.18g，0.5mmol，按P.R.No.27-25中描述的方法制備)混合并溶于無(wú)水二氯甲烷(15ml)。加入1四唑(0..75g，1.06mmol)并將合并的溶液于室溫下在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。冷卻至-40℃并用叔丁基氫過(guò)氧化物(3M，溶于2，2，4-三甲基戊烷，0.25ml)處理。使反應(yīng)混合物在一夜之間回復(fù)室溫。蒸干溶劑并用乙酸乙酯和甲醇(比例為40∶1)的混合物在硅膠柱上純化殘余物。得到0.055g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(1H，d)；6.3(1H，t)；5.95(1H，d)；4.18(8H，m)；3.15(4H，m)；1.2(18H，s)ppm。
31P NMR(16MHz，CDCl3)δ-0.13UVλmax(MeCN)271nmMSm/e 582.4實(shí)施例26與烷基(或芳基)氯甲酸酯反應(yīng)的典型過(guò)程 將BCH-4556(1mmole)和氯甲酸苯酯(1mmole)在10mL吡啶中攪拌24小時(shí)。然后蒸去吡啶，將殘余物溶于10mL水并用二氯甲烷萃取。在硫酸鈉上干燥蒸發(fā)有機(jī)相并將殘余物在硅膠上層析，先用50/50乙酸乙酯/己烷，然后用乙酸乙酯，最后用10％MeOH/二氯甲烷洗脫。分別分離三種化合物?？梢杂梅聪蛳嘀苽湫訦PLC進(jìn)一步純化最終產(chǎn)物。
實(shí)施例27以下是其它的合成反應(yīng)流程。
實(shí)施例28制備[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)胞嘧啶基]氨基甲酸芐酯[BCH19041] 制法將BCH-4556(955mg，4.48mmol)和DMAP(657mg，5.38mmol)溶于二甲基甲酰胺和吡啶，在0℃的溶液中逐滴加入氯甲酸芐酯(0.80mL，5.6mmol)并在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將所得油狀物分配在水(20mL)和二氯甲烷(30mL)中。用DCM萃取含水層。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮成黃色膠狀物。用硅膠biotage(40S)(100％至10％MeOH∶90％CDM)純化粗制殘余物以得到837mg(產(chǎn)量54％)白色粉末狀的[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧雜環(huán)-4-基)胞嘧啶基]氨基甲酸苯酯，M.F.C16H17N3O6，M.W.347.33.
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm8.44(d，1H，J＝7.4Hz)，7.39-7.37(m，5H)，7.25(m，1H)，6.18(d，1H，J＝3.9Hz)，5.21(s，2H)，5.13-5.12(m，1H)，4.34(d，1H，J＝10.1Hz)，4.25(dd，1H，J＝5.2，10.1Hz)，4.01-3.97(m，2H)。MSES+348.4(M+1)，ES-346.3(M-1)。
實(shí)施例29制備[1{2-(反-4-戊基環(huán)己基羧基)氧-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}胞嘧啶基]氨基甲酸芐酯
制法將[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧雜環(huán)-4-基)胞嘧啶基]氨基甲酸芐酯(2.5g，7.20mmol)、DMAP(1.05g，8.64mmol)和反-4-戊基環(huán)己基羧酸(1.71g，8.64mmol)溶于二氯甲烷，在0℃的此溶液中加入EDCI(1.66g，8.64mmol)并在室溫下攪拌18小時(shí)。用HCl、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)物，分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。用硅膠Biotage(40M)(100％至3％MeOH∶97％CDM)純化粗制殘余物以得到3.92g(產(chǎn)量100％)白色粉末狀的[1{2-(反-4-戊基環(huán)己基羧基)氧甲基-[1，3]二氧雜環(huán)-4-基}胞嘧啶基]氨基甲酸芐酯，M.F.C28H37N3O7，M.W.527.62。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm8.15(d，1H，J＝7.4Hz)，7.39-7.31(m，5H)，7.30(d，1H，J＝7.4Hz)，6.19(d，1H，J＝4.1Hz)，5.24-5.22(m，3H)，4.55(dd，1H，J＝3.3，12.7Hz)，4.32-4.22(m，3H)，2.31-2.23(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.49-1.37(m，1H)，1.31-1.16(m，10H)，0.98-0.86(m，5H)。
實(shí)施例30制備反-4-戊基環(huán)己基羧酸4-胞嘧啶基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法將[1{2-(反-4-戊基環(huán)己基羧基)氧甲基-[1，3]二氧雜環(huán)-4-基}胞嘧啶基]氨基甲酸芐酯(3.8g，7.20mmol)和Pd/C 10％(600mg)懸浮于乙醇和EtOAc。用真空-氮?dú)獾捻樞驅(qū)⒎磻?yīng)物處理三次。然后換成真空-氫氣的順序并將反應(yīng)物在氫氣下攪拌3小時(shí)。在硅藻土墊上過(guò)濾反應(yīng)物并用EtOH洗滌，然后在真空下濃縮溶液。用硅膠Biotage(40M)純化粗制殘余物以得到2.44g(產(chǎn)量86％)白色粉末狀的反-4-戊基環(huán)己基羧基-4-胞嘧啶基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯，M.F.C20H31N3O5，M.W.393.49。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δppm7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝1.9，5.3Hz)，5.90(d，1H，J＝7.5Hz)，5.21(t，1H，J＝2.7Hz)，4.43(dd，1H，J＝2.7，12.7Hz)，4.29(dd，1H，J＝2.6，12.7Hz)，4.25-4.17(m，2H)，2.29-2.22(m，1H)，1.95-1.89(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.44-1.19(m，11H)，0.99-0.88(m，5H)。
實(shí)施例31制備反-4-戊基環(huán)己基羧酸4-胞嘧啶基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽 制法將反-4-戊基環(huán)己基羧酸-4-胞嘧啶基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯溶于1∶1的MeOH和DCM的混合物中，在0℃的此溶液中加入1M的HCl的乙醚溶液，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后在真空下除去溶劑以得到產(chǎn)量為99％的白色粉末狀的反-4-戊基環(huán)己基羧酸4-胞嘧啶基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯鹽酸鹽，M.F.C20H31N3O5，M.W.429.95。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δppm8.13(d，1H，J＝7.8Hz)，6.26(dd，1H，J＝1.5，5.5Hz)，6.11(d，1H，J＝7.8Hz)，5.24(t，1H，J＝2.8Hz)，4.47(dd，1H，J＝2.8，12.6Hz)，4.40(dd，1H，J＝1.2，10.3)，4.31(dd，1H，J＝2.8，12.6Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.5，10.3Hz)，2.31-2.25(s，1H)，1.96-1.91(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.42-1.19(m，11H)，0.96-0.88(m，5H)。
實(shí)施例32制備十八碳烯酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 制法將起始原料(BCH-4556，86.3mg，0.405mmole)溶于DMF。然后加入二異丙基乙胺(0.486mmole，1.2eq)和酸(0.521mmole，1.3eq)。然后加入CH2Cl2以將所有的物質(zhì)溶入溶液。然后加入HATU(168mg，0.446mmole，1.1eq)并將溶液攪拌2天。然后加入飽和的NaHCO3的水溶液并用CH2Cl2萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，并通過(guò)Biotage以快速12S柱純化殘余物，用2％MeOH的CH2Cl2然后用4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫?；厥账杓?jí)分并蒸發(fā)以提供39％的所需化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8,98(s，1H)，8,46(d，1H，J＝7,6Hz)，7,42(d，1H，J＝7,6Hz)，6,18(dd，1H，J＝5,2和1,4Hz)，5,36(m，2H)，5,11(t，1H，J＝1,8Hz)，4,31(dd，1H，J＝10,2和1,3Hz)，4,23(m，1H)，3,86(s，2H)，3,02(s，1H)，2,44(t，2H，J＝7,6Hz)，1,94(m，4H)，1,64(m，2H)，1,43(m，20H)，0,86(t，3H，J＝6,9Hz)。
實(shí)施例33制備碳酸4-(2-氧代-4-苯氧基羰基氨基-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯苯酯 制法將起始物質(zhì)(BCH-4556，105mg，0.493mmole)溶于2mL吡啶并冷卻至0℃。加入氯甲酸苯酯(68μL，0.542mmole，1.1eq)，使反應(yīng)混合物回復(fù)室溫并攪拌過(guò)夜。然后蒸去溶劑并加入水。用二氯甲烷萃取水相。在Na2SO4上干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。通過(guò)Biotage純化殘余物，用50/50 AcOEt/己烷然后用AcOEt再用10％MeOH/CH2Cl2洗脫。蒸發(fā)去含有最快的洗脫點(diǎn)的級(jí)分并用制備性HPLC純化(C18Deltapak 30×300mm，15％-70％CH3CN的水溶液)。
1H nmr(400MHz，CDCl3)δ8,31(d，1H，J＝7,6Hz)，7,39(m，4H)，7,26(m，3H)，7,16(m，4H)，6,31(d，1H，J＝4,4Hz)，5,32(t，1H，J＝2，3Hz)，4,69(dd，1H，J＝12,6和2,6Hz)，4,52(dd，1H，J＝12,6和2,0Hz)，4,38(d，1H，J＝10,2Hz)，4,30(m，1H)。
實(shí)施例343，5-二-叔丁基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法將核苷(495mg，2.32mmol，1.0eq)、3，5-二-叔丁基苯甲酸(545mg，2.32mmol，1.0eq)、DMAP(30mg，0.23mmol，0.1eq)和EDC(445mg，2.32mmol，1.0eq)混合在DMF中并在室溫下攪拌。蒸去大部分溶劑并將粗制品稀釋在二氯甲烷中。用水、鹽水將有機(jī)層洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。通過(guò)快速層析分離所需化合物，用3％-10％的甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫。得到了281mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.76(s，2H)，7.70(s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(br d，J＝24.2Hz，2H)，6.23(m，1H)，5.46(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(t，J＝3.3Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，1.28(m，18H)。
實(shí)施例35
制備2-芐基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法將核苷(444mg，2.10mmol，1.0eq)、α-苯基-對(duì)-甲苯甲酸(445mg，2.10mmol，1.0eq)、DMAP(27mg，0.21mmol，0.1eq)和EDC(400mg，2.10mmol，1.0eq)混合在DMF中并在室溫下攪拌。蒸去大部分溶劑并將粗制品稀釋在二氯甲烷中。用水、鹽水將有機(jī)層洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。通過(guò)快速層析分離所需化合物，用3％-10％的甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行梯度洗脫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.77(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.08(m，7H)，6.23(m，1H)，5.44(d，J＝7.5Hz，1H)，5.19(t，J＝3.0Hz，1H)，4.47(m，2H)，4.27(m，2H)，4.11(m，2H)。
實(shí)施例36制備4-己基-苯甲酸4-(4-甲基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法在溶于CH2Cl2的CBz-保護(hù)的BCH-4556(101mg，0.29mmol)和TEA(0.12mL，0.87mmol，3eq)的混合物中加入?；?64mL，0.29mmol，1eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。蒸去溶劑。通過(guò)快速層析，用5％的MeOH/CH2Cl2洗脫以得到所需的帶有一些雜質(zhì)的化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3)8.12(d，1H，J＝7.6Hz)；7.96-7.93(m，2H)；7.39-7.34(m，5H)；7.30-7.25(m，3H)；6.22(dd，1H；J＝4.8和1.8Hz)；5.34(t，1H，J＝3Hz)；5.21(s，2H)；4.77(dd，1H，J＝3和12.7Hz)；4.58(dd，1H，J＝3和12.7Hz)；4.32-4.24(m，2H)；2.69-2.65(m，2H)；1.66-1.60(m，2H)；1.35-1.27(m，6H)；0.88-0.85(m，3H)ppm實(shí)施例37制備4-己基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法將被保護(hù)的化合物(194mg，0.29mmol)溶于50℃的乙醇，然后用氮?dú)獯祾?。加入Pd/C，然后將溶液置于H2中并在50℃攪拌。過(guò)濾溶液并濃縮以得到泡沫狀的白色固體。用MeOH/CH2Cl2通過(guò)快速層析進(jìn)行純化。
1H NMR(400MHz；DMSO)7.87(d，1H，J＝8.2Hz)；7.60(d，1H，J＝7.4Hz)；7.37(d，1H，J＝8.2Hz)；6.27(t，1H，J＝3.7Hz)；5.64(d，1H，J＝7.5Hz)；4.68-4.53(m，2H)；4.15(d，2H，J＝3.9Hz)；2.67(t，2H，J＝7.5Hz)；1.61-1.58(m，2H)；1.28(m，6H)和0.87-0.84(m，3H).ppm。
實(shí)施例38制備7-異丙基-2，4A-二甲基-1，2，3，4，4A，4B，5，6，10，10A-十氫-菲-2-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺或酯 制法將酸(143mg，0.47mmol)和醇(101mg，0.47mmol)溶于DMF，在此溶液中加入EDC(90mg，0.47mmol)，然后加入DMAP(6mg，0.047mmol，0.1eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)鹽水中，用EtOAc萃取，用飽和的NaHCO3溶液洗滌合并的萃取物，干燥并濃縮以得到黃色油狀物。
通過(guò)快速層析，用MeOH/EtOAc 10％進(jìn)行純化以得到兩種化合物。
化合物1酰胺(207)1H NMR(400MHz；CDCl3)8.42(d，1H，J＝7.4Hz)；8.20(bs，NH)；7.42(d，1H，J＝7.6HZ)；6.18(dd，1H，J＝5.2和1.2Hz)；5.74(s，1H)；5.30(bt，1H)；5.12(t，1H，J＝1.8Hz)；4.36-4.24(m，2H)；3.98(s，2H)；2.63-0.85(multiplets abietic part；similar to abietic acid)ppm化合物2酯(281)H NMR(400MHz；CDCl3)7.67(d，1H，J＝7.5Hz)；6.19(dd，1H，J＝2.8和4.5Hz)；5.71(t，1H，J＝7.5Hz)；5.36(d，1H，J＝3.1Hz)；5.18(dd，1H，J＝2.1和4.7Hz)；4.48-4.09(2m，3H)和2.24-0.83(multiplets abietic part；similar to abietic acid)ppm實(shí)施例39制備4-戊基-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺或酯 制法將酸(112mg，0.50mmol)和醇(106mg，0.50mmol)溶于DMF，在此溶液中加入EDC(95mg，0.50mmol)，然后加入DMAP(6mg，0.050mmol，0.1eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)鹽水中，用EtOAc萃取，用飽和的NaHCO3溶液洗滌合并的萃取物，干燥并濃縮以得到黃色油狀物。
通過(guò)快速層析，用MeOH/EtOAc 10％進(jìn)行純化以得到兩種化合物。
化合物1酰胺(210)1H NMR(400MHz；CDCl3)8.34(d，1H，J＝7.6Hz)；7.36(d，1H，J＝7.6Hz)；6.11(dd，1H，J＝5.1和1.3Hz)；5.06(t，1H，J＝1.8Hz)；4.28-4.16(m，2H)；3.91(d，1H，J＝1.6Hz)；1.74-1.70(m，6H)；1.38-1.25(m，6H)；1.21 0.98(m，8H)；0.81(t，3H，J＝7.0Hz)ppm化合物2酯(211)H NMR(400MHz；CDCl3)7.64(d，1H，J＝7.4Hz)；6.22(dd，1H，J＝2.8和4.3Hz)；5.77(d，1H，J＝7.5Hz)；5.15(t，1H，J＝3.5Hz)；4.41(dd，2H，J＝3.7和12.2Hz)；4.23-4.17(m，1H)；1.78-1.74(m，6H)；1.39-1.25(m，6H)；1.21 1.05(m，8H)；0.86(t，3H，J＝7.3Hz)ppm實(shí)施例40六氫-2，5-甲甲基-并環(huán)戊烯-3A-羧酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺或酯 制法將酸(111mg，0.67mmol)和醇(142mg，0.67mmol)溶于DMF，在此溶液中加入EDC(128mg，0.67mmol)，然后加入DMAP(8mg，0.067mmol，0.1eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)鹽水中，用EtOAc萃取，用飽和的NaHCO3溶液洗滌合并的萃取物，干燥并濃縮以得到黃色油狀物。
通過(guò)快速層析，用MeOH/EtOAc 5％進(jìn)行純化以得到兩種化合物。
化合物1酰胺(231)1H NMR(400MHz；CDCl3)8.46(d，1H，J＝7.5Hz)；7.98(bs，1H)；7.40(d，1H，J＝7.5Hz)；6.19(d，1H，J＝4.9Hz)；5.12(s，1H)；4.33-4.21(m，2H)；3.98(s，2H)；3.28(bs，1H)；2.74(t，1H，J＝6.7Hz)；2.37(s，1H)；2.16(s，2H)；2.04-2.01(m，2H)；1.86-1.82(m，4H)和1.70-1.62(m，4H)ppm化合物2酯(232)H NMR(400MHz；CDCl3)7.74(d，1H，J＝7.4Hz)；6.25(t，1H，J＝3.8Hz)；5.72(d，1H，J＝7.4Hz)；5.23(t，1H，J＝3.6Hz)；4.55-4.29(m，2H)；4.24(d，2H，J＝3.7Hz)；2.72-2.71(m，1H)；2.33(m，2H)；2.11-2.08(m，2H)；1.85-1.82(m，4H)和1.68-1.61(m，4H)ppm實(shí)施例41制備8-苯基-辛酸4-[2-氧代-4-(8-苯基-辛酰基氨基)-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法用8-苯基-辛酸(0.23mmol)、EDCI(0.35mmol)和DMAP(催化量)的DMF溶液將4-氨基-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.23mmol)處理14小時(shí)。用飽和的NaHCO3中和此溶液并用AcOEt萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(2％MeOH/CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物以得到8-苯基-辛酸4-[2-氧代-4-(8-苯基-辛?；被?-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯。
HNMR(CDCl3)8.70(s，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.17(m，10H)，6.22(d，J＝4.7Hz，1H)，5.24(t，J＝2.6Hz，1H)，4.58(dd，J＝12.6，2.8Hz，1H)，4.32-4.25(m，3H)，2.63-2.59(m，4H)，2.48-2.36(m，4H)，1.80-1.60(m，8H)，1.45-1.25(m，12H)。
實(shí)施例428-苯基-辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺 制法用8-苯基-辛酸(0.23mmol)、EDCI(0.35mmol)和DMAP(催化量)的DMF溶液將4-氨基-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.23mmol)處理14小時(shí)。用飽和的NaHCO3中和此溶液并用AcOEt萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(2％MeOH/CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物以得到8-苯基-辛酸1-[2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]酰胺。
HNMR(CDCl3)8.62(s，1H)，8.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.17(m，3H)，6.20(d，J＝4.5Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.98(s，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.60(m，4H)，1.40-1.30(m，6H)。
實(shí)施例438-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法用8-苯基-辛酸(0.23mmol)、EDCI(0.35mmol)和DMAP(催化量)的DMF溶液將4-氨基-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.23mmol)處理14小時(shí)。用飽和的NaHCO3(20mL)中和此溶液并用AcOEt萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(2％MeOH/CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物以得到0.015g(16％)8-苯基-辛酸4-[4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯。
HNMR(CDCl3)9.4(s，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.06(m，5H)，6.26(dd，J＝5，2Hz，1H)，5.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.19(t，J＝3.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，4.39-4.07(m，3H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.77-1.50(m，4H)，1.49-1.06(m，6H)。
實(shí)施例44(6-碘代-己基)-苯
制法在6-苯基-己-1-醇(5.54mmol)的甲苯溶液(0.2M)中按順序加入PPh3(12.1mmol)、咪唑(24.9mmol)和I2(11.6mmol)。將溶液混合回流1.5小時(shí)并冷卻至室溫。將溶液溶于Et2O并用水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)biotage(100％戊烷-5％Et2O/戊烷)純化殘余物以制得(6-碘代-己基)-苯。
HNMR(CDCl3)7.68-7.14(m，5H)，3.18(t，J＝7Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，1.46-1.33(m，4H)。
實(shí)施例452，2-二甲基-8-苯基-辛酸甲酯 制法在i-Pr2Net(2.12mmol)的THF(0.2M)溶液中加入0℃的1.4M正-BuLi的己烷溶液(2.12mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘并冷卻至-78℃以加入異丁酸甲酯(2.12mmol)。然后，將此溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，并緩慢加入溶于THF的(6-碘代-己基)-苯(1.92mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液溶于Et2O并用飽和的NH4Cl和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)biotage洗脫(3％Et2O/戊烷)純化殘余物以制得0.45g(90％)2，2-二甲基-8-苯基-辛酸甲酯。
HNMR(CDCl3)7.29-7.25(m，2H)，7.18-7.15(m，3H)，3.64(s，3H)，3.48(q，J＝7Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，1.20-1.14(m，10H)。
實(shí)施例462，2-二甲基-8-苯基-辛酸 制法將2，2-二甲基-8-苯基-辛酸甲酯(1.7mmol)溶于MeOH、THF和水的溶液(10∶5∶2)。加入LiOH的一水合物并將溶液攪拌回流7小時(shí)。用AcOEt稀釋混合物并用飽和的NaHCO3溶液萃取。將含水層合并，用1N的HCl酸化并用AcOEt萃取。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮以得到2，2-二甲基-8-苯基-辛酸。
HNMR(CDCl3)7.23-7.18(m，2H)，7.12-7.08(m，3H)，2.52(t，J＝7.9Hz，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.26-1.18(m，6H)，1.11(s，6H)。
實(shí)施例472，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法用2，2-二甲基-8-苯基-辛酸(0.058mmol)、EDCI(0.087mmol)和DMAP(催化量)的DMF溶液處理[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(0.058mmol)。將溶液稀釋于AcOEt并用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)鍵洗脫(bond elute)(5％MeOH/CH2Cl2)以得到4-(4-芐氧基羰基氧基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯。
HNMR(MeOD)8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.34(m，5H)，7.27-7.10(m，7H)，6.19(t，J＝3.6Hz，1H)，5.27(t，J＝3.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.70-4.47(m，2H)，4.31-4.23(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，1.63-1.49(m，4H)，1.39-1.15(m，12H)。
實(shí)施例482，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法將2，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯(0.048毫摩爾)溶解在MeOH中。加入10％Pd/C(30％重量/重量)并在H2下攪拌該溶液。用硅藻土過(guò)濾溶液并在真空條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(5％MeOH/CH2Cl2)純化殘留物，提供2，2-二甲基-8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯HNMR(MeOD)7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.14-7.11(m，3H)，6.20(dd，J＝4.5，2.9Hz，1H)，5.91(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18(t，J＝3.4Hz，1H)，4.46(dd，J＝12.4，3.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.14(t，J＝2.5Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.56-1.48(m，4H)，1.28-1.22(m，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)。
實(shí)施例49{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基}-氨基甲酸2-苯磺?；?乙酯
制法在0℃下往三光氣和2-苯磺?；?乙醇的二氯甲烷溶液中加入吡啶。在0℃下攪拌這種溶液并加入4-氨基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-1H-嘧啶-2-酮和吡啶的二氯甲烷溶液。攪拌所得的溶液并稀釋在二氯甲烷中。用水洗滌混合物，并且有機(jī)層經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(5％MeOH/CH2Cl2)純化殘留物，制得{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基}-氨基甲酸2-苯磺?；阴?。
HNMR(CDCl3)8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.62-7.45(m，4H)，6.98(s，1H)，6.10(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，4.94(t，J＝1.9Hz，1H)，4.43(t，J＝5.4Hz，2H)，4.16-4.08(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，0.82(s，9H)，0.02(s，3H)，0.00(s，3H)。
實(shí)施例50[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-氨基甲酸2-苯磺?；?乙酯 制法將{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基}-氨基甲酸2-苯磺?；阴?0.087毫摩爾)溶解在AcOH、THF、H2O(3∶1∶1)的溶液中，并進(jìn)行攪拌。將混合物溶解在AcOEt中，并用H2O、鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(5％MeOH/CH2Cl2)純化殘留物，制得[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基}-氨基甲酸2-苯磺?；阴?。
HNMR(CDCl3)8.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.08(s，1H)，6.17(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，5.12(t，J＝1.6Hz，1H)，4.53(d，J＝5.9Hz，2H)，4.33(dd，J＝10.6，1.3Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.54-3.51(m，2H)，2.6(s，1H)。
實(shí)施例515-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸 A)4-芐基氨基甲酰-2，2-二甲基-丁酸 制法在0℃下往3，3-二甲基-二氫-吡喃-2，6-二酮(1.76毫摩爾)的乙醚溶液中滴加芐基胺(1.76毫摩爾)。加入之后立即開始分離固體。在0℃下攪拌混合物15分鐘。用乙醚進(jìn)行稀釋。使用0.1NHCl和飽和氯化鈉溶液洗滌所述溶液并經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥。除去溶劑之后所得的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，2和4％MeOH的二氯甲烷溶液)，制得4-芐基氨基甲?；?2，2-二甲基-丁酸(57％)。
HNMR(δ，CD3OD)7.23-7.32(5H，m)，4.34(2H，s)，2.21-2.26(2H，m)，1.83-1.87(2H，m)，1.18(6H，s)。
B)5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸 制法在-78℃下往4-芐基氨基甲?；?2，2-二甲基-丁酸(0.09毫摩爾)的THF溶液中滴加NaHMDS的THF溶液(1M)。在-78℃下攪拌15分鐘。加入二叔丁基二碳酸酯(0.1毫摩爾)的THF溶液。在這一溫度下攪拌15分鐘。加入飽和NH4Cl溶液并使混合物升至室溫。用稀HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物并經(jīng)過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。除去溶劑并通過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷和5％MeOH的二氯甲烷溶液)，制得5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5氧代-戊酸(39％)。
HNMR(δ，CDCl3)7.22-7.31(5H，m)，4.87(2H，s)，2.91-2.95(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，1.40(9H，s)，1.24(6H，s)。
實(shí)施例525-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5-氧代-戊酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法在0℃下往N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲脒(0.034毫摩爾)、5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-5氧代-戊酸(0.034毫摩爾)和DMAP的CH2Cl2溶液中滴加EDCI(0.078毫摩爾)的CH2Cl2溶液。在0℃下攪拌混合物0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。用進(jìn)行CH2Cl2稀釋，用水和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。溶液經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，2和4％MeOH的二氯甲烷溶液)進(jìn)行快速層析之后制得純酯，產(chǎn)率為44％。
HNMR(δ，CD3OD)8.67(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.16-7.30(5H，m)，6.20(1H，d，J＝7.2Hz)，6.17(1H，t，J＝3.7Hz)，5.25(1H，dd，J＝2.9，3.4Hz)，4.83(2H，fine split signal)，4.57(1H，dd，J＝3.5，12.6Hz)，4.27(1H，dd，J＝2.9，12.5Hz)，4.21(2H，d，J＝3.7Hz)，3.21，3.13(3H each，fine split singlets)，2.86-2.92(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，1.36(9H，s)，1.24，1.22(3H each，s)。
實(shí)施例536-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸和6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-己酸
A)3-甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮 制法用LiHMDS(1M)處理冷卻到-65℃的氧雜環(huán)庚烷-2-酮(4.54毫摩爾)的THF溶液。在-65℃下攪拌混合物。加入甲基碘(8.03毫摩爾)。緩慢升高其溫度至-15℃。加入飽和NH4Cl溶液。用乙醚萃取混合物。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥混合物并蒸發(fā)溶劑。使粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液正戊烷-醚混合物-1∶1)，制得含有少量3，3-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(通過(guò)NMR測(cè)得約為13％)的3-甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(產(chǎn)率為52％)。
HNMR(δ，CDCl3)4.20-4.34(2H，m)，2.71-2.76(1H，m)，1.93-2.01(2H，m)，1.52-1.76(4H，m)，1.23(3H，d，J＝6.7Hz)A)3，3-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮 制法滴加LiHMDS(1M)來(lái)處理-65℃下的3-甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(含有13％3，3-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮的THF溶液。在-65℃下攪拌混合物并加入甲基碘(28.6毫摩爾)。將溫度緩慢升至5℃。在5℃下攪拌并加入飽和NH4Cl溶液。用二乙基醚萃取混合物。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥混合物，并除去溶劑。使粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液正戊烷-醚-1∶1)，制得純3，3-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(產(chǎn)率約為26％)。
HNMR(δ，CDCl3)4.24-4.27(2H，m)，1.71-1.79(4H，m)，1.55-1.58(2H，m)，1.25(6H，s)。
C)6-羥基-2，2-二甲基-己酸甲酯 制法通過(guò)將乙酰氯緩慢加入干燥MeOH中來(lái)制備甲醇HCl。用這一溶液處理3，3-二甲基-氧雜環(huán)庚烷-2-酮(0.7毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物。除去溶劑。用乙醚溶解殘留物。用NaHCO3溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液并經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥。除去溶劑。粗產(chǎn)物足夠純，可用于下一步。
D)2，2-二甲基-6-氧代-己酸甲酯 制法在0℃下攪拌6-羥基-2，2-二甲基-己酸甲酯、4_分子篩和PCC在CH2CL2溶液中的混合物1小時(shí)。用乙醚稀釋并通過(guò)硅膠床進(jìn)行過(guò)濾。除去過(guò)濾液中的溶劑。由此制得的粗醛足夠純，可用于下一步。
E)6-芐基氨基-2，2-二甲基-己酸甲酯 制法在室溫下攪拌芐基胺(0.38毫摩爾)和原甲酸甲酯(7.3毫摩爾)的混合物5分鐘。將這一溶液加入粗2，2-二甲基-6-氧代-己酸甲酯(0.33毫摩爾)。攪拌6小時(shí)并蒸干。將殘留物溶解在MeOH中，并在0℃下冷卻溶液。分幾部分加入硼氫化鈉并攪拌混合物。除去MeOH并從乙酸乙酯中提取殘留物。用飽和氯化鈉溶液洗滌溶液，干燥并蒸干。使粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，1和2％MeOH的二氯甲烷溶液)，制得純6-芐基氨基-2，2-二甲基己酸甲酯(在三步中產(chǎn)率為13％)。
HNMR(δ，CDCl3)7.24-7.33(5H，m)，3.78(2H，s)，3.64(3H，s)，2.61(2H，t，J＝7.2Hz)，1.45-1.53(4H，m)，1.21-1.26(2H，m)，1.15(6H，s)。
F)6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸甲酯 制法在0℃下往6-芐基氨基-2，2-二甲基己酸甲酯(0.09毫摩爾)的CH2Cl2(3毫升)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(0.14毫摩爾)的CH2Cl2溶液。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸干溶液并經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫制得純6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸甲酯(85％)。
HNMR(δ，CDCl3)7.21-7.33(5H，m)，4.39-4.42(2H，two broad signals)，3.63(3H，s)，3.10-3.19(2H，broad signal)，1.43-1.48(13H，two broad signals)，1.13(8H，broad singlet)。
G)6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸 制法往6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸甲酯(0.06毫摩爾)的THF和MeOH(2∶1)溶液中加入LiOH.H2O(0.26毫摩爾)水溶液?；亓骰旌衔?小時(shí)并在室溫下攪拌16小時(shí)。將其蒸干。用水中提取殘留物并用0.1NHCl進(jìn)行酸化。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取物，經(jīng)過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥并蒸干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷和5％MeOH的二氯甲烷溶液)，制得純6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸(12毫克；57％)。
HNMR(δ，CDCl3)7.22-7.33(5H，m)，4.40-4.43(2H，broad signal)，3.12-3.20(2H，broad signal)，1.43-1.48(13H，two broad signals)，1.21-1.25(2H，m)，1.16(6H，s)。
實(shí)施例54
6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法在0℃下往N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲脒(0.03毫摩爾)、6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-己酸(0.03毫摩爾)和DMAP(0.3毫克)在二氯甲烷(0.3毫升)中的混合物中滴加EDCI(0.3毫克)二氯甲烷溶液。在這一溫度下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物、用水和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥溶液并蒸干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，1和2％MeOH的二氯甲烷溶液)，制得該酯(產(chǎn)率為28％)。
HNMR(δ，CD3OD)8.69(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.32(5H，m)，6.19-6.23(2H，m)，5.23(1H，t，J＝3.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝3.4，12.5Hz)，4.39(2H，s)，4.22-4.28(3H，m)，3.22，3.14(3H each，s)，1.29-1.47(15H，three broad signals)，1.17，1.16(3H each，s)。
實(shí)施例556-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-己酸 制法制得這一化合物的步驟和以上實(shí)施例所述的步驟類似。
實(shí)施例566-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-己酸4-[4-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-2-氧代-2H-嘧啶-1-基]-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法在0℃下往N’-[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-N，N-二甲基-甲脒(0.036毫摩爾)、6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-2-甲基-己酸(0.036毫摩爾)和DMAP(0.4毫克)的二氯甲烷溶液中滴加EDCI(0.078毫摩爾)二氯甲烷溶液。在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。用二氯甲烷稀釋混合物、用水和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。用硫酸鈉干燥溶液并蒸干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，1和2％MeOH的二氯甲烷溶液)，以28％的產(chǎn)率制得該酯。
HNMR(δ，CD3OD)8.68(1H，s)，8.02(1H，two doublets，J＝7.3Hz)，7.20-7.32(5H，multiplets)，6.17-6.25(2H，m)，5.23-5.25(1H，broad signal)，4.52(1H，two dd，J＝2.4，12.1Hz)，4.39-4.40(total 2H，broad signals)，4.20-4.31(3H，m)，3.21，3.12(3H each，s)，2.46(1H，q，J＝7.0Hz)，1.20-1.67(15H，multiplets)，1.12，1.11(total3H，two doublets，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例576-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酸 制法按N.Mourier，M.Camplo，G.S.Della Bruna，F(xiàn).Pellacini，D.Ungheri，J.-C.Chermann和J.-L.Kraus，Nucleosides，Nucelwtides&Nucleic Acides，19(7)，1057-91(2000)中所述的進(jìn)行步驟1和2，步驟3用R.N.Rej，J.N.Glushka，W.Chew和A.S.Perlin，Carbohydrate Research，189(1989)，135-148中所述的Jones氧化代替。
實(shí)施例586-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法在室溫下攪拌4-氨基-1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.11毫摩爾)、6-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-己酸(0.11毫摩爾)、EDCI(0.156毫摩爾)和DMAP(3毫克)在DMF中的混合物16小時(shí)。在真空中除去DMF。在乙酸乙酯中提取殘留物，用水和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥溶液并蒸發(fā)。由通過(guò)聯(lián)合洗脫(洗脫液二氯甲烷，2和4％MeOH的二氯甲烷溶液)的層析法制得純酯(17毫克，產(chǎn)率為31％)。
HNMR(δ，CDCl3)7.78(1H，broad signal)，7.23-7.34(5H，m)，6.28-6.29(2H，broad signal)，5.70-5.87(1H，broad signal)，5.21(1H，broad signal)，4.21-4.48(6H，two multiplets)，3.20(2H，broad signal)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz)，1.45-1.65(13H，m)，1.26-1.38(2H，m)。
實(shí)施例595-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯 制法用5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酸(0.07毫摩爾)(Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2000，19(7)，1057-91)、EDCI(0.09毫摩爾)和DMAP(催化量)的DMF溶液處理(4-氨基-1-2羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-1H-嘧啶-2-酮(0.06毫摩爾)14小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液中和該溶液并用AcOEt進(jìn)行萃取。經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥混合有機(jī)層、過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)聯(lián)合洗脫(2％-10％MeOH/CH2CL2)純化殘留物，制得36％的5-(芐基-叔丁氧基羰基-氨基)-戊酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯。
HNMR(CDCl3)7.86(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34-7.19(m，5H)，6.28(broads，2H)，6.00(d，J＝6.9Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.50-4.31(m，3H)，4.28-4.15(m，3H)，3.18-3.08(m，2H)，2.17-2.16(m，2H)，1.60-1.40(m，13H)。
實(shí)施例602，2-二甲基丙酸4-(1-{2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)芐氧基羰基氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基氨基甲酰氧基甲基)-苯酯 制法將2，2-二甲基丙酰氧基芐基氯甲酸酯(1.56毫摩爾)滴加到0℃的BCH-4556(1.30毫摩爾)和DMAP(1.56毫摩爾)的二甲基甲酰胺和吡啶的溶液中，并在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。所得油層被分配在飽和NH4Cl/水和二氯甲烷之間。用DCM萃取水層?；旌嫌袡C(jī)層、經(jīng)過(guò)硫酸鎂進(jìn)行干燥、過(guò)濾并濃縮成黃色膠狀物。通過(guò)硅膠生物純化(biotage)(40S)(40％EtOAc∶60％己烷-80％EtOAc∶20％己烷)純化粗殘留物，制得產(chǎn)率為1％的白色粉末狀的2，2-二甲基丙酸4(1-{2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)芐氧基羰基氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基氨基甲酰氧基甲基)-苯酯(212)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm8.16(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.38(m，4H)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.09-7.06(m，4H)，6.22-6.21(m，1H)，5.24-5.22(m，1H)，5.21(s，2H)，5.18(s，2H)，4.60(dd，1H，J＝2.6，12.6Hz)，4.41(dd，1H，J＝2.4，12.6Hz)，4.30-4.21(m，2H)，1.36(s，9H)，1.34(s，9H)。
實(shí)施例61乙酸4-(1-{2-[4-(乙酰氧基)芐氧基羰基氧基甲基]-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基}2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基氨基甲酰氧代甲基)-苯酯 制法將乙酰氧基芐基氯甲酸酯(1.14毫摩爾，1.2當(dāng)量)滴加到0℃的BCH-4556(0.952毫摩爾，1當(dāng)量)和DMAP(1.14毫摩爾，1.2當(dāng)量)的二甲基甲酰胺和吡啶的溶液中，并在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。所得油層被分配在飽和NH4Cl和二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層。混合有機(jī)層、經(jīng)過(guò)硫酸鎂進(jìn)行干燥、過(guò)濾并濃縮成黃色膠狀物。通過(guò)硅膠生物純?nèi)?biotage)(40S)(50％EtOAc∶50％己烷-100％EtOAc)純化粗殘留物，制得20.2毫克產(chǎn)率為4％的所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δppm8,14(dd 1H，J＝7,5和5,2Hz)，7,64(s 1H)，7,40(m 4H)，7,24(m 1H)，7,10(m 4H)，6,20(t 1H，J＝5,0Hz)，5,19(m 5H)，4,58(m 2H)，2,30(s3H)，2,28(s3H)。
實(shí)施例62細(xì)胞增殖測(cè)定/NT抑制劑的研究使用CellTiter 96增殖試驗(yàn)評(píng)價(jià)懸浮細(xì)胞系列(例如，CEM或CEM衍生物)的化學(xué)敏感性。在三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)中，細(xì)胞接種在96孔板中(一式8份)，并暴露在試驗(yàn)核苷(例如，cytarabine、吉西他濱或troxacitabine)的梯度濃度中(例如，0.001-100μM)48小時(shí)。例如，使用Graphpad Prism2.01(Graphpad軟件，SanDiego，CA)，將化學(xué)敏感性表示為50％(EC50)劑量反應(yīng)曲線。在藥物暴露之前24，一式三份地接種(～105細(xì)胞)附著細(xì)胞系列(例如，DU145或DU145R)。通過(guò)胰酶消化并用電子方法計(jì)數(shù)細(xì)胞確定生長(zhǎng)抑制性。
在這一實(shí)施方式中，troxacitabine顯示為通過(guò)除NT，es(在CEM/ARA89C中缺損)，或者通過(guò)四個(gè)其它不存在于CEM細(xì)胞中的NT，即ei、cit、cif和cib以外的其它機(jī)理進(jìn)入細(xì)胞(見例如，Ullman(1989)Advances in experimentalMedicine&Biology 253B415-20)。這和通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞是一致的。在細(xì)胞增殖測(cè)定中troxacitabine抑制CEM和CEM衍生的細(xì)胞系列的細(xì)胞增殖的能力直接和其它含胞嘧啶的核苷、cytarabine和吉西他濱比較(見表1)。CEM細(xì)胞的生長(zhǎng)由所有三個(gè)核苷類似物抑制，并且troxacitabine分別比cytarabine和吉西他濱的毒性低16倍和8倍。es轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、NBMPE的存在顯著提高了CEM細(xì)胞對(duì)吉西他濱和cytarabine的耐受性，但是對(duì)troxacitabine則不行。據(jù)報(bào)道CEM細(xì)胞主要顯示es。因此，這一實(shí)施例提示，相比cytarabine或吉西他濱，troxacitabine的攝取對(duì)CEM細(xì)胞中功能hENT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(es)的存在的依賴更小。此外，相比cytarabine(1150倍)或吉西他濱(431倍)，核苷轉(zhuǎn)動(dòng)缺失的CEM/ARAC8C細(xì)胞暴露在troxacitabine(8倍)中觀察到的耐受性低得多，還意味著缺乏troxacitabine的轉(zhuǎn)動(dòng)(由es NT)。綜合起來(lái)，所述數(shù)據(jù)顯示troxacitabine相比cytarabine和吉西他濱具有不同的攝取機(jī)理。這一點(diǎn)再次和通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞是一致的。
表1、比較CEM和CEM衍生細(xì)胞系列對(duì)troxacitabine、吉西他濱和cytarabine的化學(xué)敏感性培養(yǎng)物暴露在cytarabine、吉西他濱或troxacitabine的梯度濃度(0.001-100μM)中48小時(shí)。使用PromegaCelltiter 96細(xì)胞增殖測(cè)定法測(cè)量其化學(xué)敏感性并表示為50％劑量反應(yīng)曲線(EC50)。也確定了es轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、NBMPR(100nM)對(duì)暴露在cytarabine、吉西他濱或troxacitabin中的CEM細(xì)胞EC50值的影響。各值代表三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)(各實(shí)驗(yàn)具有8個(gè)復(fù)制樣)的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
實(shí)施例63
細(xì)胞攝入測(cè)定通過(guò)如例如Rabbani等(1998)Cancer Res.583461；Weitman等(2000)ClinicalCancer Res.，61574-1578；或Grove等(1996)Cancer Res.，564187-4191中所述的常規(guī)方法進(jìn)行核苷攝入的測(cè)量。簡(jiǎn)要地說(shuō)，對(duì)于附著細(xì)胞，在含鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖劑(20mM Tris/HCl，3mMK2HPO4，1mMMgCl2.6H2O，2mMCacl2，5mM葡萄糖和130mMNaCl，pH7.4，300±15mOsM)或其中NaCl用N-甲基-D-葡糖胺代替的不含鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖劑中，在零-反式條件下，在室溫下進(jìn)行吸收測(cè)定。用合適的轉(zhuǎn)動(dòng)緩沖液洗滌細(xì)胞兩次，然后立即進(jìn)行，或者在一些實(shí)驗(yàn)中，在進(jìn)行攝入測(cè)定之前在室溫下進(jìn)行第二次洗15分鐘的過(guò)程中用轉(zhuǎn)動(dòng)抑制劑、NBMPR(100mM)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)(20μM)或地拉_(100μM)孵化。通過(guò)加入含[3H]troxacitabine或[3H]尿嘧啶核苷的轉(zhuǎn)動(dòng)緩沖液開始精確計(jì)時(shí)的間隔，并通過(guò)浸入冰水冷卻的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液來(lái)終止。當(dāng)平板排干之后，細(xì)胞用5％TritonX-100溶解并用閃爍液混合，來(lái)測(cè)量和細(xì)胞關(guān)聯(lián)的放射性(Beckman LS 6500 scitillation計(jì)數(shù)器、Beckman-Coutter、Canada Mississauga，ON)。通過(guò)在4℃下用含有100μM地拉_的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液處理細(xì)胞，然后在如上述的終止反應(yīng)之前加入放射性核苷2s來(lái)確定在零時(shí)間點(diǎn)處的攝入情況。在微型離心色譜儀管中進(jìn)行懸浮細(xì)胞攝入的測(cè)定并使用“抑制劑油”停止方法來(lái)終止浸透液流出，使用最終濃度為200μM的地拉_。通過(guò)將細(xì)胞加到含有用放射性同位素標(biāo)記的滲透液和地拉_的轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液中來(lái)確定在零時(shí)間點(diǎn)處的攝入，并立即進(jìn)行離心。將細(xì)胞小丸溶解并測(cè)量細(xì)胞相關(guān)射性。
實(shí)施例64NT抑制劑研究/與過(guò)量的非放射性的受試核苷本身競(jìng)爭(zhēng)CEM細(xì)胞CEM細(xì)胞主要含有一種核苷轉(zhuǎn)運(yùn)活性(es)，且使用實(shí)施例29所述的方法，首先通過(guò)生理底物即尿嘧啶核苷(圖1A)的攝入證實(shí)了這一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hENT1)的功能。在存在hENT1抑制劑，NBMPR或過(guò)量的非放射性尿嘧啶中[3H]尿嘧啶的轉(zhuǎn)運(yùn)被抑制了。[3H]troxacitabine在CEM和CEM/ARAC8C細(xì)胞中在6分鐘內(nèi)呈現(xiàn)較低程度的攝入(圖2B)。在后一細(xì)胞系中缺乏[3H]尿嘧啶核苷攝入證實(shí)了不存在功能性hENT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。所述數(shù)據(jù)顯示，CEM細(xì)胞中的troxacitabine攝入并不是由es活性來(lái)介導(dǎo)的，并且和通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散攝入的一致。
DU145細(xì)胞當(dāng)在存在和不存在hENT1抑制劑，NBMPR時(shí)，用10μM[3H]尿嘧啶核苷作用對(duì)照底物，首先在細(xì)胞吸收測(cè)定中證實(shí)了DU145細(xì)胞中功能性es介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)(hENT1)的存在。在存在NBMPR時(shí)，6分鐘內(nèi)總[3H]尿嘧啶核苷攝入抑制了75％(圖2A)。相反，[3H]troxacitabine攝入水平低，攝入不受存在NBMPR的影響(圖2B)。所述結(jié)果和CEM細(xì)胞中所觀察到的troxacitabine攝入一致，并提供troxacitabine對(duì)hENT1來(lái)說(shuō)是很差的底物的又一證據(jù)，并且可能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞。
Hela細(xì)胞Hela細(xì)胞中，[3H]troxacitabine和[3H]尿嘧啶核苷被hENT2(eiNT)細(xì)胞攝入。當(dāng)hENT1抑制劑NBMPR存在時(shí)，首先用10μM[3H]尿嘧啶核苷在細(xì)胞攝入測(cè)定中證實(shí)了hENT2的功能(圖3A)。在較長(zhǎng)時(shí)間后(240分鐘)觀察到了1200pmol/106細(xì)胞的較高的總攝入。在擴(kuò)展規(guī)模內(nèi)，同樣時(shí)間段有低水平的[3H]troxacitabine被，總攝入約為10pmol/106細(xì)胞，比尿嘧啶低了120倍(圖3B)。當(dāng)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑NBMPR、克冠二氮_和潘生丁或過(guò)量的非放射性troxacitabine存在時(shí)，沒(méi)有觀察到實(shí)質(zhì)性的troxacitabine攝入抑制?？傊?，結(jié)果證明，與尿嘧啶核苷相比，troxacitabine是hENT2非常弱的底物。此外，過(guò)量的未標(biāo)記的troxacitabine不能抑制被標(biāo)記的troxacitabine的攝入這一事實(shí)證明，troxacitabine不受核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，即，它是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞的。
DU145細(xì)胞設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)以顯示[3H]L-troxacitabine(10M)是否被DU145細(xì)胞攝入，以及加入高濃度(1mM)的非放射性troxacitabine是否會(huì)影響攝入速度。結(jié)果顯示，在短時(shí)間暴露(0-30s)和延長(zhǎng)暴露(0-4小時(shí))時(shí)[3H]L-troxacitabine的攝入都很低。加入非放射性troxacitabine對(duì)[3H]L-troxacitabine的攝入沒(méi)有顯著影響，這證明這些細(xì)胞中的攝入不是由NT介導(dǎo)的，而是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收的。
實(shí)施例65hCNT1，hCNT2和hCNT3的攝入Hela細(xì)胞中，暫時(shí)轉(zhuǎn)染測(cè)定中重組體hCNT1和hCNT2攝入的[3H]Troxacitabine和[3H]尿嘧啶用常規(guī)的方法制備編碼重組體hCNT1和hCNT2的表達(dá)質(zhì)粒。編碼hCNT1和hCNT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因被從質(zhì)粒pMHK2(Ritzel等.(1997).Am..J.Physiology272C707-C714)和pMH15(Ritzel等.(1998)Mol Membr Biol.15203-11)中亞克隆進(jìn)哺乳類表達(dá)載體pcDNA3，以制造pcDNA3-hCNT1(Graham等.(2000).Nucleotides Nucleotides Nucleic Acids19415-434)和pcDNA3-hCNT2。用常規(guī)的方法將表達(dá)載體分別引入活躍增殖的Hela細(xì)胞。參見Fang等(1996).Biochemical Journal317457-65。
通過(guò)暫時(shí)轉(zhuǎn)染含有相關(guān)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼序列的pcDNA3質(zhì)粒將重組體hCNT1和hCNT2分別引入Hela細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后，在平衡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hENT1、hENT2)抑制劑100μM的克冠二氮_存在下10μM[3H]尿嘧啶的攝入與被空載體pcDNA3對(duì)照質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞進(jìn)行比較(圖4)，由此可以證明各個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。10μM[3H]troxacitabine的攝入不被hCNT1和hCNT2介導(dǎo)。
分化的HL-60細(xì)胞中cib-活化的hCNT3攝入的troxacitabine在分化的HL-60模型系統(tǒng)中檢測(cè)了高濃度(100倍)的非放射性troxacitabine抑制hCNT3攝入[3H]尿嘧啶的能力[Ritzel等.(2000)，同上]。這些條件下，troxacitabine對(duì)尿嘧啶的攝入沒(méi)有影響，這說(shuō)明traxacitabine不是hCNT3的底物。
在不同細(xì)胞系中進(jìn)行的troxacitabine攝入實(shí)驗(yàn)顯示，任何一種已鑒定的平衡的(hENT1、hENT2)或鈉依賴性的(hCNT1、hCNT2、hCNT3)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都不介導(dǎo)這種攝入。對(duì)troxacitabine觀察到的低攝入與擴(kuò)散模型是一致的。
供對(duì)照的IC50值(μM)的表在藥物中暴露24小時(shí)，洗滌，并再培育48小時(shí)(總共72小時(shí)測(cè)定)(3H-胸腺嘧啶攝入測(cè)定)以μM表示的IC50(72小時(shí)的3H-TdR吸收)
舉說(shuō)明了PSA回到初始狀態(tài)的傾向。可以通過(guò)電子束交聯(lián)凍結(jié)取向。所有來(lái)源于表6的樣品使用表7中所述的電子束劑量進(jìn)行交聯(lián)，然后在儲(chǔ)存2個(gè)月以后重新測(cè)量PSA的回退。
-樣品1#、2#、3#、5#施加速度130g/m2-樣品6#至9#施加速度為100g/m2表7表明電子束交聯(lián)凍結(jié)了取向，并通過(guò)回退，即使在儲(chǔ)存2個(gè)月之后仍可以使用產(chǎn)品的取向。與非交聯(lián)樣品比較，每個(gè)實(shí)例說(shuō)明不經(jīng)交聯(lián)的PSA放松后，不再存在回退。相反地，某些樣品即使在測(cè)量時(shí)發(fā)現(xiàn)伸長(zhǎng)，實(shí)際上是地心引力作用于懸掛樣品的結(jié)果。該樹脂-共混PSA顯示出明顯的流動(dòng)特性。
為了評(píng)估壓敏粘結(jié)劑在沖壓產(chǎn)品中的回退特性，通過(guò)旋轉(zhuǎn)沖壓樣品5#到9#制備沖壓產(chǎn)品。圖3a顯示出沖壓產(chǎn)品的形狀，箭頭表明拉伸方向。在
*抗性因子＝dCK型和野生型CCRF-CEM的比例ND未確定NIH品系MCF-7人乳腺癌H-460人肺癌SF-268人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤CCRF-CEMT-cell白血病Dck-CCRF-CEM脫氧胞苷激酶缺乏Table 2前體藥物的IC50值(μM)，在BCH-4556中暴露24小時(shí)、洗滌并在培育48小時(shí)(總共72小時(shí)測(cè)定)IC50μM(72小時(shí)時(shí)的MTT)IC50μM(72小時(shí)時(shí)的MTT或WST-1)
通過(guò)替代那些用在上述實(shí)施例中的本發(fā)明一般或特殊描述的試劑和/或操作條件，可以用同樣的方法重復(fù)上述實(shí)施例。
通過(guò)上述描述，精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易的確定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特征，并且在不背離其精神和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明做出各種改變和修飾以使其適合各種用途和條件。
權(quán)利要求
1.一種治療患有癌癥的患者的方法，它包括向所述患者給予有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-酰基-2-硫代乙基；水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-18雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；以及R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6，-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，R2有如下結(jié)構(gòu)
4.一種治療癌癥患者的方法，其中，癌細(xì)胞缺乏核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它包括向所述患者給予有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，或C3-8S-酰基-2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-18雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-24烷基，C2-24烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-18雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的C3-20非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-10雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的C3-20非芳環(huán)、-C(O)R6、-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞缺少一種或多種可提供鈉非依賴性的雙向平衡轉(zhuǎn)運(yùn)的核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞缺少可提供鈉依賴性的向內(nèi)集中過(guò)程的核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞缺少可提供鈉依賴性的向內(nèi)集中過(guò)程的核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞缺少es轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、ei轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或這兩者。
1O.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述癌細(xì)胞缺少cit轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、cib轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、cif轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、csg轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、cs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或它們的組合。
11.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，R2有以下結(jié)構(gòu)
12.一種治療癌癥患者的方法，包括向所述患者給予有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gly，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-20烷基；C2-20烯基；C6-10芳基；C5-10雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且至少一個(gè)氨基酸不是Gly，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-10芳基，C0-20烷基-C5-10雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的C3-20雜芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-10雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的非原子、-C(O)R6、-C(O)OR6的C3-20非芳環(huán)；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；條件是，至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述的化合物至少每天給藥，為期2-10天。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
14.一種治療癌癥患者的方法，其中的癌癥對(duì)阿糖胞苷有抗性，所述方法包括向所述患者給予有以下結(jié)構(gòu)的化合物R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NRH6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且在任何情況下最好都以-R7結(jié)束；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-18雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-24雜芳環(huán)，C3-24任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C5-24雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6，-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
17.一種治療癌癥患者的方法，包括確定一種主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物，并向所述患者給予這種化合物，其中所述的化合物有以下結(jié)構(gòu) 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-24任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-24芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C2-24烷基；C1-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-24任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-24烷基，C2-24烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-24雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C5-24雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子、-C(O)R6、-C(O)OR6的C3-20雜芳環(huán)；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
20.一種治療癌癥患者的方法，包括向所述患者施用已經(jīng)確定為主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物，其中所述的化合物有以下結(jié)構(gòu) 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-24任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-18芳基甲基，C2-18酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-24烷基，C2-24烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基-C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6，-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
23.一種治療對(duì)troxacitabine有抗性的癌癥患者的方法，包括向所述患者給予親脂性大于troxacitabine的troxacitabine的衍生物。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述衍生物有以下結(jié)構(gòu) 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln且氨基酸鏈含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-24芳基甲基，C2-17酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-20烷基；C2-20烯基；C6-10芳基；C5-10雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln且氨基酸鏈含有至少一個(gè)除Gly以外的氨基酸，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-10芳基，C0-20烷基-C5-10雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-10雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6，-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；條件是至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
26.一種治療癌癥患者的方法，包括確定一種不是主要通過(guò)核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞的化合物；以及向所述患者給予這種化合物；其中所述的化合物有以下結(jié)構(gòu) 其中R1是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-20雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C7-24芳基甲基，C2-17酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-24烷基；C2-24烯基；C6-24芳基；C5-24雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NHR6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-24烷基，C2-24烯基，C0-20烷基-C6-24芳基，C0-20烷基--C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-24烷基，C2-24烯基，C6-24芳基，C5-20雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)，-C(O)R6，-C(O)OR6；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中至少R1，R3和R4其中之一不是H，且如果R3和R4都是H，R1是-C(O)R6，-C(O)OR6或-C(O)NHR6，則R6不是H。
28如權(quán)利要求27所述的方法，其中R2有以下結(jié)構(gòu)
29.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中所述的癌癥是前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、乳腺癌、淋巴瘤、胰腺癌或膀胱癌。
30.如權(quán)利要求3-28任一所述的方法，其中所述的癌癥是白血病。
31.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中R1，R3，或R4至少其中之一是哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，金鋼烷基或奎寧環(huán)基。
32.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中R1，R3或R4至少其中之一是乙?；?，丙?；?，丁?；?，戊?；?，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，或亞麻酸。
33.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中R1，R3或R4至少其中之一是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，萘基或聯(lián)苯基。
34.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中R1，R3或R4至少其中之一含有選自以下基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，0xadrazolyl，噻二唑基，硫代吡喃基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、吖啶基、噌啉基和喹唑啉基。
35.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中所述的化合物至少每日施用，為期2-10天，且每2-5周重復(fù)一次。
36.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中所述的化合物至少每日施用，為期2-10天，且每3-4周重復(fù)一次。
37.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中所述的化合物至少每日施用，為期3-7天，且每2-5周重復(fù)一次。
38.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中所述的化合物至少每日施用，為期4-6天，且每2-5周重復(fù)一次。
39.一種有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1是H；C1-20烷基；C2-20烯基；C6-10芳基；C5-10雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NRH6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Met，Cys，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R1也可以是P(O)(OR’)2基團(tuán)，其中R’在各種情況下獨(dú)立的是H，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C7-11芳基甲基，C2-7酰氧基甲基，C3-8烷氧基羰基氧基甲基，C3-8S-?；?2-硫代乙基，水楊醇基，叔丁基，磷酸酯或二磷酸酯；R1也可以是單磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯或其模擬物；R2是 R3和R4在各種情況下獨(dú)立的是H；C1-20烷基；C2-20烯基；C6-10芳基；C5-10雜芳環(huán)；C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)R6；-C(O)OR6；-C(O)NRH6；或氨基酸殘基或二肽或三肽鏈或其模擬物，其中，氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且各種情況下任選以-R7封端；R6是，在各種情況下，H，C1-20烷基，C2-20烯基，C0-20烷基-C6-10芳基，C0-20烷基-C5-10雜芳環(huán)，C3-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；R7是，在各種情況下，C1-20烷基，C2-20烯基，C6-10芳基，C5-10雜芳環(huán)，任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子、-C(O)R6、-C(O)OR6的C3-20非芳香環(huán)；以及X和Y分別獨(dú)立的是Br，Cl，I，F(xiàn)，OH，OR3或NR3R4且至少X和Y其中之一是NR3R4；或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是，R1，R3和R4至少一個(gè)是C7-20烷基；C7-20烯基；C6-10芳基；C5-10雜芳環(huán)；C4-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；C(O)R6其中R6是，C7-20烷基，C7-20烯基，C0-20烷基-C6-10芳基，C0-20烷基-C5-10雜芳環(huán)，C4-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；-C(O)OR6其中R6是C7-20烷基，C7-20烯基，C0-20烷基-C6-10芳基，C0-20烷基-C5-10雜芳環(huán)，C4-20任選地含有1-3個(gè)選自O(shè)、N、或S的雜原子的非芳環(huán)；或二肽或三肽或其模擬物，其中的氨基酸殘基選自Glu，Gly，Ala，Val，Leu，Ile，Pro，Phe，Tyr，Trp，Ser，Thr，Cys，Met，Asn和Gln，且任選地以-R7結(jié)束。
40.一種治療癌癥患者的方法，包括向所述患者給予troxacitabine的前體藥物，它帶有親脂性結(jié)構(gòu)以提高前體藥物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞，其中所述的親脂性結(jié)構(gòu)可被細(xì)胞酶剪切，因此使癌細(xì)胞內(nèi)troxacitabine的量大于以非前體藥物形式給予的troxacitabine的可允許的量。
41.一種治療對(duì)吉西他濱，阿糖胞苷或這兩者有抗性的癌癥患者的方法，它包括向所述患者給予帶有親脂性結(jié)構(gòu)的troxacitabine衍生物，它可以增強(qiáng)這種衍生物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞。
42.一種治療癌癥病人的方法，其中的癌細(xì)胞缺乏核苷或核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這種方法包括向所述患者給予帶有親脂性結(jié)構(gòu)的troxacitabine衍生物，它可以增強(qiáng)這種衍生物通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入癌細(xì)胞。
43.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的癌細(xì)胞缺乏一種或多種核酸堿基轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
44.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
45.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
46.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
47.如權(quán)利要求1-28任一所述的方法，其中的化合物選自4-己基-苯甲酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯(No.191)；8-苯基-辛酸[1-(2-羥甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基]-酰胺(No.197)；8-苯基-辛酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯(No.198)；4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯(No.211)；4-戊基-環(huán)己烷羧酸4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲酯(No.240)或其混合物。
48.如權(quán)利要求1-38或43-47任一所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物在制造可治療癌癥的治療劑中的應(yīng)用。
49.一種含有如權(quán)利要求1-38或43-47任一所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的治療癌癥的藥物組合物。
全文摘要
有右結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07F9/655GK1471526SQ01817365
公開日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2001年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月13日
發(fā)明者G·阿塔多, B·扎卡里, R·雷, J·F·拉瓦利, L·維蘭科特, R·德尼斯, S·萊韋斯克, C·布萊斯, M·布貝尼克, G 阿塔多, に箍, 乘, 伎鋪, 崴, 拉瓦利, 茨崢 申請(qǐng)人:希拉生物化學(xué)股份有限公司