阿掏比克酸三唑基與1h?四氮唑基衍生物的組合物用于制備升高白細(xì)胞的藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物在升高白細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物、制備方法及其在制備升高白細(xì)胞藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物具有升高白細(xì)胞的作用，具有開發(fā)升高白細(xì)胞藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
阿掏比克酸三唑基與1H-四氮唑基衍生物的組合物用于制備 升高白細(xì)胞的藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 白細(xì)胞減少癥是由于原因不明和繼發(fā)于其他疾病之后而引起的疾病，分為原發(fā)性 和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性者原因不明；繼發(fā)性者認(rèn)為其病因可由急性感染，物理、化學(xué)因素， 血液系統(tǒng)疾病，伴脾腫大的疾病，結(jié)締組織疾病，過(guò)敏性疾病，遺傳性疾病等，獲得性或原因 不明性粒細(xì)胞減少等。
[0003] 白細(xì)胞減少的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有 重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物升高白細(xì)胞活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有升高白 細(xì)胞活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為75%和25%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物可以 顯著升高失血和化學(xué)物品引起的白細(xì)胞降低。
[0009]以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的文獻(xiàn) (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0012]
[0013] 實(shí)施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(266mg，l .OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在40攝氏 度攪拌Iehieh之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0015] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0018]
[0019] 實(shí)施例3 Artalbic acid的0_(三唑基）乙基衍生物（III)的合成 [0020] 將化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于25mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0 · 5mmol)和 1，2，3-三氮挫（2760mg，40mmol)，混合物加熱回流3h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集淡黃色集中洗脫 帶即得到化合物III的淡黃色膠狀固體(124.5mg，69% )。
[0021] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.23(s,lH) ,7.99(d,J = 29.4Hz,2H) ,6.11(s,lH), 5.82(s,lH),4.76(d J=17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H), 2.70(s,lH),2.52(d J=16.3Hz,4H),2.02(s,lH),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,lH), 1.02(s,3H).
[0022] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99 (s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30 (s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for Ci9H28N3〇4:362.2080;found:362.2085〇
[0024]
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for Ci8H27N4〇4:363.2032;found:363.2029〇
[0030]
[0031] 實(shí)施例5組合物升高白細(xì)胞活性
[0032] 一、組合物對(duì)失血小鼠的治療作用
[0033] 對(duì)失血小鼠的影響ICR小鼠50只，罕d各半，均分成5組(n = 10)。除生理鹽水組外， 其它組每只小鼠從眼眶靜脈放血0.5ml，24h后再取血測(cè)全部各組白細(xì)胞指標(biāo)，然后連續(xù)灌 胃給藥1周，末次給藥Ih后，從眼眶靜脈叢取血用F-800全血小板分析儀測(cè)白細(xì)胞指標(biāo)。 [0034] 組合物的制備：將研磨之后過(guò)200目網(wǎng)的75mg化合物III的粉末和研磨之后過(guò)200 目網(wǎng)的25mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時(shí)用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0035]表1組合物對(duì)因失血所致白細(xì)胞減少的治療作用（109/L)
[0037] 與模型組比較:*ρ〈0·05
[0038] 結(jié)果表明，放血小鼠經(jīng)服用組合物治療7天后，組合物給藥組與模型組比較，白細(xì) 胞顯著高于模型組，接近生理鹽水組。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
[0039] 二、組合物對(duì)環(huán)磷酰胺致白細(xì)胞減少的治療作用
[0040] 對(duì)小鼠骨髓造血功能損傷的防治作用ICR小鼠50只，??用，均分成5組(η=10)， 即生理鹽水組、造模組、組合物1.2mg/kg組、化合物III 1.2mg/kg組和化合物IV 1.2mg/kg 組，口服給藥，每天1次。第0、5、10日除生理鹽水組外，其它各組小鼠分別腹腔注射環(huán)磷酸胺 80mg/kg，然后繼續(xù)給藥3天。于末次給藥后Ih，從眼眶靜脈叢取血，測(cè)白細(xì)胞。
[0041] 表2組合物對(duì)環(huán)磷酰胺所致白細(xì)胞減少的治療作用（109/L)
[0043] 與模型組比較:*ρ〈0·05
[0044] 結(jié)果表明，與生理鹽水組比較，環(huán)磷酸胺能使小鼠骨髓損傷，造成外周血細(xì)胞下 降，組合物組與模型組比較，均可明顯對(duì)抗環(huán)磷酸胺所致小鼠白細(xì)胞下降。而化合物III和 化合物IV不具有此活性。
[0045]三、組合物對(duì)苯所致白細(xì)胞減少的治療作用
[0046] 對(duì)再生障礙性貧血小鼠的影響：昆明種小鼠50只，罕兼用，均分成5組(η = 10)，除 生理鹽水組外，其它組小鼠皮下注射苯0.5ml/kg，連續(xù)12天，造模的當(dāng)日，同時(shí)口服給藥，每 天1次，共18天，末次給藥后lh，眼眶靜脈叢取血，測(cè)白細(xì)胞。
[0047] 表3組合物對(duì)苯所致血細(xì)胞減少的治療作用（109/L)
[0049] 與模型組比較:*p〈0.05
[0050] 結(jié)果表明，組合物組與模型組比較，可明顯對(duì)抗苯所致再生障礙性貧血小鼠白細(xì) 胞的下降。而化合物III和化合物IV不具有此活性。
[0051] 結(jié)論：組合物能夠顯著升高白細(xì)胞，可以用來(lái)制備抗白細(xì)胞降低藥物。而化合物 III和化合物IV不具有顯著升高白細(xì)胞的活性，不可以用來(lái)制備抗白細(xì)胞降低藥物。
[0052] 實(shí)施例6本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0053] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成100片。
[0054] 實(shí)施例7本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0055] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為75%和25%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為75%和25%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述組合物升 高失血所致白細(xì)胞的降低。5. 如權(quán)利要求3所述的組合物在升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述組合物升 高化學(xué)品所致白細(xì)胞的降低。6. 如權(quán)利要求5所述的組合物在升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述化學(xué)品為 環(huán)憐酷胺。7. 如權(quán)利要求5所述的組合物在升高白細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述化學(xué)品為 苯。
【文檔編號(hào)】C07D249/04GK106074510SQ201610348813
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】丁秋菊
【申請(qǐng)人】南京海澳斯生物醫(yī)藥科技有限公司