專利名稱：取代的苯基環(huán)己烷羧酰胺類化合物及其作為腺苷攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯基環(huán)己烷羧酰胺類化合物、其制備方法及其在藥物、特別是用于治療心血管疾病例如急性和慢性治療局部缺血性疾病的藥物中的應(yīng)用。
腺苷是一種具有細(xì)胞保護(hù)活性的內(nèi)源性效應(yīng)器，尤其是在缺氧供應(yīng)的細(xì)胞損傷條件下，例如在局部缺血中。腺苷是一種非常有效的血管擴(kuò)張劑。它可以增加局部缺血的“預(yù)適應(yīng)”(R.Strasser，A.Vogt，W.Scharper，Z.Kardio1ogie 85，1996，79-89)并且可以促進(jìn)側(cè)支血管的生長。其在缺氧條件下釋放，例如在心臟或外周血管阻塞性疾病的情況下(W.Makarewicz“人類的嘌呤和嘧啶代謝”，PlenumPress New York，11，1998，351-357)。因此，腺苷可以通過例如，通過擴(kuò)張血管增加冠脈或外周循環(huán)、通過抑制血小板聚集和通過刺激血管生成來防止由局部缺血所引起的疾病的影響。與全身性給藥腺苷相比，腺苷攝取抑制劑的優(yōu)點(diǎn)是對局部缺血具有選擇性。全身性給藥腺苷會(huì)引起很強(qiáng)的(但通常是不希望的)血壓的全面降低。腺苷攝取抑制劑可以增強(qiáng)由于局部缺血而局部形成的腺苷的作用，因此僅擴(kuò)張局部缺血區(qū)域的血管。此外，腺苷攝取抑制劑還可以增強(qiáng)腺苷的作用并且可以通過口服或靜脈內(nèi)給藥來預(yù)防和治療局部缺血障礙，例如冠心病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、外周和動(dòng)脈血管阻塞性疾病、血栓形成性血管阻塞、心肌梗塞和再灌注損傷。此外，由于它們可以促進(jìn)血管生成，它們特別適用于永久性地治療所有阻塞性疾病。
腺苷攝取抑制劑還可用于增強(qiáng)堿基(nucleobase)、核苷或核苷酸抗代謝物在癌癥的化療和抗病毒(例如HIV)化療中的作用。
EP-A-0611767和EP-A-725064公開了可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的苯基環(huán)己基羧酰胺類化合物。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前?其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團(tuán)或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地各自表示一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基，R1表示CH2-OH基團(tuán)，或者表示式CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且分別表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或基團(tuán)NR6間斷的(C1-C8)-烷基，表示通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)，或者表示含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)，其中，(C3-C8)-環(huán)烷基、任選地被氧或硫原子間斷的(C1-C8)-烷基、通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)被1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代；被基團(tuán)NR6間斷的(C1-C8)-烷基和含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)任選地被1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-
(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成4至8元飽和雜環(huán)，其還可以任選地另外含有一個(gè)氧或硫原子或式NR10的基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基、萘基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單取代或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧羰基。
其中，優(yōu)選具有如下通式(Ia)的立體化學(xué)的通式(I)化合物， 其中的取代基R1、R2、R3、L1和L2以及基團(tuán)A、D、E和G如上所定義。
本發(fā)明化合物的生理可接受的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
根據(jù)取代的方式，本發(fā)明的化合物可以以互呈鏡像(對映體)或不互呈鏡像(非對映體)的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明同時(shí)涉及對映體或非對映體及其各自的混合物。消旋的形式，例如非對映體，可以通過已知的方式拆分成單一的立體異構(gòu)體成分。
根據(jù)本發(fā)明，“水合物”是指通過與水水合而形成的固態(tài)或液態(tài)的分子化合物(溶劑化物)形式的以上通式(I)的化合物。在水合物中，水分子通過由分子間作用力產(chǎn)生的副價(jià)鍵、特別是氫鍵而加入。固體水合物以化學(xué)計(jì)量比含有所謂的結(jié)晶水形式的水，但水分子的結(jié)合狀態(tài)并不一定必需相同。水合物的例子是倍半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。可能的水合物還可以是本發(fā)明化合物的鹽的水合物。
根據(jù)本發(fā)明，“前藥”是以上通式(I)或(Ia)化合物的形式，其本身可以是生物學(xué)活性的或是無活性的，但它們可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物學(xué)活性的形式(例如通過代謝、溶劑解或其它方式)。
所述“前藥”的例子是，例如，當(dāng)上述的基團(tuán)R2表示各自被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C8)-烷基或4至8元飽和雜環(huán)時(shí)，前藥是可以通過代謝、溶劑解或其它方式產(chǎn)生該/這些羥基的化合物，例如酯、特別是氨基酸酯(例如甘氨酸酯、β-丙氨酸酯、N-氨基乙基甘氨酸酯等)、磷酸酯、縮醛、半縮醛、葡糖醛酸酯等。
(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示含有1至8個(gè)或1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)?？梢蕴岬降睦邮羌谆?、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選含有1至4個(gè)碳原子的(C1-C4)直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的(C1-C3)直鏈或支鏈烷基。
被氧或硫原子間斷并且被1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如1，3-二羥基-丙-2-氧基-甲基、2-羥基-乙氧基-甲基、2-羥基-丙-1-氧基甲基、3-羥基-丙-1-氧基-甲基、嗎啉-4-基-甲基、哌啶-1-基-甲基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基-乙基或二乙基氨基-甲基。
被基團(tuán)NR6間斷并且任選地被1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如N-(2-羥基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-氨基甲基或N，N-二-(2-羥基-乙基)-氨基甲基。
羥基-(C1-C6)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基表示含有1至6個(gè)或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴岬降睦邮橇u基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-2-基、2-羥基-丁-1-基、5-羥基-戊-1-基、和6-羥基-己-1-基。優(yōu)選2-羥基-乙基。
(C1-C6)-烷氧基表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？梢蕴岬降睦邮羌籽趸?、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。優(yōu)選含有1至4個(gè)碳原子的(C1-C4)直鏈或支鏈烷氧基。特別優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的(C1-C3)直鏈或支鏈烷氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基?？梢蕴岬降睦邮羌籽豸驶?、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基和叔丁氧羰基。優(yōu)選含有1至4個(gè)碳原子的(C1-C4)直鏈或支鏈烷氧羰基。特別優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的(C1-C3)直鏈或支鏈烷氧羰基。
在本發(fā)明中，(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基等表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明中，鹵素通常是指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氟、氯和溴。特別優(yōu)選氟和氯。
在本發(fā)明中，通過氮原子相連并且還選任選含有其他氧或硫原子的4至8元(優(yōu)選5至7元)飽和雜環(huán)表示，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基或1H-六氫吖庚因-1-基。
在本發(fā)明中，含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的4至8元(優(yōu)選5至7元)飽和雜環(huán)表示，例如吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、哌啶-2-基、1-異丙基-哌啶-3-基、嗎啉-2-基、4-環(huán)己基-哌嗪-1-基、硫代嗎啉-3-基、1-乙基-1H-六氫吖庚因-3-基或4-甲基-1H-六氫-1，4-二吖庚因(diazepin)-1-基。該雜環(huán)可以通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子與咪唑環(huán)相連。
本發(fā)明的化合物可以8種不同的構(gòu)型存在，優(yōu)選如下四種不同的構(gòu)型(A)至(D)。 非常特別優(yōu)選構(gòu)型(D)。
還優(yōu)選其中R1表示式CO-NR4R5的基團(tuán)的通式(I)化合物，其中R4和R5具有以上給出的含義，其它基團(tuán)如上所定義。
特別優(yōu)選如下本發(fā)明的通式(I)化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前藥其中A、D、E和G均表示CH基團(tuán)，或者基團(tuán)A、D、E和G之-表示氮原子，其它的均表示CH基團(tuán)，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地各自表示一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、氟、氯、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且分別表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或基團(tuán)NR6間斷的(C1-C6)-烷基，表示通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)，或者表示含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)，其中，(C3-C7)-環(huán)烷基、任選地被氧或硫原子間斷的(C1-C6)-烷基、通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有-個(gè)其他氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)被1個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代；被基團(tuán)NR6間斷的(C1-C6)-烷基和含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)任選地被1個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其還可以任選地另外含有一個(gè)氧或硫原子或式NR10的基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R2表示苯基、吡啶基或噻吩基環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單取代或多取代氟、氯、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
非常特別優(yōu)選如下通式(I)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前藥其中A、D和E均表示CH基團(tuán)，G表示氮原子或表示CH基團(tuán)，L1和L2均表示氫，R1表示式-CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5均表示氫，R2表示任選地被氧原子間斷的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中，任選地被氧原子間斷的(C1-C4)-烷基被羥基或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成嗎啉基團(tuán)，并且R3表示苯基或吡啶基，它們可以任選地被氟單取代或多取代。
還非常特別優(yōu)選如下通式(Ib)的化合物、其非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前?其中R1表示基團(tuán)-C(O)-NH2，R2表示在末端碳原子上被羥基取代的(C1-C3)-烷基，R3表示在對位被氟任選取代的苯基環(huán)，或者表示吡啶基。
還非常特別優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)式的通式(I)化合物及其鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前? 其中，非常特別優(yōu)選(S)-N-([(1R，2R)-2-{4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基]-羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺及其鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它的前?此外，還發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其中[A]首先將通式(II)的化合物 其中L2如上所定義，T 表示(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基，和V 表示適宜的離去基，例如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，優(yōu)選溴，通過與通式(III)的化合物 其中A、D、E、G和L1分別如上所定義，和R11具有以上R2所給出的含義，其中的氨基和羥基功能基任選地被適宜的氨基-或羥基-保護(hù)基封閉，在惰性溶劑中，并且根據(jù)R11的定義，任選地在堿的存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成通式(IV)的化合物 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，在隨后的步驟中，用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(V)的羧酸 其中R11、A、D、E、G、L1和L2分別如上所定義，如需要，可將通式(V)的化合物活化，特別是通過轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸衍生物，例如碳酰鹵、酸酐或羧酸酯進(jìn)行活化，然后，將其通過已知方法與通式(VI)的化合物或其鹽在惰性溶劑中反應(yīng)， 其中R1和R3分別如上所定義，并且，如果R11帶有一個(gè)上述的保護(hù)基，可在水解成酸(IV)→(V)時(shí)或在與通式(VI)的化合物反應(yīng)之后，任選地將其用常規(guī)方法除去，或者[B]如果R2表示通過氮原子直接與咪唑環(huán)相連的飽和雜環(huán)，將上述通式(II)的化合物首先用通式(IIIa)的化合物 其中A、D、E、G和L1分別如上所定義，和Y 表示鹵素或甲磺酸酯，優(yōu)選氯、溴或甲磺酸酯，在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VII)化合物 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，在隨后的步驟中，將其與通式(VIII)的化合物反應(yīng)HNR12R13(VIII)，其中R12和R13與氮原子合在一起形成R2所定義的雜環(huán)，生成通式(IX)的化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T分別如上所定義，在隨后的步驟中，將其按照[A]中的描述通過水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(X)的羧酸 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13分別如上所定義，最后，將這些化合物與通式(VI)的化合物按照從羧酸和胺制備酰胺常用的已知方法(例如，如需要，在進(jìn)行了活化、特別是轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活化的羧酸衍生物例如碳酰鹵、酸酐或羧酸酯之后)反應(yīng)生成通式(I)的化合物。
然后，如需要，可將按照方法變體[A]或[B]制得的通式(I)化合物通過與例如酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
相應(yīng)的非對映體和對映體形式的化合物可以用對映體或非對映體純的原料相應(yīng)地制備，或者通過將之后形成的外消旋體用常規(guī)方法(例如外消旋體的拆分、在手性柱上進(jìn)行色譜分離等)分離得到。
因此，例如，通式(Ia)的優(yōu)選構(gòu)型的化合物 其中的取代基R1、R2、R3、L1和L2以及基團(tuán)A、D、E和G如上所定義，可以通過用對映體純的通式(VIa)化合物 或其鹽代替通式(VI)的外消旋化合物進(jìn)行制備。
非常特別優(yōu)選的通式(VIa)化合物是(S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺 及其鹽(例如鹽酸鹽)。
同樣非常特別優(yōu)選的通式(VIa)化合物是(S)-(3-吡啶基)甘氨酰胺及其鹽。本發(fā)明的方法可以用如下結(jié)構(gòu)式方案舉例說明 本發(fā)明中的適宜氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中常用的氨基保護(hù)基。
所述保護(hù)基優(yōu)選包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環(huán)己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金剛烷基羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；?、乙?；?、丙?；?、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙?；?、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亞氨基、異戊?；蚱S氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基或4-硝基苯基。優(yōu)選的伯胺保護(hù)基是鄰苯二甲酰亞胺。優(yōu)選的仲胺保護(hù)基是芐氧羰基和叔丁氧羰基。
氨基保護(hù)基通過本身已知的方式，例如，在氫解、酸性或堿性條件下除去，優(yōu)選用酸，例如鹽酸或三氟乙酸在惰性溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)和二氯甲烷中除去。
在以上給出的定義中的適宜的羥基保護(hù)基通常是如下保護(hù)基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；?、乙酰基、三氯乙?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲?；?、N-琥珀酰亞胺、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?yōu)選叔丁基-二甲基甲硅烷基。
羥基保護(hù)基通過本身已知的方式除去，例如，用酸或堿，或者通過加入氟化四丁基銨除去，或在羧酸水解的過程中進(jìn)行。
用于上述方法的適宜溶劑是不會(huì)在反應(yīng)條件下發(fā)生改變的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚；烴，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份；或鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯；或乙酸乙酯、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。對于方法[A](II)+(III)→(IV)，優(yōu)選乙醚、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。
適用于本發(fā)明方法的堿一般是無機(jī)堿或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣；或堿金屬或堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二氨基吡啶、甲基-哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬(例如鈉)或其氫化物(例如氫化鈉)作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。對于步驟[A](II)+(III)→(IV)，特別優(yōu)選氫化鈉和氫氧化鈉。
通常，堿的用量為0.05mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol，基于1mol式(II)化合物。
本發(fā)明的方法(II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+100℃、特別是-20℃至+60℃、優(yōu)選0℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法(II)+(III)→(IV)通常在常壓下進(jìn)行。但是，該方法也可以在升高的壓力或降低的壓力下(例如0.5至5巴)進(jìn)行。
羧酸酯的水解用常規(guī)方法通過將酯用常用的堿在惰性溶劑中處理來完成，所形成的鹽通過用酸處理首先轉(zhuǎn)化成游離羧酸，或者，在叔丁酯的情況下，用酸處理來完成水解。
適用于水解的堿是常規(guī)的無機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
適宜的酸一般是三氟乙酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸和乙酸或其混合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，可加入水。在叔丁酯的情況下，優(yōu)選鹽酸或三氟乙酸，在甲酯的情況下，優(yōu)選鹽酸。
適用于水解的溶劑是水或常用于水解的有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲亞砜。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選水/四氫呋喃，并且，在與三氟乙酸反應(yīng)的情況下優(yōu)選二氯甲烷，在與氯化氫反應(yīng)的情況下，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)或水。
水解通常在0℃至+100℃的溫度下進(jìn)行。
通常，水解在常壓下進(jìn)行。但也可以在降低的壓力或升高的壓力下(例如0.5至5巴)進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行水解時(shí)，堿或酸的用量通常為1至100mol，優(yōu)選1.5至40mol，基于1mol酯。
優(yōu)選的用于酰胺形成的輔助劑是縮合劑。優(yōu)選使用常規(guī)的縮合劑，例如碳化二亞胺類，例如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二異丙基-、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)；羰基化合物，例如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽；或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉；或丙膦酸酐；或氯甲酸異丁酯；或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯；或苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽；或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)，以及作為堿的堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿例如三烷基胺例如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺。特別優(yōu)選EDC、N-甲基嗎啉和1-羥基苯并三唑的組合。
通式(II)、(IIIa)、(VI)和(VIII)的化合物是已知的，或者可以按照常規(guī)方法制備(參見EP-A-0725061、EP-A-0725064)。
大部分式(III)化合物是新的，當(dāng)R11不表示直接通過N連接的雜環(huán)時(shí)，該化合物可以通過如下方法制備將通式(XI)的化合物 其中A、D、E、G和L1均如上所定義，與通式(XII)的化合物反應(yīng)R11-CO2H(XII)其中R11如上所定義，或者，如需要，與它的酯、內(nèi)酯或其它活潑的前體(例如亞氨酸酯)反應(yīng)，如需要，除去反應(yīng)水，如需要，在酸、優(yōu)選PPA、HCl和p-TsOH的存在下進(jìn)行(參見J.Org.Chem.1941，6，25ff和Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，255-259)；當(dāng)R11表示以上R2中所列的基團(tuán)之一并且還任選地帶有保護(hù)基時(shí)，該化合物可以通過如下方法制備將通式(XI)的化合物首先與通式(XIII)的化合物HO-R14-CO2H (XIII)其中R14表示(C1-C8)-烷二基，或者，如需要，與它的酯、內(nèi)酯或其它活潑的前體(例如亞氨酸酯)在惰性溶劑中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成通式(XIV)的化合物 其中A、B、D、G、R14和L1分別如上所定義，然后，將羥基用鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯取代，由此生成通式(XV)的化合物 其中R14、A、D、E、G和L1均如上所定義，和Z表示鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后將其與通式(XVI)的胺反應(yīng)R8R9NH(XVI)其中R8和R9均如上所定義，(參見J.Am.Chem.Soc.1948，70，3406；J.Heterocycl.Chem.1969，759-60)。
適用于該方法的溶劑是不會(huì)在反應(yīng)條件下發(fā)生改變的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚；或烴，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份；或鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯；或乙酸乙酯、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。
適用于本發(fā)明方法的堿一般是無機(jī)堿或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣；或堿金屬或堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可以使用堿金屬(例如鈉)或其氫化物(例如氫化鈉)作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
通常，堿的用量為0.05mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol，基于1mol式(XV)化合物。
本發(fā)明的方法通常在-50℃至+100℃、優(yōu)選-30℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法通常在常壓下進(jìn)行。但是，該方法也可以在升高的壓力或降低的壓力下(例如0.5至5巴)進(jìn)行。
通式(XII)、(XIII)和(XVI)的化合物本身是已知的，或者可以通過常規(guī)的方法制備。
某些通式(XIV)和(XV)的化合物是新的，它們可以通過常規(guī)的方法，例如按照以上描述進(jìn)行制備。
通式(IV)、(V)、(VII)、(IX)和(X)的化合物及其鹽是新的，可以按照以上描述進(jìn)行制備。
令人驚奇的是，本發(fā)明的通式(I)化合物及其類似物具有出人意料的有用的藥理學(xué)活性譜，同時(shí)還具有改善的在水中的溶解度(如果必要的話，這只能借助于制劑輔劑和/或建立適宜的pH值來達(dá)到)，并且，如果必要的話，還具有增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性。
因此，可用這些化合物來制備用于治療所有由局部缺血所引起的所有疾病的藥物，特別是用于心血管系統(tǒng)的局部缺血性疾病(例如冠心病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、外周和動(dòng)脈血管阻塞性疾病、血栓形成性血管阻塞、心肌梗塞和再灌注損傷)的急性和慢性治療的藥物。
此外，由于它們可以促進(jìn)血管生成，它們特別適用于永久性地治療所有阻塞性疾病。因此，該物質(zhì)適用于治療由局部缺血所引起的所有外周和心血管疾病，即，由局部缺血引起的心血管系統(tǒng)的疾病。
眾所周知，對于藥物活性化合物和活性化合物制劑而言，良好的水溶性是有利的特性；因此，本發(fā)明的化合物例如特別適用于口服和靜脈內(nèi)給藥。試驗(yàn)系統(tǒng)l. 溶解度的測定采用沉淀法測定溶解度將10mg試驗(yàn)物質(zhì)完全溶于50μl DMSO(儲(chǔ)備液)。將20μl該溶液加入到2000μl生理鹽水中。然后，將該溶液于25℃下在ThermomixerComfort(來自Eppendorf)中以1400rpm振搖24小時(shí)以達(dá)到平衡。
用Biofuge15(來自Heraeus)以14000rpm離心5分鐘除去試驗(yàn)物質(zhì)的沉淀部分。將1300μl上清液再用Microfuge(來自Beckmann)以45000rpm＝125000g離心一次。
然后將10μl該離心上清液用1000μl DMSO稀釋，然后將該溶液通過HPLC(Hewlett Packard 1090，方法梯度為在15分鐘內(nèi)從100％PBS緩沖液pH＝4至10％緩沖液/90％乙腈，柱RP18)進(jìn)行檢測。
用校準(zhǔn)曲線將HPLC測定測得的峰面積轉(zhuǎn)化為物質(zhì)濃度。為了校準(zhǔn)曲線，將20μl儲(chǔ)備液依次用DMSO稀釋以產(chǎn)生2.5mg/l至2000mg/l的5種濃度。將該溶液按照同樣的方法用HPLC(參見上述方法)檢測，然后將峰面積作為濃度的函數(shù)繪制曲線。2. 本發(fā)明化合物在兔紅細(xì)胞中對腺苷攝取的抑制作用通過測定該物質(zhì)對功能性腺苷攝取的抑制作用研究了該物質(zhì)影響腺苷攝取系統(tǒng)的能力。
用來自兔血的紅細(xì)胞制備物進(jìn)行功能性腺苷攝取試驗(yàn)。用檸檬酸鹽(3ml Monovette 9NC，來自Sarstedt)作為抗凝劑抽取靜脈血。將血液以3000g離心5分鐘，然后將紅細(xì)胞懸浮在10mM MOPS/0.9％NaCl溶液(pH7.4)中。將懸浮液稀釋至原血容量的100分之一。在每種情況下，均將990μl懸浮液與10μl適宜濃度的待研究物質(zhì)混合，然后將混合物于30℃保溫5分鐘。然后加入5μl 4mM的腺苷溶液并將混合物于30℃繼續(xù)保溫15分鐘。然后將樣品以3000g離心5分鐘并在每種情況下將700μl上清液與28μl 70％濃度的HClO4混合，將其在冰浴中放置30分鐘，然后以16000g離心3分鐘，然后將350μl樣品用30μl 5N NaOH中和。將50μl樣品上到柱子上(Waters Symmetry C185μm 3.9×150mm)。用Spherisotb ODS II 5μm 4.6×10mm柱作為前置柱。所用流動(dòng)相為50mM KH2PO4/5mM三丁基胺pH7(流動(dòng)相A)和流動(dòng)相A/甲醇1/1的混合物(流動(dòng)相B)的梯度。梯度為10-40％B，流速0.5ml/分鐘。通過其在260nm的吸收值對所含的腺苷進(jìn)行定量，因?yàn)樾纬闪舜吸S嘌呤和肌苷。IC50是在加入腺苷15分鐘后，最初使用的腺苷濃度的50％仍然存在時(shí)的活性化合物的濃度。
用該試驗(yàn)測得的實(shí)施例3的IC50值為15nM，實(shí)施例8的為20nM，實(shí)施例10的為25nM，實(shí)施例6的為10nM。3. 用于測試“腺苷重?cái)z取抑制劑”的體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯⒊赡闒BI(Foxhound-Beagle-Irish-Setter)狗(20-30kg)先用硫噴妥500mg+氯化雙烯丙毒馬錢堿55mg進(jìn)行麻醉。通過輸注芬太尼(0.072mg/kg)、氯化雙烯丙毒馬錢堿(0.02mg/kg)和dihydrobenz吡啶基(0.25mg/kgx分鐘)的混合物保持麻醉。對動(dòng)物進(jìn)行插管并用Engstrm換氣泵以每分鐘16次呼吸和18-24mL/kg的換氣量用O2/N2O 1/5混合物進(jìn)行換氣。將體溫保持在38℃±0.1℃。通過股動(dòng)脈內(nèi)的插管測量動(dòng)脈血壓。在第五肋間隙的左側(cè)進(jìn)行胸廓切開術(shù)。將肺向后推并固定，然后在心包上作一個(gè)切口。暴露遠(yuǎn)離第一對角支的LAD的近端部分并在血管周圍放置一個(gè)校準(zhǔn)過的電磁流量傳感器(GouldStatham，SP7515型)并將其與流量計(jì)(Statham，SP-2202型)相連。在遠(yuǎn)離流量傳感器的一側(cè)連接一個(gè)機(jī)械咬合器，使流量傳感器和咬合器之間沒有分支。
用股靜脈內(nèi)的導(dǎo)管獲取血液樣品并進(jìn)行所述物質(zhì)的給藥。用皮下固定的針記錄體表ECG。使微尖端測壓計(jì)(Millar PC-350型)通過左心房以測定左心室內(nèi)的壓力。通過ECG的R波測定心率。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，用多導(dǎo)記錄儀記錄血液動(dòng)態(tài)參數(shù)和冠脈流量。
閉合4分鐘引起反應(yīng)性充血。測量在對照條件下冠脈流量之間的差異以及在反應(yīng)性充血期間的最大流量。該最大流量下降一半時(shí)所需的時(shí)間是評估反應(yīng)性充血的適宜參數(shù)。
在1小時(shí)的穩(wěn)定期后，通過閉合4分鐘開始實(shí)驗(yàn)。30分鐘后，施用物質(zhì)(靜脈內(nèi))，2分鐘后再次閉合。對verum和安慰劑之后的反應(yīng)性充血進(jìn)行比較。4. 小鼠血管生成模型為了測試腺苷重?cái)z取抑制劑對側(cè)支化和新血管生成的影響，建立了用于血管生成的小鼠模型。為此，將小鼠的股動(dòng)脈在大腿的上端結(jié)扎。這會(huì)引起所涉及的后腿的慢性局部缺血。用另一條后腿作為自身的對照。為了避免有殘留的血液流過結(jié)扎的血管，采用兩條結(jié)扎線并將血管從兩條結(jié)扎線之間切斷。在該手術(shù)數(shù)天后開始進(jìn)行治療。
作為在實(shí)驗(yàn)過程中測量的參數(shù)，測量了兩條后腿的腳爪溫度。由于循環(huán)較差，局部缺血后腿的絕對溫度較低。計(jì)算各種情況下后腿腳爪之間的溫度差異。測定不同治療組中的這種自身溫度差異隨劑量的變化并與未處理的對照組進(jìn)行比較。在該模型中，腺苷重?cái)z取抑制劑與相應(yīng)的對照相比，可以明顯改善局部缺血后腿的循環(huán)。
該新的活性化合物可以通過已知方式用惰性、無毒的可藥用載體或溶劑轉(zhuǎn)化成常規(guī)的制劑，例如片劑、糖包衣的片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳液、混懸液和溶液。就此而言，在各種情況下的治療活性化合物的濃度為總混合物重量的約0.5-90％，即，足以達(dá)到指定的劑量范圍的量。
制劑通過將活性化合物用溶劑和/或載體增量來制備，當(dāng)所用的稀釋劑是水時(shí)，如需要，可以使用乳化劑和/或分散劑，還可以任選地使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
給藥以常規(guī)的方式進(jìn)行，優(yōu)選口服、經(jīng)皮、胃腸外、經(jīng)舌和靜脈內(nèi)給藥；特別優(yōu)選口服或靜脈內(nèi)給藥。
通常，在靜脈內(nèi)給藥時(shí)，已證明有利的是，可以向給藥者施用約0.0001至10mg/kg、優(yōu)選約0.003至lmg/kg體重的量以獲得有效的效果。在口服給藥時(shí)，可以采用0.1至20mg/kg、優(yōu)選0.3至3mg/kg體重的劑量。
盡管如此，在必要的時(shí)候，可能需要超出上述的用量，即這取決于體重或給藥途徑的類型、個(gè)體對藥物的反應(yīng)、藥物的配制方式以及給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，低于上述最低劑量的量就已經(jīng)足夠了，而在其它情況下，則需要超出所述的上限?？梢詫⒃搫┝糠殖啥鄠€(gè)單個(gè)劑量在一天內(nèi)的不同時(shí)間進(jìn)行給藥。原料在實(shí)施例中使用了如下關(guān)于溶劑的縮寫DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜PPA＝多磷酸TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃實(shí)施1A(1R，2R)-2-(4-甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸 外消旋的(1R*，2R*)-2-(4-甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸按照與US-A-5,395,840第16欄中所述類似的方法制備。將形成的外消旋物質(zhì)用如下方法拆分成對映體將外消旋的酸(415g；1.9mol)和三乙胺(96.2g；0.95mol；131.8ml)懸浮在THF(2.7升)和水(5.3升)的混合物中。于60℃下滴加S-(-)-苯乙胺(115.2g；0.95mol)，有沉淀生成。將混合物于60℃攪拌2小時(shí)然后用冰浴冷卻。抽濾出沉淀，主要得到(1S，2S)-對映體的苯乙胺鹽。將濾液用濃鹽酸酸化然后用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥然后濃縮。產(chǎn)率202.4g(28％)富含(1R，2R)-異構(gòu)體的對映體混合物。
將該混合物用R-(+)-苯乙胺按照以上描述處理，以沉淀出鹽形式的所需對映體。抽濾出無色結(jié)晶然后用乙腈/甲醇(6∶1)重結(jié)晶。這些結(jié)晶的X-射線分析證實(shí)了(1R，2R)-構(gòu)型。收率136.9g(46％)。經(jīng)處理(見上)后得到89g(1R，2R)-2-(4-甲基苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸。實(shí)施例2A(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 該中間體按照與制備外消旋體類似的方法(US-A-5,395,840第17欄)制備。為了進(jìn)行純化，將形成的混合物與乙醚一起攪拌。
合成的其余部分按照如下描述的一般方法A、B和C進(jìn)行，在最后的步驟中，按照如下描述除去鄰苯二甲酰亞氨基。
將8.4g(43.48mmo1)2-(2-羥基乙氧基甲基)-(吡啶并-[2，3-d]-1H-咪唑)和4.84g(47.82mmol)三乙胺溶于120mL DMF然后與7.21g(47.8mmol)TBDMS氯化物混合，混合物升溫至約40℃。于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后將混合物倒入水中，生成結(jié)晶狀的產(chǎn)物。抽濾出產(chǎn)物，用少量水洗滌然后高真空干燥。1H-NMR(DMSO-d6)0.02(6H，s)；0.83(9H，s)；3.52(2H，t)；3.75(2H，t)；4.73(2H，s)；(1H，dd)；7.90(1H，dd)；8.43(1H，dd)；12.9(1H，br s)。
為此，將叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)(14.68g，97.37mmol)每次少量地加入到2-(3-羥基丙基)-苯并咪唑(15.60g，88.52mmol)的DMF(265ml)和三乙胺(20.27ml，145.41mmol)的溶液中。將混合物室溫?cái)嚢柽^夜然后與水(800ml)混合并用乙醚萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后進(jìn)行硅膠色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝6∶1)，得到25g(97％)無色結(jié)晶。MS(DCI)291(M+H)+1H-NMR(CDCl3)0.12(6H，s)；0.92(9H，s)；2.08(2H，m)；3.10(2H，t)；3.80(2H，t)；7.20(2H，m)；7.52(2H，br. s)。
在參考文獻(xiàn)1.)(Hassan，N.A.，Bayer，E.，Jochims，J.C.，J.Chem.Soc.Perkin 1 1998，3747-3757)中描述的條件下，以85％的收率制得外消旋的(2-芐基氨基)-2-(4-氟苯基)乙腈[rac-(3)]。ii) (S)-芐基[氰基(4-氟苯基)甲基]銨(R)-扁桃酸鹽[(S，R)-(4)] 將實(shí)施例9A i)的外消旋產(chǎn)物溶于乙醇然后與(R)-扁桃酸混合，從而以動(dòng)力學(xué)外消旋體分離的方式分離出非對映體純的(S)-芐基[氰基(4-氟苯基)甲基]銨(R)-扁桃酸鹽(參見上述的參考文獻(xiàn)1.)，J.Chem.Soc.Perkin 1 1998，3747-3757)。在此分離出63％的非對映體純的產(chǎn)物。iii) (2S)-N-芐基-(4-氟苯基)乙腈[(S)-(3)] 從實(shí)施例9A ii)的產(chǎn)物，以87％的收率得到對映體純的(2S)-N-芐基-(4-氟苯基)乙腈(參見參考文獻(xiàn)1.)，J.Chem.Soc.Perkin 11998，3747-3757)。iv) (2S)-N-芐基-(4-氟苯基)甘氨酰胺 將實(shí)施例9A iii)的對映體純的(2S)-N-芐基-(4-氟苯基)乙腈用濃硫酸水解，以97％的收率得到(2S)-N-芐基-(4-氟苯基)甘氨酰胺(參見參考文獻(xiàn)1.)，J.Chem.Soc.Perkin 1 1998，3747-3757)。
對于將rac-(3)轉(zhuǎn)化成外消旋的N-芐基-(4-氟苯基)甘氨酰胺，在現(xiàn)有技術(shù)中記載了另一種使用H2O2/K2CO3的方法(參見參考文獻(xiàn)3.)，Alabaster，R.J.，Gibson，A.W.，Johnson，S.A.，Edwards，J.S.，Cottrell，I.F.，Tetrahedron Asymmetry 1997，8，447-450，其中引用的文獻(xiàn)Alabaster，R.J.；Cottrell，I.F.；Gibson，A.W.；Johnson，S.A.UK專利申請9511031.8)。v) (S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺鹽酸鹽 為了將實(shí)施例9A iv)的產(chǎn)物脫芐基(迄今從未記載過)，將該產(chǎn)物(1.5g，即5.8mmol(2S)-N-芐基-(4-氟苯基)甘氨酰胺)的乙醇(37.5ml)溶液與50％水-濕的5％鈀碳(1.5g)、甲酸銨(1.5g，23.8mol)和水(18.8ml)混合，然后將該混合物加熱至回流的溫度?；亓?小時(shí)后，將混合物過濾，將鈀碳用冷的乙醇(2×3ml)洗滌然后將溶液濃縮。將粗產(chǎn)物與少量乙酸乙酯一起攪拌，再抽濾然后濃縮至干。將蒸發(fā)殘余物與1N氯化氫的乙醚溶液混合然后蒸發(fā)至干。將無色的產(chǎn)物減壓干燥。分離出0.6g產(chǎn)物(S)-4-氟苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(理論值的50％)。MS和1H-NMR波譜數(shù)據(jù)與以上實(shí)施例9A c)中給出的數(shù)據(jù)一致。烷基化的一般方法[A]在代表性的批量下，將氫化鈉(6.3mmol)于0℃下加入到通式(III)的咪唑(6mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中。室溫下30分鐘然后在40℃下30分鐘后，于0℃下加入通式(II)的化合物(6.3mmol)，然后將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。加入水終止反應(yīng)，將混合物用乙醚萃取然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。經(jīng)色譜分離(硅膠，環(huán)己烷∶乙酸乙酯)得到產(chǎn)物，收率60-90％。
除了用氫化鈉在DMF中完成咪唑的反應(yīng)外，還可以用氫氧化鈉在THF中進(jìn)行反應(yīng)。酯水解的一般方法[B]在代表性批量下，將三氟乙酸(5mL)于室溫下加入到通式(IV)的酯(T＝tert-Bu；1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。2小時(shí)后，將混合物冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(約30mL，2M)調(diào)至pH＝2然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮后得到通式(V)的化合物。酰胺形成的一般方法[C]將酸(V)(4mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(4.2mmol)、1-羥基苯并三唑(4.4mmol)、EDC鹽酸鹽(4.8mmol)和三乙胺(12mmol)在二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中的懸浮液于室溫下攪拌24-48小時(shí)。加入水，將混合物用二氯甲烷萃取(有時(shí)用甲醇萃取)并將有機(jī)相用硫酸鈉(或硫酸鎂)干燥，然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，二氯甲烷∶甲醇)。由此得到所需產(chǎn)物，收率60-80％。
與方法C類似，還可以采用苯基氨基乙醇(glycinol)代替苯基甘氨酰胺。制備實(shí)施例標(biāo)題化合物按照一般方法[A]從2-氯苯并咪唑和實(shí)施例2A的化合物[Rf(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.85]制備。b)(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己烷-1-甲酸 將實(shí)施例5a的化合物(34.0g，56.0mmol)的N-甲基哌嗪(77.7mL，700mmol)溶液于100℃下加熱過夜，然后濃縮并進(jìn)行色譜分離(硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1，Rf(10∶1)＝0.32)。由此得到32.0g(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯，將其在室溫下與鹽酸(180mL，6M)反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物在pH＝7的條件下用二氯甲烷洗滌，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后進(jìn)行色譜分離(硅膠，二氯甲烷∶甲醇5∶1，Rf＝0.13)，得到19g(理論值的78％，2步)標(biāo)題化合物。MS(ESI)＝433(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)1.35-1.5(4H，m)；1.65-1.8(3H，m)；1.9-2.0(1H，m)；2.2(3H，s)；2.4-2.5(5H，m)；2.6-2.7(1H，m)；3.15(4H，ψt)；3.4(1H，很寬的s)；5.2(2H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.4(1H，d)。c)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 將實(shí)施例6b的化合物(19g，43.9mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽(8.61g，46.1mmol)、1-羥基苯并三唑(7.68g，48.3mmol)、EDC鹽酸鹽(9.68g，50.5mmol)和三乙胺(24.5mL，175.7mmol)的二氯甲烷(1000mL)懸浮液室溫?cái)嚢枰粋€(gè)周末。加入水后，將混合物用二氯甲烷/甲醇萃取，將萃取液用硫酸鎂干燥然后濃縮。將淺黃色的固體在二氯甲烷/甲醇(10∶1，220mL)中攪拌，然后過濾出純凈的標(biāo)題化合物并于40℃下減壓干燥(14.5g，59％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.30。MS(DCI，NH3)＝565(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.85(4H，m)；2.2(3H，s)；2.45(4H，ψt)；2.65(1H，br t)；2.8(1H，td)；3.15(4H，ψt)；5.15(1H，d)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(11H，m)；7.45(1H，d)；7.6(1H，brs)；8.0(1H，d)。實(shí)施例6(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-環(huán)己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽 將實(shí)施例5的化合物(100mg，0.177mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(2.5∶1；5mL)然后與1M HCl/乙醚(0.177mmol)混合，將混合物攪拌5分鐘然后減壓冷濃縮。得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(106mg)。M.p.200℃(分解)。
下表1中所列的實(shí)施例7至10按照與實(shí)施例5類似的方法用適宜取代的哌嗪類化合物制備。表1 *二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水下表2中所列的實(shí)施例11和12用實(shí)施例6A的化合物作為原料按照一般方法A、B和C制得。表2 *二氯甲烷∶甲醇標(biāo)題化合物用實(shí)施例7A的化合物作為原料制得，將實(shí)施例7A的化合物按照與實(shí)施例6A類似的方式用TBDMS氯化物硅烷基化然后按照一般方法A、B和C進(jìn)行反應(yīng)。Rf(二氯甲烷∶甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝541(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.6-2.7(1H，m)；2.75-2.85(1H，m)；3.5(4H，s)；4.65(1H，brs)；4.6(2H，s)；5.15(1H，d)；5.55(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(10H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.65(1H，m)；8.05(1H，d)。
下表3中所列的實(shí)施例14至16按照與實(shí)施例13類似的方式從適宜的原料制備。表3 實(shí)施例17(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺 a)(1R，2R)-2-(4-{[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 將實(shí)施例8A的2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-1H-苯并咪唑(22.01g，75.77mmol)分批加入到NaH(60％礦物油分散液，3.03g，75.77mmol)的DMF(480mL)懸浮液中。室溫下15分鐘后，將混合物加熱至40℃，然后繼續(xù)攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，每次少量地加入實(shí)施例2A的化合物(25.5g，72.17mmol)，然后將混合物攪拌過夜。加入50mL水，將混合物用乙醚萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后進(jìn)行硅膠色譜(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，得到38.86g(95.7％)無色固體。MS(ESI)563.3(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)0.00(3H，s)；0.01(3H，s)；0.85(9H，s)；0.99(9H，s)；1.3-2.0(10H，m)；2.3-2.6(2H，m)；2.87(2H，t)；3.69(2H，t)；5.41(2H，s)；6.95-7.18(6H，m)；7.38-7.59(2H，m)。b)(1R，2R)-2-(4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸叔丁酯 I.)將氟化四丁基銨(TBAF)的THF(1.1M，68.9mL，75.83mmol)溶液滴加到實(shí)施例17a化合物(38.80g，68.93mmol)的THF(750mL)溶液中，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用乙醚萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥然后進(jìn)行硅膠色譜(流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到29.0g(93.8％)無色固體。MS(ESI)449.5(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)0.99(9H，s)；1.25-1.55(4H，m)；1.6-1.8(3H，m)；1.8-2.0(3H，m)；2.3-2.65(2H，m)；2.86(2H，t)；3.49(2H，q)；4.60(1H，t)；5.42(2H，s)；6.99(2H，m)；7.08-7.18(4H，m)；7.33-7.44(1H，m)；7.5-7.6(1H，m)。II.)實(shí)施例17b)的化合物還可以按照與烷基化A的一般方法類似的方式，通過將2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑直接與實(shí)施例2A的化合物偶聯(lián)進(jìn)行制備。
為此，將60％氫化鈉的礦物油懸浮液(880mg，22mmol)首先加入DMF(10mL)中，然后加入溶于DMF(50mL)的2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑(3.52g，20mmol)，將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘然后于40℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，加入溶于DMF(50mL)的實(shí)施例2A的化合物(7.07g，20mmol)，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。為了進(jìn)行處理，將混合物與水和乙酸乙酯一起振搖，將水相用乙酸乙酯反萃取兩次，將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。用硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過與乙醚/石油醚(5∶1，70mL)一起攪拌進(jìn)行結(jié)晶。濾出結(jié)晶狀的化合物并用石油醚洗滌。減壓干燥得到6.62g(理論值的74％)無色固體，經(jīng)光譜鑒定，該化合物與實(shí)施例17b)I.)的化合物相同。c)(1R，2R)-2-(4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)-環(huán)己烷-1-甲酸 將三氟乙酸(212mL)加入到冰冷的實(shí)施例17b)化合物(26.5g，59.07mmol)的二氯甲烷(530mL)溶液中，將混合物緩慢升溫至室溫然后室溫?cái)嚢柽^夜。然后用1N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)至堿性并用乙醚洗滌。用2N鹽酸將水相調(diào)至pH3-4(白色渾濁)然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，將殘余物(白色泡沫，22.1g，95.3％)在油泵真空下干燥，然后不經(jīng)純化直接進(jìn)行反應(yīng)。MS(ESI)393.1(M+H)+1H-NMR(MeOH-d4)1.35-1.62(4H，m)；1.75-1.90(3H，m)；1.95-2.08(3H，m)；2.52-2.60(1H，m)；2.71-2.79(1H，m)；3.25(2H，t)；3.65(2H，t)；5.67(2H，s)；7.15(2H，d)；7.24(2H，d)；7.46-7.55(2H，m)；7.67(1H，d)；7.75(1H，d)。d)(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺 將1-羥基苯并三唑(6.95g，51.4mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC×HCl(11.68g，60.95mmol)加入到實(shí)施例17c)化合物(20.8g，53mmol)的DMF(600mL)溶液中然后將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。
然后加入N-甲基嗎啉(29.14mL，265mmol)、(S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺鹽酸鹽(參見實(shí)施例9A c)和v))(10.85g，53mmol)和一刮鏟尖二甲氨基吡啶(DMAP)，將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(1.8升)后，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后在用冰冷卻下攪拌1小時(shí)。然后濾出標(biāo)題化合物(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(3-羥基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺并用水、正己烷和乙醚洗滌。
干燥(3天，100毫巴，45℃)后得到25.5g(85.7％)無色固體。MS(ESI)543(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.15-1.55(4H，m)；1.55-2.0(6H，m)；2.55-2.92(4H，m)；3.48(2H，q)；4.59(1H，t)；5.15(1H，d)；5.41(2H，s)；6.85-6.98(6H，m)；7.05-7.17(5H，m)；7.35-7.42(1H，m)；7.53-7.66(2H，m)；8.10(1H，d)。
還可以用游離胺代替例如實(shí)施例9A c)或v)的(S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺鹽酸鹽來合成所述的酰胺，結(jié)果相同。實(shí)施例18(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺 用實(shí)施例2A、6A和9A c)或v)的化合物作為原料，按照與實(shí)施例17中描述的方法類似的方式制得標(biāo)題化合物。不采用分兩步脫除保護(hù)基的方法，而是通過用濃鹽酸處理在一步中除去與實(shí)施例17a)類似的中間體的叔丁基二甲基甲硅烷基醚和叔丁酯。Rf(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)0.38MS(ESI)515(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.50(4H，m)；1.61-1.78(3H，m)；1.78-1.86(1H，br.d)；2.65(1H，br.t)；2.80(1H，br.t)；4.71(2H，br.d)；5.15(1H，d)；5.48(1H，d；AB-系統(tǒng))；5.53(1H，d)；5.72(1H，t)；6.87-6.94(4H，m)；7.03-7.09(2H，m)；7.09-7.19(5H，m)；7.37(1H，m)；7.58-7.65(2H；m)；8.09(1H，d)。實(shí)施例19(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-苯基甘氨酰胺 用通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備的2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑作為原料，按照與實(shí)施例17中描述的方法類似的方式，用(S)-苯基甘氨酰胺鹽酸鹽代替實(shí)施例9A c)或v)制得標(biāo)題化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)0.27MS(ESI)511(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.15-1.52(4H，m)；1.59-1.91(4H，m)；2.67(1H，br.t)；2.83(1H，br.t)；2.98(2H，t)；3.86(2H；br.q)；4.89(1H，br.t)；5.17(1H，d)；5.44(2H，br.s)；6.83-7.22(12H，m)；7.38-7.48(1H，m)；7.54-7.67(2H，m)；8.10(1H，d)。實(shí)施例20(S)-N-{[(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-環(huán)己-1-基]羰基}-(4-氟苯基)甘氨酰胺 標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例19類似的方式，用實(shí)施例9A c)或v)的(S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺鹽酸鹽制備。Rf(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)0.26MS(ESI)529(M+H)+1H-NMR(DMSO-d6)1.19-1.51(4H，m)；1.61-1.78(3H，m)；1.78-1.87(1H，br.d)；2.65(1H，br.t)；2.80(1H，br.t)；2.97(2H，t)；3.85(2H，q)；4.85(1H，t)；5.15(1H，d)；5.44(2H，br.s)；6.85-6.99(6H，m)；7.08-7.19(5H，m)；7.40(1H，假的-d)；7.57(1H，假的-d)；7.61(1H，br.s)；8.10(1H，d)。
將N-甲基嗎啉(0.13mL，1.2mmol)加入到實(shí)施例17c)的物質(zhì)(118mg，0.3mmol)、1-羥基苯并三唑(40.5mg，0.3mmol)、EDC鹽酸鹽(69mg，0.36mmol)和4-(N，N-二乙基氨基)-吡啶(DMAP，1mg)的DMF(3mL)溶液中，然后將形成的混合物轉(zhuǎn)移到含有(S)-(3-吡啶基)甘氨酰胺鹽酸鹽(可按照與實(shí)施例9A c)或v)的物質(zhì)類似的方式制備)(101mg，0.45mg)的反應(yīng)瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)3天，然后直接通過制備型高壓色譜用水/乙腈(梯度10∶90至90∶10)在反相硅膠(Grom-Sil 120 ODS-4 HE 5μm)上純化。將得到的溶液減壓蒸除乙腈，在干冰浴中冷凍然后冷凍干燥過夜。由此得到143mg(理論值的91％)無色凍干物。Rf(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)0.11MS(ESI)526(M+H)1H-NMR(DMSO-d6)1.15-1.55(4H，m)；1.57-1.91(4H，m)；1.97(2H，q)；2.65(1H，br.t)；2.81(1H，br.t)；3.27(2H，t)；3.52(2H，t)；5.29(1H，d)；5.69(2H，s)；7.07-7.20(4H，m)；7.20-7.29(1H，m)；7.32(1H，br.s)；7.38-7.45(1H，m)；7.46-7.60(2H，m)；7.72-7.87(3H；m)；8.09(1H，br.s)；8.36(1H，d)；8.44(1H，m)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑挘鼈兊那八?其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基團(tuán)或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地各自表示一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基，R1表示CH2-OH基團(tuán)，或者表示式CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且分別表示氫或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或被基團(tuán)NR6間斷的(C1-C8)-烷基，表示通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)，或者表示含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)，其中，(C3-C8)-環(huán)烷基、任選地被氧或硫原子間斷的(C1-C8)-烷基、通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)被1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代；被式NR6基團(tuán)間斷的(C1-C8)-烷基和含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的4至8元飽和雜環(huán)任選地1至3個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C6)-烷基、羥基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成4至8元飽和雜環(huán)，其還可以任選地另外含有一個(gè)氧或硫原子或式NR10的基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基、萘基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單取代或多取代鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧羰基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前藥其中A、D、E和G均表示CH基團(tuán)，或者基團(tuán)A、D、E和G之一表示氮原子，其它的均表示CH基團(tuán)，L1和L2相同或不同，并且彼此獨(dú)立地各自表示一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、氟、氯、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基，R1表示-CH2-OH基團(tuán)，或者表示式-CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5相同或不同，并且分別表示氫或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-環(huán)烷基，表示任選地被氧或硫原子或基團(tuán)NR6間斷的(C1-C6)-烷基，表示通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有其他氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)，或者表示含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)，其中(C3-C7)-環(huán)烷基、任選地被氧或硫原子間斷的(C1-C6)-烷基、通過氮原子與咪唑環(huán)相連并且還任選地含有一個(gè)其他氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)被1個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代；被基團(tuán)NR6間斷的(C1-C6)-烷基和含有式NR7的基團(tuán)并且任選地另外含有一個(gè)氮、氧或硫原子的5至7元飽和雜環(huán)任選地被1個(gè)羥基和/或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R6和R7相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成5至7元飽和雜環(huán)，其還可以任選地另外含有一個(gè)氧或硫原子或式NR10的基團(tuán)，其中R10表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基環(huán)，其中所述的環(huán)任選地被選自下列的基團(tuán)單取代或多取代氟、氯、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前藥其中A、B和E均表示CH基團(tuán)，G表示氮原子或表示CH基團(tuán)，L1和L2均表示氫，R1表示式-CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5均表示氫，R2表示任選地被氧原子間斷的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中，任選地被氧原子間斷的(C1-C4)-烷基被羥基或被式-NR8R9的基團(tuán)取代，其中R7表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，R8和R9相同或不同，并且分別表示氫、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，或者R8和R9與氮原子合在一起形成嗎啉基團(tuán)，并且R3表示苯基或吡啶基，它們可以任選地被氟單取代或多取代。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中基團(tuán)R1表示式CO-NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5如上所定義，和其它基團(tuán)如權(quán)利要求1至3中所定義。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，其具有下列式(Ia)的立體化學(xué) 其中的取代基R1、R2、R3、L1和L2以及基團(tuán)A、D、E和G各自如權(quán)利要求1至4中所定義。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物、其非對映體以及它們各自的鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑挘鼈兊那八?，其特征在于，其具有下列?Ib)的立體化學(xué) 其中R1表示基團(tuán)-C(O)-NH2，R2表示在末端碳原子上被羥基取代的(C1-C4)-烷基，R3表示在對位任選地被氟取代的苯環(huán)，或者表示吡啶基。
7.具有如下結(jié)構(gòu)式的通式(I)化合物、其鹽、水合物以及，如果適當(dāng)?shù)脑?，它們的前?br> 8.制備權(quán)利要求1至7所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]首先將通式(II)的化合物 其中L2如上所定義，T 表示(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基或叔丁基，和V 表示適宜的離去基，例如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，優(yōu)選溴，通過與通式(III)的化合物 其中A、D、E、G和L1分別如上所定義，和R11具有以上R2所給出的含義，其中的氨基和羥基功能基任選地被適宜的氨基-或羥基-保護(hù)基封閉，在惰性溶劑中，并且根據(jù)R11的定義，任選地在堿的存在下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成通式(IV)的化合物 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，將其在隨后的步驟中，用酸或堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(V)的羧酸 其中R11、A、D、E、G、L1和L2分別如上所定義，如需要，可將通式(V)的化合物活化，特別是通過轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸衍生物，例如碳酰鹵、酸酐或羧酸酯進(jìn)行活化，然后，將其通過已知方法與通式(VI)的化合物或其鹽在惰性溶劑中反應(yīng)， 其中R1和R3分別如上所定義，并且，如果R11帶有一個(gè)上述的保護(hù)基，可在水解成酸(IV)→(V)時(shí)或在與通式(VI)的化合物反應(yīng)之后，任選地將其用常規(guī)方法除去，或者[B]如果R2表示通過氮原子直接與咪唑環(huán)相連的飽和雜環(huán)，將上述通式(II)的化合物首先用通式(IIIa)的化合物 其中A、D、E、G和L1分別如上所定義，和Y表示鹵素或甲磺酸酯，優(yōu)選氯、溴或甲磺酸酯，在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(VII)化合物 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T分別如上所定義，在隨后的步驟中，將其與通式(VIII)的化合物反應(yīng)HNR12R13(VIII)，其中R12和R13與氮原子合在一起形成R2所定義的雜環(huán)，生成通式(IX)的化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T分別如上所定義，在隨后的步驟中，將其按照[A]中的描述通過水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(X)的羧酸 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13分別如上所定義，最后，將這些化合物與通式(VI)的化合物按照從羧酸和胺制備酰胺的已知方法反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物，其中，如需要，可將按照方法變體[A]或[B]制得的通式(I)化合物通過與例如酸反應(yīng)隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。
9.通式(IV)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和T分別如上所定義。
10.通式(V)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽 其中A、D、E、G、L1、L2和R11分別如上所定義。
11.通式(VII)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽 其中A、D、E、G、L1、L2、Y和T分別如上所定義。
12.通式(IX)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T分別如上所定義。
13.通式(X)的化合物、其對映體和非對映體以及它們各自的鹽 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和R12分別如上所定義。
14.(S)-(4-氟苯基)甘氨酰胺 及其鹽。
15.(S)-(3-吡啶基)甘氨酰胺 及其鹽。
16.藥物，其包含權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物和與其摻和的至少一種可藥用的、基本無毒的載體或賦形劑。
17.用作治療人和動(dòng)物的藥物的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物。
18.用于預(yù)防和/或治療人和動(dòng)物的疾病的權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物。
19.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療人和動(dòng)物的疾病的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)的局部缺血性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的苯基環(huán)己烷羧酰胺類化合物、所述酰胺的制備方法及其在藥物、特別是用于治療心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/12GK1353693SQ00808217
公開日2002年6月12日 申請日期2000年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月29日
發(fā)明者E·比肖夫, S·倫斯基, S·N·米勒, H·保爾森, J·凱爾德尼希, T·克拉恩, J·舒馬赫, J·耶尼興, W·蒂萊曼, H·施泰恩哈根 申請人:拜爾公司