阿掏比克酸三唑基與1h?四氮唑基衍生物的組合物用于制備抗鼻炎藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物及其在制備抗鼻炎藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發(fā)明的阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基與O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的組合物具有抗鼻炎作用，具有開發(fā)抗鼻炎藥物的價值。
【專利說明】
阿掏比克酸三唑基與1H-四氮唑基衍生物的組合物用于制備 抗鼻炎藥物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應有關，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對鼻炎的慢性化和反復發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結(jié)構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 們對化合物I進行了結(jié)構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進行了評價，其具有抗鼻炎活 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0008] 藥效學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物10mg/kg 口服給藥，對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反 應及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1化合物Artalbic acid的制備
[0012] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的文獻 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0013]
[0014] 實施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(266mg，l .OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙燒(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氫氧化鈉溶液。混合物在40攝氏 度攪拌Iehieh之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0016] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0017] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0019]
食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集淡黃色集中洗脫 帶即得到化合物III的淡黃色膠狀固體(124.5mg，69% )。
[0022] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.23(s,lH) ,7.99(d,J = 29.4Hz,2H) ,6.11(s,lH), 5.82(s,lH),4.76(d J=17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H), 2.70(s,lH),2.52(d J=16.3Hz,4H),2.02(s,lH),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,lH), 1.02(s,3H).
[0023] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99 (s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30 (s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for Ci9H28N3〇4:362.2080;found:362.2085〇
[0025]
[0026] 實施例4Artalbic acid的0_(IH-四氮唑基）乙基衍生物的合成
[0027] 將化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化鉀（84mg，0 · 5mmo 1)和IH-四氮唑（140 Img，20mmo 1)，混合物加熱回流5h。反應 結(jié)束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。因為互 變異構作用，在反應條件下會生成IH-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產(chǎn)物。產(chǎn)物粗品用 硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:1.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶，再將洗脫 帶濃縮，用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100: 〇. 5，v/v)，依次收集兩個淡黃色 的洗脫帶，濃縮前1個洗脫帶即得到化合物IV的淡黃色固體(41.6mg，23%)。
[0028] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sll.50(s，lH)，10.04(s，lH)，6.07(s，lH)，5.78(s，lH)， 4.69(d ,J=11.0Hz,2H) ,4.58(s, 1H) ,4.22(s , 1H) ,4.15(s, 1H), 3.84(s , 2H), 2.66(s, 1H), 2.52(s,2H),2.45(s,2H),2.20(s,lH),1.65(d,J=8.0Hz,5H),1.44(s,lH),0.98(s,3H).
[0029] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.92(s),175.93(s),149.14(s),148.15(s),145.18 (s) ,117.08(s) ,109.40(s),81.85(s),65.53(s),57.68(s),46.71(s),41.29(s),39.04 (s),38.85(s),35.70(s),30.73(s),20.42(s),18.42(s).
[0030] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for Ci8H27N4〇4:363.2032;found:363.2029〇
[0031]
[0032] 實施例5本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0033] 雄性SD大鼠，體重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氫氧化鋁凝膠10mg，其后隔 日注射1次，共7次。從第14天始，每日在大鼠兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入lmg/ml卵白蛋白生理鹽水溶液 IOul，共7次。末次滴注后立刻觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)，試驗藥物于卵白蛋 白末次滴注前1小時口服給予。
[0034] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的IOmg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的90mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到IOOmg組合物， 使用時用水溶解這IOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0035]由表1可見，組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的噴嚏和搔 抓鼻部反應?；衔颕II和化合物IV無此作用。
[0036]表1本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0038] *ρ〈0·05,與對照組比較
[0039] 實施例6本發(fā)明組合物對組胺引起的大鼠鼻炎的影響
[0040] 雄性SD大鼠，體重180~220g，口服給予試驗藥物后1小時，兩側(cè)鼻腔內(nèi)滴入IM組胺 生理鹽水溶液IOul，觀察30分鐘內(nèi)大鼠打噴嚏及擦鼻的次數(shù)。
[0041] 由表2可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯減少組胺所致鼻炎大鼠的噴嚏次數(shù)，對 搔抓鼻部反應呈抑制趨勢?；衔颕II和化合物IV無此作用。
[0042] 表2本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻炎的影響
[0044] *ρ〈0·05,與對照組比較
[0045] 實施例7本發(fā)明組合物對卵白蛋白、組胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響 [0046] 雄性SD大鼠，體重180~220g，分別以主動致敏大鼠和正常大鼠觀察卵白蛋白及組 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同過敏性鼻炎試驗，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg，麻醉后自氣管向鼻腔插管，固定后將此插管與恒流栗相 連(0.25ml/min0,以37°C生理鹽水沖洗鼻腔10分鐘，其后大鼠尾靜脈注射l%Evans藍生理 鹽水溶液5ml/kg，3分鐘后收集灌流液10分鐘。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分別含卵 白蛋白lmg/ml和組胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液經(jīng)1200 Xg離心10分鐘，620nm處比色測 定上清液中的Evans藍濃度，受試藥物與抗原或組胺灌流前1小時口服給藥。
[0047]由表3可見，本發(fā)明組合物（10mg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性。化合物III和化合物IV無此作用。
[0048]表3本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響 [0050] 林ρ〈0·01，與對照組比較
[0051]由表4可見，本發(fā)明組合物10mg/kg明顯降低組胺所致大鼠的鼻腔血管通透性。化 合物III和化合物IV無此作用。
[0052]表4本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影響
[0055] **ρ〈0·01，與對照組比較
[0056] 結(jié)論:組合物口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應 及鼻腔血管通透性升高具有顯著抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。化合物III 和化合物IV對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏反應及鼻腔血管通透性升 高沒有顯著抑制作用，因此，不可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0057]實施例6本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備
[0058]取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機制成100片。
[0059] 實施例7本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備
[0060] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%，2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分數(shù)分別為10%和90%充分混合。3. -種如權利要求1所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用。4. 根據(jù)權利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述鼻炎為抗原所 致的鼻炎。5. 根據(jù)權利要求4所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述抗原為卵白蛋 白。6. 根據(jù)權利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可W抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴曖反應。7. 根據(jù)權利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可W抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根據(jù)權利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述鼻炎為組胺所 致的鼻炎。9. 根據(jù)權利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可W抑 制組胺所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴曖反應。10. 根據(jù)權利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可W 抑制組胺所致鼻腔血管通透性的升高。
【文檔編號】A61K31/41GK106074512SQ201610349743
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】丁秋菊
【申請人】南京海澳斯生物醫(yī)藥科技有限公司