專利名稱：5－芳基煙堿醛的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原制備5-芳基煙堿醛的方法，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，其特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
5-芳基煙堿醛在有機(jī)化學(xué)工業(yè)中是重要的中間體和最終產(chǎn)物。合適取代的衍生物特別是在高附加值最終產(chǎn)物合成中有價(jià)值的中間體或自身是這樣的最終產(chǎn)物，特別是用于農(nóng)作物保護(hù)，例如殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草劑或殺蟲劑，或用于制備具有高藥物活性的物質(zhì)。在工業(yè)規(guī)模上相應(yīng)5-芳基煙堿醛的生產(chǎn)需要高度經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境良好的制備方法的。
5-芳基煙堿醛的著名之處是對(duì)于氧化和岐化的出人意料的敏感性。因此，在文獻(xiàn)中描述的通過芳族酸或它們的酯的化學(xué)選擇還原或通過芳族醇的氧化制備這些化合物的方法，不能令人滿意應(yīng)用到相應(yīng)的5-芳基煙酸或相應(yīng)的5-芳基煙醇。
煙酸的還原方法是已知的。因此，例如，通過鈀催化氫化的煙酸還原描述在Chemistry Letters 1998，1143-1144中。其中公開的工藝在新戊酸酐(三甲基乙酸酐)存在下進(jìn)行，在未取代煙酸的情況下，以良好的收率得到相應(yīng)的醛。
然而，如果在此工藝中采用取代煙酸和特別是芳族取代的煙酸，發(fā)生收率的相當(dāng)大的損失。此外，使用新戊酸成本相當(dāng)可觀，因此此工藝不適于工業(yè)應(yīng)用。
本發(fā)明基于的目的是發(fā)現(xiàn)一種5-芳基煙堿醛的制備方法，該方法使得甚至使用此類物質(zhì)也可達(dá)到成本低廉且環(huán)境良好，而且沒有上述缺點(diǎn)。
令人驚奇地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過如下方式在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原獲得5-芳基煙堿醛，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，如果在單齒配體的情況下鈀和配體之間的摩爾比觀察為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
根據(jù)本發(fā)明的措施也允許使用其它羧酸酐，它們不如新戊酸酐昂貴并且沒有過量配體，僅得到低的產(chǎn)物收率。
因此，本發(fā)明涉及一種在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原制備5-芳基煙堿醛的方法，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，其特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及如下通式I的5-芳基煙堿醛的制備方法 其中A是苯基或萘基，它們每一個(gè)是未取代的或被如下基團(tuán)單取代或多取代R、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，另外，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)可被N取代，和R是H、含有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，它被-CF3單取代或至少被氟單取代，另外，其中在這些基團(tuán)中的CH2基團(tuán)可以每個(gè)彼此獨(dú)立地被-S-、-O-、-O-CO-、-CO-O-或-CH＝CH-以雜原子不直接相鄰的方式取代，該方法是在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原進(jìn)行，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，其特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
本發(fā)明另外涉及通過如下方式將5-芳基煙堿醛用于制備N-烷基化胺的用途5-芳基煙堿醛和伯胺反應(yīng)以得到相應(yīng)的亞胺，隨后還原。醛和胺的反應(yīng)以及亞胺的還原可以通過自身已知的方法，如在文獻(xiàn)中描述的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organikum[有機(jī)化學(xué)]，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin，1988)，確切地講在已知和適于該反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
特別是式I的化合物非常適于制備通式X的N-烷基化胺 其中R’和R″彼此獨(dú)立地如R所定義或是F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，A如上所定義，該制備是通過如下方式進(jìn)行相應(yīng)胺的反應(yīng)和通過常規(guī)還原工藝將所得的亞胺還原，特別是通過催化氫化或通過使用硼氫化物，例如硼氫化鈉。
相似的化合物公開于EP 0707007。
優(yōu)選使用通式I的醛，其中A是4-氟苯基，通過與R-苯并二氫吡喃胺反應(yīng)和使所得亞胺還原，制備(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氫吡喃。
在以上和以下通式的優(yōu)選化合物中，R是H、含有1-10個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或含有2-7個(gè)碳原子的烯基。
A優(yōu)選是苯基、被F單取代或二取代的苯基、4-氟苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基，特別是4-氟苯基。
優(yōu)選是包含至少一個(gè)優(yōu)選基團(tuán)的化合物。
如果R是烷基，其中，另外一個(gè)CH2基團(tuán)(烷氧基或噁烷基)可以被O原子取代，它可以是直鏈或支化的。它優(yōu)選含有2、3、4、5、6、7、8、9或12個(gè)碳原子和因此優(yōu)選是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基，另外也是十一烷基、十二烷基、十一烷氧基、十二烷氧基、2-噁丙基(＝2-甲氧基甲基)、2-噁丁基(＝甲氧基乙基)、或3-噁丁基(＝2-乙氧基甲基)、2-，3-或4-噁戊基、2-，3-，4-或5-噁己基、或2-，3-，4-，5-或6-噁庚基。特別優(yōu)選是己基、戊基、丁基、正丁基、丙基、異丙基、甲基和乙基，特別是丙基和戊基；特別優(yōu)選的烷氧基是己氧基、戊氧基、正丁氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基和乙氧基，特別是乙氧基和正丁氧基。含有支化翼狀基團(tuán)(wing group)R的以上和以下通式化合物可能是重要的。此類型的支化基團(tuán)-般包含不大于兩個(gè)支鏈。R優(yōu)選是直鏈基團(tuán)或含有不大于一個(gè)支鏈的支化基團(tuán)。
優(yōu)選的支化基團(tuán)是異丙基、2-丁基(＝1-甲基丙基)、異丁基(＝3-甲基丙基)、叔丁基、2-甲基丁基、異戊基(＝3-甲基丁基)、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基己基、5-甲基己基、2-丙基戊基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、異丙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基己氧基、1-甲基己氧基、1-甲基庚氧基、2-噁-3-甲基丁基和3-噁-4-甲基戊基。
基團(tuán)R也可以是包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的光學(xué)活性有機(jī)基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的方法非常適于制備通式I1-I10的醛
其中R1和R2，彼此獨(dú)立地，如R所定義且特別是F、-CF3、-OCF3、-OCHF2或H，和特別優(yōu)選是F。
可根據(jù)本發(fā)明方法制備的特別優(yōu)選的5-芳基煙堿醛是通式I1，I2，I9和I10的化合物。
用作本發(fā)明方法起始原料的5-芳基煙酸是已知的或通過自身已知的方法，如在文獻(xiàn)中描述的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，確切地講在已知和適于該反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。然而，也可以使用變化方案，它是自身已知的，但在此沒有詳細(xì)提及。
5-芳基煙酸優(yōu)選通過Suzuki偶合(N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.95，2457(1995))制備，通過在已知反應(yīng)條件下，使5-溴煙酸、5-溴煙酸烷基酯、5-溴煙醇或它的烷基羧酸酯與相應(yīng)的芳基硼酸反應(yīng)，以得到通式II，III，IV或V的化合物
其中A如上所定義，且R3是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
隨后通過常規(guī)工藝水解通式III或V的酯，以得到通式II的游離酸或通式IV的醇，和通過常規(guī)方法氧化通式IV的醇以得到通式II的酸。
以此方式獲得的通式II的酸可以直接用于本發(fā)明的方法。
R3優(yōu)選是甲基或乙基，特別是甲基。
特別優(yōu)選是通式I，II，III和IV的化合物，其中A是4-氟苯基。
本發(fā)明同樣涉及通式I，II，III和IV的新穎化合物。
在鈀/配體配合物存在下，采用被討論的5-芳基煙酸，優(yōu)選被在有機(jī)溶劑中氫化，在10-180℃，優(yōu)選在20-150℃，和特別優(yōu)選在40-100℃的溫度下，和在1-150巴，優(yōu)選在1.5-120巴和特別是在2-100巴的壓力下，加入羧酸酐，根據(jù)本發(fā)明用于制備5-芳基煙堿醛的方法簡(jiǎn)單地進(jìn)行。
用于根據(jù)本發(fā)明的方法的溶劑優(yōu)選是醚，例如乙醚或四氫呋喃、酮，例如丙酮、烴，例如甲苯、苯、己烷或庚烷、酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、或酸酐，例如乙酸酐。
特別優(yōu)選是醚，特別是四氫呋喃。
也可使用該溶劑的混合物。
溶劑的數(shù)量不是很嚴(yán)格；相對(duì)于每克要處理的通式II化合物優(yōu)選可以加入10g-500g溶劑。
反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間依賴于選擇的反應(yīng)條件。一般情況下，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間是0.5小時(shí)-10天，優(yōu)選1-24小時(shí)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過合適的分析方法，例如HPLC確定轉(zhuǎn)化成醛的還原的終點(diǎn)，和中斷還原反應(yīng)。
使用的氫化催化劑是鈀/配體配合物。
優(yōu)選的配體如下三苯基膦、二苯基膦基二茂鐵、三-鄰甲苯基膦、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、2，4-雙(二苯基膦基)戊烷、雙(二苯基膦基)甲烷和三(叔丁基)膦。同樣可以使用配體的混合物。
鈀一般采用鈀化合物形式，通過配體的加成從它制備相應(yīng)的催化劑。同樣可以采用鈀作為具有正確化學(xué)計(jì)量組成的配合物，根據(jù)本發(fā)明，向其加入一定數(shù)量的配體使得觀察到根據(jù)本發(fā)明定義的配體過量。
在存在過量配體的情況下采用的合適鈀化合物優(yōu)選如下四(三苯基膦)鈀(O)、二亞芐基鈀(O)配合物、鈀碳(優(yōu)選5％)、PdCl2dppf、乙酸鈀/三-O-甲苯基膦配合物、Pd(0)*dppe、Pd(O)*dppp、Pd(O)*dppm、Pd(COD)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2和PdBr2。
在鈀和要?dú)浠乃嶂g的摩爾比優(yōu)選為1∶500-1∶200，特別是1∶50-1∶100。
在單齒配體的情況下，在鈀和配體之間的摩爾比為1∶5-1∶15，優(yōu)選1∶5-1∶10，特別是1∶5-1∶6和在雙齒配體的情況下，在鈀和配體之間的摩爾比為1∶2.5-1∶5，優(yōu)選1∶2.5-1∶3。
用于該方法中的非溶劑酸酐優(yōu)選是新戊酸酐、乙酸酐、異丁酸酐、5-降冰片烯-2，3-二羧酸酐、1，2，3，6-四氫鄰苯二酸酐和萘-1，8-二羧酸酐。
在羧酸酐和5-芳基煙酸之間的摩爾比為10∶1-8∶1，優(yōu)選7∶1-6∶1和特別是5∶1-2∶1。
可以在溶劑脫除之后，通過常規(guī)處理步驟，例如向反應(yīng)混合物中加入水和萃取，獲得通式I的化合物。對(duì)于產(chǎn)物的進(jìn)一步精制，可能有利的是隨后進(jìn)行蒸餾或結(jié)晶。
可通過根據(jù)本發(fā)明方法制備的通式I化合物是有機(jī)化學(xué)工業(yè)中重要的中間體和最終產(chǎn)物。合適取代的衍生物特別是在高附加值最終產(chǎn)物合成中有價(jià)值的中間體或自身是這樣的最終產(chǎn)物，特別是用于農(nóng)作物保護(hù)，例如殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草劑或殺蟲劑，或用于制備具有高藥物活性的物質(zhì)。
即使沒有進(jìn)一步的實(shí)施方案，假定本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在最寬的范圍采用以上描述。因此優(yōu)選的實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)僅被作為說明性公開內(nèi)容，它不以任何方式限制本發(fā)明。
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不表示限制。除非另外說明，百分比以重量計(jì)。所有的溫度以℃給出。
實(shí)施例1
初始引入13.2g的4-氟苯硼酸和10.8g碳酸氫鈉，和采用攪拌并在保護(hù)氣體下加入16.1g的5-溴-3-羥甲基吡啶，30ml水和60ml甲苯的混合物。隨后加入另外14ml水，28ml甲苯和0.5g四(三苯基膦基)鈀(O)。將反應(yīng)混合物加熱到回流并保持在此溫度下2小時(shí)。在冷卻之后，將混合物進(jìn)行常規(guī)的處理，得到5-(4-氟苯基)煙醇。隨后通過常規(guī)方法將醇氧化以得到5-(4-氟苯基)煙酸。
實(shí)施例2將1.38kg的5-溴煙酸，1.10kg的4-氟苯硼酸和0.40kg的Pd/活性炭(5％)引入到8.5升水中。將黑懸浮液使用1.39kg的32％氫氧化鈉溶液變成堿性并升溫到100℃。在4小時(shí)之后，將混合物進(jìn)行常規(guī)的處理，得到5-(4-氟苯基)煙酸。
熔融范圍198.5-203℃。
實(shí)施例3將15.3g的5-(4-氟苯基)煙酸甲酯(可相似于實(shí)施例1或2，通過5-溴吡啶-3-羧酸甲酯和4-氟苯硼酸的Suzuki偶合獲得)通過常規(guī)方法皂化，以得到5-(4-氟苯基)煙酸。
實(shí)施例4按實(shí)施例1中所述，將5-溴-3-乙酰氧基吡啶與4-氟苯硼酸反應(yīng)。將獲得的5-(4-氟苯基)吡啶-3-基甲基乙酸酯通過常規(guī)方法皂化并隨后氧化，以得到5-(4-氟苯基)煙酸。
實(shí)施例5將5-(4-氟苯基)煙酸溶于高壓釜中的四氫呋喃，加入三當(dāng)量各自的酸酐，通過重復(fù)注入保護(hù)氣體使混合物變成惰性。以保護(hù)氣的逆流加入在四氫呋喃中的Pd(OAc)2和PPh3的溶液，和隨后在80℃下，在8巴的氫氣壓力下，采用攪拌，氫化反應(yīng)溶液。常規(guī)處理得到收率為98％的醛。
權(quán)利要求
1.一種在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原制備5-芳基煙堿醛的方法，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，其特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
2.通式I的5-芳基煙堿醛的制備方法 其中A是苯基或萘基，它們每一個(gè)是未取代的或被如下基團(tuán)單取代或多取代R、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCHFCF3或-OH，另外，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)可被N取代，和R是H、含有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，它被-CF3單取代或至少被氟單取代，另外其中在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自獨(dú)立地被-S-、-O-、-O-CO-、-CO-O-或-CH＝CH-以雜原子不直接相鄰的方式取代，該方法是在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5-芳基煙酸的還原進(jìn)行，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，其特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5-1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5-1∶7.5。
3.通式I的化合物，其中A是4-氟苯基。
4.通式II，III，IV或V的化合物 其中A如權(quán)利要求2所定義，和R3是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
5.通式II，III，IV或V的化合物，其中A是4-氟苯基。
6.通式I的化合物用于制備N-烷基化胺的用途。
7.通式I的化合物用于制備(R)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氫吡喃的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在羧酸酐存在下，通過由催化氫化的相應(yīng)5－芳基煙酸的還原制備5－芳基煙堿醛的方法，其中使用的催化劑是鈀/配體配合物，本方法的特征在于鈀和配體之間的摩爾比在單齒配體的情況下為1∶5－1∶15和在雙齒配體的情況下為1∶2.5－1∶7.5。
文檔編號(hào)C07D213/80GK1398256SQ01804610
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2001年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月7日
發(fā)明者A·巴瑟, H·博克, T·科爾, R·克尼利曼, C·穆爾曼 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司