專利名稱：包含環(huán)肽的組合物和使用方法
包含環(huán)肽的組合物和使用方法本發(fā)明主要涉及環(huán)肽及其在組合物中的使用，特別是局部的、美容的和/或個(gè)人護(hù)理的組合物，和包含所述環(huán)肽的組合物。各種各樣的天然和合成的肽類已經(jīng)廣泛用于美容組合物中。典型地，肽類被用于 美容品是因?yàn)樗麄兊墓δ芴匦?，如酶抑制作用、抗病毒和抗菌活性。肽類在美容?yīng)用中的一般性實(shí)例已知于文獻(xiàn)中，例如W02007/100874和其中引用 的文獻(xiàn)。在此引用的所有出版物，包括專利和專利申請(qǐng)，特此通過參考將它們以整體并入 本文。盡管希望將肽類摻入美容品中，但存在與它們的使用相關(guān)的某些缺點(diǎn)。例如，活性 肽試劑可能使用功效差，因?yàn)?，例如它們的?gòu)型隨機(jī)和/或肽類很容易在目標(biāo)作用處被蛋 白酶分解。此外，由于肽類透過膜(如皮膚)遞送的難度及其在很多美容賦形劑中的不良可 溶性，功效可能被阻礙。再者，對(duì)肽類產(chǎn)生免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也是美容的配制劑需要考慮的。因此，本發(fā)明的目的是為美容應(yīng)用提供增強(qiáng)功效的有利的肽類；為美容應(yīng)用提供 有利的肽類，其尤其提供針對(duì)蛋白降解的更高抗性；和/或?yàn)槊廊輵?yīng)用提供降低免疫反應(yīng) 的風(fēng)險(xiǎn)的有利的肽類。此外，本發(fā)明的目的是提供新穎的和優(yōu)選改良的組合物，其優(yōu)選具有 更好的作用特性、更好的副作用特性和/或改良的操作。因此，本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供新穎的組合物，優(yōu)選美容的和/或個(gè)人護(hù)理的組合物，其包含所述有利的肽類。新穎的組合物表現(xiàn)出優(yōu)選選自下組的有利性質(zhì)增強(qiáng)的功 效、更高的穩(wěn)定性和/或較少的免疫反應(yīng)。本文描述的環(huán)肽和含有所述環(huán)肽的組合物對(duì)于美容的和個(gè)人護(hù)理的應(yīng)用和藥物產(chǎn)品，優(yōu)選美容的和個(gè)人護(hù)理的應(yīng)用，特別是局部施用時(shí)是優(yōu)選有益或有利的。與此相關(guān)的 “局部地”優(yōu)選表示環(huán)肽和含有環(huán)肽的組合物通常施用于人體或動(dòng)物的軀體表面上。與此相 關(guān)的“軀體表面”優(yōu)選包括皮膚、毛發(fā)(優(yōu)選包括發(fā)根)和/或粘膜，優(yōu)選眼和耳，更優(yōu)選皮 膚和/或毛發(fā)。據(jù)此，一般優(yōu)選將所述組合物用于人體或動(dòng)物軀體特別是人體的皮膚和/ 或毛發(fā)上的局部施用。優(yōu)選，“局部地施用于皮膚的特定區(qū)域”為只是或主要影響該施用區(qū) 域。因此，“局部地”優(yōu)選表示與“全身地”相反。本發(fā)明因此涉及包含一種或多種環(huán)肽(優(yōu)選如下描述的一種或多種環(huán)肽)的組合物，涉及其制劑及其用于護(hù)理、防護(hù)或改善皮膚或毛發(fā)的基本狀態(tài)和用于預(yù)防時(shí)間和/或 光誘發(fā)的人皮膚或人毛發(fā)的老化過程和用于預(yù)防和/或治療皮膚疾病的用途。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及具有有效量的一種或多種環(huán)肽的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及一種或多種環(huán)肽用 于預(yù)防和/或治療皮膚病、炎癥、過敏、刺激和/或促進(jìn)皮膚傷口愈合的用途。優(yōu)選，用于根 據(jù)本發(fā)明用途的環(huán)肽具有整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)的性質(zhì)，更優(yōu)選，整聯(lián)蛋白拮抗活性(即優(yōu)選整聯(lián) 蛋白抑制活性)或者整聯(lián)蛋白激動(dòng)活性(即優(yōu)選整聯(lián)蛋白刺激活性)，和特別是整聯(lián)蛋白拮 抗活性(即優(yōu)選整聯(lián)蛋白抑制活性)以及整聯(lián)蛋白激動(dòng)活性(即優(yōu)選整聯(lián)蛋白刺激活性)。 各類型的整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)活性優(yōu)選可以被采用的相應(yīng)的環(huán)肽和/或其施用量/濃度控制。例 如根據(jù)描述于Legler等人J Cell Sci. 2001Apr ； 114(Pt 8) 1545-53)中的方法或其類似方法可以表明，環(huán)肽(優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽)，在一定濃度范圍內(nèi)(優(yōu)選高濃度范圍)，表 現(xiàn)出整聯(lián)蛋白拮抗活性，并在其它濃度范圍內(nèi)(優(yōu)選低濃度范圍)，表現(xiàn)出整聯(lián)蛋白拮抗活 性。更優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明，環(huán)肽利用選自下組的整聯(lián)蛋白的配體α νβ 3、ανβδ, ανβΚ ανβ6、ανβ8禾口 α 2β 3整聯(lián)蛋白，特另Ij是選自下組α νβ 3禾口 α νβ 5整聯(lián)蛋白。這些活 性可以被例如根據(jù)J. W. Smith等人描述于J. Biol. Chem. 265，12至67-1至271 (1990)的方 法或其相似方式證明。整聯(lián)蛋白是由α和β亞單位構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)的異質(zhì)二聚體的跨膜受體。天然 整聯(lián)蛋白配體包括層粘連蛋白、纖連蛋白和玻連蛋白，但它們也包括纖維蛋白原和纖維蛋 白、血小板反應(yīng)蛋白、ΜΜΡ-2和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2。整聯(lián)蛋白通過識(shí)別暴露的環(huán)上的短 氨基酸序列段連接配體，特別是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列。關(guān)于連接，整聯(lián)蛋 白獨(dú)自或聯(lián)合生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)復(fù)雜的信號(hào)事件，通過激活標(biāo)準(zhǔn)路徑調(diào)節(jié)細(xì)胞粘連、增殖、 存活和遷移，所述標(biāo)準(zhǔn)路徑如整聯(lián)蛋白鏈接激酶(ILK)、蛋白激酶B(PKB/Akt)、有絲分裂原 激活蛋白激酶(MAPK)、Rac或核因子kappa B(NF-B)。在靜息的血管中，整聯(lián)蛋白和基底膜 相互作用，經(jīng)此保持血管的靜息狀態(tài)。[Stupp和Ruegg，Journal of Clinical Oncology, Vol 25，No 13 (May 1)，2007 :1637_1638 頁(yè)]。
α ν整聯(lián)蛋白連接細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中配體。這些配體包括膠原蛋白、纖連蛋白、 玻連蛋白、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白和骨橋蛋白。膠原蛋白是一族纖維蛋白并作為皮膚 和骨頭的主要組分，它們是哺乳動(dòng)物中最豐富的蛋白。膠原蛋白是一些β 和β 3整聯(lián)蛋 白的反受體。纖維蛋白原，它是二聚可溶性血漿蛋白，在血液凝固、炎癥和傷口愈合方面非 常重要，是包括Mac-Ι、α Χβ 2、α IIbP 3和α ν β 3在內(nèi)的整聯(lián)蛋白的配體(Berman等人， 2003 ；Springer 和 Wang，2004)。血管生成的發(fā)展對(duì)血管整聯(lián)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的相互作用的依賴性被 P. C. Brooks, R. A. Clark 和 D. A. Cheresh 描述于 Science 2M, 569-71 (1994)。通過環(huán)肽抑制這種相互作用和相關(guān)生血管細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(細(xì)胞程序性死亡)的 引發(fā)可能性被 P. C. Brooks, Α. Μ. Montgomery, Μ. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, Τ. -Hu, G. Klier 和 D. Α. Cheresh 描述于 Cell 79,1157-64 (1994)。結(jié)合RGD的整聯(lián)蛋白在發(fā)育期間和在免疫系統(tǒng)中是必需的潛在的TGF-β 1激活 劑(Yang, Zhiwei ；Mu, Zhenyu ；Dabovic, Branka ；Jurukovski, Vladimir ；Yu, Dawen ；Sung, Joanne ；Xiong, Xiaozhong ；Munger, John S. , Journal of Cell Biology(2007),176(6), 787-793)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)_i3引起成纖維細(xì)胞收縮，其與傷口愈合和瘢痕瘤形成有 關(guān)。有建議TGF-β的I型受體激酶活性的抑制劑可能對(duì)在瘢痕瘤中觀察到的過度的皮膚 收縮有治療潛力(Hasegawa，Toshio ；Nakao, At suhito ；Sumiyoshi, Koji ；Tsuchihashi, Hitoshi ；Ogawa, Hideoki.，Journal of Dermatological Science (2005)，39(1)，33-38)。 因此，結(jié)合RGD的整聯(lián)蛋白抑制劑產(chǎn)生較少的活性TGF-β 1。Okigami報(bào)道公開了他莫昔芬和櫟精用于皮膚中皺紋的局部治療的用途。在 0. 1-5%濃度下，它們通過抑制纖連蛋白、TGF-β和IGF-I防止皺紋(Okigami，Henry ； Okigami, Paulo Takao. Braz. Pedido PI (2006)，9ρρ·)。越來越多的證據(jù)表明，連接與炎癥和傷口愈合相關(guān)的基質(zhì)蛋白的內(nèi)皮細(xì)胞整聯(lián)蛋白，參與血管生成過程。含有αν亞單位的整聯(lián)蛋白顯得特別重要。為了研究這些 受體在人血管生成中的參與情況，建立了一個(gè)與傷口相關(guān)的人血管生成模型，其是將人 的皮膚移植到重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)的小鼠上。使用這個(gè)模型，研究了幾個(gè)αν 整聯(lián)蛋白的表達(dá)，并測(cè)試了阻斷α ν β 3整聯(lián)蛋白會(huì)抑制人傷口愈合時(shí)血管生成的假 設(shè)。這些研究發(fā)現(xiàn)，在傷口血管生成中，ανβ3、ανβ5和ανβ6整聯(lián)蛋白以不同的表 達(dá)模式被短暫地上調(diào)；研究還發(fā)現(xiàn)，抑制整聯(lián)蛋白阻礙了人傷口愈合時(shí)新血管 的形成(Christofidou-Solomidou, Melpo ；Bridges, Mark ；Murphy, GeorgeF. ；Albelda, Steven Μ. ；Delisser, Horace Μ· Pulmonary 禾口 CriticalCare Division, Department of Medicine禾口Department οfDermatology,University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, PA, USA. American Journal of Pathology (1997)，151 (4)，975—983)。 皮膚損傷，例如急性UVB-誘發(fā)的皮膚損傷，可以通過給遭受UVB-誘發(fā)的皮膚損傷 或存在UVB-誘發(fā)的皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象施用抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)的試 劑而得到減輕(WO 2005/097187)。VEGF對(duì)于微脈管和大血管(包括動(dòng)脈、靜脈和全身的淋巴系統(tǒng))內(nèi)皮細(xì)胞是一 種重要的生長(zhǎng)因子(Leung DW等人，Science 1989;246:1306-9)。VEGF由多種細(xì)胞類 型產(chǎn)生。在皮膚中，角化細(xì)胞似乎是VEGF的一個(gè)重要來源(Ballaun C等人，J Invest Dermatol 1995 ； 104 :7_10)。人的皮膚受到特定的老化過程影響，有的是因?yàn)閮?nèi)在過程(衰老)，有的是因?yàn)橥?因的影響(環(huán)境的，例如光老化)。另外，皮膚外觀會(huì)產(chǎn)生暫時(shí)或甚至持久的變化，如痤瘡、 油性或干性皮膚、角化病、酒渣鼻、光敏性反應(yīng)、炎性反應(yīng)、紅斑反應(yīng)、過敏反應(yīng)或自身免疫 反應(yīng)性反應(yīng)，如皮膚病和光致病(photormatosis)。外因包括，特別是具有可比光譜的日光輻射或人工輻射源，和可以由輻射形成的 化合物，如未定義的反應(yīng)性光化產(chǎn)品，它也可能是自由基或離子的。這些因素還包括香煙煙 霧和其中存在的反應(yīng)性化合物，如臭氧、自由基例如羥基自由基、單線態(tài)氧和其它干擾皮膚 天然生理或形態(tài)的反應(yīng)性氧或氮化合物。這些因素的影響會(huì)導(dǎo)致特別是直接傷害皮膚細(xì)胞的DNA和細(xì)胞外基質(zhì)的膠原、彈 性蛋白或粘多糖分子(它們負(fù)責(zé)皮膚的強(qiáng)度)。另外，被基質(zhì)降解酶的活化而終止的信號(hào)傳 導(dǎo)鏈可能會(huì)受到影響。這些酶的重要代表是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，例如膠原酶、明膠酶類和 間質(zhì)溶解素)，它的活性還被TIMP (基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑)調(diào)節(jié)。上述老化過程的后果是皮膚變薄、表皮和真皮交織變?nèi)鹾图?xì)胞數(shù)量以及供血血管 數(shù)量減少。這些導(dǎo)致面部細(xì)紋和皺紋的產(chǎn)生，皮膚變得干癟，色素缺陷會(huì)出現(xiàn)。同樣的因素也作用于毛發(fā)，損害也會(huì)同樣發(fā)生。毛發(fā)變脆、彈性變差以及變得暗 淡。毛發(fā)的表面結(jié)構(gòu)被破壞。具有聲稱是對(duì)抗所述過程或類似過程或減少或逆轉(zhuǎn)有害后果的性質(zhì)的美容或皮 膚病的護(hù)理產(chǎn)品，常常可以以下特定性質(zhì)為特征_清除自由基、抗氧化、抑制炎癥或保濕。 它們防止或減少尤其是基質(zhì)降解酶的活性或調(diào)節(jié)膠原、彈性蛋白或蛋白聚糖的新合成。上述老化過程導(dǎo)致皮膚變薄、表皮和真皮之間的鋸齒構(gòu)造減少、細(xì)胞數(shù)量以及供 血血管數(shù)量減少。這些過程伴隨著細(xì)紋和皺紋的產(chǎn)生，皮膚變成皮革狀和/或顯示色素異
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那些因素也對(duì)毛發(fā)的狀態(tài)產(chǎn)生影響，同樣導(dǎo)致毛發(fā)損傷，特別是毛發(fā)的表面被破 壞，這導(dǎo)致毛發(fā)變脆、喪失彈性和光澤。具有對(duì)抗所述過程或類似過程和/或逆轉(zhuǎn)損傷結(jié)果的性質(zhì)的護(hù)理產(chǎn)品和/或美容 產(chǎn)品通常確有一種或多種以下的性質(zhì)清除自由基、抗氧化、抗炎癥和/或保濕。優(yōu)選，它們 阻礙或減少基質(zhì)分解酶(matrix-disintegrating enzymes)的活性或控制膠原、彈性蛋白 和/或蛋白聚糖的重新合成。抗氧化劑或自由基清除劑在美容組合物中的使用本身充分已知。因此，抗氧化性 維生素E在防曬配制劑中的使用是慣常的。然而，即使這樣達(dá)到的效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及預(yù)期效果。維生素A和維生素-A衍生物，如視黃酸、視黃醇和視黃醇酯類，作用于上皮細(xì)胞的 分化，并因此被用于預(yù)防和治療多種損害皮膚狀態(tài)的現(xiàn)象，例如對(duì)抗痤瘡、銀屑病、老年角 化病、皮膚變色和皺紋的使用已經(jīng)被描述(參見，例如WO 93/19743和WO 02/02074)。然而，視黃醇和衍生物皮膚刺激效果也在文獻(xiàn)中有描述(例如W094/07462)。這些 副作用把視黃醇的使用限制在狹窄限定的區(qū)域，必須避免過量。因此，需要具有類似維生素 A的作用譜，但是沒有所述的副作用或至少僅有降低形式的副作用的活性成分。由于不斷增長(zhǎng)的對(duì)預(yù)防性治療人皮膚和毛發(fā)對(duì)抗老化過程和有害的環(huán)境影響的 活性成分的需求，本發(fā)明目的是提供新穎的活性成分，其顯示出已經(jīng)在文端描述的效果，是 充分氧化穩(wěn)定和光穩(wěn)定的，并易于被配制。此外，用其制備的組合物應(yīng)該對(duì)皮膚具有盡可能 低的刺激可能性，盡可能對(duì)水鎖在皮膚上有正面影響，保持或增加皮膚彈性并因此提升皮 膚光滑度。另外，它們優(yōu)選在施用于皮膚的時(shí)候制造舒適的皮膚感受。優(yōu)選，新的活性成分 優(yōu)選表現(xiàn)一種或多種性質(zhì)，其選自下組抗老化、抗炎性、防止皺紋和傷口愈合性質(zhì)。優(yōu)選， 它們可以被用于毛細(xì)血管脆性治療和/或預(yù)防的產(chǎn)品中，治療和/或預(yù)防癌(can)的產(chǎn)品 中，治療和/或預(yù)防銀屑病的產(chǎn)品中，治療和/或預(yù)防蜂窩組織的產(chǎn)品中，和/或治療和/ 或預(yù)防花白毛發(fā)的產(chǎn)品中。根據(jù)本發(fā)明供使用的環(huán)肽是用于上述用途的新穎的活性成分。優(yōu)選，供使用的環(huán) 肽根據(jù)本發(fā)明具有有利的性質(zhì)，如改良的操作性質(zhì)、改良的穩(wěn)定性性質(zhì)和/或有利的整聯(lián) 蛋白調(diào)節(jié)活性。來自天然來源的提取物或來自合成的線狀肽是美容品中已知的添加劑/成 分 / 起始物(incipient),例如，出 自 BrewsterCosmetics&Toiletries magazine 121(11)20-24(2006), W007/113356, W007/100874, W007/093839, W007/068998, W005/025505, Huang US2005226839, US 2005050656 和 DE102006046076。然而，線狀肽的主鏈和末端、雜化(heterodetic)和均化(homodetic)、環(huán)化可以 改善針對(duì)降解、蛋白酶和代謝的穩(wěn)定性(Bogdanowich-Knipp等人J Pept Res. 1999 May ； 53(5) :530-41， Li 等人 Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，325-341， HessJ. Med. Chem. 2007，50，6201-6211，Matsoukas 等人 J Med Chem. 2005Mar 10 ；48 (5) 1470-80)。在特定的情況下，物理化學(xué)穩(wěn)定性甚至允許環(huán)五肽升華(sublimation)。 (Bodansζky Int J Pept Protein Res. 1983Nov ；22 (5) :590_6)。另外，可以進(jìn)行RGD肽的環(huán)化以提高特定靶點(diǎn)的結(jié)合親合性，如整聯(lián)蛋白可以進(jìn) 行以及實(shí)現(xiàn)一組靶點(diǎn)(優(yōu)選一組整聯(lián)蛋白)的選擇性(Samanen等人J Med Chem. 1991Oct ；34(10) :3114-25，Dechantsreiter 等人 J Med Chem. 1999 Aug 12 ；42 (16) :3033_40， Heckmann 等人 MethodsEnzymol. 2007 ；426 463-503)。整聯(lián)蛋白是一個(gè)超級(jí)家族，其是超過20種異質(zhì)二聚體跨細(xì)胞膜鏈接在細(xì)胞外 基質(zhì)(ECM)配體細(xì)胞表面配體和可溶性配體上的細(xì)胞黏附受體(Takada等人Genome Biol. 2007 ；8 (5) :215，ffrench-Constant 等人 Trends Cell Biol. 14 (12) 678-686 (2004)， Akiyama Hum Cell. 1996S??；9(3) :181_6)。眾所周知，RGD-配體依賴性整聯(lián)蛋白α νβ 3涉及數(shù)種病理狀況，如腫瘤發(fā)展、 血管生成、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥和炎性疾病如關(guān)節(jié)炎(LeTourneau Oncology(Williston Park). 2007 Aug ；21 (9 Suppl 3) 21-4,Ellis Am Surg. 2003 Jan ；69(1) :3_10，Moussa 等 人 Curr Opin InvestigDrugs. 2002 Aug ；3 (8) 1191-5, Hartmann 等人 Exp. Opin. Invest. Drugs 9(6) 1281-1291(2000)，Tweti 等人 Calcif Tissue Int. 20020ct ；71 (4) :293_9， Wilder Ann Rheum Dis.2002 Nov ；61 Supp12 :ii96_9)。臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，整聯(lián)蛋白α ν β 3的抑制劑是抗體vitaxin/MEDI-522和環(huán)五 肽西倉(cāng)吉肽(Cai 等人 Hum Cell. 1996S??；9(3) :181_6，Tucker Curr. Opin. Invest. Drugs 4 (6) 722-731 (2003)，Nemeth 等人 Cancer Investigation (2007)，25 (7)，632-646)。整聯(lián)蛋白α νβ 3的結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)被相當(dāng)詳細(xì)地了解(ArnaoutAnnual Review of Cell and Developmental Biology 21 :381_410，2005，J Cell Biol. 2005 Mar 28; 168(7) : 1109-18，Xiong 等人科學(xué) 2002Apr 5 ；296 (5565) :151_5)。有數(shù)個(gè)可溶性和結(jié)合于基質(zhì)的天然配體鏈接在αν-整聯(lián)蛋白上。例如纖 維蛋白原、玻連蛋白、纖連蛋白、骨橋蛋白和變性膠原蛋白(Ruoslahti等人Cell 44， 517-518(1986), Hynes Cell 69，11-25 (1992)，Li 等人 J Biol Chem. 1997 Sep 19; 272 (38) =23912-20,)。已經(jīng)制備了很多合成的配體。(Cacciary 等人 Curr. Med. Chem. 12， 51-70(2005)，Duggan Exp. Opin. Ther. Patents 10(9) 1367—1383(2000))。一個(gè)天然存在的αν-整聯(lián)蛋白的RGD配體是LAP，是潛在的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 LAP-TGFii的配位部分。它在活性TGFii的激活和釋放中的作用已經(jīng)被描述(Skppard Cancer and Metastasis Reviews 24 :395_402，2005)?？傊?，人們相信 TGF β 必須被激活 才能具有它的多效活性。激活作用來自LAP肽的分裂，它被整聯(lián)蛋白(包括ανβ3和/或 ανβ6)局部觸發(fā)。此外，ανβ3與其它受體相互作用，如生長(zhǎng)因子類的受體(例如VEGF 受體、PDGF受體和/或IGFl受體)。因?yàn)門GFii與纖維化相關(guān)，人們認(rèn)為皮膚的纖維化紊 亂和/或纖維化紊亂的標(biāo)志可以被α νβ 3和/或α νβ 6活性整聯(lián)蛋白調(diào)制器改善，優(yōu)選 整聯(lián)蛋白抑制劑。除了在足夠高濃度下它們的抑制活性之外，RGD配體在低濃度下也被證明可以激 活整聯(lián)蛋白(Legler 等人 J Cell Sci. 2001 Apr ； 114(Pt8) =1545-53) 0 因此，α v-整聯(lián)蛋 白依賴性細(xì)胞過程由環(huán)RGD配體，優(yōu)選選自根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，更優(yōu)選是根據(jù)本發(fā)明的包 含Arg-Gly-Asp序列的環(huán)肽(還稱為“環(huán)R⑶肽”或“cR⑶肽”)的激活，在低濃度下是可行 的。例如，以局部施用配制的cRGD肽可以通過改變濃度和劑量來調(diào)節(jié)血管生成或把TGFii 從其前體中激活，經(jīng)此改善疤痕、傷口、炎癥發(fā)展、老化和/或皺紋形成。TGF^是多效性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子類，在多方面涉及生理和病理過程，通過它 們的受體、TGFii受體酪胺酸激酶及其底物Smads發(fā)出信號(hào)。(Pennington Curr OpinOncol. 2007 Nov ； 19 (6) :579_85)。它在外周的免疫系統(tǒng)抑制以阻止自身免疫應(yīng)答中起非常 重要的作用。TGFii家族是調(diào)節(jié)分子，對(duì)細(xì)胞增殖、分化、遷移和存活有多種的影響，從而影 響多重生物過程，如發(fā)育、腫瘤發(fā)生、纖維化、傷口愈合和免疫應(yīng)答。皮膚疤痕的減少已經(jīng)通過使用TGF3的中和抗體所證明(Shah等人J Cell Sci. 1994 May ； 107 (Pt 5) :1137_57)，J Cell Sci. 1995 Mar ； 108 (Pt 3) :985_1002)。TGF β在傷口愈合中的作用是為公眾已知的(Martin Science. 1997Apr 4 ； 276(5309) :75-81)。另外，已知TGFii在人毛發(fā)生長(zhǎng)周期中的作用是，通過抑制上皮細(xì)胞的增殖和刺 激胱天蛋白酶的合成，并因此被包括在男性型脫發(fā)的退化級(jí)聯(lián)中。因此，調(diào)節(jié)TGFii可能 延遲男性毛發(fā)生長(zhǎng)至提前進(jìn)入退化期(Hibino等人J Dermatol Sci. 2004 Jun ；35(1) 9-18)。血管生成，由存在的血管形成脈管系統(tǒng)，已經(jīng)被描述了數(shù)十年(Folkman Nat Rev Drug Discov. 2007 Apr ;6 (4) :273_86，Annu Rev Med. 2006 ；57 1-18, Curr Mol Med.2003 Nov ；3 (7) :643_51，Semin Oncol.2001 Dec ;28 (6) :536_42，Alghisi Endothelium. 2006Mar-Apr ； 13(2) 113-35，Stupack 等人 Curr Top Dev Biol. 2004 ；64 207-38，)。它是一個(gè)取決于生長(zhǎng)因子受體和粘著受體的高度動(dòng)態(tài)和復(fù)雜的過程。整聯(lián)蛋白是 內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境相互作用的主要的粘著受體。抑制α νβ 3和α νβ 5-整聯(lián)蛋白已被 表明妨礙血管生成(Eliceiri 等人 Curr Opin Cell Biol. 2001 Oct ； 13 (5) :563_8，Nisato 等人 Angiogenesis. 2003 ;6(2) :105-19，Eliceiri 等人 Cancer J. 2000May ；6 Suppl 3 S245-9)。在皮膚中，α ν-整聯(lián)蛋白也在血管生成中起重要作用(perruzzi等人J Invest Dermatol. 2003 Jun ； 120 (6) 1100—9)。此外，已經(jīng)證明數(shù)種病原體，如病毒，能利用與整聯(lián)蛋白的相互作用進(jìn)入 (populate)細(xì)胞中。因此，可行的是，當(dāng)局部施用配制劑時(shí)，整聯(lián)蛋白抑制劑可以阻止病原 體透過皮膚損傷侵染。Stewart，PhoebeL ；Nemerow, Glen R. Cell integrins commonly used receptors fordiverse viral pathogens. Trends in Microbiology(2007)，15(11)， 500-507。例如，皰疹病毒8包膜糖蛋白B通過其RGD序列調(diào)節(jié)細(xì)胞粘著。(Wang等人J Virol. 2003 Mar ；77 (5) :3131_47)。其它實(shí)例為人巨細(xì)胞病毒(Wang 等人 Nat Med. 2005 May ； 11 (5) :515_21)和漢坦病毒(Gavrilovskaya 等人 Nat Med. 2005 May ；11 (5) 515-21)。特別參考Simon L. Goodman, Horst Kessler 等人，J. Med. Chem. 2002，45， 1045-1051, Martin Pfaff, Horst Kessler 等人，THE J0URNAL0F BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 269, No. 32，Issue of August 12，20233-20238 頁(yè)，1994，Sally J. DeNardo 等人， CANCER BI0THERAPY &RADIOPHARMACEUTICALS, Vol. 15，No. 1，2000，和 Wipff，P. -J.，Hinz, B. , Integrins and the activation of latent transforming growthfactor β I-An intimate relationship,Eur. J. Cell Biol. (2008)的出版物，通過參考將其公開的內(nèi)容全 部明確并入本文。本發(fā)明優(yōu)選涉及
組合物，優(yōu)選用于非治療用途的組合物，其包含一種或多種環(huán)肽和一種或多種賦 形劑。組合物，優(yōu)選用于局部用途的組合物，其包含一種或多種環(huán)肽和一種或多種局部 可接受的賦形劑。術(shù)語“肽”或“肽類”的意義是本領(lǐng)域已知的。根據(jù)本發(fā)明，肽被優(yōu)選定義為酰胺， 其由兩個(gè)或更多個(gè)(相同或不同的)氨基羧酸分子(即氨基酸)在形式上脫水的情況下衍 生，通過一個(gè)氨基酸的羰基碳與另一個(gè)氨基酸的氮原子形成共價(jià)鍵。所述術(shù)語通常適用于 由α-氨基酸形成的結(jié)構(gòu)，但優(yōu)選還包括那些源自任何氨基羧酸或氨基酸的結(jié)構(gòu)。環(huán)肽和環(huán)肽的獲得方法是本領(lǐng)域已知的。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)肽優(yōu)選是其中在兩個(gè)氨 基酸之間形成橋(bridge)或連接(link)的肽，所述氨基酸是肽的一部分或肽的組成部 分。所述橋可以在具有反應(yīng)性基團(tuán)的氨基酸之間形成，所述反應(yīng)性基團(tuán)不同于對(duì)相應(yīng)的氨 基酸必不可少的氨基和羧基基團(tuán)，優(yōu)選，如硫化物(sulphide)基團(tuán)。一般來說，包含兩個(gè) 或更多個(gè)(優(yōu)選兩個(gè))具有此種反應(yīng)性基團(tuán)的氨基酸，可以被環(huán)化。例如，包含兩個(gè)具有 硫化物基團(tuán)的氨基酸的肽可以被環(huán)化，條件是當(dāng)兩個(gè)含有硫化物基團(tuán)的氨基酸的硫化物基 團(tuán)之間形成二硫(disulphite)橋的時(shí)候。具有硫化物基團(tuán)和因此能夠形成橋，即，二硫 (disulphite)橋的氨基酸的實(shí)例包括但不限于青霉胺和半胱氨酸。肽中形成環(huán)的鍵不僅 僅是肽鏈(或根據(jù)IUPAC優(yōu)性異構(gòu)肽(eup印tide)鏈)的肽，優(yōu)選稱為雜環(huán)肽。在這種情 況下，反應(yīng)性基團(tuán)之間形成環(huán)的鍵(不同于對(duì)分別的氨基酸必不可少的氨基和羧基基團(tuán))， 優(yōu)選稱為“橋”?？商娲?，肽中形成環(huán)的鍵僅僅是肽鏈(或根據(jù)IUPAC優(yōu)性異構(gòu)肽鏈)的 肽，優(yōu)選稱為均環(huán)肽。根據(jù)本發(fā)明，雜環(huán)肽和均環(huán)肽都可以被使用。一般來說，由三個(gè)或更 多個(gè)，優(yōu)選四個(gè)或更多個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽可以被環(huán)化。原則上，環(huán)肽中氨基酸數(shù)目是不受限 制的。然而，定向或特定制備由30個(gè)或更多個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)肽是復(fù)雜的。另外，在一些 情況下，“較小的”環(huán)肽，如由4至30個(gè)或優(yōu)選4至20氨基酸構(gòu)成的環(huán)肽特定有利的性質(zhì)傾 向于，隨著環(huán)的大小增加和因此增加組成所述環(huán)肽的氨基酸數(shù)目，而消失。本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全有能力制備環(huán)肽，以及僅由天然出現(xiàn)的氨基酸構(gòu)成的環(huán) 肽，以及包含非天然氨基酸的環(huán)肽。例如，可以使用常規(guī)保護(hù)和激活化學(xué)。典型地，第一氨 基酸的氨基官能團(tuán)被可去除的氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，第二氨基酸的羧基官能團(tuán)被可去除的羧 基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。適宜的胺保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于，苯甲酰基氧基羰基(Cbz)、叔-丁氧羰 基(t-Boc)和9-芴甲氧羰基(FMOC)。羧基基團(tuán)可以通過形成酸或堿不穩(wěn)定的酯，如甲基、 乙基、芐基或三甲硅基酯類進(jìn)行保護(hù)。在保護(hù)之后，在適宜的溶劑如水或DMF中，在原位活 化試劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)、二異丙基碳二亞胺(DIP⑶I)或1-乙基-3-(3' - 二 甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)的存在下，第一和第二氨基酸反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)肽鍵形成。每 個(gè)氨基酸支鏈上的反應(yīng)性部分被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，如teff- 丁基或芐基針對(duì)OH和SH ；甲基、 乙基、叔_ 丁基或芐基針對(duì)羧基基團(tuán)，2，2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺?；槍?duì)精氨酸(Arg) 的-NHC(NH2) = NH官能團(tuán)，和三苯甲基針對(duì)組氨酸(His)的咪唑基團(tuán)。隨著偶合反應(yīng)， 第一氨基酸的氨基基團(tuán)選擇性脫保護(hù)，在不去除第二氨基酸的羧基保護(hù)基團(tuán)的條件下的 酸解而完成。當(dāng)用氨基被保護(hù)的另外的氨基酸時(shí)，重復(fù)該過程。固相合成，如廣為人知的 Merrifield法，是對(duì)合成本發(fā)明的肽特別有用的。一般來說，環(huán)肽的合成，通過首先合成希 望的序列的線狀肽，例如如上所述，之后是環(huán)化步驟。把線狀肽環(huán)化成環(huán)肽的適宜的方法和條件是本領(lǐng)域已知的。非天然氨基酸引入肽中被描述于Hohsaka T, Sisido M "Incorporation of non-natural amino acids into proteins" Curr.Opin.Chem. Biol. 6 809-815(2002)； Noren CJ 等人"A generalmethod for site-specific incorporation of unnatural amino acidsinto proteins " Science 244 182-188 (1989)；和 Hodgson, David R. W., Sanderson, John M. ， " The Synthesis of Peptides and ProteinsContaining Non-Natural Amino Acids"，Chem. Soc. Rev.，2004，33，422-430，這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容也 因此被納入?yún)⒖肌１景l(fā)明優(yōu)選涉及組合物，如上/下文所述，其中所述環(huán)肽是均環(huán)肽。術(shù)語“均”和“均環(huán)肽”是本領(lǐng) 域已知的。根據(jù)本發(fā)明，均環(huán)肽優(yōu)選是環(huán)肽中的環(huán)(或環(huán)肽主鏈)僅由肽鏈中的(或根據(jù) IUPAC的術(shù)語，在優(yōu)性異構(gòu)肽鏈中)氨基酸殘基構(gòu)成。組合物，如上/下文所述，其中所述環(huán)肽由4至30個(gè)氨基酸優(yōu)選4至20個(gè)氨基酸， 更優(yōu)選4至15個(gè)氨基酸，甚至更優(yōu)選4至12個(gè)和特別是4至10個(gè)氨基酸構(gòu)成，所述氨基 酸選自下組天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。優(yōu)選的環(huán)肽，優(yōu)選均環(huán)肽的實(shí)例是 由4個(gè)氨基酸、5個(gè)氨基酸、6個(gè)氨基酸、7個(gè)氨基酸、8個(gè)氨基酸、9個(gè)氨基酸、10個(gè)氨基酸或 12個(gè)氨基酸構(gòu)成，所述氨基酸選自下組天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。天然 存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的實(shí)例如下。組合物，如上文/下文所述，其中所述環(huán)肽包含一種或多種非天然存在的氨基酸。根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的組合物，其中所述環(huán)肽包含精氨酸_甘氨酸_天冬氨 酸(Arg-Gly-Asp)序列(或以單字母氨基酸碼形式的RGD序列)。根據(jù)本發(fā)明精氨酸-甘 氨酸_天冬氨酸序列優(yōu)選只包含各自的L-氨基酸，即包含L-精氨酸、L-甘氨酸和L-天冬氨酸。用于本文，術(shù)語“氨基酸”優(yōu)選意圖包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基 酸，優(yōu)選還包括任何具有能夠形成肽鍵的至少一個(gè)羧基基團(tuán)和至少一個(gè)伯或仲氨基基團(tuán)的 小分子。術(shù)語“肽”優(yōu)選意圖包括任何具有至少一個(gè)肽鍵的分子。術(shù)語“肽”優(yōu)選還包括結(jié) 構(gòu)如上定義具有一個(gè)或多個(gè)連接體、間隔區(qū)、末端基團(tuán)或不是氨基酸的側(cè)鏈基團(tuán)。術(shù)語“天然存在的氨基酸”和“非天然存在的氨基酸”是本領(lǐng)域非常熟悉的。然而，非天然的氨基酸以及天然存在的氨基酸非窮舉的列表可以優(yōu)選在“The Peptideslolume 5 (1983) ,Academic Press，ChapterVI，by D.C.Roberts and F. Vellacio 中找到。根據(jù)本發(fā)明，天然存在的氨基酸優(yōu)選選自下組Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Arg、 Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn> Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr 禾口 Val，更優(yōu) 選只選自它們的L形式。根據(jù)本發(fā)明，非天然存在的氨基酸優(yōu)選選自下組i)天然存在的氨基酸的 D 形式，即 Gly,Ala, β -Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、 His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、Orn> Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr 禾口 Val 的 D 形式，ii)Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、lie、Leu、Lys、Met、Nle、 Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的N-烷基衍生物，優(yōu)選包括它們的D和L形式，和
iii)Lys(Ac) 、 Lys (AcNH2) 、 Lys(AcSH) 、 Tic、Asp (OR) 、 Cha, NaU4-Hal-Phe, homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg> Dab、Dap、Deg、hPro、 Nhdg, homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar, Tia、Tic 和 Tie，優(yōu)選包括它們的 D 和 L 形式；其中R為具有1-18個(gè)碳原子的烷基，Hal 為 F、Cl、Br、IAc為具有1-10個(gè)碳原子的烷?；?、具有7-11個(gè)碳原子的芳?；蚓哂?_12個(gè)碳 原子的芳烷?；Ｐg(shù)語“皮膚病學(xué)可接受的”用于本文，優(yōu)選指所述組合物或組分適于接觸人的皮膚 使用而無毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)。所有術(shù)語，如“皮膚老化” “皮膚老化標(biāo)志” “局部施用”等被優(yōu)選使用的意義是其 慣常和廣泛用于研發(fā)、檢驗(yàn)和銷售美容和個(gè)人護(hù)理用品的領(lǐng)域中的。術(shù)語“美容組合物”或優(yōu)選更簡(jiǎn)單的只“組合物”，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選涉及可用于美容 目的、衛(wèi)生保健目的和/或作為一種或多種醫(yī)藥成分遞送的基礎(chǔ)的配制劑。還有可能這些 配制劑被一次性用于兩種或更多所述目的。因此，用于本文的術(shù)語“美容品”、“美容組合物” 和/或“組合物”，優(yōu)選包括而不限于口紅、睫毛膏、胭脂、粉底霜、腮紅、眼線筆、唇線筆、 唇彩、面部或軀體香粉、遮光劑和防曬劑、指甲油、摩絲、噴霧、發(fā)膠、護(hù)甲液，不管是以霜、水 劑、凝膠、軟膏、乳液、膠體、溶液、懸浮液、梳妝粉盒(compacts)、固體、筆(pencils)、噴涂 配制劑、刷涂配制劑等哪種形式?！皞€(gè)人護(hù)理產(chǎn)品”優(yōu)選包括而不限于，不管以固體、粉末、液 體、霜、凝膠、軟膏、水劑、乳液、膠體、溶液、懸浮液或其它形式的沐浴和淋浴凝膠、洗發(fā)劑、 護(hù)發(fā)素、營(yíng)養(yǎng)發(fā)水、染發(fā)劑和染色產(chǎn)品、免洗調(diào)理劑(leave-on conditioners)、遮光劑和防 曬齊IJ、唇膏、皮膚調(diào)理劑、冷霜、保濕劑、發(fā)膠、皂類、軀體磨砂膏、去角質(zhì)膏、收斂劑、脫毛劑 和長(zhǎng)效燙發(fā)溶液、去頭屑配制劑、防汗和止汗組合物、剃須、剃須前和剃須后產(chǎn)品、保濕劑、 除臭劑、冷霜、清潔劑、皮膚凝膠、潤(rùn)絲?！搬t(yī)藥制劑”根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選包括而不限于皮膚病學(xué) 目的的載體，包括局部和透皮施用藥物活性成分。這些可以凝膠、貼劑、霜、鼻噴霧劑、軟膏、 水劑、乳液、膠體、溶液、懸浮液、粉末等的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括美容品、個(gè)人 護(hù)理產(chǎn)品和藥物制劑。術(shù)語“皮膚老化”或“皮膚老化標(biāo)志”優(yōu)選包括，但不限于所有外部視覺和觸覺可 感知到的現(xiàn)象以及任何其它皮膚老化的宏觀或微觀的效應(yīng)。此種標(biāo)志可以被內(nèi)在因素或 外在因素誘發(fā)或引起，例如時(shí)間帶來的老化和/或環(huán)境損害。這些標(biāo)志可能因?yàn)橄铝羞^程 產(chǎn)生，優(yōu)選包括，但不限于紋理間斷發(fā)育，如皺紋和粗糙的深皺紋、皮紋、裂隙、凹凸不平、粗 大的毛孔(例如與皮膚附件結(jié)構(gòu)如汗腺管、皮脂腺或毛囊相關(guān)的)，或者皮膚的不光滑或 粗糙性，皮膚彈性的喪失(功能性皮膚彈性蛋白的損失和/或失活)，下垂(包括眼區(qū)和下 頰中的浮腫)，皮膚飽滿度喪失，皮膚緊致度喪失，皮膚變形回復(fù)能力的損失，變色(包括下 (黑)眼圈)，斑點(diǎn)，蒼白，蒼白，色素沉著過度的皮膚區(qū)域如老年斑和雀斑、角化病、異常分 化(abnormal differentiation)、角化過度、彈性組織變性、膠原蛋白斷裂，和其它在角質(zhì) 層、真皮、表皮、皮膚血管系統(tǒng)(例如毛細(xì)管擴(kuò)張或蜘蛛狀血管)和下面的(特別是那些鄰 近皮膚的)組織的組織學(xué)變化。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選皮膚老化的標(biāo)注是皺紋，并且本發(fā)明 所述組合物在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中用于對(duì)抗、治療或預(yù)防皺紋。
如在本文中使用的，預(yù)防性地調(diào)節(jié)皮膚狀況優(yōu)選包括延緩、最小化和/或防止可 見的和/或能觸知的皮膚中的不連續(xù)性(例如可被視覺或通過觸摸覺察的皮膚中的紋理不 規(guī)則性)，包括皮膚老化的標(biāo)志。如在本文中使用的，治療性地調(diào)節(jié)皮膚狀況優(yōu)選包括改善，例如減少、最小化和/ 或消除皮膚中的不連續(xù)性，包括皮膚老化的標(biāo)志。某些使用本發(fā)明的組合物制備的產(chǎn)品和 事實(shí)上是所述組合物本身可以用于預(yù)防性地或治療性地調(diào)節(jié)皮膚狀況。某些本發(fā)明的產(chǎn)品和組合物有用于改善表現(xiàn)出皮膚老化的標(biāo)志的皮膚外觀和/ 或皮膚的觸感。例如，本發(fā)明優(yōu)選的組合物，通過在皮膚上施用所述組合物后在皮膚表觀上 提供直接的視覺改善，有用于調(diào)節(jié)皮膚病癥的表觀。通常而言，還包含微粒物質(zhì)的本發(fā)明的 組合物最有用于提供直接的視覺改善。某些本發(fā)明的組合物還提供另外的益處，包括穩(wěn)定性、無顯著的(用戶不可接受 的)皮膚刺激、抗炎性活性和良好的美感。在特定的優(yōu)選方面，本發(fā)明用于改善人皮膚的生理狀態(tài)和/或物理外觀，特別是 減輕由日曬、物理和激素協(xié)迫、磨損、營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)和其它相似原因產(chǎn)生的皮膚老化的標(biāo)志。所 述組合物可經(jīng)常被用于預(yù)防和/或治療老化標(biāo)志以為使用它們的用戶提供年輕的外觀。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)肽是根據(jù)式I環(huán)肽及其鹽和溶劑合物，Jf-(Arg-Gly-Asp-Q) I，其中Ω是氨基酸子序列，其由一種或多種L_和D-形式的選自下組的氨基酸hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、 Arg、Cha> Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys> Lys (Ac)、Lys (AcNH2), Lys (AcSH)、Met、Nal> Nle、Orn> Phe、4_Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya> Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val,和它們的N-烷基衍生物組成，其中R是具有1-18個(gè)碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；?、具有7-11個(gè)碳原子的芳?；蚓哂?_12個(gè) 碳原子的芳烷?；?。在根據(jù)式I的環(huán)肽中，Ω是優(yōu)選由1至20個(gè)如上/下文定義的氨基酸，更優(yōu)選包含1至10個(gè)如上/下 文定義的氨基酸，甚至更優(yōu)選包含1至6個(gè)如上/下文定義的氨基酸，和特別是包含1、2、3 或4個(gè)如上/下文定義的氨基酸組成。在根據(jù)式I的環(huán)肽中，Ω是特別優(yōu)選由如上/下文定義的兩個(gè)氨基酸組成。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)肽是式Ia的環(huán)肽及其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-X-Y) Ia,其中X 是選自下組的氨基酸Cha、Nal、Phe、Z-R1-Phe、S-R1-Phe、^R1-Phe、homo-Phe、 Phg、Thi、Trp、Tyr和Tyr衍生物，其中OH基團(tuán)可以被具有1_18個(gè)碳原子的烷基殘基醚化，
優(yōu)選包括它們的D和L形式，更優(yōu)選由它們的D或L形式組成，特別是由它們的D 形式組成，R1 是 NH2, NO2, I、Br、Cl、F、具有 1-18 個(gè)碳原子的烷基、Ar、Ar-O 或 3H,Ar是苯基，其可以任選地被NH2、NO2, I、Br、Cl、F、具有1_6個(gè)碳原子的烷基或3H 取代一次或兩次，Y是選自下組的氨基酸Gly、Gly的衍生物(其中α N-原子被R2取代)、Gly的衍 生物(其中α -C原子被R3和/或R4取代)和Gly的衍生物(其中α N-原子被R2取代且 α -C原子被R3和/或R4取代，條件是Gly至少一次以所述方式被取代)，優(yōu)選包括它們的D和L形式，更優(yōu)選由它們的D或L形式組成，特別是由它們的L形式組成，
R2、R3，
或R4各自獨(dú)立地是具有1-18個(gè)碳原子的烷基，
或者
R2 和 R3
或
R3和R4在任何情況下一起是支化的或非支化的具有3至18個(gè)碳原子的亞烷基鏈，因此，其中α N原子和α C原子和亞烷基鏈一起，或者α C原子獨(dú)自與亞烷基鏈，形式環(huán)。
和所述氨基酸的衍生物，優(yōu)選選自下組所述氨基酸的N-烷基衍生物，優(yōu)選所述氨基酸j的N-C1-C4-烷基衍生物、天冬氨酸β -酯類和精氨酸的N-胍-?；苌?。
上述和下述氨基酸殘基的縮寫詞代表以下氨基酸殘基
Abu 4-氨基丁酸
Acha α ._氨基環(huán)己羧酸
Acpa α ._氨基環(huán)戊羧酸
Aha 6-氨基己酸
Ahds 16_氨基十六烷酸
Aib 3-氨基異丁酸
Ala丙氨酸
Aos8-氨基辛酸
Asn天冬酰胺
Asp天冬氨酸
Asp (OR)天冬氨酸(β酯)
Arg精氨酸
N-Ac-ArgN-胍乙酰精氨酸
Cha3-環(huán)己基丙氨酸
Dab2，4-二氨基丁酸
Dap2，3-二氨基丙酸
Deg二乙基甘氨酸
Gln谷氨酰胺
Glu谷氨酸0136]Gly
0137]hPro
0138]His
0139]Ile
0140]Leu
0141]Lys
0142]Nal
0143]Nhdg
0144]Nle
0145]Phe
甘氨酸
高脯氨酸=哌可酸
組氨酸 異亮氨酸 亮氨酸 賴氨酸
3_ (2-萘基)丙氨酸 N-十六烷基甘氨酸
正亮氨酸 苯丙氨酸
0148]Phg
0149]Pro
0150]Sar
0151]Tia
0146]homoPhe
0147]4-Hal-Phe
高苯丙氨酸 4-鹵代苯丙氨酸 苯基甘氨酸 脯氨酸
肌氨酸(N-甲基甘氨酸) 3-(2-噻吩基)丙氨酸
0152]Tic四氫異喹啉-3-羧酸
0153]Thr蘇氨酸
0154]Tle叔-亮氨酸(Ca-叔-丁基甘氨酸)
0155]Trp色氨酸
0156]Tyr酪胺酸
0157]Val纈氨酸。
0158]另外，以下縮寫詞的意義如下
0159]BOC叔-丁氧羰基
0160]Bzl芐基
0161]DCCI二環(huán)己基碳二亞胺
0162]DMF二甲基甲酰胺
0163]EDCIN-乙基-N' _ (3_ 二甲基氨基丙基)-碳二亞胺HCl
0164]Et乙基
0165]Fmoc9_芴基甲氧基羰基
0166]HOBt1-羥基苯并三唑
0167]Me甲基
0168]Mtr4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基
0169]NMeN-甲基化的α-氨基基團(tuán)
0170]OBut叔-丁基酯
0171]OMe甲基酯
0172]OEt乙基酯
0173]POA苯氧基乙酰基
0174]TBTU四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲
TFA 三氟乙酸。如果上述氨基酸可以以許多對(duì)映體的形式出現(xiàn)，那么所有這些形式還有它們的混 合物(例如DL形式)都包括在上下文中，例如作為所述式I化合物的組分。氨基酸，例如 作為所述式I化合物的組分，還可以與本身已知的適合的保護(hù)基團(tuán)一起提供。上下文中，殘基X和Y具有在式Ia和Ib的情況下所給意義，除非另有其它表述。 用于所述殘基X和Y的字母優(yōu)選與氨基酸的相應(yīng)的單字母碼沒有關(guān)系。關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，氨基酸和/或氨基酸衍生物，特別是所述氨基酸的N-烷 基衍生物，烷基優(yōu)選選自甲基、乙基、異丙基、正-丁基、仲_ 丁基和叔_ 丁基。然而，烷基此 外還優(yōu)選選自正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、正_庚基、正_辛基、正-壬基、正-癸 基和正-十六烷基。在根據(jù)式Ia-的環(huán)肽中，X優(yōu)選Phe，還優(yōu)選D_Phe，也優(yōu)選Phe(4-Hal)，特別是 Phe (4-F)或Phe (4-C1)和homo-Phe或Phg，D形式也同樣是優(yōu)選的。在所述根據(jù)式Ia-Ie的環(huán)肽中，Y優(yōu)選疏水性氨基酸殘基，優(yōu)選疏水性氨基酸殘基 選自下組Gly、Ala、Val、Leu、Nle、Ile 和 Acha。本發(fā)明特別涉及式I中的那些化合物，其中至少一種提及的殘基具有上述優(yōu)選意 義中的一種。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的優(yōu)選組是子式Ib的環(huán)肽及其鹽和溶劑合物，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-X-Y)Ib,其中X 選自下組D-Phe、Phe、D-homoPhe、homoPhe、D-Phg、Phg、Phe(4-F) >D-Phe (4-F)、 D-Phe (4-C1)和 Phe(4_Cl)；和Y 選自下組Nle、hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Ala、Leu 或 lie，其 中D和L形式是同等優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽更加優(yōu)選的組是子式Ic的環(huán)肽及其鹽和溶劑合物， 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-X-Y)Ic,其中X 選自 D-Phe 或 Phe，禾口Y 選自下組Ahds、hPro、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa或 Tie，D和 L形式是同等優(yōu) 選的。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽還優(yōu)選的組是子式Id的環(huán)肽及其鹽和溶劑合物，環(huán)-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Id,其中X和Y，在任何情況下各自獨(dú)立地為Gly、Ala、β_Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gin、Glu、His、Ile、Leu、Lys、 Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4_Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、 Pya、Ser, Thr, Tia、Tic、Trp, Tyr或Val，其氨基酸殘基還可以被衍生，R是具有1-18個(gè)碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；?、具有7-11個(gè)碳原子的芳?；蚓哂?_12個(gè)碳原子的芳烷?；谴頉]有取代基或是相應(yīng)的氨基酸殘基的α-氨基官能團(tuán)上的取代基，其選自下組烷基殘基R、芐基和具有7-18個(gè)碳原子的芳烷基殘基，附加條件是至少一種氨基酸殘基具有取代基η和另外的附加條件是如果涉及旋 光活性氨基酸殘基和氨基酸衍生物，則包括D和L形式這兩者。根據(jù)式Id的環(huán)肽更優(yōu)選的組是式Ie的環(huán)肽及其鹽和溶劑合物，環(huán)-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Ie,其中X 和 Y 在任何情況下互相獨(dú)立地是 Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Asp (OR)、Arg、Cha、 Cys> Gin、Glu、His、lie、Leu、Lys> Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal> Nle、Orn> Phe、4-Hal_Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val,R是具有1-18個(gè)碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；⒕哂?-11個(gè)碳原子的芳?；蚓哂?_12個(gè) 碳原子的芳烷酰基，η代表氫原子或是相應(yīng)的氨基酸殘基的α _氨基官能團(tuán)上的C1_C4_烷基殘基，附加條件是在至少一種氨基酸殘基上，η是C1-C4-烷基殘基，以及如果涉及旋光 活性氨基酸殘基和氨基酸衍生物，那么D和L形式都包括在內(nèi)；優(yōu)選，所述式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽不是 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly)。根據(jù)本發(fā)明在包含Arg-Gly-Asp序列的環(huán)肽中，所有的氨基酸殘基Arg、Gly和Asp 都優(yōu)選以天然L構(gòu)型呈現(xiàn)?；衔锔鼉?yōu)選的組可以用式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie表達(dá)，更優(yōu)選用所述式la、 lb、Ic、Id和/或Ie，其中只有一個(gè)氨基酸殘基X或Y以D形式呈現(xiàn)，而所有其它的都以L 構(gòu)型呈現(xiàn)。此外，特別優(yōu)選的是化合物所有生理上相容的鹽，所述化合物歸入一個(gè)或多個(gè)式 I、la、lb、Ic、Id 和 / 或 Ie。化合物更優(yōu)選的組可以被所述子式Ic表達(dá)，其對(duì)應(yīng)式Ia和Ib和式I，但其中只有 一個(gè)氨基酸殘基X或Y以D形式呈現(xiàn)，而所有其它的都以L構(gòu)型呈現(xiàn)。此外，特別優(yōu)選的是，所述化合物所有生理上相容的鹽，所述化合物歸入式I、la、 lb、Ic、Id 和 / 或 Ie。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，以及制備 它們的起始物料優(yōu)選用已知的方法制備，優(yōu)選如描述于文獻(xiàn)(例如在權(quán)威著作中，如 Houben-ffeyl, Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)，特別是在已知的和對(duì)所述反應(yīng)適宜的反應(yīng)環(huán)境下。在 該文下，還可以利用已知的變體，其在這里未進(jìn)行更詳細(xì)提及。若需要，起始物質(zhì)還可以原位生成，以便它們不與所述反應(yīng)混合物分離，而是馬上 進(jìn)一步反應(yīng)以獲得根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽可以通過溶劑分解特別是水解或氫解，把它們從它們的功能衍生物中釋放而獲得。溶劑分解或氫解優(yōu)選的起始物料是包含被適當(dāng)保護(hù)的氨基和/或羥基基團(tuán)而不 是一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基基團(tuán)的那些，優(yōu)選帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不是連接到氮原 子上的氫原子的那些，實(shí)例是對(duì)應(yīng)于式I但其包含NHR'基團(tuán)(其中R'是氨基保護(hù)基團(tuán)， 例如BOC或CBZ)而不是NH2基團(tuán)的那些。其它優(yōu)選的起始物料是具有羥基保護(hù)基團(tuán)而不是羥基基團(tuán)的氫原子的那些，例如 那些對(duì)應(yīng)所述式I但包含R" 0-苯基基團(tuán)(其中R"是羥基保護(hù)基團(tuán))而不是羥苯基基團(tuán) 的那些。還可能的是兩個(gè)或更多個(gè)(相同或不同的)被保護(hù)的氨基和/或羥基基團(tuán)出現(xiàn)在 起始物質(zhì)的分子中。如果出現(xiàn)的保護(hù)基團(tuán)互不相同，那么在很多情況下它們可以被選擇性 地去除?！鞍被Ｗo(hù)基團(tuán)”的表述是普遍已知的，并涉及適于保護(hù)氨基基團(tuán)不發(fā)生(阻止) 化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但當(dāng)在分子的其它位置完成在所希望的化學(xué)反應(yīng)之后，其是容易被除去 的。這樣的基團(tuán)的代表特別是，未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基 基團(tuán)。另外，由于氨基保護(hù)基團(tuán)在所希望的反應(yīng)(或反應(yīng)順序)之后被除去，它們的性質(zhì)和 大小是不是決定性的；然而優(yōu)選那些具有1-20個(gè)，特別是1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“酰 基基團(tuán)”將被以與其參與的過程相關(guān)的最廣的意義解釋。它包括衍生自脂族、芳脂族，芳族 的或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；鶊F(tuán)，特別是烷氧羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧羰基基團(tuán)。 此種?；鶊F(tuán)的實(shí)例是鏈烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁?；环纪轷；绫揭阴；?；芳酰 基如苯甲?；蚣妆郊柞?；芳氧基鏈烷?；绂?Α;烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2， 2-三氯乙氧基-羰基、B0C、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ (“苯甲氧甲?！?、4_甲 氧基芐氧基-羰基、FMOC ；和芳基磺酰基如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)。優(yōu) 選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。表述“羥基保護(hù)基團(tuán)”也是普遍已知的，涉及適于保護(hù)羥基基團(tuán)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)， 但在所述分子的其它位置完成所希望的化學(xué)反應(yīng)后容易被除去的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的代表 是上述未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的芳基、芳烷基或酰基基團(tuán)以及烷基基團(tuán)。另外，由于羥基保 護(hù)基團(tuán)在所希望的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)順序之后被再次除去，它們的性質(zhì)和大小是不是決定性 的；優(yōu)選具有1-20個(gè)，特別是1-10個(gè)碳原子的那些。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、對(duì)硝 基苯甲?；ⅵ?甲苯磺?；?、叔-丁基和乙?；貏e優(yōu)選芐基和叔_ 丁基。天冬氨酸和谷 氨酸中的COOH基團(tuán)優(yōu)選以它們的叔-丁基酯類(例如Asp(OBut))形式被保護(hù)。根據(jù)本發(fā)明環(huán)肽的功能衍生物，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán) 肽的功能衍生物，其用作起始物料可以用氨基酸和肽合成的常規(guī)方法制備，正如，比如描 述于提及的專利申請(qǐng)和權(quán)威著作，包括例如通過Merrifield的固相方法(B. F. Gysin和 R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 ff. (1972))。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽化合物，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie環(huán)肽從它們 的功能衍生物的釋放通過優(yōu)選使用例如強(qiáng)酸，得當(dāng)?shù)厥褂肨FA或高氯酸還可以使用其它強(qiáng) 無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸、強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬嵬瓿?取決 于所使用的保護(hù)基團(tuán))。存在另外的惰性溶劑是可能的，但不總是必要的。適宜的惰性溶劑 優(yōu)選有機(jī)酸，例如，羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷、酰胺如DMF、鹵代烴如二氯甲烷以及醇類如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。上述溶劑的混合物也適宜。TFA優(yōu)選過量使用而不 添加另外的溶劑，高氯酸以乙酸與70%高氯酸以9 1比例的混合物形式。裂解的反應(yīng)溫 度適宜介于約0°和約50° ；優(yōu)選介于15和30° (室溫)進(jìn)行。B0C, OBut和Mtr基團(tuán)可以被去除，例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中或在15_30° 使用約3至5N HCl在二噁烷中，而FMOC基團(tuán)可以用約5至50%的二甲胺、二乙胺或哌啶溶 液在15-30°于DMF中除去?？梢酝ㄟ^氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)，可以例如，通過在催化劑(例 如貴重金屬催化劑如鈀，優(yōu)選在載體上，如炭上)存在的情況下用氫處理來脫除。在所述情 境下適宜的溶劑是那些以上提及的，特別是例如醇類如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氫解通 常在溫度大約0和100°之間以及壓力在1和200巴之間，優(yōu)選20-30°以及1_10巴進(jìn)行。 CBZ基團(tuán)的氫解，例如，容易在5至10% Pd-C的條件下在甲醇中或使用甲酸銨(而不是H2) 在Pd-C條件下于甲醇/DMF中在20-30°進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽還可以通過 具有與所希望的環(huán)肽相同的氨基酸序列的線狀肽的環(huán)化獲得，優(yōu)選在肽合成的條件下。在 這種情況下，反應(yīng)適宜地根據(jù)肽合成的常規(guī)方法完成，如例如描述于Houben-Weyl，1. c.， Volumel5/II，1-806 頁(yè)(1974)。反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑存在下，所述脫水劑例如碳二亞胺如DCCI或EDCI，和另外地丙 烷膦酸酐(參見Angew. Chem. 92，129 (1980))、二苯基磷?；B氮化物或2-乙氧基-N-乙氧 羰基-1，2-二氫喹啉在惰性溶劑中，例如鹵化的烴如二氯甲烷、醚如四氫呋喃或二噁烷、酰 胺如DMF或二甲基乙酰胺、腈如乙腈，或在這些溶劑的混合物中，在溫度介于約-10-40°， 優(yōu)選介于0-30°進(jìn)行。為了相對(duì)于分子間肽鍵接而促進(jìn)分子內(nèi)環(huán)化，在稀釋的溶液(稀釋 原則)中操作比較得當(dāng)。代替具有與所希望的環(huán)肽相同氨基酸系列的線狀肽，適宜的所述線狀肽的反應(yīng)性 衍生物也可以用于反應(yīng)中，例如其中反應(yīng)性基團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)中間阻止的那些。所述線狀肽 可以被使用，例如，以它們的活性酯類形式，其可以得當(dāng)?shù)卦恍纬?，例如通過添加HOBt或 N-羥基琥珀酰亞胺。生產(chǎn)環(huán)肽的起始物料是新穎的、商購(gòu)可得的或者是容易通過本領(lǐng)域已知的方法得 到的。在任何情況下，他們可以優(yōu)選通過已知的方法制備，例如上述肽合成方法和保護(hù)基團(tuán) 去除的方法。本身對(duì)應(yīng)于式I，la、lb、Ic、Id和/或Ie化合物的環(huán)肽的衍生反應(yīng)優(yōu)選同樣通過 本身已知的方法實(shí)現(xiàn)，正如已知的胺類的烷化反應(yīng)、羧酸的酯化反應(yīng)或脂族碳原子的親核 取代，并描述于任何有機(jī)化學(xué)的教科書，例如J.March，Adv. Org. Chem.，John Wiley & Sons N. Y. (1985)。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的堿，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie環(huán)肽的堿可以 通過使用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。該反應(yīng)適宜的酸是，特別是那些產(chǎn)生生理學(xué)可接受的 鹽的酸。因此，可以使用無機(jī)酸，實(shí)例是硫酸、硝酸、氫商酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷 酸、氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族的、芳脂族的、芳族的或雜環(huán)單-或多元羧 酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、三乙基-乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富 馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、ρ-甲苯磺酸、 萘-單-和-二磺酸、月桂基硫酸酯。與生理學(xué)可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分 離和/或純化式I化合物?？商娲?，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的酸，特別是根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán) 肽的酸可以通過與堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為它的一種生理學(xué)可接受的金屬或銨鹽。在所述情境下特別 適宜的鹽是鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，還有經(jīng)取代的銨鹽，例如二甲基_、二乙基_或二異丙基銨 鹽，單乙醇-、二乙醇-或三乙醇銨鹽、環(huán)己銨鹽、二環(huán)己銨鹽、二芐基乙二銨鹽，還有，例如 與N-甲基-D-葡糖胺或與精氨酸或賴氨酸的鹽。對(duì)本發(fā)明各方面來說，優(yōu)選的環(huán)肽優(yōu)選選自下組根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或 Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更優(yōu)選選自下組根據(jù)式 lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，特別是優(yōu)選選自下組根據(jù)式Ic的環(huán)肽。對(duì)本發(fā)明各方面來說，優(yōu)選的環(huán)肽是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或它的 鹽或溶劑合物。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽具有非常有 價(jià)值的性質(zhì)。特別是它們作為整聯(lián)蛋白抑制劑，在該情境下，它們優(yōu)選調(diào)節(jié)，特別優(yōu)選抑制 β3-或β 5_整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用。所述化合物優(yōu)選在整聯(lián)蛋白ανβ3、ανβ5 和/或α β 3的情況下特別活躍，并且涉及α ν β i-、α ν β 6-和/或α ν β 8受體。這些活性 是已證明7的，例如，根據(jù)J. W. Smith等人描述于J. Biol. Chem. 265,12267-12271 (1990)的 方法。另外，具有抗炎性效果。血管生成發(fā)展依賴血管整聯(lián)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用被P. C. Brooks， R. A. Clark 和 D. A. Cheresh 描述于 Science 2M' 569-71 (1994)。抑制該相互作用的可能性被P. C. Brooks, Α. Μ. Montgomery, Μ. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, Τ. -Hu, G. Klier 和 D. Α. Cheresh 描述于 Cell 79,1157-64(1994)。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的促-血管生成的活性優(yōu)選通過整聯(lián)蛋白介導(dǎo)優(yōu)選導(dǎo)致皮膚 皺紋減少、毛發(fā)變黑和/或傷口愈合加快。優(yōu)選，環(huán)肽還可用于治療皮膚病學(xué)的病癥如過度 角化病、光老化、燒傷、皮膚移植引起的供皮區(qū)傷口、潰瘍(皮膚的、褥瘡的、靜脈停滯的和 糖尿病性)、銀屑病、皮疹和太陽(yáng)灼傷性光反應(yīng)過程。通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和/或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)誘發(fā) 毛發(fā)生長(zhǎng)已被Waugh和Dake描述于WO 2003/072049。由于整聯(lián)蛋白與VEGF和/或VEGFR 相互作用，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽可以優(yōu)選用作這方面的調(diào)節(jié)劑，從而誘發(fā)毛發(fā)生長(zhǎng)。由于它們的上述和下述有價(jià)值的性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、 la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽還可以優(yōu)選用作抗菌物質(zhì)?？咕钚缘挠行钥梢员?P. Valentin-Weigund 等人在 Infectionand Immunity, 2851-2855 (1988)中描述的方法證 明。所述化合物因此具有抑制天然或合成配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合的性質(zhì)，特別是整聯(lián)蛋 白 ανβ3、<^旦5禾口 anb β 3，還有 αγβ” ανβ6 禾口 ανβ8。此外，在根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的化合物中，優(yōu)選的一個(gè)或多個(gè)氨基酸 (優(yōu)選Y氨基酸)的α-N-烷化反應(yīng)或α-C-烷化反應(yīng)帶來代謝穩(wěn)定性和提高脂溶性。通 過減少可能的氫橋，因?yàn)镹-烷基，例如，不能作為C = OWH供體，穿透膜的能力提高，從而可能獲得提高的口服吸收性；另外，可能出現(xiàn)提高血漿蛋白結(jié)合。—個(gè)或多個(gè)氨基酸的(優(yōu)選Y氨基酸單元)α -N-烷化反應(yīng)或α _C_烷化反應(yīng)提高所述化合物的抑制能力和提高針對(duì)特異整聯(lián)蛋白的抑制選擇性。選擇性可以被影響，特 別是被N-烷基基團(tuán)影響。據(jù)信，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽對(duì)于根 據(jù)本發(fā)明的所有用途方面的有利的性質(zhì)至少在非常重要的方面歸因于以上討論的所述化 合物的整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)活性。據(jù)此，本發(fā)明更優(yōu)選涉及組合物，優(yōu)選非治療性如上/下文所述的組合物，其中所述環(huán)肽選自下組根據(jù)式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更 優(yōu)選選自下組根據(jù)式lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，特別是優(yōu)選選自下組根據(jù)式Ic的環(huán)肽。組合物，優(yōu)選非治療性如上/下文所述的組合物，其中所述一種或多種環(huán)肽包含 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它的鹽或溶劑合物。組合物，優(yōu)選局部使用的組合物，其包含i)如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽，優(yōu)選選自下組的一種或多種環(huán)肽根據(jù)式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更 優(yōu)選選自下組根據(jù)式lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，特別優(yōu)選的是選自下組根據(jù)式I的環(huán)肽，ii) 一種或多種皮膚耐受的載體，和任選地iii) 一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用(優(yōu)選具有皮膚護(hù) 理和/或炎癥抑制作用)的其它活性的化合物。組合物，優(yōu)選局部使用的組合物，其包含i)如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽，優(yōu)選選自下組的一種或多種環(huán)肽根據(jù)式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更 優(yōu)選選自下組根據(jù)式lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，特別優(yōu)選的是選自下組根據(jù)式Ic的環(huán)肽，ii) 一種或多種皮膚耐受的載體，和任選地iii) 一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用(優(yōu)選具有皮膚護(hù) 理和/或炎癥抑制作用)的其它活性的化合物。組合物，優(yōu)選局部使用的組合物，其包含i)環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或它的鹽或溶劑合物，ii) 一種或多種皮膚耐受的載體，和任選地iii) 一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用(優(yōu)選具有皮膚護(hù)理和/或炎癥抑制作用)的其它活性的化合物。如上/下文所述的組合物，其中所述一種或多種環(huán)肽包含在所述組合物中，其為 0. 00001重量％到10重量％的量，優(yōu)選0. 001重量％到10重量％的量，更優(yōu)選0. 1重量％ 的量到10重量％的量，甚至更優(yōu)選0. 001重量％的量到5重量％的量和特別是0. 1重量％ 的量到5重量％的量。組合物，其包含如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽和至少一種其它皮膚護(hù)理成分 和至少一種適于局部施用的載體。使用如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽生產(chǎn)組合物，優(yōu)選非治療組合物，特別是優(yōu)選美容組合物或局部組合物。使用一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽制備組合物，其適用于預(yù)防和/或治療 與涉及分化和細(xì)胞增殖的缺陷性角化相關(guān)的皮膚疾病，特別適用于治療尋常痤瘡(acne vulgaris), acne comedonica,(polymorphic acne), MS^l (acne rosaceae), 結(jié)節(jié)性痤瘡(nodularacne)，聚會(huì)性痤瘡(acne conglobata)，年齡相關(guān)的痤瘡，作為副 作用出現(xiàn)的痤瘡如日光性痤瘡(acne solaris)、藥物-相關(guān)的痤瘡或職業(yè)性痤瘡(acne professionalis)，適用于治療其它的角化缺陷，特別是魚鱗病、魚鱗病樣狀態(tài)、毛囊角化 病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病樣狀態(tài)、皮膚和粘膜的(頰的)濕疹(蘚)，適用 于治療與缺陷性角化相關(guān)并且具有炎性和/或免疫變應(yīng)性因素的其它皮膚疾病，特別是 涉及皮膚、粘膜和手指甲和腳趾甲的所有形式的銀屑病，和銀屑病性風(fēng)濕病(psoriatic rheumatism)和皮膚過敏，如濕疹，或呼吸道過敏(respiratory atopy)，或還有牙齦肥大。使用如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽護(hù)理、預(yù)防或改善皮膚或毛發(fā)的整體狀 態(tài)。使用如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽預(yù)防或減少皮膚不均勻性，如皺紋、細(xì)紋、 皮膚粗糙或皮膚毛孔粗大。如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于預(yù)防時(shí) 間和/或光誘發(fā)的人皮膚或人毛發(fā)的老化過程，特別是預(yù)防皮膚干燥、皺紋形成和/或色素 缺陷，和/或減少或預(yù)防UV射線對(duì)皮膚的有害影響。優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽和所述包含環(huán)肽的組合物優(yōu)選顯示對(duì)組織再生有益。據(jù) 信，這歸因于它們能調(diào)節(jié)和優(yōu)選刺激特定的有利的生物分子的產(chǎn)生，其包括但不限于皮膚 細(xì)胞中的膠原蛋白I、纖連蛋白、膠原蛋白IV和/或透明質(zhì)酸。因此，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽和所述包含環(huán)肽的組合物可以優(yōu)選被用于改善人皮膚可 見的老化標(biāo)志，包括細(xì)紋、皺紋、毛孔粗大、粗糙、干燥和其它皮膚肌理缺陷如牽拉痕(由懷 孕、外傷或其它影響導(dǎo)致)、眼袋，也被稱為“腫眼泡”和(眼下)黑眼圈，兩者都優(yōu)選由皮膚 變薄、血液循環(huán)不足和/或松弛的組織引起，特別是重復(fù)地局部施用。因此，本發(fā)明更多的主題優(yōu)選包括用于減少可見的老化標(biāo)志的方法和/或組合物，優(yōu)選減少動(dòng)物皮膚和/或毛發(fā)老 化可見標(biāo)志，優(yōu)選人，其包含施用于顯示老化標(biāo)志的動(dòng)物，優(yōu)選顯示老化標(biāo)志的那部分皮膚或毛發(fā)，包含一種 或多種環(huán)肽的組合物，更優(yōu)選如上/下文所述包含一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽的組 合物，每天至少一次，持續(xù)足以減少老化的可見標(biāo)志那么長(zhǎng)的一段時(shí)間，優(yōu)選皮膚和/或毛 發(fā)的老化可見標(biāo)志。至少足夠減少老化的可見標(biāo)志時(shí)間段通常為一天到12個(gè)月之間，優(yōu)選 三天到六個(gè)月，更優(yōu)選兩周到兩個(gè)月。用于減少皮膚牽拉痕的方法和/或組合物，其包含施用于皮膚，優(yōu)選至少施用于顯示牽拉痕的那部分皮膚，包含一種或多種環(huán)肽的 組合物，更優(yōu)選如上/下文所述包含一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽的組合物，每天至少 一次，持續(xù)足以減少牽拉痕的可見標(biāo)志那么長(zhǎng)的一段時(shí)間。至少足夠減少牽拉痕的可見標(biāo) 志的時(shí)間段通常為一天到12個(gè)月，優(yōu)選三天到六個(gè)月，更優(yōu)選兩周到兩個(gè)月。用于減少皮膚牽拉痕的方法和/或組合物，其包含
施用于皮膚，優(yōu)選至少施用于顯示牽拉痕的那部分皮膚，包含一種或多種環(huán)肽的 組合物，更優(yōu)選如上/下文所述包含一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽的組合物，每天至少 一次，持續(xù)足以減少牽拉痕的可見標(biāo)志那么長(zhǎng)的一段時(shí)間。至少足夠減少牽拉痕的可見標(biāo) 志的時(shí)間段通常為一天到12個(gè)月之間，優(yōu)選三天到六個(gè)月，更優(yōu)選兩周到兩個(gè)月。用于減少眼下黑眼圈的方法和/或組合物，其包含施用于皮膚，優(yōu)選至少施用于顯示黑眼圈的那部分皮膚，包含一種或多種環(huán)肽的 組合物，更優(yōu)選如上/下文所述包含一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽的組合物，每天至少 一次，持續(xù)足以減少人皮膚黑眼圈的那部分那么長(zhǎng)的一段時(shí)間。至少足夠減少黑眼圈的時(shí) 間段通常為一天到12個(gè)月之間，優(yōu)選三天到六個(gè)月，更優(yōu)選兩周到兩個(gè)月。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及使用環(huán)肽保護(hù)皮膚不受毛發(fā)處理試劑的傷害，特別是保護(hù) 頭部皮膚不受通常用于染發(fā)的色素、著色劑、染料和/或著色試劑的傷害。在用美容組合物 處理毛發(fā)的時(shí)候，頭部處理組合物和下面皮膚的接觸通常是不能完全避免的。就染發(fā)組合 物而言，頭部處理組合物和下面皮膚的接觸是特別不利的，因?yàn)榘l(fā)際和/或發(fā)根周圍的皮 膚的部分所獲得的染色通常被認(rèn)為是不雅的，因此是不希望的。因此，保護(hù)皮膚不受毛發(fā)處理組合物的負(fù)面作用是被希望的。本領(lǐng)域已知的是使 用多種組合物，如乳液或其它試劑，如凡士林來實(shí)現(xiàn)此種皮膚保護(hù)。然而，所述先有技術(shù)的 組合物和試劑只表現(xiàn)出有限的功效和/或需要在所述頭部處理組合物的施用后被去除。例 如，凡士林因其不溶于水很難從皮膚和/或毛發(fā)上去除。為了充分地去除它，可能必須使用 強(qiáng)力清潔劑和/或有機(jī)溶劑，經(jīng)此影響毛發(fā)處理組合物的預(yù)期結(jié)果和/或?qū)ζつw和/或毛 發(fā)的狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響。根據(jù)本發(fā)明，如上/下文定義的環(huán)肽可以被有利地施用來保護(hù)皮膚一般不受毛發(fā) 處理試劑的傷害，特別是保護(hù)頭部皮膚不受色素、著色劑、染料和/或染色試劑或毛發(fā)染色 組合物的有害作用的影響。因此本發(fā)明另一個(gè)主題是使用一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽保護(hù)皮膚一般不受毛發(fā)處理試劑的傷害， 特別是保護(hù)頭部皮膚不受通常色素、著色劑、染料和/或著色試劑或毛發(fā)染色組合物的傷害。使用一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽以組合物保護(hù)皮膚一般不受毛發(fā)處理試 劑的傷害，特別是保護(hù)頭部皮膚不受色素、著色劑、染料和/或著色試劑或毛發(fā)染色組合物 的傷害。使用一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽制備制劑以保護(hù)皮膚不受毛發(fā)處理組合 物的傷害，優(yōu)選可以染色、增加色澤、造型、硬化、護(hù)發(fā)、軟化、修復(fù)或使毛發(fā)時(shí)髦的組合物， 特別是可以染發(fā)和為毛發(fā)增加色澤的組合物。使用一種或多種如上/下文所述的環(huán)肽用于同時(shí)保護(hù)皮膚不受毛發(fā)處理組合物 的傷害，還另外用于護(hù)理皮膚。本發(fā)明的組合物通常包含一種或多種環(huán)肽，優(yōu)選一種或多種本文所述環(huán)肽，和一 種或多種賦形劑或載體，優(yōu)選一種或多種美容可接受的賦形劑或載體。一種或多種賦形劑 或載體可以獨(dú)立地選自疏水性和親水性賦形劑或載體的組。適宜的疏水性賦形劑或載體包 括，例如，蠟質(zhì)的非離子型物質(zhì)，優(yōu)選通過用于美容品的蠟質(zhì)的非離子型物質(zhì)，包括，但不限于具有C4到C22、優(yōu)選C8到C18、最優(yōu)選C-12到C-18的碳鏈長(zhǎng)的脂肪醇以及脂肪酸的酯類 和醚類。脂肪疏水性載體或賦形劑的實(shí)例優(yōu)選選自下組肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、 棕櫚酸辛酯、羊毛脂酸異丙酯、乙酰化的羊毛脂醇、C12-C15醇類的苯甲酸酯、鯨蠟硬脂醇辛 酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸鯨蠟酯、二辛酸/癸酸丙二醇 酯、油酸癸酯、乙?；难蛎仓几狨?、蘋果酸二異硬脂醇酯、羥基硬脂酸辛酯、羥 基硬脂酸辛酯和異硬脂酸異丙酯等。親水性載體或賦形劑的實(shí)例，特別是對(duì)溶液而言，優(yōu)選 選自由二醇類和烷氧基化二醇類組成的組，優(yōu)選通常用于美容品的二醇類和烷氧基化二 醇類，包括但不限于，1，2_乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇等。根據(jù)本發(fā)明所述組合物，特別是根據(jù)本發(fā)明的美容組合物可以被配制成霜、水劑、 漿液(serum)、噴霧、棒和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。霜和水劑是目前優(yōu)選的產(chǎn)品形 式。優(yōu)選，美容可接受的賦形劑中，肽的濃度可以介于Ippb至10，000ppm，優(yōu)選從 IOppb 至 1，OOOppm,更優(yōu)選從 IOOppb 至 IOOppm 和最優(yōu)選從 Ippm 至 lOOppm。優(yōu)選，美容組合物可以典型地包含以下水平的上述載體溶液介于約0. 01%和約 90重量％，優(yōu)選介于約0. 至約50%、更優(yōu)選介于約0. 至約20%，和更優(yōu)選地還介于
約至約10重量％。優(yōu)選，用于施用(優(yōu)選施用于皮膚和/或毛發(fā))的組合物中環(huán)肽的濃度范圍可以 介于從Ippb至10，OOOppm，優(yōu)選從IOppb至1，OOOppm，更優(yōu)選從IOOppb至lOOppm，甚至更 優(yōu)選從 0. 5ppm 至 150ppm，最優(yōu)選從 Ippm 至 lOOppm，例如約 0. 5ppm、約 IppmJ^] 1. 5ppm、約 5ppm、約 lOppm、約 25ppm、約 50ppm、約 75ppm、約 IOOppm 或約 125ppm。如果可實(shí)施，ppb和ppm優(yōu)選被認(rèn)為是基于相應(yīng)的重量，如相應(yīng)組分的重量(例如 環(huán)肽、賦形劑)和/或相應(yīng)組分的重量和所述組合物的總重量。據(jù)此，Ippm被優(yōu)選認(rèn)為是 lmg/kg 或 10_4 重量 ％。任選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以任選地包含除了根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽之外的其它 的活性和非活性成分，包括但不限于，輔料、填充劑、乳化劑、抗氧化劑、表面活性劑、成膜 劑、螯合劑、膠凝劑、增稠劑、軟化劑、保濕劑、潤(rùn)濕劑、維生素類、礦物質(zhì)、粘度和/或流變改 性劑、遮光劑、角質(zhì)軟化劑、退色劑、類視黃醇、激素化合物、α-羥基酸、α-酮酸、抗分支桿 菌劑、抗真菌劑、抗菌劑、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥、脂質(zhì)化合物、抗過敏劑、Hl和/或Η2抗組胺藥、 抗炎性劑、抗刺激劑、抗腫瘤藥物、免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑、免疫系統(tǒng)抑制劑、抗痤瘡劑、麻醉藥、殺 菌劑、驅(qū)蟲劑、膚化合物、皮膚保護(hù)劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑、軟化劑(exfollient)、潤(rùn)滑劑、芳香 劑、顏料、染料、脫色劑、色素減退劑、保藏劑、穩(wěn)定劑、藥劑、光穩(wěn)定劑，及其混合物。除了上 述之外，本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品可包含任何其它治療皮膚病癥的化合物。本發(fā)明還提供用于改善和/或防止人皮膚光老化和自身老化標(biāo)志的方法，其包括 局部地施用本發(fā)明的美容組合物。本發(fā)明的美容組合物優(yōu)選每日一次或兩次，以達(dá)到所希 望的抗老化結(jié)果所必要的那么長(zhǎng)的時(shí)期地施用至受影響的皮膚區(qū)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物，優(yōu)選非治療性組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的一 種或多種，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多種，和至少一種其它 的皮膚護(hù)理成分和至少一種適于局部施用的載體，和上述化合物用于護(hù)理、防護(hù)或改善皮 膚或毛發(fā)的一般狀態(tài)的用途。
此外，i)根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，和/或ii)組合物，優(yōu)選非治療組合物，局部組合物和/或美容組合物包含根據(jù)本發(fā)明的 環(huán)肽的一種或多種，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多種， 的根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選用途特別是，用于預(yù)防人皮膚或人毛發(fā)的時(shí)間和/或光誘發(fā)的老化過程的用途，特別 是用于預(yù)防干燥皮膚、皺紋形成和/或色素缺陷，和/或用于減輕或阻止UV射線對(duì)皮膚的 有害效應(yīng)，和用于預(yù)防或減輕皮膚的不光滑如皺紋、細(xì)紋、皮膚粗糙或皮膚的毛孔粗大。
此外，i)根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，和/或ii)組合物，優(yōu)選非治療組合物、局部組合物和/或美容組合物，其包含根據(jù)本發(fā) 明的一種或多種環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多種，的根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選用途特別是，用于預(yù)防和/或防止皮膚過早老化的用途，特別是用于預(yù)防和/或防止 光-或年齡-誘發(fā)的皮膚褶皺，用于減輕色素沉著和光化性角化病(keratosis actinica), 和用于預(yù)防和/或治療與正常皮膚老化或光誘發(fā)的皮膚老化相關(guān)的所有疾病，和用于預(yù)防 和/或治療與涉及分化和細(xì)胞增殖的缺陷性角化相關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療尋常 痤瘡，acne comedonica，多形痤瘡，酒渣鼻，結(jié)節(jié)性痤瘡，聚會(huì)性痤瘡，年齡相關(guān)的痤瘡，作 為副作用出現(xiàn)的痤瘡如日光性痤瘡、藥物相關(guān)的痤瘡或職業(yè)性痤瘡，用于治療其它的角化 缺陷，特別是魚鱗病、魚鱗病樣狀態(tài)、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病樣 狀態(tài)、皮膚和粘膜的(頰的)濕疹(蘚)，用于治療與缺陷性角化病相關(guān)并且具有炎性和 /或免疫變應(yīng)性因素的其它皮膚疾病，特別是涉及皮膚、粘膜和手指甲和腳趾甲的所有形 式的銀屑病，和銀屑病性風(fēng)濕病和皮膚過敏，如濕疹，或呼吸道過敏，或還有牙齦肥大，和用 于預(yù)防和/或治療所有良性或惡性的真皮或表皮贅生物，其可以是病毒來源的，如尋常疣 (verruca vulgaris)、(verruca plana) ^iJi^^i^^W^· E^ (epidermodysplasia verruciformis)、口腔乳頭狀瘤病、菜花樣乳頭狀瘤病，和可能由UV輻射引起的贅生物，特 別是基底細(xì)胞上皮瘤和棘細(xì)胞上皮瘤。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的一種或多種環(huán)肽的用途，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、 Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多種，用于制備適用于上述用途的組合物。用于根據(jù)本發(fā)明的用途的環(huán)肽優(yōu)選在表面活性或兩親化合物的存在下施用和/ 或配制，優(yōu)選能夠形成自組裝結(jié)構(gòu)如囊泡或小囊的表面活性或兩親化合物。此種囊泡或小 囊通常由兩親化合物(同時(shí)具有疏水部分和親水(極性)部分的化合物)產(chǎn)生，此種囊泡 或小囊最普遍地由脂質(zhì)特別是磷脂類產(chǎn)生。如果囊泡或小囊由脂質(zhì)或脂質(zhì)樣物質(zhì)產(chǎn)生，則 它們經(jīng)常指脂質(zhì)體。此外，此種脂質(zhì)或脂質(zhì)樣物質(zhì)可以形成納米體和/或納米乳液。有利地，脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液，優(yōu)選脂質(zhì)體和/或納米體和特別是脂質(zhì) 體可以通過在所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液的內(nèi)部例如包囊包括例如根據(jù)本發(fā)明的 一種或多種環(huán)肽的物質(zhì)的方式形成。因此，例如此種脂質(zhì)體被用于包囊生物活性物質(zhì)；例如 治療性藥物。根據(jù)本發(fā)明，可有利地應(yīng)用脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液以與在此所描述的 環(huán)肽相互作用。例如在此所描述的環(huán)肽可被脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液(優(yōu)選脂質(zhì)體和/或納米體和特別是脂質(zhì)體)包囊或俘獲；或者以其它方式與它們相聯(lián)系。脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液可由寬泛的脂質(zhì)品種制備，所述脂質(zhì)包括磷脂類、 二醇脂質(zhì)，并且作為代表性實(shí)例可提及的是卵磷脂、鞘磷脂(spingomyelin)、二棕櫚酰卵磷 脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿等。用于產(chǎn)生脂質(zhì)體所采用的兩親脂質(zhì)通常具有親水性基團(tuán)如磷 ?；?、羧基、磺?；虬被鶊F(tuán)，和疏水性基團(tuán)如飽和的和不飽和的脂族烴，和經(jīng)一個(gè)或多 個(gè)芳族的或環(huán)脂族基團(tuán)取代的脂族烴基團(tuán)。然而，用于產(chǎn)生脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液 的化合物通常是本領(lǐng)域中已知的，并且對(duì)于完全理解本發(fā)明而言，認(rèn)為沒有必要就此方面 進(jìn)一步詳解。用于產(chǎn)生脂質(zhì)體的形成壁的化合物還可任選地包含留族化合物組分如膽甾 醇、膽留烷醇等。磷脂酰膽堿，純化的卵磷脂級(jí)份可以有利地用于制備高分散的體系。這些體系優(yōu) 選包含納米乳液和/或脂質(zhì)體且優(yōu)選能夠通過它們的膜脂質(zhì)吸收或包囊各種各樣的活性 物質(zhì)。通過它們突出的穿透力，這些膜能夠快速轉(zhuǎn)運(yùn)所述活性物質(zhì)并有效地進(jìn)入皮膚和/ 或毛發(fā)。例如，這優(yōu)選導(dǎo)致所述納米乳液和/或脂質(zhì)體的脂質(zhì)(優(yōu)選與皮膚一致的脂質(zhì)) 與皮膚的膜脂質(zhì)融合。由于脂質(zhì)體和納米體的體系結(jié)構(gòu)不同，它們優(yōu)選可以加載不同的活性物質(zhì)進(jìn)入其 中。雖然如此，這兩種體系的運(yùn)輸性質(zhì)優(yōu)選非常相似。在某些情況下，細(xì)分散和細(xì)粒度能夠 增強(qiáng)它們的功能。脂質(zhì)體脂質(zhì)體優(yōu)選是通過圍繞親水核芯的兩親脂質(zhì)形成的小的、球樣囊泡。它們是優(yōu)選 將活性物質(zhì)包埋入它們的雙層膜和/或親水核芯的典型的載體賦形劑?；钚晕镔|(zhì)的定位取 決手其親水性。由于是皮膚相關(guān)的，脂質(zhì)體優(yōu)選改善活性物質(zhì)進(jìn)入美容相關(guān)的區(qū)域(如表 皮的各層)和/或進(jìn)入毛發(fā)的滲透性。因此，優(yōu)選協(xié)助所希望的活性物質(zhì)固定化，例如在表 皮的上層。脂質(zhì)體優(yōu)選顯示在皮膚中有益的分散性并且在下角質(zhì)層(subcorneous)中產(chǎn)生 活性物質(zhì)儲(chǔ)庫(kù)。納米乳液納米乳液優(yōu)選通過親脂核芯表征，所述親脂核芯通過脂質(zhì)單層優(yōu)選卵磷脂單層與 外部水相分開。這些納米乳液優(yōu)選適宜作為親脂性組分的賦形劑。相似于脂質(zhì)體。它們優(yōu) 選協(xié)助活性物質(zhì)滲透入皮膚。通過以這種方式穿透皮膚，例如可以優(yōu)化活性物質(zhì)的生物利 用率和有效性?？梢蚤_發(fā)穩(wěn)定的、低粘度和因此可噴霧的乳液，其優(yōu)選在皮膚上不殘留粘性 的和/或油性的殘余物。納米乳液，特別是基于卵磷脂的納米乳液，優(yōu)選在皮膚內(nèi)顯示極好 的差異性和/或在下角質(zhì)層產(chǎn)生活性物質(zhì)儲(chǔ)庫(kù)。脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液的PH值極大地取決于相應(yīng)脂質(zhì)和/或其它成分的 選擇。如果希望，可通過添加堿、酸和/或緩沖液適當(dāng)調(diào)節(jié)PH值。一般地，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明 的用途，優(yōu)選皮膚和/或毛發(fā)可接受的PH值。因此，pH在4. 5至8. 5，優(yōu)選5至8，和特別 是5. 5至7. 5的范圍內(nèi)，例如約5. 5、約6、約7或約7. 5和特別是約6，通常是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題涉及組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液組合 物，其包含i)如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽，優(yōu)選選自下組的一種或多種環(huán)肽根據(jù)式 I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更優(yōu)選選自根據(jù)式lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，和特別優(yōu)選的是選自根據(jù)式Ic的環(huán)肽，ii) 一種或多種脂質(zhì)，iii) 一種或多種生理可接受的溶劑，和任選地一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題涉及組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液組合 物，其包含i) 0.00001至20重量％，優(yōu)選0.0001至10重量％和特別是0. 001至1重量％的 如上/下文所述的一種或多種環(huán)肽，優(yōu)選選自下組的一種或多種環(huán)肽根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、 Id和/或Ie的環(huán)肽，更優(yōu)選選自由根據(jù)式la、lb、Ic和/或Id的環(huán)肽，甚至更優(yōu)選選自下 組根據(jù)式lb、Ic和/或Ie的環(huán)肽，和特別優(yōu)選的是選自根據(jù)式Ic的環(huán)肽，ii) 0. 001至50重量％，優(yōu)選0. 01至20重量％和特別是0. 01至10重量％的一種 或多種脂質(zhì)，iii) 50至99. 999重量％，優(yōu)選60至99. 99重量％和特別是70至99重量％的一
種或多種生理可接受的溶劑，和任選地iv)0. 00001至30重量％，優(yōu)選0. 0001至20重量％和特別是0. 001至10重量％
的一種或多種選自下組的其它成分α )具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物，和β )其它美容可接受的賦形劑。就此而言，所述一種或多種環(huán)肽優(yōu)選環(huán)肽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或 其鹽和溶劑合物。就此而言，所述一種或多種脂質(zhì)優(yōu)選包含以下的一種或多種a)磷脂類，b)糖鞘脂類，C)卵磷脂，d)鞘磷脂，e) 二棕櫚酰卵磷脂，f) 二硬脂酰磷脂酰膽堿，g)磷脂酰膽堿，h)飽和的磷脂酰膽堿，i)不飽和的磷脂酰膽堿，j)聚苯乙烯，k)辛基十二烷醇，任選地組合硅土，1)辛基十二烷醇，任選地組合磷脂類、膽留醇和/或糖鞘脂類，和它們的鹽，優(yōu)選 它們的堿金屬鹽和/或銨鹽。就此而言，一種或多種脂質(zhì)特別是優(yōu)選選自下組c)卵磷脂，d)鞘磷脂，e) 二棕櫚酰卵磷脂，f) 二硬脂酰磷脂酰膽堿，
g)磷脂酰膽堿，h)飽和的磷脂酰膽堿，i)不飽和的磷脂酰膽堿，j)及其混合物，和它們的鹽，優(yōu)選它們的堿金屬鹽和/或銨鹽。就此而言，所述一種或多種生理可接受的溶劑特別優(yōu)選選自下組a)水，b)醇類、二醇類或具有低碳數(shù)的多元醇，和它們的醚類，優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、1，2-乙二醇、1，2-乙二醇的單乙醚或單丁醚、丙二醇的單甲醚、單乙醚或單丁醚、 二甘醇單甲醚或單乙醚和類似產(chǎn)物，c)具有2至6個(gè)和特別是2個(gè)碳原子的醇類，例如乙醇、異丙醇、1，2_丙二醇或甘 油，優(yōu)選乙醇或異丙醇，和/或d)醇(乙醇)、甘油、丙二醇(1，2_丙二醇)、丁二醇(1，4_ 丁二醇)、戊二醇、戊二 醇與乙醇的組合、山梨糖醇，優(yōu)選乙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4_ 丁二醇、戊二醇、山梨糖醇， 和它們的混合物，更優(yōu)選乙醇和戊二醇及其混合物，和特別是乙醇。就此而言，一種或多種生理可接受的溶劑優(yōu)選包括水，優(yōu)選以介于10至99. 9重 量％范圍內(nèi)的量，更優(yōu)選20至99重量％，甚至更優(yōu)選30至95重量％，甚至更優(yōu)選50至90 重量％和特別是60至80重量％，例如約65重量％，約70重量％，約75重量％，約80重 量％或約85重量％，基于所述組合物的總重量。就此而言，一種或多種生理可接受的溶劑優(yōu)選包括醇，優(yōu)選具有2至5個(gè)碳原子的 醇，更優(yōu)選選自乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、1，4_ 丁二醇、戊二醇、山梨糖醇，和它們的 混合物，更優(yōu)選乙醇和戊二醇及其混合物，和特別是乙醇，優(yōu)選以介于0. 1至50重量％范圍 內(nèi)的量，更優(yōu)選1至40重量％，甚至更優(yōu)選5至30重量％，甚至更優(yōu)選10至25重量％和 特別是15至20重量％，例如約8重量％，約12重量％，約15重量％，約17重量％或約20 重量％，基于所述組合物的總重量。所述醇類，優(yōu)選以所述量，優(yōu)選對(duì)所述組合物具有保藏 效果。其含量，優(yōu)選以給定的量可幫助消除或減少向所述組合物添加如在本文中所述的保 藏劑的需要。就此而言，所述具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物 (α)優(yōu)選包含依克多因，優(yōu)選以介于0. 1至30重量％范圍內(nèi)的量，更優(yōu)選1至20重量％， 甚至更優(yōu)選3至15重量％和特別是約5重量％，約8重量％，約10重量％或約12重量％， 基于所述組合物的總重量。就此而言，所述其它美容可接受的輔料(β )包括視為保藏劑的化合物。適用于根 據(jù)本發(fā)明的組合物的此種化合物的實(shí)例是一種或多種化合物，優(yōu)選選自下組a)苯氧乙醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和/或羥苯丁酯，和它們的組合；b)醇、苯氧乙醇、羥苯甲酯、羥苯丁酯、羥苯乙酯、羥苯異丙酯、羥苯丙酯，和它們的 組合；c)氯苯甘醚；d)苯甲酸e)脫氫乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它們的組合。
如果所述其它美容可接受的輔料(β)包括包括視為保藏劑的化合物，優(yōu)選如上 所述的保藏劑，則它們優(yōu)選包含在0. 01至5重量％范圍內(nèi)的量，更優(yōu)選0. 05至3重量％， 甚至更優(yōu)選0. 1至2重量％和特別是0. 2至1. 5重量％。因此，優(yōu)選在本文中描述的組合物，特別是優(yōu)選在本文中描述的包含脂質(zhì)的組合 物，優(yōu)選基于所述組合物的總重量任選地包含選自下組的一種或多種化合物f)苯氧乙醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和/或羥苯丁酯，和它們的組合；g)醇、苯氧乙醇、羥苯甲酯、羥苯丁酯、羥苯乙酯、對(duì)羥苯甲酸異丙酯、羥苯丙酯，和 它們的組合；h)氯苯甘醚；i)苯甲酸j)脫氫乙酸、苯甲酸和/或苯氧乙醇，和它們的組合，優(yōu)選總量在0.01至5重量％ 的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0. 05至3重量％，甚至更優(yōu)選0. 1至2重量％和特別是0. 2至1. 5重量％。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題涉及組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液組合 物，其包含i) 0.00001至20重量％，優(yōu)選0.0001至10重量％和特別是0. 001至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其鹽和溶劑合物，ii) 0. 001至50重量％，優(yōu)選0. 01至20重量％和特別是0. 01至10重量％的一種
或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰 膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿，和特別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的 磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿，和它們的混合物和鹽，iii)50至99. 999重量％，優(yōu)選60至99. 99重量％和特別是70至99重量％的一
種或多種生理可接受的溶劑，其優(yōu)選選自水，和任選地iv)0. 00001至30重量％，優(yōu)選0. 0001至20重量％和特別是0. 001至10重量％
的一種或多種選自下組的其它成分α )具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物，和β )其它美容可接受的輔料。優(yōu)選，在上述和/或下述組合物中，更優(yōu)選如上述和/或下述的脂質(zhì)體、納米體和/ 或納米乳液組合物和特別是在如上述和/或下述的脂質(zhì)體和/或納米體組合物中，至少一 種或多種環(huán)肽的一部分被俘獲到脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液顆粒中，更優(yōu)選通過包含 于所述組合物中的一種或多種脂質(zhì)形成的脂質(zhì)體和/或納米體和特別是脂質(zhì)體。典型地， 被俘獲到所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液顆粒中的一種或多種環(huán)肽的一部分優(yōu)選在介 于和99. 99%，更優(yōu)選介于10%和99. 9%，甚至更優(yōu)選介于20%和99%和特別是介于 50%和95%的范圍內(nèi)，基于包含于所述組合物中的一種或多種環(huán)肽的總量。在本文所述的脂質(zhì)體組合物中，脂質(zhì)體的粒徑優(yōu)選在1至1000納米(nm)的范圍 內(nèi)，更優(yōu)選5至500nm，甚至更優(yōu)選10至400nm和特別是在50至200nm的范圍內(nèi)。在本文所述的脂質(zhì)體組合物中，脂質(zhì)體的平均粒徑，優(yōu)選平均粒徑D50和/或D90 優(yōu)選在1至1000納米(nm)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選5至500nm，甚至更優(yōu)選10至400nm和特別是 50至200nm的范圍內(nèi)。在本文所述的脂質(zhì)體組合物中，所述平均粒徑，特別優(yōu)選90nm+/-80nm和甚至更優(yōu)選 70nm +/_50nm，優(yōu)選使用光子相關(guān)光譜法(Photon Correlation Spectroscopy (PCS)), 優(yōu)選于角度90°，和優(yōu)選使用氦-氖激光。優(yōu)選，粒徑和/或平均粒徑優(yōu)選于室溫下(20°C )測(cè)定。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液和特 別是脂質(zhì)體或脂質(zhì)體組合物，其包含i)0. 001至10重量％，優(yōu)選0. 001至5重量％和特別是0. 005至1重
量％，例如約0. 005重量％，約0. 01重量％，約0. 05重量％或約0. 5重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其鹽和溶劑合物，ii)0. 1至20重量％，優(yōu)選1至15重量％和特別是2至10重量％，例如約3重 量％，約5重量％，約7重量％或約10重量％，的一種或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂、磷 脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿和它們的混合物和鹽，和特別是選自 下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿和它們的混合物和鹽，iii)50至95重量％，優(yōu)選60至90重量％和特別是70至85重量％的水，iv) 0至40重量％，優(yōu)選5至30重量％，和特別是10至20重量％的不同于水的一 種或多種生理可接受的溶劑，優(yōu)選選自具有2至4個(gè)碳原子的醇類和更優(yōu)選選自乙醇和異 丙醇，ν) 0至25重量％，優(yōu)選1至15重量％，和特別是2至10重量％的依克多因和/或 其鹽，和任選地vi) 0至25重量％，優(yōu)選0. 1至15重量％，和特別是0.5至10重量％的一種或多 種其它成分，其選自下組α )不同于依克多因的具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性 化合物，和β )其它美容可接受的輔料。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液和特 別是脂質(zhì)體或脂質(zhì)體組合物，其包含或基本由如下組成i) 0.001至0. 1重量％，優(yōu)選0.005至0.05重量％和特別是約0.01重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其鹽和溶劑合物，ii) 1至10重量％，優(yōu)選3至8重量％和特別是約5重量％的一種或多種脂質(zhì)，其 選自下組卵磷脂，磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿和它們的混合物 和鹽，和特別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿和它們的 混合物和鹽，i i i) 5至25重量％，優(yōu)選10至20重量％，和特別是約15，約17或約20重量％的 不同于水的一種或多種生理可接受的溶劑，其選自乙醇和異丙醇， iv) 0至10重量％，優(yōu)選0. 5至10重量％，和特別是0或約5重量％的依克多因和 /或其鹽，優(yōu)選依克多因(Ectoin)，和任選地0至10重量％，優(yōu)選0. 1至5重量％，和特別是0. 5至5重量％的一種或多種其它 成分，其選自下組α )不同于依克多因的具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性 化合物，和
β )其它美容可接受的輔料，優(yōu)選如在本文中描述的其它美容可接受的輔料，保藏 劑，優(yōu)選在本文中描述的保藏劑，和酸、堿或緩沖液，優(yōu)選在本文中描述的酸、堿或緩沖液。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液和特 別是脂質(zhì)體或脂質(zhì)體組合物，基本由如下組成i)約0. 01重量％環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其鹽和溶劑合物，優(yōu)選 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha),ii)約5重量％的一種或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂，磷脂酰膽堿、飽和的磷脂 酰膽堿和特別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿及其混 合物，iii) 15至20重量％和特別是約17重量％的乙醇和/或異丙醇，iv)5至10重量％約5重量％的依克多因和/或其鹽，優(yōu)選依克多因，ν)任選地0至10重量％，優(yōu)選0. 1至5重量％，和特別是0. 5至5重量％的一種 或多種其它成分，其選自下組α )不同于依克多因的具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性 化合物，和β)其它美容可接受的輔料，優(yōu)選在本文中描述的其它美容可接受的輔料，保藏 劑，優(yōu)選在本文中描述的保藏劑，和酸、堿或緩沖液，優(yōu)選在本文中描述的酸、堿或緩沖液，vi)和加至100%重量的水至所述組合物的總重量。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是組合物，優(yōu)選脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液和特 別是脂質(zhì)體或脂質(zhì)體組合物，基本由如下組成i)約0. 01重量％的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和/或其鹽和溶劑合物，優(yōu)選 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha),ii)約5重量％的一種或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂，磷脂酰膽堿、飽和的磷脂 酰膽堿和特別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿及其混 合物，iii) 15至20重量％和特別是約17重量％的乙醇和/或異丙醇，優(yōu)選乙醇，iv)任選地0至10重量％，優(yōu)選0. 1至5重量％，和特別是0.5至5重量％的不同 于ection的一種或多種其它成分，其選自下組α )不同于依克多因的具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性 化合物，和β)其它美容可接受的輔料，優(yōu)選在本文中描述的其它美容可接受的輔料，保藏 劑，優(yōu)選在本文中描述的保藏劑，和酸、堿或緩沖液，優(yōu)選在本文中描述的酸、堿或緩沖液，和加至100%重量的水至所述組合物的總重量。所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液可以通過在本領(lǐng)域中通常可用的步驟制備。 例如，本發(fā)明的組合物可以根據(jù)用于制備脂質(zhì)體懸浮液的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方 法制備，例如在由 R. C. New(OxfordUniversity Press, 1990)出版的書籍“Liposomes-a practicalapproach”中的那些方法。本發(fā)明的那些包含醇的組合物可以例如通過在醇中溶 解磷脂類，然后添加任意的_其它醇_可溶的活性物質(zhì)并攪拌直至它們?nèi)芙鈦碇苽?。所獲 得的脂質(zhì)溶液被緩慢地添加到已經(jīng)溶解了任何其它活性物質(zhì)的水中，然后攪拌混合物。自發(fā)產(chǎn)生的脂質(zhì)體然后通過施加能量供給而減小尺寸，例如通過高速攪拌、高壓過濾、超聲、擠出或均質(zhì)化直到達(dá)到所希望的粒徑。如果使用對(duì)氧敏感的磷脂類，生產(chǎn)過程可以部分或 全部在保護(hù)氣體或減壓下實(shí)現(xiàn)。脂質(zhì)體可以可替代地，通過反相蒸發(fā)技術(shù)制備，其中用于制備脂質(zhì)體的化合物首 先被溶解在有機(jī)相中，接著添加水相并形成均質(zhì)的乳液。形成乳液之后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑形成 凝膠樣物質(zhì)，此種凝膠可通過攪拌或分散在含水介質(zhì)中，如水、水/醇混合物和/或緩沖劑 溶液中轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)體。另外的用于產(chǎn)生脂質(zhì)體的步驟例如描述于美國(guó)專利號(hào)4，241，046 ；美國(guó)專利號(hào) 4，342，826和PCT國(guó)際公開號(hào)WO 80-01515，其公開內(nèi)容通過參考而將它們整體納入本申請(qǐng)中。如果物質(zhì)是將被包囊到所述脂質(zhì)體中的，則通過將所述物質(zhì)納入其中形成脂質(zhì)體 的含水溶液中可以使此種物質(zhì)被包囊到所述脂質(zhì)體中?？商娲兀鑫镔|(zhì)可以通過描述 于美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)659，200 (于1984年9月13日遞交)的步驟被包囊之前形成的空的脂 質(zhì)體(無待包囊的物質(zhì))中，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過參考而將它們整體納入本申請(qǐng)中。所述脂質(zhì)體還可通過公開于美國(guó)專利號(hào)4，522，803的步驟制備，該文獻(xiàn)的公開內(nèi) 容通過參考而將它們整體納入本申請(qǐng)中。所述被俘獲到或包囊到脂質(zhì)體內(nèi)的物質(zhì)(所述物質(zhì)是在含水隔室內(nèi)或在脂質(zhì)體 的雙層膜中)可以是各種各樣的物質(zhì)中的任意一種，包括本文描述的環(huán)肽，和/或依克多 因，但還有染料、各種美容和/或治療劑等。其中具有俘獲物質(zhì)的脂質(zhì)體是本領(lǐng)域中普遍已 知的。此種脂質(zhì)體的進(jìn)一步描述對(duì)于完全理解本發(fā)明不認(rèn)為是必要的。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的主題，優(yōu)選包括優(yōu)選的組合物及其用途，如下組合物，其包含i)0. 0001至20重量％，優(yōu)選0.001至10重量％和特別是0.01至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，優(yōu)選0. 01至20重量％和特別是0. 01至10重量％的一種 或多種脂質(zhì)。組合物，其包含i) 0.0001至20重量％，優(yōu)選0.001至10重量％和特別是0.01至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，優(yōu)選0. 01至20重量％和特別是0. 01至10重量％的一種 或多種脂質(zhì)，和i i i) 30至99. 9989重量％，優(yōu)選40至99. 9重量％，更優(yōu)選50至98重量％，甚至 更優(yōu)選60至95重量％和特別是70至90重量％的水。組合物，其包含i) 0.0001至20重量％，優(yōu)選0.001至10重量％和特別是0.01至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii)0.001至50重量％，優(yōu)選0.01至20重量％和特別是0.01至10重量％，的一 種或多種脂質(zhì)，和i i i) 10至99. 9979重量％，優(yōu)選40至99. 9重量％，更優(yōu)選50至98重量％，甚至更優(yōu)選60至95重量％和特別是70至90重量％的水，iv) 0.001至20重量％，優(yōu)選0.01至15重量％，更優(yōu)選0. 1至10重量％，甚至更
優(yōu)選1至10重量％和特別是2至5重量％的至少一種其它成分，優(yōu)選選自依克多因、生物 素、?；撬?、咖啡因、?；撬帷⑧堰屎?或它們的衍生物。在上述和/或下述的組合物，所述脂質(zhì)優(yōu)選選自下組卵磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰 卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷 脂酰膽堿，更優(yōu)選選自卵磷脂、磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿和特 別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿。組合物，其包含i) 0.0001至20重量％，優(yōu)選0.001至10重量％和特別是0.01至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii) 0. 001至50重量％，優(yōu)選0. 01至20重量％和特別是0. 01至10重量％的一種 或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰 膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿，更優(yōu)選選自卵磷脂、磷脂酰膽堿、飽和的 磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽堿，和特別是選自下組磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和 不飽和的磷脂酰膽堿，iii)和它們的混合物和鹽，和iν) 30至99. 9989重量％，優(yōu)選40至99. 9重量％，更優(yōu)選50至98重量％，甚至更 優(yōu)選60至95重量％和特別是70至90重量％的水。在上述和/或下述的組合物中，所述一種或多種脂質(zhì)優(yōu)選形式脂質(zhì)體、納米體和/ 或納米乳液，優(yōu)選脂質(zhì)體。更優(yōu)選至少20%，更優(yōu)選至少50%和特別是至少70%，但典型地 小于等于100%，小于等于95%，或小于等于85%的一種或多種脂質(zhì)(基于所述組合物中存 在的一種或多種脂質(zhì)的總量)以脂質(zhì)體的形式存在。在上述和/或下述的組合物中，至少環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的一部分 和/或它們的鹽被俘獲到所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液，優(yōu)選脂質(zhì)體中。優(yōu)選至少 5 %，更優(yōu)選至少10 %，甚至更優(yōu)選至少25 %，甚至更優(yōu)選至少50 %和特別是至少75 %的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的鹽被俘獲到所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳 液中，優(yōu)選脂質(zhì)體，基于所述組合物中包含的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的 鹽的總量，優(yōu)選于室溫(20°C )下測(cè)定。優(yōu)選地，俘獲到所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液中的 環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的鹽，優(yōu)選不少于25 %，更優(yōu)選不少 于50%，甚至更優(yōu)選不少于75%和特別是不少于95%，基于所述組合物中所含的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的鹽的總量，優(yōu)選于室溫(20°C )下測(cè)定。因此，俘獲到所述脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液中的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的鹽的量，優(yōu)選介于25和100%之間，更優(yōu)選介 于50和99. 9%之間，甚至更優(yōu)選介于60和99%之間，特別是介于70和95%之間，基于 所述組合物中所含的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和/或它們的鹽的總量，優(yōu)選于室溫 (200C )下測(cè)定。因此，本發(fā)明另一優(yōu)選的主題是脂質(zhì)體組合物，其包含
i) 0.0001至20重量％，優(yōu)選0.001至10重量％和特別是0.01至1重量％的 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，ii)0.001至50重量％，優(yōu)選0.01至20重量％和特別是0.01至10重量％，的一 種或多種脂質(zhì)，其選自下組卵磷脂、磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的磷脂酰膽 堿，和它們的混合物和鹽，和i i i) 30至99. 9989重量％，優(yōu)選40至99. 9重量％，更優(yōu)選50至98重量％，甚至 更優(yōu)選60至95重量％和特別是70至90重量％的水，iv)優(yōu)選其中a)至少20%的一種或多種脂質(zhì)，基于存在于所述組合物中的一種或多種脂質(zhì)的 總量，以脂質(zhì)體形式存在，和b)至少 20 % 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)和 / 或其鹽，優(yōu)選 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，基于所述組合物中存在的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)， 和/或其鹽的總量，優(yōu)選基于環(huán)_ (Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)的總量，被俘獲到所述脂質(zhì)體。優(yōu)選地，脂質(zhì)體、納米體和/或納米乳液，優(yōu)選脂質(zhì)體中的一種或多種化合物的量 或比例于室溫(200C )下測(cè)定，組合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，ii)0. 001至50重量％的一種或多種脂質(zhì)，iii) 10 至 99. 9979 重量％的水，和iv)0.001至20重量％的至少一種選自下組的其它成分依克多因、生物素、?；?酸、咖啡因、?；撬?、嘌呤，和/或它們的衍生物。在根據(jù)本發(fā)明如上述和/或下述的組合物中，一種或多種脂質(zhì)優(yōu)選選自下組卵 磷脂、鞘磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不 飽和的磷脂酰膽堿，和它們的混合物和鹽。本發(fā)明的主題是組合物，其包含i)如本文所描述的一種或多種環(huán)肽，ii) 一種或多種脂質(zhì)，iii) 一種或多種生理可接受的溶劑，和任選地iv) 一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物。上述組合物可有利地作為如局部組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn) 品，優(yōu)選作為局部、美容或藥物組合物，特別是作為局部或美容組合物施用?？商娲?，它們可以有利地被作為添加劑、活性成分和/或活性成分體系應(yīng)用于 局部組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn)品，優(yōu)選用于局部、美容或藥物組合物， 特別是用于局部或美容組合物，優(yōu)選常規(guī)局部組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物 產(chǎn)品，優(yōu)選局部、美容或藥物組合物，特別是局部或美容組合物。據(jù)此，其它本發(fā)明優(yōu)選的主題是如上所述的組合物和特別是如上所述的脂質(zhì)體組 合物用于制備一種或多種組合物的用途，所述組合物選自下組本文所述的局部使用的組 合物、局部組合物、美容組合物、藥物組合物和藥物產(chǎn)品，優(yōu)選選自下組局部、美容或藥物 組合物和特別優(yōu)選選自局部或美容組合物。例如如上所述的組合物，和特別是如上所述的脂質(zhì)體組合物中，可以作為其它添加劑或成分被有利地添加到已經(jīng)存在的或其它典型的或 常規(guī)組合物，優(yōu)選選自局部組合物、美容組合物、藥物組合物和藥物產(chǎn)品，優(yōu)選局部、美容或 藥物組合物和特別是局部或美容組合物。在所述的用途中，根據(jù)如上述和/或下述的本發(fā) 明的所述組合物被優(yōu)選地應(yīng)用于所述制備中，它的量為0. 0001至50重量％，優(yōu)選0. 001至 40重量％，更優(yōu)選0. 01至30重量％，甚至更優(yōu)選0. 5至20重量％和特別是2至10重量％， 基于局部組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn)品的總重量。因此，其它本發(fā)明優(yōu)選的主題是用于如本文中所描述的局部用途的組合物，局部 組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn)品，其包含0. 0001至50重量％，優(yōu)選0. 001 至40重量％，更優(yōu)選0. 01至30重量％，甚至更優(yōu)選0. 5至20重量％和特別是2至10重 量％的根據(jù)本發(fā)明如上述和/或下述的組合物，基于局部組合物、美容組合物、藥物組合物 和/或藥物產(chǎn)品的總重量。制備本文描述的局部用途的組合物的方法，包括a)提供根據(jù)權(quán)利要求18至21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，b)提供一種或多種局部可接受的賦形劑，和任選地c)提供一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合 物，d)和以任意順序摻和、混合和/或均質(zhì)化a)和b)，和任選地c)。摻和、混合和/或均質(zhì)化a)和b)，和任選地c)的方法和設(shè)備是本領(lǐng)域已知的并描 述于此。進(jìn)一步參見描述于實(shí)施例中的方法和設(shè)備。本發(fā)明的主題也是根據(jù)上面描述的方法可得或優(yōu)選地得到的局部用途的組合物。本發(fā)明的主題也是本文描述的局部用途的組合物，其特征在于，基于用于局部使 用的所述組合物的總重量，含有0. 0001至50重量％的環(huán)肽和上述含有脂質(zhì)的組合物，并更 優(yōu)選組合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，ii)0. 001至50重量％的一種或多種脂質(zhì)；和特別是組合物，其包含i)0. 0001 至 20 重量％ 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，ii)0. 001至50重量％的一種或多種脂質(zhì)，和iii) 10至99. 9979重量％的水，和任選地iv)0. 001至20重量％的至少一種其它成分，優(yōu)選選自下組依克多因、生物素、牛 磺酸、咖啡因、?；撬帷⑧堰?，和/或它們的衍生物。在這方面特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的如上述和/或下述的組合物的用途，用于預(yù) 防人皮膚或人毛發(fā)的時(shí)間老化和/或光誘發(fā)的老化過程，特別是用于預(yù)防干燥皮膚、皺紋 形成和/或色素缺陷，和/或用于減輕或阻止UV射線對(duì)皮膚的有害效應(yīng)。在這方面特別優(yōu)選的是根據(jù)如上述和/或下述的本發(fā)明的組合物的用途a)作為毛發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理、毛發(fā)生長(zhǎng)、抗老化和/或抗皺紋組合物；和/或b)作為毛發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理、毛發(fā)生長(zhǎng)、抗老化和/或抗皺紋組合物的成分或活性試劑，優(yōu)選常規(guī)的毛發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理、毛發(fā)生長(zhǎng)、抗老化和/或抗皺紋組合物。本發(fā)明的另一主題是藥物產(chǎn)品，其包含一種或多種如上述和/或下述的環(huán)肽，特 別是包含基于所述藥物產(chǎn)品的總重量的0. 0001至50重量％，優(yōu)選0. 001至40重量％，更 優(yōu)選0. 01至30重量％，甚至更優(yōu)選0. 5至20重量％和特別是2至10重量％的如上述和 /或下述根據(jù)本發(fā)明的組合物，和一種或多種載體和/或輔料。本文所述的組合物優(yōu)選是非治療性的，更優(yōu)選或者可以局部使用組合物，例如美 容或皮膚病學(xué)的配制劑，或者是食品或食品增補(bǔ)劑。在這種情況下，所述組合物包含美容或 皮膚病學(xué)的或食品適宜的載體和，取決于所希望的性質(zhì)描述的任選的其它適宜的成分。根據(jù)本發(fā)明的組合物中環(huán)肽的根據(jù)本發(fā)明的用途，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id 和/或Ie的環(huán)肽，提供，尤其是，保護(hù)不受UV射線造成的或由反應(yīng)性化合物引起的過程的 直接或間接傷害，例如皮膚老化、皮膚缺水、皮膚彈性降低、形成皺紋或細(xì)紋或色素缺陷或 老年斑。此外，本發(fā)明涉及上述組合物用于防止皮膚外觀(picture)不希望的變化如，例 如痤瘡或油性皮膚、角化病、光敏性反應(yīng)、炎性反應(yīng)、紅斑反應(yīng)、過敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)性 反應(yīng)。然而，根據(jù)本發(fā)明所述化合物和組合物優(yōu)選還用于鎮(zhèn)靜敏感和受刺激的皮膚，用 于膠原蛋白、透明質(zhì)酸和彈性蛋白合成的預(yù)防性調(diào)節(jié)、刺激DNA合成，特別是在缺陷的或活 動(dòng)不足的皮膚狀態(tài)的情況下，調(diào)節(jié)基質(zhì)降解酶，特別是MMP的轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)錄、增加細(xì)胞再生和 皮膚再生、增強(qiáng)皮膚自身DNA、脂質(zhì)和/或蛋白的保護(hù)和修復(fù)機(jī)制。另外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物在引入所述組合物方面具有優(yōu)點(diǎn)_單-和/或寡糖基殘基改善根據(jù)本發(fā)明采用的所述化合物的水溶性；-直鏈或支化的C1-至C2tl-烷氧基基團(tuán)，特別是長(zhǎng)_鏈烷氧基官能團(tuán)如乙基己基氧 基基團(tuán)，增加所述化合物的油溶性；即根據(jù)本發(fā)明的化合物的親水性或親油性可以通過適宜選擇所述取代基而提高?？梢圆捎玫奶擒諝埢貏e是單-或寡糖殘基。在此優(yōu)選的是己糖基殘基，特別是 鼠李糖殘基和葡糖基殘基。然而，也可有利地使用其它己糖基殘基，例如阿洛糖基、阿卓糖 基、半乳糖基、古洛糖基、艾杜糖基、甘露糖基和塔洛糖基。使用戊糖基殘基也可以是有利 的。糖基殘基可以通過α-或β-糖苷鍵連接到基本結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的二糖是，例如6-0-(6-脫 氧-α -L-甘露吡喃糖基)_ β -D-吡喃葡糖苷。然而，在同樣優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可包含根據(jù)本 發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，其在所述組合物基質(zhì)中是微 溶的或不溶的。在這種情況下，所述化合物被優(yōu)選地以細(xì)分散的形式散布在美容組合物中。根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式1、13、113、1(3、1(1和/或16的環(huán)肽，根據(jù)本發(fā)明 典型地以介于0. 01至20重量％，優(yōu)選介于0. 1重量％至10重量％和特別地優(yōu)選介于1至 8重量％的用量采用。本領(lǐng)域技術(shù)人員相應(yīng)地根據(jù)所述組合物預(yù)期作用在選擇用量方面絕 對(duì)沒有困難。針對(duì)氧化協(xié)迫或針對(duì)自由基效應(yīng)的保護(hù)性作用可以因此被進(jìn)一步改善，如果所述 組合物包含一種或多種其它抗氧化劑，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員在選擇具有適宜快速作用或時(shí) 間延遲作用的抗氧化劑上絕對(duì)沒有困難。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少一種其它的皮膚護(hù)理成分是一種或多種抗氧化 劑和/或維生素類。基于上述原因，在此特別優(yōu)選所述組合物不包含維生素A衍生物。已知于專業(yè)文獻(xiàn)有許多經(jīng)驗(yàn)證的物質(zhì)可用作抗氧化劑，例如氨基酸(例如甘氨 酸、組氨酸、酪胺酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物，肽如D，L-肌 肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鵝肌肽)、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如α -胡蘿卜 素、β -胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物、原氯酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二 氫硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇類(例如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、 胱氨酸、胱胺和它們的糖基、N-乙?；?、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚酰、油烯 基、-亞油醇基、膽留醇基和甘油基酯類)和它們的鹽、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸 二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯類、醚類、肽、脂質(zhì)、核苷酸類、核苷類和鹽)、和以 非常低的耐受劑量(例如pmol至ymol/kg)的亞砜亞胺化合物(例如丁硫氨酸亞砜亞胺、 高半胱氨酸亞砜亞胺、丁硫氨酸砜、戊_、己-和庚硫氨酸亞砜亞胺)、進(jìn)-步(金屬)螯合 劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白)、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果 酸)、腐殖酸、膽汁酸、膽汁提取物、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA及其衍生物、不飽和的脂肪 酸及其衍生物、抗壞血酸和衍生物(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸乙 酸酯)、生育酚類和衍生物(例如生育酚乙酸酯)、和安息香樹脂的苯甲酸松柏酯、蕓香亭 酸及其衍生物、α-糖基蘆丁、阿魏酸、亞糠基葡糖醇、肌肽、丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚、去 甲二氫愈創(chuàng)木酸、三羥基苯丁酮、櫟精、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、鋅及其衍生物 (例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(例如硒蛋氨酸)、均二苯乙烯類及其衍生物(例如均二 苯乙烯氧化物、氧化反式均二苯乙烯)。此外，適宜的抗氧化劑還描述于WO 2006/111233和W02006/111234。適宜的抗氧化劑還是通式A和/或B的化合物
OR6OR6其中R1 選自下組:C(0) CH3、-CO2R3、-C (0) NH2 和 C (0) N (R4)2,X 是 0 或 NH，R2是具有1至30個(gè)C-原子的直鏈或支化的烷基，R3是具有1至20個(gè)C-原子的直鏈或支化的烷基，R4在每種情況下獨(dú)立地選自下組H和具有1至8個(gè)C-原子的直鏈或支化的烷基，R5選自下組具有1至8個(gè)C-原子的直鏈或支化的烷基和具有1至8個(gè)C-原子 的直鏈或支化的烷氧基和 R6選自下組具有1至8個(gè)C-原子的直鏈或支化的烷基，優(yōu)選選自2- (4_羥基_3， 5- 二甲氧基亞芐基)-丙二酸和/或2- (4-羥基-3，5- 二甲氧基芐基)-丙二酸，和特別優(yōu)選選自2-(4_羥基-3，5-二甲氧基亞芐基)-丙二酸-雙-(2_乙基己基)酯(例如Oxynex ST Liquid)和/或2-(4_羥基-3，5-二甲氧基芐基)_丙二酸-雙-(2-乙基己基)酯(例 如RonaCareAP)的衍生物?？寡趸瘎┑幕旌衔锿瑯舆m用于根據(jù)本發(fā)明的美容組合物。已知的且市售的混合 物是，例如，這樣的混合物，其包含作為活性成分的卵磷脂、L-(+)_抗壞血酸棕櫚酸酯和檸 檬酸(例如0xynex AP)、天然生育酚、l-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯、l-(+)-抗壞血酸和檸 檬酸(例如Oxynex K liquid)、天然來源的生育酚提取物、L-(+)-抗壞血酸棕櫚酸酯、 l-(+)-抗壞血酸和檸檬酸(例如Oxynex L 1^0貝0)、01^-(1-生育酚丄-(+)-抗壞血酸棕 櫚酸酯、檸檬酸和卵磷脂(例如Oxynex LM)或丁基羥基甲苯(bht)、L-(+)-抗壞血酸棕 櫚酸酯和檸檬酸(例如Oxynex 2004)。所述類型的抗氧化劑通常與根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽， 特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽一起采用，在所述類型的組合物中，比例范 圍是從1000 1至1 1000，優(yōu)選用量從100 1至1 100。根據(jù)本發(fā)明的組合物可包含維生素類作為其它成分。根據(jù)本發(fā)明的美容組合物優(yōu) 選包含維生素類和維生素衍生物，其選自維生素B、氯化硫銨鹽酸化物(維生素B1)、核黃素 (維生素B2)、煙酰胺、維生素C(抗壞血酸)、維生素D、麥角鈣化醇(維生素D2)、維生素E、 DL-α-生育酚、生育酚E乙酸酯、生育酚氫琥珀酸酯、維生素K1、七葉苷(維生素P活性成 分)、硫胺(維生素&)、煙酸(煙堿酸)、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺(維生素B6)、泛酸、生物素、 葉酸和鈷胺素(維生素B12),特別地優(yōu)選抗壞血酸及其衍生物、DL-α-生育酚、生育酚E乙 酸酯、煙酸、泛酸和生物素。維生素類通常在此與根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽一起使用，特別是根據(jù) 式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，比例范圍為從1000 1至1 1000，優(yōu)選以100 1 至1 100的量。具有抗氧化作用的酚類中，多酚類(其中有些是天然存在的)，在應(yīng)用于醫(yī)藥、 美容或營(yíng)養(yǎng)方面具有特別的重要性。例如類黃酮或生物類黃酮，其原則上已知為植物染 料，常常具有抗氧化劑效能。K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens ；Current Topics in Biophysics 2000，24 (2)，101-108，關(guān)注單-和二 羥基黃酮類的取代模式的效果。在此觀察到緊鄰?fù)倌軋F(tuán)含有OH基團(tuán)或者在3' ,4'-或 6，7-或7，8-位中有OH基團(tuán)的二羥基黃酮類具有抗氧化性質(zhì)，而其它單_和二羥基黃酮類 在某些情況下不具有抗氧化性質(zhì)。櫟精(皮黃素(cyanidanol)，櫟皮酮(cyanidenolon)1522，槲黃素(meletin)，槲 皮素(sophoretin)，槲皮黃素(eriCin)，3，3'，4'，5，7-五羥基黃酮)經(jīng)常被作為特別 有效的抗氧化劑提及(例如 C. A.Rice-Evans，N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Sciencel997,2(4),152-159)ο K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, Α. Ε. M. F. Soffers, I. M. C. M. Rietjens ；Free RadicalBiology&Medicine 2001,31 (7), 869-881已經(jīng)研究了羥基黃酮類的抗氧化劑作用的pH依賴性。在整個(gè)pH范圍內(nèi)所研究的 結(jié)構(gòu)中，櫟精顯示出最大的活性。此外，適宜的抗氧化劑是式II化合物
其中R1至Rltl可以相同或不同，并選自-H-OR11-直鏈或支化的C1-至C2tl-烷基基團(tuán)，-直鏈或支化的C3-至C2tl-烯基基團(tuán)，_直鏈或支化的(^-至(2。-羥基烷基基團(tuán)，其中羥基基團(tuán)可以結(jié)合到所述鏈的-伯或仲碳原子，此外所述烷基鏈還可被氧間斷，和/或-C3-至Cltl-環(huán)烷基基團(tuán)和/或C3-至C12-環(huán)烯基基團(tuán)，其中所述環(huán)中每一個(gè)可以 還被-(CH2)n-基團(tuán)橋接，其中n= 1至3，-其中所有的OR11都相互獨(dú)立地是-OH-直鏈或支化的C1-至C2tl-烷氧基基團(tuán)，-直鏈或支化的C3-至C2tl-烯氧基基團(tuán)，_直鏈或支化的(^-至(2。-羥基烷氧基基團(tuán)，其中羥基基團(tuán)可以結(jié)合到所述鏈的一 個(gè)伯或仲碳原子，此外所述烷基鏈還可被氧間斷，和/或-C3-至Cltl-環(huán)烷氧基基團(tuán)和/或C3-至C12-環(huán)烯氧基基團(tuán)，其中所述環(huán)可以每一 個(gè)都被-(CH2)n-基團(tuán)橋接，其中η = 1至3，和/或_單-和/或寡糖基殘基，前提條件是R1至R7中的至少4個(gè)殘基是OH以及該分子含有至少兩對(duì)相鄰的-OH
基團(tuán)，-或R2、R5 和 R6 是 OH 和殘基 R1、R3、R4 和 R"0 是 H，如描述于較早的德國(guó)專利申請(qǐng)DE 10244282.7。除了以上提及的優(yōu)點(diǎn)，在此包含至少一種抗氧化劑的根據(jù)本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn) 特別是抗氧化劑的作用和良好的皮膚耐受性。另外，此處所述的化合物優(yōu)選無色或只具有 淡顏色，因此只導(dǎo)致所述組合物輕微的變色或完全不變色。特別有利的優(yōu)選是根據(jù)本發(fā)明 的環(huán)肽的特殊作用特性，特別是根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，其優(yōu)選在DPPH分 析中可以顯示在清除自由基(EC5tl)、時(shí)間延遲作用(Τ· > 120分鐘)方面的高能力和因此 中等(morate)到高的抗自由基功效(AE)。另外，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、 Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，優(yōu)選將抗氧化性質(zhì)和分子中的UV-A和/或UV-B區(qū)的UV吸收 結(jié)合起來。因此，優(yōu)選組合物，優(yōu)選非治療性組合物，其包含至少一種所述式II化合物，其 特點(diǎn)是殘基R1至R4中至少兩個(gè)相鄰的殘基是0H，和殘基R5至R7中至少兩個(gè)相鄰的殘基是 0H。特別優(yōu)選的組合物包含至少一種所述式II化合物，其特點(diǎn)是殘基R1至R4中至少三個(gè)相鄰的殘基是0H，優(yōu)選殘基R1至R3是0H。為了使根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，優(yōu)選 能夠特別好地在皮膚上發(fā)揮它們作為自由基清除劑的積極作用，可能優(yōu)選的是，允許根據(jù) 本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，滲透到較深的皮膚層。為 了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的有幾個(gè)可能性可用。首先，根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、Ia、Ib、Ic、 Id和/或Ie的環(huán)肽，能夠具有足夠的親油性以便能夠透過外皮膚層到達(dá)表皮層。另一個(gè)可 能性是，還可在所述組合物中提供能夠運(yùn)輸根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、 Id和/或Ie的環(huán)肽，透過外皮膚層的相應(yīng)的運(yùn)輸試劑，例如脂質(zhì)體。最后，全身運(yùn)輸根據(jù)本 發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽，優(yōu)選也是可能的。然后，設(shè) 計(jì)所述組合物，例如以適于口服的方式。以膠囊的形式施用所述式II化合物也是有利的，例如作為纖維素或殼多糖膠囊， 在明膠或蠟基質(zhì)中或者用環(huán)糊精包囊。據(jù)認(rèn)為，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán) 肽，還起酶抑制劑的作用。據(jù)推測(cè)它們可能抑制蛋白激酶、彈性酶、醛糖還原酶和玻璃酸酶， 并因此使得血管鞘的基本物質(zhì)的完整性得以保持。此外，它們可能非特異性地抑制兒茶酚 0-甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致可獲得的兒茶酚胺的量提高和由此引起的血管強(qiáng)度提高。此外，它們還 被認(rèn)為可以抑制AMP磷酸二酯酶，為所述物質(zhì)提供抑制血小板凝集的效能。由于這些性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的組合物，通常是適于免疫保護(hù)和保護(hù)DNA和RNA的。 特別是，所述組合物適于保護(hù)DNA和RNA抗氧化攻擊、抗自由基和抗輻射導(dǎo)致的傷害，特別 是UV輻射。根據(jù)本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)另一個(gè)是保護(hù)細(xì)胞，特別是保護(hù)郎格罕氏細(xì)胞對(duì)抗 上述影響造成的傷害。所有這些用途和根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la, lb、Ic、Id 和/或Ie的環(huán)肽用于制備可以被相應(yīng)地使用的組合物的用途，也被表述為本發(fā)明的一個(gè)主 題。特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的組合物還適于治療與涉及分化和細(xì)胞增殖的角化缺陷相 關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療尋常痤瘡，acnecomedonica，多形痤瘡，酒渣鼻，結(jié)節(jié)性痤 瘡，聚會(huì)性痤瘡，年齡相關(guān)的痤瘡，作為副作用出現(xiàn)的痤瘡如日光性痤瘡、藥物誘發(fā)的痤瘡 或職業(yè)性痤瘡，用于治療其它角化缺陷，特別是魚鱗病、魚鱗病樣狀態(tài)、毛囊角化病、掌跖角 化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病樣狀態(tài)、皮膚和粘膜的(頰的)皰疹(蘚)，用于治療與角化 缺陷相關(guān)的并且具有炎性和/或免疫變應(yīng)性因素的其它皮膚疾病和特別是影響皮膚、粘膜 和手指甲和腳趾甲的所有形式的銀屑病，和銀屑病性風(fēng)濕病和皮膚過敏，如濕疹或呼吸道 過敏，或還有牙齦肥大，此外，對(duì)于待用的所述化合物可能的是用于某些與角化缺陷無關(guān)的 炎癥，用于治療所有良性或惡性的真皮或表皮贅生物，其可以是病毒來源的，如尋常疣、扁 平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病、菜花樣乳頭狀瘤病(papillomatosis florida) 和可能由UV輻射引起的贅生物，特別是基底細(xì)胞上皮瘤和棘細(xì)胞上皮瘤，用于治療其它皮 膚疾病如大皰性皮炎(dermatitis bullosa)和影響膠原蛋白的疾病，用于治療特定的眼 疾病，特別是角膜疾病，用于克服或?qū)古c老化相關(guān)的光誘發(fā)的皮膚老化，用于減輕色素沉 著和光化性角化病和用于治療與正常老化或光誘發(fā)的老化相關(guān)的所有疾病，用于防止或治 愈傷口 /疤痕、由局部或全身性施用皮質(zhì)類固醇引起的表皮和/或真皮的萎縮和所有其它 類型的皮膚萎縮，用于防止或治療傷口愈合中的缺陷，用于防止或消除由妊娠引起的牽拉痕或用于促進(jìn)傷口愈合，用于對(duì)抗脂質(zhì)產(chǎn)生中的缺陷如痤瘡中的皮脂分泌過多或簡(jiǎn)單的皮 脂溢，用于對(duì)抗或防止癌樣狀態(tài)或癌前的狀態(tài)，特別是前髓細(xì)胞性白血病(promyelocytic leukaemia)，用于治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，用于治療皮膚或身體其它部位的所有病毒誘發(fā) 的疾病，用于防止或治療脫發(fā)，與免疫學(xué)組分一起用于治療皮膚疾病或身體其它部位的疾 病，用于治療心血管疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓，和用于治療非胰島素依賴性糖尿病，和用 于治療由UV輻射引起的皮膚問題。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的組合物除了包含根據(jù)本發(fā)明的一種或多種環(huán)肽，特別是根 據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一種或多種環(huán)肽，還包含UV過濾劑。使用二苯甲?；淄檠苌铮涫翘貏e優(yōu)選的UV-A過濾劑，與根據(jù)本發(fā)明的一種 或多種環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一種或多種環(huán)肽的組合，提供進(jìn)一 步另外的優(yōu)點(diǎn)uv-敏感的二苯甲?；淄檠苌飪?yōu)選另外被根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是 根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的存在而穩(wěn)定化。本發(fā)明因此優(yōu)選進(jìn)一步涉及根 據(jù)本發(fā)明的一種或多種環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的一種或多種環(huán)肽 用于在組合物中穩(wěn)定二苯甲酰基甲烷衍生物的用途。原則上，所有UV過濾劑均適于與根據(jù)本發(fā)明的一種或多種環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、 la、lb、Ic、Id和/或Ie的一種或多種環(huán)肽組合。特別優(yōu)選的是已經(jīng)被證明是生理可接受 的UV過濾劑。對(duì)于UVA和UVB過濾劑，已知于專業(yè)文獻(xiàn)有許多經(jīng)驗(yàn)證的物質(zhì)，例如亞芐基樟腦衍生物如3-(4‘-甲基亞芐基)-dl_樟腦(例如EllSOleX 6300)、 3-亞芐基樟腦(例如Mexory 1 SD)、n- {(2和4) - [ (2-氧代冰片-3-亞基)甲基]芐基} 丙烯酰胺(例如Mexoryl sw)的聚合物、N，N，N-三甲基-4-(2-氧代冰片-3-亞基甲 基)苯甲基硫酸銨(例如Mexory 1 SK)或(2-氧代冰片-3-亞基)甲苯-4-磺酸(例如 Mexory 1 SL),苯甲酰基-或二苯甲?；淄槿?-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷_1， 3-二酮(例如Eus〇lex 9020)或4-異丙基二苯甲?；淄?例如Eusolex 8020)，二苯酮類如2-羥基-4-甲氧基二苯酮(例如EusO lex 4360)或2_羥基_4_甲 氧基二苯酮-5-磺酸和其鈉鹽(例如Uvinu 1 MS-40)，甲氧基肉桂酸酯類如甲氧基肉桂酸辛酯(例如Eus0lex 2292)或4_甲氧基肉 桂酸異戊酯，例如作為異構(gòu)體的混合物(例如NeoHeliopan E 1000)，水楊酸酯衍生物如2-乙基己基水楊酸酯(例如Eusolex OS)，4-異丙基芐基水 楊酸酯(例如Megasol )或3，3，5-三甲基環(huán)己基水楊酸酯(例如Eus ο lex 腿幻，4-氨基苯甲酸和衍生物如4-氨基苯甲酸、2-乙基己基4- ( 二甲基氨基)苯甲酸 酯(例如Eusolex 6007)或乙氧基化的4-氨基苯甲酸乙酯(例如Uvinul P25)，苯基苯并咪唑磺酸類如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和它們的鉀、鈉和三乙醇胺鹽 (例如Eusolex 232)，2，2-(1，4-亞苯基)雙苯并咪唑-4,6-二磺酸和它們的鹽(例如 Neoheliopan AP)或2，2-(1，4-亞苯基)雙苯并咪唑_6_磺酸；和其它物質(zhì)如-2-乙基己基2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯(例如EllSOleX OCR)，
-3,3' -(1，4-苯二甲基)雙(7，7_ 二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2. 1]庚-1-基甲磺 酸和它們的鹽(例如Mexory 1 sx)，-2，4，6_三苯胺基-(ρ-羰-2'-乙基己基_Γ -氧基)_1，3，5_三嗪(例如 Uvinul T 150)和-2-(4_ 二乙基氨基-2-羥基苯甲基)苯甲酸己酯(例如Uvinul UVAPlus， BASF)。列出的化合物只能被當(dāng)做是實(shí)例。當(dāng)然還可以使用其它的UV過濾劑。這些有機(jī)UV過濾劑通常以0. 5至10重量％，優(yōu)選的量納入美容配制劑中。更適宜的有機(jī)UV過濾劑是，例如，-2_(2H-苯并三唑-2-基)-4_甲基_6-(2_甲基_3_(1，3，3，3_四甲基_1_(三甲 硅烷氧基)二硅氧烷基)丙基)苯酚(例如Silatrizole )，-2-乙基己基4，4' -[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]_1，3， 5-三嗪-2，4-二基)二亞氨基]雙(苯甲酸酯)(例如Uvasorb HEB)，-α-(三甲硅基)--[三甲硅基)氧基]聚[氧基(二甲基[和約6%的甲 基[2-[ρ-[2，2-雙(乙氧羰基]乙烯基]苯氧基]-1-亞甲基乙基]和約1.5%的甲基 [3-[ρ-[2，2-雙(乙氧羰基)乙烯基]苯氧基]丙烯基]和0.1至0.4%的(甲基氫]亞 甲硅烷基]](n ^ 60) (CAS No. 207 574-74-1)-2,2'-亞甲基雙(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚) (CAS No. 103 597-45-1)-2,2 ‘ -(1，4_亞苯基)雙(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸，一鈉鹽)(CAS No.180898-37-7)，-2，4-雙{[4-(2-乙基己基氧基)_2_羥基]苯基}-6-(4_甲氧苯基)-1，3，5_三 嗪(CAS No. 103 597-45-,187 393-00-6)和-2-乙基己基4，4' -[(6-[4-((1，1-二甲基乙基)氨基羰基)苯基氨基]_1，3， 5-三嗪-2,4- 二基)二亞氨基]雙(苯甲酸酯)(例如UvasorbHEB)。其它適宜的UV過濾劑還有相應(yīng)于較早的德國(guó)專利申請(qǐng)DE10232595. 2的甲氧基黃 酮類。有機(jī)UV過濾劑通常以0. 5至20重量％，優(yōu)選的量納入美容配制劑?？赡艿臒o機(jī)UV過濾劑選自下組二氧化鈦如，例如包衣二氧化鈦(例如 Eusolex T-2()oo，Eusolex T-AQUA)、氧化鋅(例如Sachtotec )、氧化鐵還有氧化
鈰。這些無機(jī)的UV過濾劑通常被以0. 5至20重量％，優(yōu)選2-10%的量納入美容組合物。優(yōu)選的具有UV過濾性質(zhì)的化合物是3_(4 ‘-甲基亞芐基)-dl-樟腦、 1-(4-叔-丁苯基)-3-(4_甲氧苯基)丙烷-1，3- 二酮、4-異丙基二苯甲?；淄椤?-羥 基-4-甲氧基二苯酮、甲氧基肉桂酸辛基酯、3，3，5_三甲基環(huán)己基水楊酸酯、2-乙基己基 4_( 二甲基氨基)苯甲酸酯、2-乙基己基2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸酯、2-苯基苯并咪 唑-5-磺酸和其鉀，鈉和三乙醇胺鹽。通過將根據(jù)本發(fā)明的一種或多種環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie 的一種或多種環(huán)肽，和其它UV過濾劑組合，對(duì)抗UV輻射有害影響的保護(hù)作用可以被優(yōu)化。
優(yōu)化的組合物可以包含，例如有機(jī)UV過濾劑4'-甲氧基-6-羥基黃酮和 1-(4-叔-丁苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮和3-(4 ‘-甲基亞芐基)-dl_樟腦 的組合。所述組合引起寬帶保護(hù)，其可以通過添加無機(jī)UV過濾劑如二氧化鈦微粒得到增 補(bǔ)。所有所述UV過濾劑還可以采用的膠囊的形式。特別是，采用膠囊形式的有機(jī)的UV 過濾劑是有利的。詳細(xì)見以下產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)-囊壁的親水性可以和UV過濾劑的可溶性被獨(dú)立地設(shè)定。因此，例如將疏水UV過 濾劑納入純的含水組合物中是可能的。另外，經(jīng)常被認(rèn)為是不舒適的施用包含疏水UV過濾 劑的所述組合物的油膩效果，是被抑制的。_特定的UV過濾劑，特別是二苯甲?；淄檠苌?，只在美容組合物中顯示降低 的光穩(wěn)定性。包囊這些過濾劑(例如肉桂酸衍生物)或損害這些過濾劑的光穩(wěn)定性的化合 物使得整個(gè)組合物的光穩(wěn)定性提高。-皮膚被有機(jī)UV過濾劑滲透和在直接施用于人皮膚時(shí)相關(guān)的刺激可能性在文獻(xiàn) 中被重復(fù)地討論。包囊在此提出的相應(yīng)的物質(zhì)抑制這種效果。_通常，包囊各UV過濾劑或其它成分使得由各個(gè)組合物組分相互作用引起的組合 物的問題，如結(jié)晶過程、沉淀和聚結(jié)物形成得以避免，因?yàn)橄嗷プ饔帽灰种?。因此，根?jù)本發(fā)明優(yōu)選的是，一種或多種上述UV過濾劑采用包囊形式。在此有利 的是使膠囊小至肉眼看不到。為了實(shí)現(xiàn)上述效果，此外有必要使膠囊足夠穩(wěn)定以及使包囊 的活性成分(UV過濾劑)只小程度地釋放到外界，或完全不釋放。適宜的膠囊可以有無機(jī)或有機(jī)聚合物的囊壁。例如US 6，242，099B1描述具有殼 多糖、殼多糖衍生物或多羥基聚胺壁的適宜的膠囊的生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選可采用的 膠囊具有可以通過溶膠-凝膠過程獲得的壁，如描述于申請(qǐng)WO 00/09652、WO 00/72806和 WO 00/71084中。在此再次優(yōu)選囊壁由硅膠(硅石；無定義的硅氧化物氫氧化物)制成的 膠囊。相應(yīng)的膠囊的生產(chǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如從引用的專利申請(qǐng)，其內(nèi)容也明確 地屬于本申請(qǐng)的主題。優(yōu)選，存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的膠囊量保證包囊的UV過濾劑以上述指明 的量存在于所述組合物。皮膚保護(hù)或皮膚護(hù)理活性成分理論上可以是任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的活性成 分。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，特別優(yōu)選的活性成分是嘧啶羧酸和/或芳基肟類。嘧啶羧酸存在于嗜鹽微生物中并在這些有機(jī)體的滲透壓調(diào)節(jié)中起作用 (E. A. Galinski 等人，Eur. J. Biochem.，149 (1985) pagesl35_139)。關(guān)于嘧啶羧酸，在此特別 應(yīng)該提及的是依克多因((S)-l，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸)和羥基依克多因((S， S)-l，4，5，6-四氫-5-羥基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)及其衍生物。這些化合物使酶和其它 生物分子在水溶液和有機(jī)溶劑中穩(wěn)定。此外，它們特別是使酶針對(duì)變性條件如鹽、極限PH 值、表面活性劑、尿素、胍鹽氯化物和其它化合物來穩(wěn)定化。依克多因和依克多因衍生物如羥基依克多因可以被有利地使用在藥劑中。特別是 羥基依克多因可以被用來制備治療皮膚疾病的藥劑。其它應(yīng)用羥基依克多因和其它依克多 因衍生物的領(lǐng)域典型地是，其中，例如海灌糖用作添加劑的領(lǐng)域。因此，依克多因衍生物如羥基依克多因可以在干酵母和細(xì)菌細(xì)胞中用作保護(hù)劑。醫(yī)藥產(chǎn)品如非糖基化的、藥物活性 的肽和蛋白，例如t-PA，還可以被依克多因或其衍生物保護(hù)。關(guān)于美容應(yīng)用，應(yīng)該特別提及依克多因和依克多因衍生物用于老化的、干燥的或 受刺激皮膚的護(hù)理的用途。因此，歐洲專利申請(qǐng)EP-A-O 671 161特別是描述了依克多因 和羥基依克多因用于美容組合物如粉劑、皂類、含表面活性劑的清潔產(chǎn)品、口紅、胭脂、化妝 品、護(hù)理霜和防曬組合物中。在此，優(yōu)選使用以下式III的嘧啶羧酸其中R1是殘基H或C1-8-烷基，R2是殘基H或C1-4-烷基，和R3、R4、R5和R6每一個(gè)相互獨(dú)立地是選自下組的殘基H，OH, NH2和Cl_4_烷基。優(yōu) 選使用其中R2是甲基或乙基基團(tuán)，以及R1或R5和R6是H的嘧啶羧酸。特別優(yōu)選使用嘧啶羧酸依克多因((S)-1,4,5,6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸)和 羥基依克多因((S，S)-1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-甲基-4-嘧啶羧酸)。根據(jù)本發(fā)明的組 合物優(yōu)選以直至15重量％的量包含這種類型的嘧啶羧酸。優(yōu)選相對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽 的一種或多種化學(xué)式化合物，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多 種，在此采用的嘧啶羧酸的比例是100 1至1 100，特別優(yōu)選具有1 10至10 1的 比例。關(guān)于芳基肟類，優(yōu)選使用2-羥基-5-甲基月桂苯酮肟，其還已知為HMLO、LPO或 F5。其在美容組合物中的適用性例如公開于DE-A-41 16123。包含2-羥基-5-甲基月桂苯 酮肟的組合物據(jù)此適于治療伴隨炎癥的皮膚疾病。已知可以使用該類型的組合物，例如用 于治療銀屑病、各種形式的濕疹、刺激性和中毒性皮炎、UV皮炎和皮膚和外皮附件的其它過 敏性和/或炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明的組合物，其除了根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽的一種或多種，特別 是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的環(huán)肽的一種或多種之外，還包含芳基肟，優(yōu)選2_羥 基-5-甲基月桂苯酮肟，表現(xiàn)出驚人的抗炎適宜性。在此所述組合物優(yōu)選包含0. 01至10 重量％的芳基肟，特別優(yōu)選包含0. 05至5重量％的芳基肟用于所述組合物?？捎糜谒鼋M合物的所有化合物或組分或者是已知的或者是商購(gòu)可得的或者可 以通過已知的方法合成。所述新穎的環(huán)肽的制備在下文描述。一種或多種所述根據(jù)本發(fā)明的環(huán)肽，特別是根據(jù)式I、la、lb、Ic、Id和/或Ie的 環(huán)肽的一種或多種，可以常規(guī)方式被納入美容或皮膚病學(xué)的組合物中。適宜的組合物為用 于外用的那些，例如以霜?jiǎng)?、水劑或凝膠的形式或作為可以噴灑在皮膚上的溶液。適于內(nèi)用 的施用形式如膠囊、包衣片劑、粉劑、片劑溶液或溶液。
可以提及的根據(jù)本發(fā)明的組合物的使用形式是，例如溶液、懸浮液、乳液、PIT乳 液、糊劑、軟膏、凝膠、霜?jiǎng)?、水劑、粉劑、皂類、含表面活性劑的清潔劑、油、氣霧劑和噴霧劑。 其它使用形式的實(shí)例是棒劑、香波和淋浴組合物。任何希望的常規(guī)載體、輔助劑和如果希望 其它的活性成分也可以加入所述組合物。優(yōu)選的輔助劑源自下組保藏劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、維生素類、著色劑和 氣味改善劑。軟膏、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z可以包含常規(guī)載體，例如動(dòng)物和植物脂肪、蠟、烷烴、淀粉、 黃蓍膠、纖維素衍生物，聚乙二醇、聚硅酮類、膨潤(rùn)土、硅土、滑石粉和氧化鋅，或這些物質(zhì)的 混合物。粉劑和噴霧劑可以包含常規(guī)載體，例如乳糖、滑石粉、硅土、鋁氫氧化物、鈣硅酸鹽 和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包含常規(guī)推進(jìn)劑，例如氯氟烴、丙烷/ 丁 烷或二甲醚。溶液和乳液可以包含常規(guī)載體如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇，油，特別是棉籽油、花生油、麥 胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油脂肪酸酯類、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯類， 或這些物質(zhì)的混合物。懸浮液可以包含常規(guī)載體如液體稀釋劑，例如水、乙醇或丙二醇、抗沉降劑，例如 乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯類和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯類、微晶纖維素、 偏氫氧化鋁、斑脫土、瓊脂_瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。皂類可以包含常規(guī)載體如脂肪酸的堿金屬鹽、脂肪酸單酯的鹽、脂肪酸蛋白水解 產(chǎn)物、羥乙基磺酸鹽、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖類，或這些物質(zhì)的混合 物。含表面活性劑的清潔產(chǎn)品可以包含常規(guī)載體如脂肪醇硫酸酯的鹽、脂肪醇醚硫酸 鹽、磺基丁二酸單酯、脂肪酸蛋白水解產(chǎn)物、羥乙基磺酸鹽、咪唑啉衍生物，甲基牛磺酸鹽、 肌氨酸鹽、脂肪酸酰胺醚硫酸鹽、烷基酰氨基甜菜堿、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇 酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物，乙氧基化的甘油脂肪酸酯類，或這些物質(zhì)的混合物。面油和體油可以包含常規(guī)載體如合成油如脂肪酸酯類、脂肪醇、硅油類、天然油如 植物油和油性植物提取物、石蠟油或羊毛脂油，或這些物質(zhì)的混合物。其它典型美容用途形式還有口紅、護(hù)唇棒、睫毛膏、眼線、眼影、胭脂、粉末化妝品、 乳液化妝品和蠟化妝品，以及防曬、曬前和曬后制劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組合物形式包括，特別是乳液。根據(jù)本發(fā)明的乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蠟和其它脂肪物質(zhì)，以及 通常用于該類型組合物的水和乳化劑。脂質(zhì)相可有利地選自下組的物質(zhì)_礦物油、礦物蠟；-油，如癸酸的或辛酸的甘油三酯，此外，天然油例如蓖麻油；-脂肪、蠟和其它天然和合成的脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸類與具有低碳數(shù)的醇類例如 與異丙醇、丙二醇或甘油的酯，或脂肪醇類與具有低碳數(shù)的鏈烷酸類或與脂肪酸的酯；_硅油類如二甲基聚硅氧烷類、二乙基聚硅氧烷類、二苯基聚硅氧烷類和它們的混合形式。出于本發(fā)明的目的，乳液、油凝膠或水性分散液(hydrodispersions)或脂質(zhì)分散 液(lipodispersions)的油相有利地選自下組飽和的和/或不飽和的、支化的和/或非 支化的具有鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)碳原子的烷羧酸，和飽和的和/或不飽和的、支化的和/或非 支化的具有鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)碳原子的醇類的酯，或選自下組芳族羧酸類與飽和的和/或 不飽和的、支化的和/或非支化的具有鏈長(zhǎng)為3至30個(gè)碳原子的醇類的酯。該類型的酯油 可以有利地選自下組肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸異丙酯，油酸異丙酯，硬脂酸 正_ 丁酯，月桂酸正_己酯，油酸正_癸酯，硬脂酸異辛酯，硬脂酸異壬酯，異壬酸異壬酯， 2-乙基己基棕櫚酸酯，2-乙基己基月桂酸酯，2-己基癸基硬脂酸酯，2-辛基十二烷基棕櫚 酸酯，油酸油烯酯，芥酸油烯酯，瓢兒菜基油酸酯，瓢兒菜基芥酸酯和該類型的酯類的合成、 半合成和天然混合物，例如霍霍巴油。所述油相可進(jìn)一步有利地選自下組支化的和非支化的烴和蠟、硅油類、二烷基醚 類，或下組飽和的和不飽和的、支化的和非支化的醇類，和脂肪酸甘油三酯類，特別是飽和 的和/或不飽和的、支化的和/或非支化的具有8至24特別是12-18個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的烷羧 酸甘油三酯類。所述脂肪酸甘油三酯可有利地例如選自下組合成油、半合成油和天然油， 例如橄欖油、葵花油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油等。還可有利地采用該類型的油和蠟組分的任何希望的混合物，用于本發(fā)明的目的。 還可有利地采用蠟，例如鯨蠟基棕櫚酸酯，作為油相的僅有脂質(zhì)組分。所述油相有利地選自下組2_乙基己基異硬脂酸酯、辛基十二烷醇、異十三烷基 異壬酸酯、異二十烷、2-乙基己基椰油酸酯、C12_15_烷基苯甲酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯和二 辛醚。特別有利的是C12_15-烷基苯甲酸酯與2-乙基己基異硬脂酸酯的混合物、C12_15-烷 基苯甲酸酯與異十三烷基異壬酸酯的混合物以及C12_15_烷基苯甲酸酯、2-乙基己基異硬脂 酸酯與異十三烷基異壬酸酯的混合物。關(guān)于烴、石蠟油、角鯊?fù)楹徒酋徬┛捎欣赜糜诒景l(fā)明的目的。此外，所述油相還可有利地具有環(huán)或直鏈硅油類含量，或者完全由該類型的油組 成，盡管除一種或多種硅油外優(yōu)選使用額外量的其它油相組分。根據(jù)本發(fā)明待用的硅油有利的是環(huán)甲硅油(八甲基環(huán)四硅氧烷)。然而，出于本發(fā) 明的目的有利的是使用其它硅油類，例如六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷或聚(甲基 苯基硅氧烷)。還特別有利的是環(huán)甲硅油與異十三烷基異壬酸酯的混合物和環(huán)甲硅油與2-乙基 己基異硬脂酸酯的混合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物的水相任選地有利地包含醇類、二醇類或具有低碳數(shù)的多 元醇，和它們的醚類，優(yōu)選乙醇，異丙醇，丙二醇，甘油，1，2_乙二醇，1，2_乙二醇單乙醚或 單丁醚，丙二醇單甲醚、單乙醚或單丁醚，二甘醇單甲醚或單乙醚和類似產(chǎn)物，其它具有低 碳數(shù)的醇類，例如乙醇、異丙醇、1，2_丙二醇或甘油，和特別是一種或多種增稠劑，其可有 利地選自下組二氧化硅、鋁硅酸鹽、多糖類及其衍生物，例如透明質(zhì)酸、黃原膠、羥丙基 甲基纖維素，特別有利地選自下組聚丙烯酸酯類，優(yōu)選選自下組的聚丙烯酸酯所謂的 Carbopoldfi^n Carbopol 等級(jí) 980、981、1382、2984 或 5984，在每種情況下獨(dú)自或聯(lián)合。
特別是，使用上述溶劑的混合物。在醇溶劑的情形下，水可以是另一成分。根據(jù)本發(fā)明，乳液是有利的并包含，例如所述脂肪、油、蠟和其它脂肪物質(zhì)，以及通 常用于該類型的配制劑的水和乳化劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含親水性表面活性劑。所述親水性表面活性劑優(yōu)選選自下組烷基糖苷類、酰基乳酸鹽、甜菜堿和椰油酰 兩性乙酸鹽。所述烷基糖苷類本身有利地選自下組通過結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
用于局部使用的組合物，其包含一種或多種環(huán)肽和一種或多種局部地可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述環(huán)肽是均環(huán)肽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述環(huán)肽包含一種或多種非天然存在的氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中所述環(huán)肽包含4至30個(gè)選自下組的氨基酸 天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的組合物，其中所述環(huán)肽包含Arg-Gly-Asp序列。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的組合物，其中所述環(huán)肽是根據(jù)式I的化合物及其鹽和溶 劑合物，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-Ω) I，其中Ω是包含一種或多種選自下組的氨基酸的氨基酸亞序列hPro、Ahds、Aos、Nhdg、 Acha、Aib、Acpa、Tie、Gly、Ala、β -Ala、Asn、Asp、Asp (或)、Arg、Cha> Cys> Gin、Glu、 His、lie、Leu、Lys、Lys (Ac)、Lys (AcNH2)、Lys (AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4_Hal_Phe、 homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser> Thr> Tia、Tic、Trp> Tyr 或 Val 的 L 禾口 D 形式，和它們的N-烷基衍生物，其中R是具有1-18個(gè)碳原子的烷基，Hal 是 F、Cl、Br、I，Ac是具有1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；⒕哂?-11個(gè)碳原子的芳?；蚓哂?-12個(gè)碳原 子的芳烷?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的組合物和/或其鹽和溶劑合物，其中所述一種或多種環(huán) 肽包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)。
8.用于局部使用的組合物，其包含i)如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽， ) 一種或多種皮膚耐受的和/或毛發(fā)耐受的賦形劑，和iii)任選地一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合 物，優(yōu)選具有皮膚護(hù)理和/或炎癥抑制作用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的組合物，其中所述一種或多種環(huán)肽以0.00001重量％至 10重量％的量被包含于所述組合物中。
10.組合物，其包含如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽，和至少 一種其它的皮膚護(hù)理成分和至少一種適于局部施用的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其包含其它的皮膚護(hù)理成分依克多因，優(yōu)選以0.01至 10重量％，更優(yōu)選0. 1至5重量％和特別是0. 1至2重量％的量。
12.如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于制備美容 組合物。
13.如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于制 備組合物，所述組合物適于預(yù)防和/或治療與涉及分化和細(xì)胞增殖的角化缺陷相關(guān) 的皮膚疾病，特別適用于治療尋常痤瘡(acnevulgaris)，acne comedonica，多形痤瘡(polymorphic acne),酒渣鼻(acne rosaceae),結(jié)節(jié)性痤疫(nodular acne),聚會(huì)性 痤瘡(acneconglobata)，年齡相關(guān)的痤瘡，作為副作用出現(xiàn)的痤瘡如日光性痤瘡(acne solaris)、藥物-相關(guān)的痤瘡或職業(yè)性痤瘡(acn印rofessionalis)，適用于治療其它的角 化缺陷，特別是魚鱗病、魚鱗病樣狀態(tài)、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑病 樣狀態(tài)、皮膚和粘膜的(頰的)濕疹(蘚)，適用于治療與缺陷性角化相關(guān)并且具有炎性和 /或免疫變應(yīng)性因素的其它皮膚疾病，特別是涉及皮膚、粘膜和手指甲和腳趾甲的所有形式 的銀屑病，和銀屑病性風(fēng)濕病和皮膚過敏，如濕疹，或呼吸道過敏，或還有牙齦肥大。
14.如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于護(hù)理、防 護(hù)或改善皮膚或毛發(fā)的一般狀態(tài)。
15.如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于預(yù)防或減 輕皮膚的不均勻性如皺紋、細(xì)紋、皮膚粗糙或皮膚毛孔粗大。
16.如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽的用途，其用于預(yù)防時(shí)間 和/或光誘發(fā)的人皮膚或人毛發(fā)的老化過程，特別是預(yù)防皮膚干燥、皺紋形成和/或色素缺 陷，和/或用于減少或防護(hù)UV射線對(duì)皮膚的有害影響。
17.藥物產(chǎn)品，其包含如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽，和一 種或多種載體和/或輔料。
18.組合物，其包含i)0.0001 至 20 重量％ 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，ii)0.001至50重量％的一種或多種脂質(zhì)。
19.組合物，其包含i)0.0001 至 20 重量％ 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha)，和 / 或其鹽，ii)0.001至50重量％的一種或多種脂質(zhì)，和iii)10至99. 9979重量％的水，和任選地iv)0. 001至20重量％的至少一種選自下組的其它成分依克多因、生物素、牛磺酸、咖 啡因、?；撬帷⑧堰?，和/或它們的衍生物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的組合物，其中所述一種或多種脂質(zhì)選自下組卵磷脂、鞘 磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、飽和的磷脂酰膽堿和不飽和的 磷脂酰膽堿，和它們的混合物和鹽。
21.組合物，其包含i)如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的一種或多種環(huán)肽， ) 一種或多種脂質(zhì)，iii)一種或多種生理可接受的溶劑，和任選地iv)一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20和21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的用途，其用于制備局部組合 物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn)品。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中根據(jù)權(quán)利要求18、19、20和21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合 物在制備中以0. 0001至50重量％的量應(yīng)用，基于局部組合物、美容組合物、藥物組合物和 /或藥物產(chǎn)品的總重量。
24.局部組合物、美容組合物、藥物組合物和/或藥物產(chǎn)品，其包含0.0001至50重量％的根據(jù)權(quán)利要求18、19、20和21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，基于局部組合物、美容組合物、藥 物組合物和/或藥物產(chǎn)品的總重量。
25.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的方法，其包括a)提供根據(jù)權(quán)利要求18至21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，b)提供一種或多種局部地可接受的賦形劑，和任選地c)提供一種或多種具有皮膚護(hù)理、毛發(fā)護(hù)理和/或炎癥抑制作用的其它活性化合物，d)和以任意順序摻和、混合和/或均質(zhì)化a)和b)，和 任選地c)。
26.用于局部使用的根據(jù)權(quán)利要求1至11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其特征在于，基于用 于局部使用的所述組合物的總重量，包含0. 0001至50重量％的含有環(huán)肽的根據(jù)權(quán)利要求 18至21的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物。
全文摘要
本發(fā)明一般性涉及環(huán)肽及其在組合物中的用途，特別是局部、美容和/或個(gè)人護(hù)理組合物，和包含所述環(huán)肽的組合物。
文檔編號(hào)A61Q19/08GK101990425SQ200980112409
公開日2011年3月23日 申請(qǐng)日期2009年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日
發(fā)明者A·瓊茨克, S·安扎里 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司