專利名稱：一種制備d－生物素中間體1,3－二芐基－4,5－順－二羧基－2－咪唑酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是關(guān)于D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮的制備方法。
D-生物素，又名維生素H，是一種重要的B族維生素，是人和動物必不可少的一種營養(yǎng)物質(zhì)。它廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、多維試劑及飼料添加劑領(lǐng)域。1949年，美國專利2489232首次公開了以反丁烯二酸為原料，經(jīng)15步反應(yīng)合成D-生物素的方法。該方法在50年代實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，其中，從二芐胺基丁二酸通過光氣環(huán)合合成1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮是該方法的關(guān)鍵將二芐胺基丁二酸溶于氫氧化鉀水溶液中，在0℃同時滴加光氣的甲苯溶液和氫氧化鉀溶液，并用乙醇重結(jié)晶，收率為70％。
后來，一些研究者對該方法進行了改進。德國專利3150723描述了直接通光氣進行反應(yīng)的方法控制pH約為10.5，光氣用量為2倍理論量，結(jié)果收率為50％。這些方法的缺點是都使用了光氣，而它屬于高毒性化合物，是窒息性毒氣，因此，操作不安全，且收率不超過70％。
此外，日本專利51-8270敘述了用氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯等替代品代替光氣環(huán)合的改進方法。該方法的缺點是仍使用了具有強烈刺激性氣味的、有毒的替代品，且收率較低，僅為理論量的63.0％。
本發(fā)明的目的是提供一種D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮的制備方法，此方法工藝簡單，反應(yīng)條件溫和、無毒性，操作安全，收率高。
發(fā)明提供的制備D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R為芐基其特征是將二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定義同上在強堿存在下和三光氣溶液進行環(huán)合反應(yīng)。
三光氣，又名雙(三氯甲基)碳酸酯，是一種穩(wěn)定的固體結(jié)晶，將其溶解于有機溶劑中，成三光氣溶液，所用的有機溶劑可以是醇、醚、鹵代烴、芳香烴等，優(yōu)選的是二氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙醇等。為了降低生產(chǎn)成本，對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量通常為0.67～5.0摩爾，優(yōu)選用量為0.67～1.0摩爾。
強堿的存在是用以除去反應(yīng)生成的氯化氫，可以選用氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等，對每摩爾二取代基丁二酸強堿的用量一般為2.0～15.0摩爾，最好是5.0～7.5摩爾。環(huán)合反應(yīng)通常在0～30℃進行，尤其以0～5℃為好。反應(yīng)時間通常為0.5～5小時。
環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后可加入酸酸化，再用有機溶劑重結(jié)晶。一般加入濃鹽酸，將pH值調(diào)至酸性，pH值通常為1～5，酸化后得到的產(chǎn)物可用苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇等有機溶劑重結(jié)晶。
本發(fā)明中作為起始原料的二取代基丁二酸是已知的，如可按美國專利2489232的方法制備由反丁烯二酸經(jīng)溴化、芐胺取代反應(yīng)，合成二取代基丁二酸。
以下結(jié)合實例進一步說明本發(fā)明。
實例1在帶滴液漏斗、攪拌漿、溫度計的500毫升三口瓶中，加入39克二芐胺基丁二酸(0.119摩爾)和160毫升4摩爾/升的氫氧化鉀溶液，在冰水浴下，緩慢滴加含24克(0.08摩爾)三光氣的80毫升甲苯溶液，滴加時間大約為1小時，控制溫度0～5℃，滴加結(jié)束后，繼續(xù)在25～30℃下反應(yīng)3小時，然后加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4左右，溶液析出淡黃色固體，抽濾，烘干，并用甲苯重結(jié)晶，得產(chǎn)物39.4克，收率92.9％。
熔點165～166％。
元素分析C64.48％H5.14％N7.90％實例2在帶滴液漏斗、攪拌漿、溫度計的1000毫升三口瓶中，加入78克(0.238摩爾)二芐胺基丁二酸和400毫升4摩爾/升的氫氧化鉀溶液，在冰水浴下，緩慢滴加含48克(0.16摩爾)三光氣的160毫升二氯甲烷溶液，控制滴加時間大約為1小時，控制溫度0～5℃，滴加結(jié)束后，繼續(xù)在25～30℃下反應(yīng)3小時，然后加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4左右，溶液析出淡黃色固體，抽濾，烘干，并用甲苯重結(jié)晶，得產(chǎn)物70.6克，收率83.5％。
熔點165～166℃。
實例3重復(fù)實例1的操作，僅將例1中的三光氣用48克(0.16摩爾)80毫升甲苯溶液代替，得產(chǎn)物收率92.1％。
實例4重復(fù)實例1的操作，僅將例1中的三光氣用24克(0.08摩爾)80毫升乙醚代替，得產(chǎn)物收率70.5％。
實例5重復(fù)實例1的操作，其中，強堿用80毫升4摩爾/升的氫氧化鉀，得產(chǎn)物收率75.6％。
實例6重復(fù)實例1的操作，其中，強堿用320毫升4摩爾/升的氫氧化鉀，得產(chǎn)物收率80.2％。
實例7重復(fù)實例1的操作，其中，滴加控制溫度改為15～20℃，得產(chǎn)物收率為88.4％。
實例8重復(fù)實例1的操作，其中，滴加控制溫度改為25～30℃，得產(chǎn)物收率為72.5％。
實例9重復(fù)實例1的操作，用乙酸乙酯代替甲苯重結(jié)晶，得產(chǎn)物收率為80.3％。
由于三光氣是穩(wěn)定的固體結(jié)晶，它無毒、無污染，計量準確，所以用三光氣作為二取代基丁二酸的環(huán)合試劑制備D-生物素的中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮，反應(yīng)條件溫和、無害、操作安全，工藝簡單，試驗表明收率高。
權(quán)利要求
1．一種制備D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R為芐基其特征是將二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定義同上在強堿存在下和三光氣溶液進行環(huán)合反應(yīng)。
2．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量為0.67～5.0摩爾。
3．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量為0.67～1.0摩爾。
4．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是三光氣溶液的溶劑是醇、醚、鹵代烴或芳香烴有機溶劑。
5．按權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，強堿的用量為2.0～15.0摩爾。
6．按權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，強堿的用量為5.0～7.5摩爾。
7．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是在環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后加入酸酸化，再用有機溶劑重結(jié)晶。
8．按權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是重結(jié)晶的有機溶劑為苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇。
9．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是環(huán)合反應(yīng)的溫度是0～30℃。
10．按權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是環(huán)合反應(yīng)的溫度為0～5℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用二取代基丁二酸在強堿存在下和三光氣反應(yīng),再經(jīng)酸化、重結(jié)晶制備D－生物素的中間體1,3－二芐基－4,5－順－二羧基－2－咪唑酮的方法,該方法工藝簡單,操作安全,無毒性,收率高。
文檔編號C07D233/32GK1310177SQ0010204
公開日2001年8月29日 申請日期2000年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月24日
發(fā)明者李浩然, 王從敏, 雷毅, 鄧東順, 韓世鈞 申請人:浙江大學(xué)