專利名稱：制備具有各種雜環(huán)系統(tǒng)的5－脂肪氧化酶抑制劑的方法
參考同時待審的申請，序號為09／207，342，1998年12月8日申請(代理人檔案號是PC8708C)；該申請是現(xiàn)為美國專利號5，883，106的1998年2月6日遞交的申請，序號為09／020，014(代理人檔案號是PC8708B)的分案；上述申請是現(xiàn)已放棄的1995年5月29日遞交的申請，序號為08／809，901(代理人檔案號是PC8708A)的繼續(xù)申請；要求現(xiàn)已放棄的1994年10月18日遞交的申請，序號為PCT／JP94／01747(代理人檔案號是PC8708)的優(yōu)先權(quán)；并且是現(xiàn)已作廢的1995年5月29日遞交的申請，序號為PCT／IB95／00408(代理人檔案號是PC8708A)的§371，作為WO96／11911于1996年4月25日公開，該申請公開用于治療炎癥和變態(tài)反應(yīng)的5-脂肪氧化酶抑制劑。其中介紹了制備該5-脂肪氧化酶抑制劑的幾種方法，但沒有公開任何教授普通技術(shù)人員的本發(fā)明的改進(jìn)方法。
還參考同時待審的申請，序號為60／113，221，1998年12月22日遞交(代理人檔案號是PC10097)；該申請公開制備4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基]-苯基}-四氫-吡喃-4-甲酸酰胺甲磺酸鹽的新方法。但是該公開的方法與本發(fā)明的方法不同。
還參考與本申請同日遞交的同時待審的申請，代理人檔案號是PC10530和PC10683，這些申請也涉及制備具有各種雜環(huán)系統(tǒng)的5-脂肪氧化酶抑制劑的方法，并與本申請的方法具有某些相同之處。
在WO 96／11911中，公開了一類作為5-脂肪氧化酶活性抑制劑的新活性化合物，其特性通過下列結(jié)構(gòu)式(1．1．0)說明 其中-Ar1是雜環(huán)部分，其選自咪唑基；吡咯基；吡唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；吲哚基；吲唑基和苯并咪唑基；可通過環(huán)上氮原子與X1結(jié)合；并可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基；(C1-C4)鹵代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-X1是直接鍵或(C1-C4)亞烷基；-Ar2是亞苯基，可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基和(C1-C4)鹵代烷氧基的取代基取代；-X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直接鍵或(C1-C4)亞烷基，X是氧代；硫代；亞磺?；蚧酋；?；-Ar3選自亞苯基；吡啶亞基；噻吩亞基；呋喃亞基；噁唑亞基和噻唑亞基；其可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基；(C1-C4)鹵代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-R1和-R2各自是(C1-C4)烷基；或者它們一起形成式-D1-Z-D2基團(tuán)，與其相連的碳原子一起定義具有3-8個原子的環(huán)，其中D1和D2是(C1-C4)亞烷基，Z是直接鍵或氧代；硫代；亞磺?；换酋；騺喴蚁┗籇1和D2可被(C1-C3)烷基取代；以及-Y 是CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3或CSNR3R4；其中-R3和R4各自是H或(C1-C4)烷基。
對于以上所述的化合物，優(yōu)選的(C1-C4)鹵代烷基是三氟甲基；優(yōu)選的(C1-C4)鹵代烷氧基是三氟甲氧基。優(yōu)選的一組以上所述化合物是那些其中Ar2是1，4-亞苯基和Ar3是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基的化合物。在該組優(yōu)選化合物中，更優(yōu)選的化合物是那些其中Ar1是2-烷基咪唑基；X1是直接鍵；Y是CONH2；以及那些Ar1是吡咯基；X1是CH2以及Y是CONH2的化合物。
以上所述抑制作用化合物類別的特別優(yōu)選實(shí)施方案是下列式(1．0．0)化合物 能抑制脂肪氧化酶活性的化合物可用于治療或緩解哺乳動物包括人的炎癥、變態(tài)反應(yīng)和心血管疾病。脂肪氧化酶的活性以花生四烯酸級聯(lián)的部分出現(xiàn)?；ㄉ南┧崾嵌喾N生物活性內(nèi)源性代謝物的生物前體。花生四烯酸首先通過磷脂酶A2的作用從膜磷脂中釋放出來。然后將花生四烯酸(ⅰ)通過環(huán)加氧酶代謝得到包括前列環(huán)素的前列腺素以及血栓烷；或者(ⅱ)通過脂肪氧化酶代謝得到過氧羥基脂肪酸，其可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為白三烯。
另外，白三烯具有非常強(qiáng)的作用并能誘發(fā)多種生物效應(yīng)，如肽白三烯、LTC4、LTD4和LTE4是重要的支氣管收縮劑和血管收縮劑，并能通過增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性引起血漿外滲。LTB4是有效的趨化性劑，其可在炎癥部位強(qiáng)化白細(xì)胞的滲入和脫粒。白三烯還與許多人體疾病狀態(tài)有關(guān)，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、遺傳過敏性皮炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和腸炎包括Crohn氏病。能有效抑制脂肪氧化酶并因此抑制白三烯產(chǎn)生的藥物將在治療急性和慢性炎癥上具有顯著的治療價值。見Masamune和Melvin，Annual Reports in Medicinal Chemistry 24，71-80(1989)。在EP 0462830；EP 0505122和EP 0540165中公開了具體的脂肪氧化酶抑制劑。
在此給出以上所提的公開申請WO 96／39408中所述的幾種制備該脂肪氧化酶抑制劑的方法。這類制備方法中的一實(shí)例是使式(1．2．0)化合物與式(1．2．1)化合物偶合，其可通過以下給出的反應(yīng)式代表 其中X1是硫代，Q是在硫脲和適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，如?三苯膦)-鈀存在下可以置換的基團(tuán)。參考Chem．Lett．，1379-1380(1986)。適當(dāng)?shù)目芍脫Q的Q基團(tuán)包括鹵代或磺酰氧基。
本發(fā)明涉及用于合成制備式(1．0．0)型化合物的方法，某些該類型化合物是已知的化合物，某些是新化合物，某些不在公開的范疇內(nèi)，原因是用迄今本領(lǐng)域所知的制備方法不能得到這些化合物。但是，所有這些化合物都可作為5-脂肪氧化酶抑制劑而具有生物活性。
如上所述，在本領(lǐng)域已知式(1．0．0)型化合物可以首先通過使用催化的鈀將芳族鹵化物用硫醇鹽負(fù)離子或硫醇本身進(jìn)行親核取代來制備。如在Williamson反應(yīng)中，該反應(yīng)是制備不對稱和對稱醚的最通用的方法，可通過相轉(zhuǎn)移催化劑提高收率。有關(guān)在制備含硫化合物中使用相轉(zhuǎn)移催化劑的詳盡處理方法見，如Weber；Gokel PhaseTransfer Catalysis in Organic Synthesis，Springer；New York，221-233(1977)。有關(guān)本發(fā)明合成初始步驟的詳盡內(nèi)容可見Migita等，Bull．Chem．Soc．Japan 53，1385-1389(1980)。該初始步驟可用下列反應(yīng)方案表示其中X是I或Br；R是苯基或(C1-C4)烷基。
專業(yè)文獻(xiàn)含有大量有關(guān)鈀催化合成的內(nèi)容。見，如Brocato等，Tetrahedron Lett．33，7433(1992)，它說明了以鈀-、特別是Pd(PPh3)4-催化的、同時需要鈀(0)和鈀(Ⅱ)催化劑的雙官能芳族化合物與末端炔和一氧化碳反應(yīng)為基礎(chǔ)的環(huán)形成反應(yīng)。
Arcadi等，Tetrahedron Lett．34，2813(1993)公開在四(三苯膦)鈀(0)和K2CO3存在下，用芳族鹵化物和2-炔丙基-1，3-二羰基化合物合成2，3，5-三取代呋喃的方法。作者發(fā)現(xiàn)堿的性質(zhì)強(qiáng)烈影響該反應(yīng)的過程。
McClure和Danishefsky，J．Am．Chem．Soc．115，6094-6100(1993)公開在含有三乙胺的乙腈中，用催化的四(三苯膦)鈀(0)合成收率為90％的1，5-環(huán)氧苯并吖辛因同類物的方法。
Nuss等，J．Am．Chem．Soc．115，6991-6992(1993)公開使用在THF中的催化的四(三苯膦)鈀(0)和炔基錫烷反應(yīng)物合成新制癌菌素發(fā)色團(tuán)類似物的方法。
Paquette和Astles，J．Org．Chem．58，165-169(1993)公開在回流的苯或二甲氧基乙烷中，通過催化的鈀(0)介導(dǎo)與乙烯基錫烷進(jìn)行偶合合成帶有延長側(cè)鏈的furanocembranolides的方法。該作者指出該反應(yīng)與溶劑有關(guān)，溶劑改為氯仿尤其有益。
專業(yè)文獻(xiàn)還包括大量有關(guān)使用除鈀以外的其它過渡金屬催化反應(yīng)。見，如Takagi，Chemistry Lett．2221-2224(1987)，它公開使用鎳(0)和鈀(0)復(fù)合物作為催化劑用于從芳族鹵化物和芳族硫醇來合成二芳基硫化物的方法。
但是，以上所述的所有參考文獻(xiàn)都沒有公開或指出本發(fā)明的特定制備方法，本發(fā)明方法簡便、有效，同時能給出以前所達(dá)不到的可接受的收率。
本發(fā)明涉及制備方法，其中許多該方法的終產(chǎn)物是被證實(shí)用作5-脂肪氧化酶抑制劑的已知化合物。本發(fā)明還涉及大量該方法的其它主要終產(chǎn)物，由于本發(fā)明的該方法提出以前不能合成這些終產(chǎn)物，所以這些化合物是未知的化合物。這些新的終產(chǎn)物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，見本發(fā)明以下詳述。所有本發(fā)明的制備方法在以下概述中說明。
本發(fā)明制備方法中所用的主要中間體是式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 因此，本發(fā)明還涉及制備式(2．0．0)化合物的方法，該方法通過下列合成方案(10．0．0)說明。
合成方案(10．0．0) 包括-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 --(3)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優(yōu)選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(4)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是堿金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優(yōu)選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；及其以上的混合物；和
--(5)在含有鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下，其優(yōu)選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后-(b)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選12-36小時期間，更優(yōu)選18-24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物，其任選用常用的分離技術(shù)分離。
以上所述的制備方法，其中在硫代加成步驟中形成該吡喃基團(tuán)的4-甲酰胺部分，是進(jìn)行該部分本發(fā)明方法的優(yōu)選方法。另一有用的實(shí)施方案包括在進(jìn)行硫代加成步驟以前形成該吡喃基團(tuán)的4-甲酰胺部分。此部分本發(fā)明方法的所述另一實(shí)施方案包括制備式(2．0．0)化合物，其可通過下列合成方案(10．1．0)說明
合成方案(10．1．0) 包括-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)在由按以上定義的醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液，優(yōu)選按以上定義的仲醇；更優(yōu)選異丙醇；任選該仲醇的水混合液；--(3)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中M和R5定義同上；其中該強(qiáng)堿優(yōu)選是氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；然后-(b)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選3-8小時期間，更優(yōu)選5-6小時；由此生成式(3．1．0)化合物 其中X是溴代或碘代；然后-(c)形成由式(3．1．0)化合物和式(4．0．0)4-氟代苯硫酚組成的反應(yīng)混合物 --(1)在由按以上定義的醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液，優(yōu)選按以上定義的仲醇；更優(yōu)選異丙醇；任選該仲醇的水混合液；--(2)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中M和R5定義同上；其中該強(qiáng)堿優(yōu)選是氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；和--(3)在含有鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下，其優(yōu)選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后-(d)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選5-15小時期間，更優(yōu)選8-10小時；由此生成該式(2．0．0)化合物。
本發(fā)明另外還涉及制備式(1．3．0)化合物的方法 其可通過下列合成方案(10．2．0)說明合成方案(10．2．0) 其中-下式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)基，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中--“*”是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點(diǎn)的符號；--R7和R8獨(dú)立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基；(C1-C4)鹵代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；該方法包括-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中，優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)中；--(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物，優(yōu)選回流下；生成式(1．3．0)化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(1．3．0)化合物的以上所述的方法，該式(1．3．0)化合物選自四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
迄今，以上所提的終產(chǎn)物一直是未知的化合物，因?yàn)楸景l(fā)明的該方法提出以前不能合成這些終產(chǎn)物。這些新的終產(chǎn)物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，并選自四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
本發(fā)明還涉及制備式(1．0．0)化合物的方法 該方法包括
-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中，優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)；--(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選在115-145℃，更優(yōu)選在125-130℃，優(yōu)選進(jìn)行12-30小時，更優(yōu)選17-24小時；從而生成式(1．3．0)化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(1．0．1)的基本純品甲磺酸鹽的方法 該方法可通過下列合成方案(10．3．0)說明合成方案(10．3．0) 該方法包括-(a)制備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應(yīng)混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-腈 ---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的溶劑中，優(yōu)選異丙醇，任選作為其水的混合液；---(ⅳ)在強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；和---(ⅴ)在包括獨(dú)立選自鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下，其中該鈀金屬絡(luò)合物優(yōu)選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后--(2)在80-84℃回流下，將該反應(yīng)混合物加熱18-30小時，優(yōu)選24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)和式(1．3．10)化合物組成的反應(yīng)混合物 --(1)在非質(zhì)子的溶劑中，優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)；--(2)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(3)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己基并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(c)在氮?dú)庀拢訜峄亓髟摲磻?yīng)混合物；從而生成式(1．0．0)化合物 然后-(d)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，優(yōu)選通過活性炭過濾，然后再向該濾液中加入甲磺酸，MeSO3H；接著進(jìn)一步濃縮，并向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產(chǎn)物 或者，然后-(e)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，然后再向其中加入甲磺酸，MeSO3H；接著優(yōu)選通過活性炭過濾該混合液，然后再進(jìn)一步濃縮，并向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產(chǎn)物 本發(fā)明涉及制備被證實(shí)用作5-脂肪氧化酶抑制劑的已知化合物，尤其是式(1．0．0)化合物的改進(jìn)的方法 另外，本發(fā)明還涉及制備許多其它化合物，迄今，這些化合物一直是未知的化合物，因?yàn)樵诒景l(fā)明的改進(jìn)的方法提出以前不可能合成。這些新的化合物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，其中包括下式(1．1．1)、(1．1．2)、(1．1．3)和(1．1．4)的化合物四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 為制備以上所提的式(1．1．1)-(1．1．4)化合物和該類型類似的化合物，用本發(fā)明的下列方法制備式(1．3．0)化合物較有利 其中-下式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)基團(tuán)，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中--“*”是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點(diǎn)的符號；--R7和R8獨(dú)立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基；(C1-C4)鹵代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代。
以上所提的本發(fā)明制備方法的實(shí)施方案可通過下列合成方案(10．2．0)說明
合成方案(10．2．0) **+其中該式(1．4．0)反應(yīng)物 是如上定義的含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9)。
因此，合成方案(10．2．0)中說明的以上所提的本發(fā)明方法可通過以下過程進(jìn)行-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中，優(yōu)選主要選自己烷；1，4-二氧六環(huán)；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；環(huán)丁砜和二甲亞砜(DMSO)；更優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)；--(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物，優(yōu)選回流下；從而生成該式(1．3．0)化合物。
如制備本發(fā)明所涉及類型的有機(jī)化合物的領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所認(rèn)知在堿存在下芳基氟化物被缺電子的氮雜環(huán)取代是形成碳-氮鍵的相對未知的方法，并且是迄今尚未被提出用于制備所討論的該類型化合物的方法。為在堿存在下達(dá)到可接受的氮親核體的取代水平，一般需要強(qiáng)吸電子基團(tuán)，例如位于氟原子的對或鄰位的硝基。這些取代反應(yīng)一般僅能得到較低的收率，通常需要升高溫度并延長反應(yīng)時間，所得到的產(chǎn)物需要進(jìn)一步純化。如見，Morgan等，J．Med．Chem_33，1091-1097(1990)，它公開用堿如K2CO3、NaOH或NaH，在DMSO中使4-氟苯甲酸的甲酯或乙酯與適當(dāng)?shù)倪溥蚍磻?yīng)的制備方法。得到收率僅為33％的未重結(jié)晶產(chǎn)物，4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯。對比之下，本發(fā)明的制備方法得到高的收率，其結(jié)果完全出乎預(yù)料，原因是本發(fā)明方法中的芳基氟化物反應(yīng)物沒有與該芳環(huán)相連的吸電子取代基。
雖然任何非質(zhì)子的溶劑都適合并且以上所提的溶劑都是優(yōu)選的，但是用于本發(fā)明以上所述的方法中最優(yōu)選的溶劑為二甲亞砜(DMSO)。在該方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在DMSO為溶劑的反應(yīng)混合液中使用固體氫氧化鈉，NaOH。本發(fā)明制備方法的該步驟中所使用的固體形式的強(qiáng)堿選自氫氧化鈉，NaOH和氫氧化鉀，KOH。此處所用的術(shù)語“固體”是指出現(xiàn)在該反應(yīng)混合物中該強(qiáng)堿存在的物相。相對于單元形式，該固體優(yōu)選用于可細(xì)分的形式，因此，在所涉及的反應(yīng)步驟中可提供更大的表面積以供其它反應(yīng)物能與該強(qiáng)堿充分接觸。所以，可以使用粉末或片狀的固體形式的強(qiáng)堿。另一方面，該固體形式的強(qiáng)堿不必再細(xì)分。優(yōu)選用于本發(fā)明方法中的固體形式的強(qiáng)堿可從市售中獲得。
在本發(fā)明方法的該芳基氟化物取代的步驟中，任選但優(yōu)選使用催化量的碳酸銫，Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑(“PTC”)。所用的量可在0．5％-10％mol(即mol百分?jǐn)?shù))之間變化，但優(yōu)選在1％-5％mol之間。適用于本發(fā)明方法中的催化劑的量還可以用0．005-0．5當(dāng)量的范圍表示，優(yōu)選0．01-0．1當(dāng)量，更優(yōu)選約0．05當(dāng)量，其隨反應(yīng)中其它反應(yīng)物變化。
碳酸銫，Cs2CO3是用作環(huán)氧乙烷聚合和其它催化劑輔助的反應(yīng)中的催化劑物質(zhì)，如此處所述，它一直是可替代相轉(zhuǎn)移催化劑的有用的催化劑。
該步驟中同相的反應(yīng)物濃度可以少于達(dá)到一般反應(yīng)率的最適濃度，因此使用相轉(zhuǎn)移催化劑一般有益于降低反應(yīng)溫度和減少反應(yīng)時間。例如，當(dāng)使用相轉(zhuǎn)移催化劑時，可在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時間為28小時。對比之下，當(dāng)反應(yīng)溫度是130℃并使用相轉(zhuǎn)移催化劑時，該反應(yīng)時間降低為2-4小時，當(dāng)無相轉(zhuǎn)移催化劑存在時，需要3-4小時。此外，本發(fā)明還計(jì)劃單獨(dú)使用固體NaOH或KOH，即不使用相轉(zhuǎn)移催化劑。
根據(jù)相轉(zhuǎn)移催化劑的作用方式，可將其分為兩種主要類型。第一種類型包括季銨鹽或鏻鹽，而第二種類型包括冠醚和其它的穴狀配體。季銨鹽可以包括，除更典型的脂族構(gòu)型以外，還有該季氮原子是部分雜環(huán)系統(tǒng)的化合物，如吡啶鎓鹽或喹寧鎓鹽。第一種類型的相轉(zhuǎn)移催化劑，即季銨鹽或鏻鹽，是本發(fā)明制備方法中優(yōu)選使用的相轉(zhuǎn)移催化劑。在這類當(dāng)中，更優(yōu)選季銨鹽，其中最優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑選自溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；碘化四-正丁基銨(TBAI)和氯化四乙基銨水合物。
眾所周知，盡管用以上所述的優(yōu)選物作為本發(fā)明制備方法中所選的特定相轉(zhuǎn)移催化劑，但是還有大量的本領(lǐng)域已知的并適用于本發(fā)明的相轉(zhuǎn)移催化劑。專業(yè)人員非常熟悉這些相轉(zhuǎn)移催化劑，并可證實(shí)本發(fā)明制備方法的適當(dāng)?shù)牟襟E中它們的作用。例如，在本領(lǐng)域所知的相轉(zhuǎn)移催化劑中，適用于本發(fā)明制備方法的如下十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)。
相轉(zhuǎn)移催化系統(tǒng)的主要機(jī)理是與催化劑提供的親脂性陽離子持續(xù)形成所要求陰離子的親脂性離子對。因此該陰離子能夠進(jìn)入在其中發(fā)生所要求反應(yīng)的非極性有機(jī)介質(zhì)中。一般可在該體系中用作催化劑的親脂性陽離子源是四烷基銨鹽和其它的鎓鹽、冠醚、穴狀配體、聚(乙二醇)醚等。相轉(zhuǎn)移催化的基本性質(zhì)是可在非極性介質(zhì)中形成親脂性離子對。采用高親脂性陽離子，即使小的無機(jī)陰離子也可形成該離子對。相轉(zhuǎn)移催化劑僅在多相系統(tǒng)，多數(shù)是兩相系統(tǒng)中有效。在該體系中，有機(jī)相包含有機(jī)反應(yīng)物和催化劑，如親脂性的氯化四烷基銨，而水相或者在一般無機(jī)相中包含所要求的陰離子或堿的鹽，該堿可從位于有機(jī)相的對應(yīng)的前體中產(chǎn)生有機(jī)陰離子。
在這些體系中，催化作用包括將無機(jī)相中的陰離子或者表面產(chǎn)生的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，從而進(jìn)入所要求的反應(yīng)中，而釋放出的催化劑可將另一陰離子帶入有機(jī)相中。通過繼續(xù)重復(fù)此作用，1mol催化劑可促進(jìn)≥100mol反應(yīng)物轉(zhuǎn)化。依據(jù)聚集狀態(tài)、陰離子種類和一些其它因素，可以區(qū)分許多以上所述的相轉(zhuǎn)移催化方法的改進(jìn)方法。盡管如此，技術(shù)熟練的專業(yè)人員能很容易采用適合進(jìn)行本發(fā)明制備方法的相轉(zhuǎn)移催化作用的基本必要條件。
現(xiàn)在繼續(xù)說明本發(fā)明的制備方法，在形成以上所述的反應(yīng)混合物后，在氮?dú)庀录訜峄亓?。在多?shù)為室溫的條件下，反應(yīng)混合物的回流溫度從120-140℃，通常從125-135℃，更通常為130℃。
在低于上述的溫度下，必須將該反應(yīng)混合物加熱適當(dāng)?shù)臅r間，一般12-30小時，優(yōu)選16-24小時，最優(yōu)選18-20小時。但是，在高于上述的溫度下，反應(yīng)過程更快，必須將該反應(yīng)混合物加熱時間縮短，為1／2-4小時，通常3／4-3小時，最一般為1-2小時。
該反應(yīng)完成的適當(dāng)溫度和時間的選擇在技術(shù)熟練專業(yè)人員的有機(jī)合成方法的知識之內(nèi)。可用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通曉的常用方法完成以上所述方法中的產(chǎn)物分離，例如通過真空過濾、水洗和真空干燥箱中干燥。為進(jìn)一步對專業(yè)人員進(jìn)行指導(dǎo)，給出下表數(shù)值，該數(shù)值表示用固體氫氧化鈉催化的將芳基氟化物用2-甲基咪唑取代所得到的不同方法產(chǎn)生的結(jié)果。
表1 1所有百分比為重量比。2通過HPLC測定。3根據(jù)HPLC結(jié)果。4TBAC=氯化四正丁基銨注意到在以上所述的本發(fā)明的方法中，其中一主要的反應(yīng)物是式(2．0．0)化合物 該化合物也是本發(fā)明的新中間體，四氫-4[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。為進(jìn)行以上所提的本發(fā)明的方法，必須提供該新反應(yīng)物／中間體本身的制備方法。因此，以下提供本發(fā)明制備式(2．0．0)化合物的另一方法。
本發(fā)明還涉及制備式(2．0 0)化合物的方法 通過以下合成方案(10．0．1)說明其中一優(yōu)選的制備式(2．0．0)新中間體的本發(fā)明方法合成方案(10．0．1)
其中X、M和R5都與本發(fā)明其它處的定義相同。
因此，可通過如下步驟進(jìn)行合成方案(10．0．1)中所說明的以上所提本發(fā)明的方法-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 --(3)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優(yōu)選該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(4)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是堿金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優(yōu)選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；和--(5)在含有鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下，其優(yōu)選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后-(b)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選12-36小時期間，更優(yōu)選18-24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物，其任選用常用的分離技術(shù)分離。
以上所述的方法是一種制備不對稱取代的二芳基醚的方法。同時，發(fā)生的該反應(yīng)還導(dǎo)致該腈取代基水解生成對應(yīng)的甲酰胺取代基。并已發(fā)現(xiàn)在保證以上所述方法的完成并具有式(2．0．0)新中間體的可接受的收率上，幾種因素是很重要的。
一因素是反應(yīng)進(jìn)行所用的溶劑。該溶劑包括具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇。該醇溶劑還可用其與水的混合液，即適當(dāng)比例的醇水混合液。當(dāng)醇溶劑和水以幾乎任何比例都可溶時，發(fā)現(xiàn)保持醇對水的體積比體積比率在25∶1至3∶1范圍較理想，優(yōu)選在10∶1至5∶1范圍。
還發(fā)現(xiàn)可用作本發(fā)明方法中的溶劑的大多數(shù)適當(dāng)?shù)木哂泄?-7個碳原子的直或支鏈脂族醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇。在這些優(yōu)選的仲醇中，最優(yōu)選異丙醇。以上所提的仲醇還任選使用其的水混合液，如以上詳盡說明。
并知道用于以上所述本發(fā)明方法中的反應(yīng)溫度可根據(jù)所選擇的醇溶劑調(diào)節(jié)，依據(jù)作用物的反應(yīng)活性程度決定。例如，對于式(3．0．0)反應(yīng)物，其中X是碘，已發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可在回流的異丙醇中順利進(jìn)行。對于式(3．0．0)反應(yīng)物，其中X是溴，已發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可在回流的仲丁醇中順利進(jìn)行。還知道在以上所述的本發(fā)明方法中涉及芳基碘化物的反應(yīng)，即在式(3．0．0)反應(yīng)物中X是碘，該反應(yīng)可快速進(jìn)行并可在數(shù)小時內(nèi)完成。另一方面，涉及芳基溴化物的反應(yīng)，即在式(3．0．0)反應(yīng)物中X是溴，該反應(yīng)比涉及芳基碘化物的反應(yīng)進(jìn)行較慢，完成該反應(yīng)需要將該反應(yīng)混合物加熱相當(dāng)長的時間，超過10小時方能完成。但是，在任一反應(yīng)情況下，延長加熱反應(yīng)混合液對所得到二芳基硫醚，即二芳基硫化物的收率無不利影響。
另一因素是使用式(5．0．0)強(qiáng)堿M-O-R5(5．0．0)其中M是堿金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；和R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基。優(yōu)選強(qiáng)堿包括選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3。
可用以上所提的強(qiáng)堿的混合物形式，但是優(yōu)選使用僅為單一的強(qiáng)堿。以上所述的強(qiáng)堿中，更優(yōu)選氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3和叔丁醇鉀，KOC(CH3)3。
能滿意完成上述本發(fā)明方法的另一因素是使用包含鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑。優(yōu)選用于本發(fā)明方法中的金屬絡(luò)合物包括鈀金屬絡(luò)合物，它們更優(yōu)選用上述方法中所用的那些催化劑種類。該更優(yōu)選的種類選自四(三苯膦)鈀(0)[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)鈀(0)[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；式(6．0．0)的二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物 二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；式(6．1．0)的[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物 式(6．2．0)的雙[1，2-雙(二苯膦)乙烷]鈀(Ⅱ) 和式(6．3．0)的(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物 在以上所述的鈀金屬絡(luò)合物中，最優(yōu)選的是四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)。該優(yōu)選的催化劑可在有或無配體下使用。當(dāng)配體與[(C6H5)3P]4Pd(0)一起使用時，優(yōu)選的配體是三苯膦(TPP)、亞乙基雙(二苯膦)和三-(2-甲苯基)膦。催化劑與配體的優(yōu)選比率大約是1∶2摩爾當(dāng)量(molar equivalents)，但專業(yè)人員清楚過量使用配體可導(dǎo)致使用該配體的反應(yīng)總收率降低。同樣地，用作本發(fā)明方法催化劑的其它鈀金屬絡(luò)合物也可在有或無配體下使用。使用配體可影響終產(chǎn)物的收率，即式(2．0．0)化合物的收率，下表數(shù)值即說明在有或無其中之一配體下，使用不同的鈀金屬絡(luò)合物時，本發(fā)明以上所述方法得到的收率。
表2 以上所述的配體以及其它本領(lǐng)域熟知的配體可與本發(fā)明方法中用作催化劑的鈀金屬絡(luò)合物一起使用。
如上所指，以上所述方法的特有優(yōu)點(diǎn)是在所述的條件下進(jìn)行該反應(yīng)的過程中，無論條件是適合或優(yōu)選，式(3．0．O)化合物的腈部分都能被水解成出現(xiàn)在終產(chǎn)物(即式(1．0．0)化合物)上對應(yīng)的甲酰胺基團(tuán)。此外，本發(fā)明還提供制備新中間體，即式(2．O．0)化合物的另外的方法，其中該腈部分首先被水解成對應(yīng)的甲酰胺，然后生成式(3．1．0)化合物。該合成步驟進(jìn)行完畢后，使式(3．1．0)甲酰胺化合物與式(4．0．0)的氟代苯硫酚化合物反應(yīng)生成該式(2．0．0)新中間體。
進(jìn)一步指出的是以上所提的另外的方法的第二個步驟是按以上方案2中說明的基本相同的方式進(jìn)行。
因此，本發(fā)明還涉及制備式(2．O．0)化合物的另外的方法 該方法通過如下合成方案(10．1．0)說明合成方案(10．1．0) 其中X、M和R5都與本發(fā)明其它處的定義相同。
合成方案(10．1．0)中所說明的本發(fā)明另外的方法可通過如下步驟進(jìn)行
-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(3．O．O)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優(yōu)選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(3)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是堿金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優(yōu)選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；然后-(b)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選3-8小時期間，更優(yōu)選5-6小時；由此生成該式(3．1．0)化合物 其中X是溴代或碘代；然后-(c)形成由式(4．0．0)化合物和式(4．0．0)4-氟代苯硫酚組成的反應(yīng)混合物 --(1)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優(yōu)選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(2)在式(5．0．0)的強(qiáng)堿存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是堿金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優(yōu)選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；和--(3)在含有獨(dú)立選自鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下；其中該過渡金屬絡(luò)合物優(yōu)選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后-(d)加熱該反應(yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選5-15小時期間，更優(yōu)選8-10小時；由此生成該式(2．0．0)化合物。
本發(fā)明制備方法的其中一主要方面是已知的具有5-脂肪氧化酶抑制作用的式(1．0．0)化合物的改進(jìn)制備方法 該改進(jìn)的方法涉及多數(shù)以上所述的優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案并通過下列合成方案(10．3．1)說明
合成方案(10．3．0) 合成方案(10．3．0)中說明的本發(fā)明的改進(jìn)方法被認(rèn)為含有所有本發(fā)明的六個實(shí)施方案。第一實(shí)施方案是步驟a，它是合成方案(10．3．0)中所說明的第一個步驟，是本發(fā)明新中間體式(2．0．0)的制備方法。第二實(shí)施方案是步驟b，它是合成方案(10．3．0)中所說明的第二個或中間的步驟，是所知具有5-脂肪氧化酶抑制作用的式(1．0．0)化合物本身的制備方法。第三實(shí)施方案是步驟c或步驟d，它是合成方案(10．3．0)中最后步驟，是該已知化合物式(1．0．0)的甲磺酸鹽的制備方法。第四實(shí)施方案是步驟b+步驟c或d。第五實(shí)施方案是步驟a+步驟b。第六實(shí)施方案是步驟a+步驟b+步驟c或d。
為簡便起見，以下只詳細(xì)說明第二和第六實(shí)施方案。因此，按如下進(jìn)行第二個以上所提的實(shí)施方案，即合成方案(10．3．1)中的步驟b-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中，優(yōu)選基本選自己烷；1，4-二氧六環(huán)；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；環(huán)丁砜和二甲亞砜(DMSO)；更優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)；--(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，優(yōu)選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物，優(yōu)選回流下，優(yōu)選在115-145℃，更優(yōu)選在125-130℃，優(yōu)選進(jìn)行12-30小時，更優(yōu)選17-24小時；從而生成式(1．3．0)化合物。
以上所提的第六實(shí)施方案，即本發(fā)明合成方案(10．3．0)中的步驟a+步驟b+步驟c，是基本純品的式(1．0．1)甲磺酸鹽的制備方法 該方法包括-(a)制備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應(yīng)混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴代-苯基)-2H-吡喃-4-腈
---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的溶劑中，任選作為其水溶液的混合物；---(ⅳ)在強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；和---(ⅴ)在包括獨(dú)立選自以下的鈀金屬絡(luò)合物的催化劑存在下----四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；----四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；----反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；----二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；----二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；----三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；----雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；----[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；----雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和----(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然后--(2)在80-84℃回流下，加熱該反應(yīng)混合物18-30小時，優(yōu)選24小時；從而生成該式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)化合物和式(1．3．10)化合物組成的反應(yīng)混合物 --(1)在非質(zhì)子的溶劑中，該溶劑基本選自四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亞砜(DMSO)；更優(yōu)選二甲亞砜(NMSO)；--(2)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(3)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，所述相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優(yōu)選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然后-(c)在氮?dú)庀?，回流下加熱該反?yīng)混合物；從而生成式(1．0．0)化合物 然后，
-(d)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，優(yōu)選通過活性炭過濾該溶液，然后再向該濾液中加入甲磺酸，MeSO3H；接著進(jìn)一步濃縮，并向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產(chǎn)物 或者，然后-(e)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，然后再向其中加入甲磺酸，MeSO3H；接著優(yōu)選通過活性炭過濾該混合液，然后再進(jìn)一步濃縮，并向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產(chǎn)物。
甲磺酸鹽形成的優(yōu)選方法是形成也含有甲磺酸，MeSO3H的該式(1．0．0)化合物的濃縮甲醇溶液；然后過濾。已發(fā)現(xiàn)該方法能使反應(yīng)過程的體積明顯降低，并能降低終產(chǎn)物中殘留鈀的量。在形成式(1．0．1)的甲磺酸鹽過程中，以上所述甲醇重結(jié)晶的主要目的是除去終產(chǎn)物中過濾步驟不能除去的任何殘留鈀，優(yōu)選用活性炭進(jìn)行。
大家了解，用本領(lǐng)域的技術(shù)和知識可以很容易改變上述制備式(1．0．0)化合物的甲磺酸鹽的方法而制備式(1．0．0)化合物的其它的、類似的磺酸鹽，特別是甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明的方法、新中間體和新終產(chǎn)物可以通過顯示其進(jìn)行的詳細(xì)內(nèi)容的工作實(shí)施例說明來更好地理解。但是，以下本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)施例僅作說明的目的，并不在任何方面限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范圍在其后的權(quán)利說明中提出。
實(shí)施例1合成四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈 將由Aldrich Chemical Co_Milwaukee，WI市售提供的3-溴代苯基乙腈(20．0g，102mmol，1eq．)、四氫呋喃(120ml)、40％氫氧化鈉水溶液(180ml，mmol，eq．)、硫酸氫四丁基銨(3．46g，mmol，0．1eq．)在回流沸騰的反應(yīng)瓶中攪拌。然后，在室溫20-25℃、攪拌下，加入2，2’-二氯乙醚(13．75ml，117．3mmol，0．1eq．)。在大約64℃下，將得到的反應(yīng)混合液回流沸騰5-8小時。再將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(154ml)。分離下層水溶液，將有機(jī)層蒸發(fā)得到紅色油狀液。向該油狀液中加入異丙醇(100ml)和水(10ml)，然后在0℃下，攪拌過夜得到結(jié)晶淤漿。將該結(jié)晶淤漿真空過濾，用異丙醇(2x20ml)洗滌。在40-45℃下，真空干燥該白色結(jié)晶性固體。得到18．57g(68．4％)；mp 82-85℃；m／z267(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．75(s，1H)，7．6(m，2H)，7．44(t，1H)，4．02(m，2H)，3．66(m，2H)，2．14(m，4H)。
實(shí)施例2合成四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 將丙-2-醇(311ml)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈(51．91g，0．195mol，1eq．)、氫氧化鉀(25．16g，0．39mol，2eq．)、水(4ml，0．39mol，2eq．)、四(三苯膦)鈀(0)(2．26g，0．00195mol，0．01eq．)和4-氟代苯硫酚(25g，0．195mol，1eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中。在大約82℃下，將得到的反應(yīng)混合液回流沸騰20-24小時。然后，將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，20-25℃，加入水(315ml)得到漿狀液。過濾分離該粗產(chǎn)物，用1∶1的水∶丙-2-醇(125ml)洗滌，抽氣干燥。將干燥的粗產(chǎn)物溶于甲醇(1900ml)中，在回流溫度，大約60℃下，用活性炭，Darco KB-B(2．5g)和Celite助濾物(10g)處理20分鐘，濾出活性炭和助濾物。將該濾餅用熱甲醇(200ml)洗滌，再將該洗液與主濾液合并。將含有產(chǎn)物的合并濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約700ml的體積。再將該濃縮液冷卻至10-0℃，在該溫度范圍內(nèi)成粒1-3小時產(chǎn)生晶型。過濾分離該結(jié)晶產(chǎn)物，用冷甲醇(125ml)洗滌，然后在40-45℃下真空干燥。得到40．2g(62．2％)；mp 175-178℃；m／z332(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．37(m，8H)，7．11(m，2H)，3．60(m，2H)，2．30(m，2H)，2．40(m，2H)，1．77(m，2H)；IR(漂移)νmax3394，3198，3078，3014，2970，2931，2880，2824，1681，1664，1664，1623，1588，1569。
實(shí)施例3用固體NaOH和Cs2CO3合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 將四氫-4-[3-(4-氟苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(25．0g，75．4mmol，1eq．)、二甲亞砜(250ml，10體積)、2-甲基咪唑(12．39g，150．9mmol，2eq)、氫氧化鈉(6．03g，150．9mmol，2．0eq．)和碳酸銫(1．23g，0．38mmol，0．005eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中。在氮?dú)庀拢?25-130℃下，將該反應(yīng)混合液加熱17-24小時。反應(yīng)完成后，冷卻(＜30℃)，用水(250ml，10體積)猝滅該反應(yīng)，形成沉淀。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應(yīng)淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然后粒化1小時。真空過濾分離該產(chǎn)物，用水(140ml，5．6體積)洗滌。在40-45℃下，將該產(chǎn)物真空干燥過夜。得到的產(chǎn)物量為29．4g，收率99％。該產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)如下mp 198-200℃；m／z 396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實(shí)施例4用固體NaOH和相轉(zhuǎn)移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(25．0g，75．4 mmol，1eq．)、二甲亞砜(250ml，10體積)、2-甲基咪唑(12．39g，150．9mmol，2eq)、氫氧化鈉(6．03g，150．9mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(TBAC)(0．210g，0．75mmol，0．05eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中。在氮?dú)庀?，?25-130℃下，將該反應(yīng)混合液加熱17-24小時。反應(yīng)完成后，冷卻至(＜30℃)，用水(250ml，10體積)猝滅該反應(yīng)，形成沉淀。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應(yīng)淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然后?；?小時。真空過濾分離該產(chǎn)物，用水(140ml，5．6體積)洗滌。在40-45℃下，將該產(chǎn)物真空干燥過夜。得到的產(chǎn)物量為27．6g，收率93．0％。該產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)如下mp 198-200℃；m／z396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實(shí)施例5單獨(dú)用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(6．5g，19．6mmol，1eq．)、二甲亞砜(65ml，10體積)、2-甲基咪唑(3．22g，39．23mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．57g，39．23mmol，2．0eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中。在氮?dú)庀?，?25-130℃下，將該反應(yīng)混合液加熱4-6小時。反應(yīng)完成后，冷卻至(＜30℃)，用水(65ml，10體積)猝滅該反應(yīng)，形成沉淀。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應(yīng)淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然后粒化1小時。真空過濾分離該產(chǎn)物，用水(80ml，12．3體積)洗滌。在40-45℃下，將該產(chǎn)物真空干燥過夜。得到的產(chǎn)物量為6．98g，收率90．4％。該產(chǎn)物分析數(shù)據(jù)如下mp 198-200℃；m／z396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實(shí)施例6四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的甲磺酸鹽形成將甲醇(640ml，40體積)、通過實(shí)施例3的方法制備的四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(16．0g，40．7mmol，1．0eq．)、活性炭，Darco KB-B(0．80g)和助濾物，Celite(2．4g)加入到回流下沸騰的反應(yīng)瓶中。在大約66℃下，將該混合液加熱回流至溶解該有機(jī)作用物。將該反應(yīng)瓶的內(nèi)容物冷卻至55-60℃的溫度范圍內(nèi)，在55-60℃的溫度范圍內(nèi)，過濾除去該活性炭和助濾劑。將殘留物用甲醇(50ml)洗滌，再將該洗液與初濾液合并。在大氣壓力下，將如此得到的澄清的合并的濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約700ml的體積。向該濃甲醇溶液中加入甲磺酸(4．1g，42．7mmol，1．05eq．)。再在大氣壓力下，將該得到的溶液通過蒸餾濃縮至大約250ml的體積，分兩等份加入乙酸乙酯(500ml)，每次乙酸乙酯加入完畢后，通過蒸餾將凈體積濃縮至250ml。將得到的結(jié)晶淤漿冷卻至室溫，15-25℃，在15-25℃溫度范圍內(nèi)，成粒4-16小時。過濾分離該白色結(jié)晶性產(chǎn)物，用乙酸乙酯(135ml)洗滌，在40-50℃下，將該產(chǎn)物真空干燥。得到18．39g，92．3％。將如此得到的該鹽通過以下表3中給出具有主峰的X-射線粉末衍射圖定性。
表3 實(shí)施例7四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺的重結(jié)晶將甲醇(3200ml，40體積)、通過實(shí)施例3的方法制備的四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(80．2g)、活性炭，Darco KB-B(4．0g)和助濾物，Celite(10g)加入到回流下沸騰的反應(yīng)瓶中。在大約66℃下，將該混合液加熱回流至溶解該有機(jī)作用物。將該反應(yīng)瓶的內(nèi)容物冷卻至55-60℃的溫度范圍內(nèi)，在55-60℃的溫度范圍內(nèi)，過濾除去該活性炭和助濾劑。將殘留物用甲醇(300ml)洗滌，再將該洗液與初濾液合并。在大氣壓力下，將如此得到的澄清的合并的濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約1000ml的體積。將如此得到的濃甲醇液冷卻至3-7℃的溫度范圍以產(chǎn)生產(chǎn)物結(jié)晶，在該溫度范圍內(nèi)，成粒6-24小時。過濾分離該白色結(jié)晶產(chǎn)物，在40-45℃下真空干燥。得到70．3g，87．7％。mp 198-200℃；m／z396(m+1)；光譜數(shù)據(jù)如實(shí)施例3。
實(shí)施例8合成四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-甲酰胺 將丙-2-醇(100m1)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈(20．0g，0．075mol，1eq．)、氫氧化鉀(13．74g，0．245mol，3．26eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中，在通氮?dú)狻嚢柘?，將該反?yīng)混合液加熱回流(大約82℃下)5-6小時。反應(yīng)完成后，將該混合液冷卻(＜30℃)，用水(100ml)猝滅該反應(yīng)。將得到的淤漿過濾，再將該產(chǎn)物殘留物用水(30ml)洗滌，在45-50℃下真空干燥得到白色固體。收率19．05g(89．2％)；mp 245-247℃；m／z285(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．43(m，5H)，7．14(s，1H)，3．76(d，2H)，3．47(t，2H)，2．44(d，2H)，1．79(m，2H)；IR(漂移)νmax3363，3174，3062，2973，2935，2879，2828，1685，1631，1588。
實(shí)施例9合成四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 將丁-1-醇(8ml)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-甲酰胺(2．97g，10．45mmol，1eq．)、叔丁醇鉀(2．34g，20．9 mmol，2eq．)、水(4ml，0．39mol，2eq．)、四(三苯膦)鈀(0)(0．242g，0．209mmol，0．02eq．)和4-氟代苯硫酚(1．34g，10．45mmol，1eq．)加入到通氮?dú)獾幕亓鞣序v的反應(yīng)瓶中。在大約100℃下，將得到的反應(yīng)混合液加熱8-10小時直至反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，20-25℃，加入丁-1-醇(10ml)得到漿狀液。過濾分離該粗產(chǎn)物，用丁-1-醇(3ml)洗滌，抽氣干燥。將干燥的粗產(chǎn)物于甲醇(15ml)中攪拌，將所得淤漿過濾，再將產(chǎn)物濾餅用甲醇(5ml)洗滌，在40-45℃下真空干燥。在丙-2-醇(45ml)中，將部分純化的產(chǎn)物加熱回流30分鐘，冷卻，將得到的漿狀液過濾，用丙-2-醇(5ml)洗滌產(chǎn)物濾餅，在40-45℃下真空干燥。在20-25℃下，將得到的固體(3．22g)通過在四氫呋喃(240ml)中攪拌進(jìn)一步純化。過濾除去不溶性固體雜質(zhì)，將含產(chǎn)物的濾液濃縮至20ml，再用庚烷(20ml)處理。過濾得到的該產(chǎn)物淤漿，產(chǎn)物濾餅用庚烷(8ml)洗滌，然后在40-45℃下真空干燥。得到1．62g(46．8％)；mp 175-178℃；m／z332(m+1)；光譜數(shù)據(jù)如實(shí)施例2。
實(shí)施例10用固體NaOH和相轉(zhuǎn)移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀拢瑢⑺臍?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后再在60℃下，將該產(chǎn)物再在水(55ml，11體積)中制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為5．42g，收率95％。該產(chǎn)物的分析確證了其提出的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例11用固體NaOH和相轉(zhuǎn)移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀?，將四?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后再在60℃下，將該產(chǎn)物再在水(55ml，11體積)中制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為5．35g，收率93％。該產(chǎn)物的分析與其提出的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例12用固體KOH和相轉(zhuǎn)移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀?，將四?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯并咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鉀*(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后再在60℃下，將該產(chǎn)物在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該淡棕色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為6．34g，收率98％。該產(chǎn)物的分析與其提出的結(jié)構(gòu)一致。*KOH含有12％的水。
實(shí)施例13單獨(dú)用固體KOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀?，將四?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol， 2．0eq)和氫氧化鉀*(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，周水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后在60℃下，將該產(chǎn)物在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml， 5．6體積)漂洗。將該白色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為5．53g，收率97％。該產(chǎn)物的分析證實(shí)其提出的結(jié)構(gòu)。*KOH含有12％的水。
實(shí)施例14單獨(dú)用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺
在140℃、通氮?dú)庀?，將四?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后在60℃下，將該產(chǎn)物在水(55ml，11體積)中制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為4．87g，收率85％。該產(chǎn)物的分析與其提出的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例15單獨(dú)用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀?，將四?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯并咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應(yīng)。形成沉淀，升溫20-25℃。將該猝滅的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后再在60℃下，將該產(chǎn)物在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該淡棕色固體置于40℃的真空干燥箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為6．27g，收率97％。該產(chǎn)物的分析與其提出的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例16用固體NaOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀拢瑢⑺臍?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應(yīng)。產(chǎn)生沉淀，升溫20-25℃。將猝滅的該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后在60℃下，在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將白色固體置于40℃真空箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為5．53g，收率97％。該產(chǎn)物分析證實(shí)了其提出的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例17用固體KOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀拢瑢⑺臍?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鉀(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應(yīng)。產(chǎn)生沉淀，升溫20-25℃。將猝滅的該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后在60℃下，在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將白色固體置于40℃真空箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為5．29g，收率92％。該產(chǎn)物分析與其提出結(jié)構(gòu)一致。*KOH含有12％的水。
實(shí)施例18用固體NaOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 在140℃、通氮?dú)庀拢瑢⑺臍?4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯并咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢后，將該反應(yīng)物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應(yīng)。產(chǎn)生沉淀，升溫20-25℃。將猝滅的該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后?；?小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產(chǎn)物。然后在60℃下，在水(55ml，11體積)中再制成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然后真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將淡棕色固體置于40℃真空箱中24-48小時。得到的產(chǎn)物量為6．27g，收率97％。該產(chǎn)物分析與其提出結(jié)構(gòu)一致。
權(quán)利要求
1．制備式(1．3．0)化合物的方法 其中-式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)基團(tuán)，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中-“*”是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點(diǎn)的符號；--R7和R8獨(dú)立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自鹵素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)鹵代烷基；(C1-C4)鹵代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；該方法包括-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括-(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環(huán)或者苯并稠合的雙環(huán)N-雜環(huán)，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中；-(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選-(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物；生成式(1．3．0)化合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的化合物，其選自四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
3．制備式(1．0．0)化合物的方法 該方法包括-(a)形成反應(yīng)混合物，其包括--(1)式(2．0．O)的四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-比喃-4-甲酰胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質(zhì)子的溶劑中；--(4)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下；然后-(b)在氮?dú)庀?，加熱該反?yīng)混合物；生成式(1．3．0)化合物。
4．制備基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的方法 該方法包括-(a)制備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應(yīng)混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 ---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選作為其水溶液混合物的溶劑存在下；---(ⅳ)在強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH和---(ⅴ)在包括獨(dú)立選自鈀金屬絡(luò)合物的過渡金屬催化劑存在下；然后--(2)加熱該反應(yīng)混合物；生成式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)化合物和式(1．3．10)化合物組成的反應(yīng)混合物 --(1)在非質(zhì)子的溶劑中；--(2)在固體形式的強(qiáng)堿存在下，該堿選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；并任選--(3)在催化量的碳酸銫，Cs2CO3或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下；然后-(c)在氮?dú)庀拢訜嵩摲磻?yīng)混合物；生成式(1．0．0)化合物。 然后，(d)形成存在于該加熱反應(yīng)混合液中的該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液；--(1)其中該加熱的甲醇溶液中還含有甲磺酸，MeSO3H，它是在形成該甲醇溶液之前、之中或之后加入的；--(2)還在加熱條件下，過濾該加熱的甲醇溶液，然后濃縮所得到的濾液；--(3)通過用乙酸乙酯置換濾液中殘留的甲醇，從該濾液中誘導(dǎo)該式(1．0．0)化合物結(jié)晶；以及--(4)然后收集該基本純品的結(jié)晶形式的式(1．0 1)的甲磺酸鹽；或者，然后-(e)形成存在于該加熱反應(yīng)混合液中的該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液；--(1)還在加熱條件下，過濾該加熱的甲醇溶液，然后濃縮所得到的濾液；--(2)用甲磺酸，MeSO3H處理該濾液；--(3)通過用乙酸乙酯置換濾液中殘留的甲醇，從該濾液中誘導(dǎo)該式(1．0．0)化合物結(jié)晶；以及--(4)然后收集該基本純品的結(jié)晶形式的式(1．0．1)的甲磺酸鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用步驟(d)回收該基本純品的結(jié)晶形式的式(1．0．1)甲磺酸鹽，該過程中依次加入乙酸乙酯置換殘留的甲醇直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)甲磺酸鹽的結(jié)晶產(chǎn)物。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)(1)(v)中的鈀金屬絡(luò)合物選自四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷復(fù)合物；雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物。
7．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(b)(1)中的非質(zhì)子的溶劑基本選自己烷；1，4-二氧六環(huán)；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷酰三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；環(huán)丁砜和二甲亞砜(DMSO)。
8．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟(b)(2)中的該固體形式的強(qiáng)堿是粉末形式的氫氧化鈉，NaOH。
9．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該相轉(zhuǎn)移催化劑選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯并-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環(huán)己并-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃堿溴化物(DMCOH)；六甲基磷酰三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-芐基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化芐基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；芐基三乙基銨溴化物(TEBAB)；芐基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)。
10．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽，其選自溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；碘化四-正丁基銨(TBAI)和氯化四乙基銨水合物(TEAC)。
全文摘要
公開制備式(1.3.0)化合物(見說明書)的方法,其反應(yīng)條件為:在非質(zhì)子的溶劑中,在固體形式的強(qiáng)堿存在下,并任選在催化量的碳酸銫或相轉(zhuǎn)移催化劑尤其是季銨鹽或鏻鹽存在下,在氮?dú)庀录訜嵘墒?1.3.0)化合物。
文檔編號C07D233/56GK1291609SQ00126870
公開日2001年4月18日 申請日期2000年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月31日
發(fā)明者T·諾里斯, M·E·赫納托, J·F·蘭伯特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司