具有優(yōu)選藥物取向以提高藥物輸送效率的藥物洗脫球囊的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種導(dǎo)管，該導(dǎo)管包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊。藥物涂層包含在球囊表面上的藥物晶體。大部分的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角的5°內(nèi)延伸。
【專利說明】具有優(yōu)選藥物取向以提高藥物輸送效率的藥物洗脫球囊
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求于2014年I月2日提交的美國臨時(shí)專利申請第61/923,068號(hào)的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，該專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦政府資助的研究的聲明
[0004]不適用。
【背景技術(shù)】
[0005]藥物涂層球囊可包括設(shè)置在該球囊上的結(jié)晶藥物或其它類型的藥物顆粒。藥物晶體或藥物顆粒通常在球囊表面上無序地取向。然而，部分的涂層會(huì)在球囊的尋徑期間丟失，并且部分的涂層會(huì)在置入期間丟失。這會(huì)導(dǎo)致相對較小百分率(在1%和10%之間)的藥物沉積于動(dòng)脈或其它血管上。因此，會(huì)存在低藥物輸送效率。
[0006]有人認(rèn)為沉積于動(dòng)脈或其它血管的壁上的固體顆粒具有三種可能的結(jié)局。一些固體顆粒有可能從動(dòng)脈壁被沖洗進(jìn)入血流。仍然與動(dòng)脈壁接觸的固體顆粒將緩慢地溶解。其中的一部分將溶解進(jìn)入血流，一部分將被血管所吸收。尺寸小于I微米的非常小的顆粒可以直接地被吸收進(jìn)入動(dòng)脈組織。有人認(rèn)為擴(kuò)散進(jìn)入血管壁的部分的藥物與細(xì)胞微管結(jié)合并使細(xì)胞微管穩(wěn)定，由此影響動(dòng)脈損傷后的再狹窄級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
[0007]有利的是具有帶新型涂層的藥物涂層醫(yī)療器械。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在至少一個(gè)實(shí)施例中，導(dǎo)管包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊。藥物涂層包含藥物晶體。大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于球囊表面的預(yù)定公共角的45°內(nèi)、在一些實(shí)施例中在20°內(nèi)、在一些實(shí)施例中在10°內(nèi)、理想地在5°內(nèi)延伸。理想地，定向的藥物晶體在垂直于球囊表面的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、更理想地在10°內(nèi)、更理想地在5°內(nèi)延伸。更理想地，90%以上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于球囊表面的預(yù)定角度的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、更理想地在10°內(nèi)、更理想地在5°內(nèi)延伸。更理想地，90%以上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在垂直于球囊表面的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、更理想地在10°內(nèi)、更理想地在5°內(nèi)延伸。
[0009]在至少一個(gè)實(shí)施例中，制備導(dǎo)管的方法包括提供包括醫(yī)用球囊的導(dǎo)管的步驟。該球囊具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)限定具有至少50微米和多達(dá)500微米深度的球囊的一個(gè)以上區(qū)域。將藥物設(shè)置在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)并且在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)形成定向的藥物晶體。大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體在相對于球囊表面的預(yù)定公共角的5°內(nèi)延伸。理想地，定向的藥物晶體在垂直于球囊表面的5°內(nèi)延伸。
[0010]球囊可包含聚合物材料并且可將拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)置在該聚合物材料中。
[0011]球囊可包括由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成的模板。拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由層狀結(jié)構(gòu)所提供。通常在形成藥物之后將模板去除，從而形成定向的藥物晶體。
[0012]在至少一個(gè)實(shí)施例中，導(dǎo)管包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊。該藥物涂層包含定向的藥物晶體，其中藥物晶體的取向不是無序的。通常，藥物晶體將在垂直于球囊表面的5°內(nèi)取向。球囊可包括由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成的模板，將藥物晶體設(shè)置在該模板中。
[0013]當(dāng)閱讀下面的【具體實(shí)施方式】和權(quán)利要求時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)立即理解本發(fā)明的這些和其它方面、實(shí)施例及優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0014]圖1是包括膨脹的具有涂層的球囊的球囊導(dǎo)管的透視圖。
[0015]圖2示出了圖1的球囊的一部分的放大視圖。
[0016]圖3示出了以相對于表面的垂直角度從球囊表面延伸出的藥物單晶體。
[0017]圖4a示出了以相對于表面的傾斜角度從球囊表面延伸出的藥物單晶體。
[0018]圖4b示意性地示出了在相對于球囊表面的角度α的Θ度內(nèi)而延伸的晶體。
[0019]圖5是揭示給醫(yī)用球囊施加涂層的方法的示意圖。
[0020]圖6是揭示給醫(yī)用球囊施加涂層的方法的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]雖然本發(fā)明的實(shí)施例可采用許多形態(tài)，但在本文中詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施例。該描述是本發(fā)明的原理的舉例，而并非意圖將本發(fā)明局限于所說明的具體實(shí)施例。
[0022]為了本發(fā)明的目的，垂直于表面延伸的晶體的特征在于具有縱向軸線，該軸向軸線垂直于晶體從其中延伸出的表面區(qū)域中的表面。這意味著晶體的縱向軸線垂直于在晶體從其中延伸出的位置的沿該表面的任何切線。另外，術(shù)語“在一個(gè)角度的η°內(nèi)”表示在該角度的±η°內(nèi)。
[0023]圖1示出了通常用100所表示的球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端。球囊導(dǎo)管100包括圖示處于膨脹狀態(tài)的球囊104。球囊104從導(dǎo)管108中延伸。球囊104包括主體部110、在該球囊近端和遠(yuǎn)端的錐形部112和116、及腰部120和124。球囊導(dǎo)管100終止于遠(yuǎn)側(cè)頂端128并且包括與球囊流體連通的膨脹腔，并且可任選地包括設(shè)置在其中的導(dǎo)絲?？刹捎帽绢I(lǐng)域中已知的任何合適的球囊導(dǎo)管構(gòu)型，包括US 6036697中所公開的，該專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。導(dǎo)管和球囊可由任何合適的材料制成，包括US 8034280和US 8025636中所公開的材料，這兩個(gè)專利的全部內(nèi)容并入本文中。
[0024]藥物涂層球囊可包含被設(shè)置在球囊上的結(jié)晶藥物或其它類型的藥物顆粒。這些藥物晶體或藥物顆粒通常在球囊表面上無序地取向。這會(huì)導(dǎo)致低藥物輸送效率。
[0025]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，公開了一種具有醫(yī)用球囊的導(dǎo)管。該球囊包括包含結(jié)晶藥物的涂層。該涂層可在醫(yī)用球囊的整個(gè)外表面的上方延伸或者在小于球囊的整個(gè)外表面的上方延伸?？蓪⒃撏繉釉O(shè)置在球囊的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域中。
[0026]涂層可由藥物晶體構(gòu)成或者可包含其它組分。通常，涂層將位于球囊的外表面上。球囊的外表面是指球囊暴露于體液和組織的部分。
[0027]在球囊表面上的大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、進(jìn)一步更理想地在10°內(nèi)、進(jìn)一步更理想地5°、更理想地1°而延伸，該軸線是以相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸。
[0028]在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，75%以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，該軸線是以相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸。
[0029]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，90%以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，該軸線是以相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸。
[0030]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，95%以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，該軸線是以相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸。
[0031 ]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，99 %以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸，該軸線是以相對于晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸。
[0032]理想地，在本文中所公開的所有實(shí)施例中，定向的晶體全部大體上相互平行。另夕卜，理想地，在本文中所公開的全部實(shí)施例中，所有定向晶體的長軸是以彼此相對于醫(yī)療器械表面的5度內(nèi)的角度而延伸。
[0033]以相對于定向晶體從其中延伸出的球囊表面的預(yù)定非零公共角而延伸的軸線可以任意期望的角度而延伸。然而，通常該預(yù)定角度將是45°至90°的任意角度。理想地，該預(yù)定角度將是60°至90°的任意角度。愈加更理想地，該預(yù)定角度將為90°。
[0034]圖2示出了球囊104的部分132的放大視圖，描繪了在垂直于球囊104的表面105的方向上延伸的藥物晶體136。圖3示出了以相對于表面的垂直角度從球囊表面105延伸出的藥物單晶體136。圖4a示出了從球囊表面105以相對于在垂直于表面的方向上延伸的軸線的傾斜角度Θ而延伸出的藥物單晶體136。因此，晶體136在垂直于表面的方向上延伸的軸線的Θ度內(nèi)而延伸。圖4b示意性地示出了在相對于球囊表面105的角度α延伸的軸線150的Θ度內(nèi)而延伸的晶體。
[0035]理想地，藥物晶體將為5-500微米。這意味著晶體的最長側(cè)為5-500微米。更理想地，藥物晶體的最長側(cè)將為10-100微米。任選地，該晶體可小于或大于上述范圍。
[0036]在球囊表面上或者在任何其它合適醫(yī)療器械的表面上的藥物晶體的取向可以由通過表面活性劑聚集所形成的模板進(jìn)行控制。在一個(gè)以上的實(shí)施例中，基于表面活性劑的模板是通過使用設(shè)置在具有超過臨界膠束濃度的表面活性劑濃度的水溶液中的表面活性劑而形成。該表面活性劑可以是:離子型表面活性劑，例如十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、和十二烷基硫酸鈉;或者非離子型表面活性劑，例如聚氧乙二醇烷基醚類(芐澤(Brij)表面活性劑)、聚乙二醇表面活性劑(PEG)、和烷基酚羥基聚乙烯(Triton表面活性劑)；或者兩性離子型的表面活性劑，例如I，2_二油?；字Ｄ憠A(DOPC)、1_棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿(POPC)、和二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC))。層狀結(jié)構(gòu)可以通過表面活性劑聚集而形成。
[0037]將所形成的模板浸涂到球囊表面上或者任何其它合適器械(包括支架、移植物、或植入式瓣膜)的表面上?？捎煤行滦纬傻乃幬锞w的核給該模板添加晶種。模板限制藥物晶體只在一個(gè)維度上生長，由此形成藥物束。
[0038]將該方法示意性地示于圖5中。容器200容納具有超過臨界膠束濃度的濃度的表面活性劑。用204所表示的聚集的表面活性劑形成層狀結(jié)構(gòu)。然后，將球囊104浸涂于該表面活性劑中，并且將聚集的表面活性劑設(shè)置于在其上面形成有模板的球囊104的表面上。然后，將核208引導(dǎo)到球囊表面上并且使晶體136生長。然后，用合適的溶劑將構(gòu)成模板的聚集的表面活性劑204從球囊104上沖洗掉，留下從球囊104表面垂直地延伸出的定向藥物晶體136。
[0039]為了確保晶體保持期望的取向，可取的是在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上在晶體區(qū)域中存在足夠的晶體密度。在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上在晶體區(qū)域中的晶體的最低濃度(即，球囊或醫(yī)療器械的每單位表面面積的晶體)將至少部分地取決于晶體的尺寸和具有該晶體的區(qū)域的尺寸。當(dāng)在具有晶體的表面的區(qū)域中的晶體密度(即，每單位面積的晶體數(shù))增加時(shí)，如果對表面進(jìn)行干擾(例如通過沖洗)，晶體將更有可能保持它們的取向。理想地，晶體密度將是在lyg/mm2至5yg/mm2的范圍內(nèi)。另外，理想地將存在5-25個(gè)晶體/ΙΟΟμιΛ更理想地，將存在10-15個(gè)晶體/ΙΟΟμπι2。通常，晶體將具有大約數(shù)微米的直徑或其它寬度尺寸。
[0040]藥物核可以由溶解于各種溶劑的過飽和藥物溶液所提供;溶劑包括水、乙酸乙酯/丙酮/正己烷、乙酸乙酯/庚烷、四氫呋喃(THF)/庚烷、異丙醇(IPA)、對二甲苯和環(huán)己酮、丙酮、丙酮/水、IPA/THF、乙腈、2-丁酮、異丙醚(IPE)、乙醚(DEE)、甲基異丁基酮(MIBK)、一氟化苯(MFB)、a，a，a-三氟甲苯(TFT)、硝基甲烷(NM)、和三氟乙酸乙酯(ETFA)。
[0041]可以通過緩慢蒸發(fā)、核密度、溫度、和蒸氣壓來控制藥物結(jié)晶束的生長。當(dāng)藥物結(jié)晶的生長完成時(shí)，可以用水沖洗球囊或者其它合適的醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)以溶解表面活性劑，并且僅具有期望取向的藥物晶體留下。
[0042]結(jié)晶藥物也可通過首先使用溶劑(例如乙醇、乙酸乙酯/庚烷、丙酮、IPA、MIBK、DEE、2，2，2-三氟乙醇(TFE)、TFT、MFB、一氯甲烷(CH3C1)、或三氯乙烯(TCE))使藥物的非晶態(tài)納米顆粒沉積入模板中而形成。
[0043]在至少一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)晶體生長時(shí)，模板控制藥物晶體的取向。通常，模板將只提供其中藥物晶體可生長的一個(gè)維度。該對準(zhǔn)允許藥物以在球囊或其它醫(yī)療器械的表面晶體上的平行結(jié)晶束的形式而存在于球囊或其它醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上。
[0044]一旦晶體已生長到期望的尺寸，可用合適的溶劑將模板沖洗掉。例如，對于顯示在水中的最小溶解度的藥物而言，可用水將模板從球囊或其它醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上清洗掉。
[0045]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，可將飽和的藥物溶液添加入自組裝的表面活性劑溶液中。然后，可將表面活性劑和藥物溶液浸涂到球囊或其它醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)上。然后，讓該涂層緩慢干燥從而導(dǎo)致藥物的結(jié)晶化。所形成藥物注入的模板限制藥物晶體只在一個(gè)維度上生長，從而形成藥物束。當(dāng)藥物晶體的生長完成時(shí)，可以用合適的溶劑(例如水)沖洗球囊或其它醫(yī)療器械以便溶解表面活性劑，在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上只留下具有期望取向的結(jié)晶藥物。
[0046]將該方法的改進(jìn)形態(tài)示意性地示于圖6中。容器200容納具有超過臨界膠束濃度的濃度的表面活性劑。用204所表示的聚集的表面活性劑形成層狀結(jié)構(gòu)。然后，將核208引導(dǎo)至聚集的表面活性劑204的束之間，并且將飽和藥物溶液添加到該表面活性劑溶液中。任選地，使晶體136在由聚集的表面活性劑所形成的模板內(nèi)生長。
[0047]然后，將球囊104浸涂于表面活性劑中，并且將聚集的表面活性劑(可選擇含有藥物晶體)設(shè)置于在其上面形成有模板的球囊104的表面上。如果晶體以前沒有在模板中生長，那么晶體生長。如果晶體以前在模板中生長，那么任選地使它們繼續(xù)生長到期望的尺寸。然后，用合適的溶劑將形成模板的聚集的表面活性劑204從球囊104上清洗掉，留下從球囊104的表面垂直地延伸的定向的藥物晶體136。
[0048]當(dāng)正在對球囊進(jìn)行浸涂時(shí)，球囊可以處于初始狀態(tài)、處于部分膨脹的狀態(tài)或者處于完全膨脹的狀態(tài)。在球囊處于部分膨脹狀態(tài)的情況下，通常將其加壓到I至2個(gè)大氣壓，盡管可將球囊加壓到更高或更低的壓力。球囊可處于展開的形狀或者摺皺的、部分折疊的或折置的形狀。
[0049]在又一個(gè)實(shí)施例中，將微結(jié)構(gòu)聚合物用作模板，以控制結(jié)晶藥物的形態(tài)?？梢詫⒕哂幸慌磐?fù)浣Y(jié)構(gòu)(例如多孔通道、網(wǎng)格或線(理想地微米尺寸))的聚合物膜(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯(PS)、和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA))提供為在球囊或其它醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上的基材?？蓪⑺幬锞ХN埋入拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)。隨后的藥物在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)的結(jié)晶化可以形成藥物束。關(guān)于藥物晶種的使用的細(xì)節(jié)可參見美國專利公開20130053947，該專利公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0050]在再一個(gè)實(shí)施例中，可以將模板直接地提供在球囊或其它醫(yī)療器械(例如支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上。例如，可將圖案(例如圓盤、網(wǎng)格、或正方形)印刷在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上。這些圖案的理想深度是在5微米至多達(dá)500微米的范圍內(nèi)。這些圖案可用作加載晶種的沉積部位。結(jié)晶藥物的進(jìn)一步生長被控制并且被限制在已被設(shè)置在球囊或其它醫(yī)療器械的材料中的模板內(nèi)。
[0051]可使用聚合物或其它合適的材料(包括無機(jī)材料(如鹽類)和有機(jī)材料(如糖類))來印刷這些圖案。理想地，聚合物或其它合適材料將溶解于在其中藥物不溶解或基本上不溶解的溶劑中，使得一旦晶體生長已完成便可選擇地將該圖案從球囊或其它醫(yī)療器械上去除。例如，在期望的藥物為紫杉醇的情況下，可將可溶于水的聚合物印刷到球囊或其它醫(yī)療器械的表面上。一旦紫杉醇晶體生長，便可用水將水溶性聚合物模板清洗掉，從而使紫杉醇晶體完整地留在球囊或其它醫(yī)療器械的表面上。
[0052]合適的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)。其它合適的有機(jī)材料包括糖類，例如蔗糖。合適的無機(jī)材料包括鹽類，例如氯化鈉。
[0053]可通過使用激光燒蝕，可將圖案直接地導(dǎo)入到球囊材料中。
[0054]關(guān)于在醫(yī)療器械上的印刷的細(xì)節(jié)可參見US 6676987和US 6841213，這兩個(gè)專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0055]此外，關(guān)于在表面上設(shè)置微結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)可參見美國專利公開20130268063，該專利公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0056]任何合適的技術(shù)(包括美國專利公開US 20130053947 ^ 201 10015664^20100272773、20060088566中所公開的，這些專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中)可用于使本文中所公開任何實(shí)施例中所使用的藥物結(jié)晶化。合適的技術(shù)的例子包括下列技術(shù):
[0057]漿體結(jié)晶
[0058]可將藥物粉末懸浮于極性溶劑中。添加采用較小極性溶劑的形式的抗溶劑，并且將樣品攪拌和干燥。
[0059]可用于將依維莫司(everolimus)轉(zhuǎn)變成結(jié)晶形態(tài)的溶劑系統(tǒng)包括:
[0060]乙酸乙酯/丙酮/正己烷，
[0061]乙酸乙酯/庚烷，
[0062]四氫呋喃(THF)/庚烷，
[0063]異丙醇，
[0064]對二甲苯，
[0065]環(huán)己酮，
[0066]乙醇/甘油，和
[0067]異丙醇(IPA)/甘油。
[0068]可將溶劑/抗溶劑/藥物溶液涂覆于在球囊或其它醫(yī)療器械(包括支架、移植物或植入式瓣膜)的表面上的聚合物基材上，并且生長成具有藥物晶體的藥物束。
[0069]從混合溶劑中的成核
[0070]可將藥物溶解于溶劑中，然后通過慢速干燥過程而結(jié)晶化。
[0071]例如，可將依維莫司溶解于溶劑中并且利用慢速干燥過程而結(jié)晶化。合適的溶劑系統(tǒng)包括:異丙醇、丙酮、丙酮/水、異丙醇/四氫呋喃、乙腈、2-丁酮、異丙醚、乙醚、甲基異丁基酮、一氟化苯、a，a，a_三氟甲苯、硝基甲烷、三氟乙酸乙酯、乙醇/甘油、和異丙醇(IPA)/甘油。
[0072]可以將依維莫司晶種置于模板內(nèi)以便進(jìn)一步生長。
[0073]蒸氣壓力
[0074]可將藥物溶液(可選擇過飽和溶液)置于聚合物中并且暴露于充滿蒸氣的環(huán)境。
[0075]例如，將非晶態(tài)依維莫司溶液(可選擇過飽和溶液)置于聚合物圖案中并且暴露于充滿蒸氣的環(huán)境以促進(jìn)依維莫司晶體的生長。蒸氣系統(tǒng)包括:乙酸乙酯/庚烷、丙酮、異丙醇、甲基異丁基酮、乙醚、2，2，2_三氟乙醇、a，a，a_三氟甲苯、一氟化苯、一氯甲烷(CH3Cl)、
三氯乙稀。
[0076]—般來說，可以通過溶劑蒸發(fā)、蒸氣退火、核的密度或者任何其它合適的技術(shù)來控制結(jié)晶藥物的生長。
[0077]任何合適的形成晶體的藥物可與本文中所公開的任何醫(yī)療器械(包括球囊、支架和瓣膜)一起使用?？墒褂玫乃幬锏睦影?紫杉醇;及莫司類藥物，包括西莫羅司(雷帕霉素)、依維莫司、佐他莫司(zotarolimus)、B1limus A9(B1sensors Internat1nal，新加坡)、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、他克莫司、卩比美莫司、deferolimus、替西羅莫司(temsirolimus)、及任何這些上述藥物的衍生物或類似物。在使用紫杉醇的情況下，理想地紫杉醇將包括結(jié)晶二水合物形態(tài)的紫杉醇。在一些實(shí)施例中，紫杉醇將包括結(jié)晶二水合物形態(tài)的紫杉醇以及無水結(jié)晶形態(tài)的紫杉醇。在其它實(shí)施例中，紫杉醇將由結(jié)晶二水合物形態(tài)的紫杉醇和無水結(jié)晶形態(tài)的紫杉醇所組成。在其它實(shí)施例中，紫杉醇將由結(jié)晶二水合物形態(tài)的紫杉醇所組成。
[0078]在使用紫杉醇(尤其是二水合物結(jié)晶形態(tài))的情況下，合適的溶劑系統(tǒng)包括:
[0079]甲醇與水的組合；
[0080]丙酮與水的組合。
[0081 ] 水與甲醇的比率可以在從50:50至1:99 (體積)的范圍內(nèi)。類似地，水與丙酮的比率可以在從50:50至1:99 (體積)的范圍內(nèi)。
[0082]關(guān)于紫杉醇的其它細(xì)節(jié)可參見美國專利公開20100272773、20110015664、20110008260和20130053947，這些專利公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0083]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及本文中所公開的創(chuàng)造性球囊以及包括本文中所公開的任何創(chuàng)造性球囊的球囊導(dǎo)管。
[0084]本文中所公開的創(chuàng)造性球囊和球囊導(dǎo)管及其它醫(yī)療器械可用于冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病的治療或者可用于身體內(nèi)的任何其它合適的治療。
[0085]盡管已在球囊和帶醫(yī)用球囊的導(dǎo)管的方面討論了各種實(shí)施例，但本發(fā)明的其它實(shí)施例涉及其它醫(yī)療器械并且包括支架、移植物、濾器、和植入式瓣膜。通過非限制性的例子，本發(fā)明的一個(gè)以上的實(shí)施例涉及可以用藥物涂覆的支架、可以用藥物涂覆的移植物(包括覆膜支架)、可以用藥物涂覆的濾器、和可以用藥物涂覆的植入式瓣膜。支架的例子揭示于US 6896696、US 6818014、US 8142489和美國專利公開20070073384，所有這些專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。US 8231670和美國專利公開20050137688中給出了瓣膜的例子，這兩個(gè)專利的全部內(nèi)容以參考的方式并入本文中。US 7481823中給出了濾器的例子，該專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。US 20100152833中給出了移植物的例子，該專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0086]可利用任何的上述技術(shù)使本文中所描述的任何裝置具有定向的藥物晶體。因此，輸送藥物的支架、移植物、濾器以及輸送藥物的植入式瓣膜可具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和設(shè)置在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)的藥物。如上所述，可將拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)印刷在器械的表面上或者可利用基于表面活性劑的模板提供這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，如上所述。關(guān)于在醫(yī)療器械上的印刷的細(xì)節(jié)可參見US6676987和US 6841213，這兩個(gè)專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
[0087]本文中所公開的任何創(chuàng)造性的球囊和球囊導(dǎo)管以及其它醫(yī)療器械可具有被設(shè)置在整個(gè)醫(yī)療器械上方或者僅被設(shè)置在一個(gè)部分上方的上述定向藥物晶體。就球囊和球囊導(dǎo)管而言，可將定向的藥物晶體設(shè)置在球囊的整個(gè)外表面上或者僅一個(gè)部分的上方?？蓪⒍ㄏ虻乃幬锞w設(shè)置在球囊的本體部的整個(gè)外表面上或者僅球囊的本體部的一部分的上方?？蓪⒍ㄏ虻乃幬锞w設(shè)置在球囊的一個(gè)以上錐形部的整個(gè)外表面上或者僅球囊的一個(gè)以上錐形部的一部分的上方?？蓪⒍ㄏ虻乃幬锞w設(shè)置在球囊的一個(gè)以上腰部的整個(gè)外表面上或者僅球囊的一個(gè)以上腰部的一部分的上方。
[0088]類似地，在醫(yī)療器械為支架、移植物、或植入式瓣膜的情況下，可將定向的藥物晶體設(shè)置在整個(gè)器械的上方或者僅該器械的一部分的上方。
[0089]在一個(gè)以上的實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及以下的編號(hào)的聲明:
[0090]1.—種包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，該藥物涂層包含在球囊表面上的藥物晶體，大部分的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面以預(yù)定非零公共角而延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0091]2.如聲明I所述的導(dǎo)管，其中定向的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的5°內(nèi)而延伸。
[0092]3.如聲明I所述的導(dǎo)管，其中90%以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面以預(yù)定非零公共角而延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0093]4.如聲明3所述的導(dǎo)管，其中定向的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的5°內(nèi)而延伸。
[0094]5.—種制備導(dǎo)管的方法，包括以下步驟:
[0095]提供包括醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，該球囊具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，每個(gè)特征限定具有至少5微米和多達(dá)500微米深度的球囊的一個(gè)區(qū)域；
[0096]將藥物設(shè)置在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)；
[0097]在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)形成藥物晶體；
[0098]其中大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于球囊表面的預(yù)定公共角的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0099]6.如聲明5所述的方法，其中定向藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的5°內(nèi)而延伸。
[0100]7.如聲明5或6中任一項(xiàng)所述的方法，其中球囊包含聚合物材料并且將拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)置在該聚合物材料中。
[0101 ] 8.如聲明5或6中任一項(xiàng)所述的方法，其中球囊包括由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所構(gòu)成的模板，這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由層狀結(jié)構(gòu)所提供;并且在形成定向藥物晶體之后去除模板。
[0102]9.如聲明8所述的方法，包括通過向其中加入水而去除模板。
[0103]10.如聲明8或9中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自離子型、非離子型、和兩性離子型的表面活性劑。
[0104]11.如聲明8、9或1中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是離子型的。
[0105]12.如聲明8、9、10或11所述的方法，其中表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨或十一■燒基硫酸納。
[0106]13.如聲明8、9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是非離子型的。
[0107]14.如聲明8、9、10或13所述的方法，其中所述表面活性劑是選自聚氧乙二醇烷基醚表面活性劑、聚乙二醇表面活性劑和烷基酚羥基聚乙烯表面活性劑。
[0108]15.如聲明8、9或10所述的方法，其中表面活性劑是兩性離子型的。
[0109 ] 16.如聲明8、9、1或15所述的方法，其中表面活性劑是選自I，2_二油?；字Ｄ懞?、1-棕櫚?；?2-油?；?sn_甘油基-3-磷脂酰膽喊、和二棕櫚酰磷脂酰膽喊。
[0110]17.—種包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，該藥物涂層包含藥物晶體，大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，其中這些藥物晶體的取向不是無序的。
[0111]18.如聲明17所述的導(dǎo)管，其中藥物晶體是在垂直于球囊表面的15°內(nèi)而取向。
[0112]19.如聲明17或18中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管，其中球囊包括模板，該模板是由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成，將這些藥物晶體設(shè)置在該模板中。
[0113]20.如聲明17、18或19中任一項(xiàng)所述導(dǎo)管，其中至少90%的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0114]21.—種具有藥物涂層的醫(yī)用球囊，該藥物涂層包含藥物晶體，大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面以預(yù)定非零公共角而延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0115]22.如聲明21所述的醫(yī)用球囊，其中定向的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0116]23.如聲明21所述的醫(yī)用球囊，其中90 %以上的在球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面以預(yù)定非零公共角的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0117]24.如聲明23所述的醫(yī)用球囊，其中定向的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的5°內(nèi)而延伸。
[0118]25.一種制備球囊的方法，包括以下步驟:
[0119]提供醫(yī)用球囊，該球囊具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)限定具有至少5微米和多達(dá)500微米深度的球囊的一個(gè)以上區(qū)域；
[0120]將藥物設(shè)置在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)；
[0121 ]在這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)形成定向的藥物晶體；
[0122]其中大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于球囊表面以預(yù)定公共角而延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0123]26.如聲明25所述的方法，其中定向的藥物晶體是在垂直于球囊表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0124]27.如聲明25或26中任一項(xiàng)所述的方法，其中球囊包含聚合物材料并且將拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)置在該聚合物材料中。
[0125]28.如聲明25或26所述的方法，其中球囊包括由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所構(gòu)成的模板，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由層狀結(jié)構(gòu)所提供;并且
[0126]在形成定向的藥物晶體之后去除模板。
[0127]29.如聲明28所述的方法，包括通過向其中加入水而去除模板。
[0128]30.如聲明28或29中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自離子型、非離子型、和兩性離子型的表面活性劑。
[0129]31.如聲明28、29或30中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是離子型的。
[0130]32.如聲明28、29、30或31中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨或十二烷基硫酸鈉。
[0131]33.如聲明28、29或30中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是非離子型的。
[0132]34.如聲明28、29、30或33中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自聚氧乙二醇烷基醚表面活性劑、聚乙二醇表面活性劑和烷基酚羥基聚乙烯表面活性劑。
[0133]35.如聲明28、29或30中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是兩性離子型的。
[0134]36.如聲明28、29、30或25中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自1,2-二油?；字Ｄ憠A、1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、和二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
[0135]37.—種具有藥物涂層的醫(yī)用球囊，該藥物涂層包含定向的藥物晶體，其中藥物晶體的取向不是無序的。
[0136]38.如聲明37所述的醫(yī)用球囊，其中藥物晶體是在垂直于球囊表面的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0137]39.如聲明37或38中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用球囊，其中球囊包括模板，該模板是由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所構(gòu)成，將藥物晶體設(shè)置在該模板中。
[0138]40.如聲明37、38或39中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用球囊，其中至少90 %的藥物晶體是大體上垂直于球囊表面而取向。
[0139]41.—種醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械的至少一部分具有藥物涂層，該藥物涂層包含在醫(yī)療器械表面上的藥物晶體，在醫(yī)療器械表面上的大部分藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的球囊表面以預(yù)定非零公共角而延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0140]42.如聲明41所述的醫(yī)療器械，其中定向的藥物晶體是在垂直于醫(yī)療器械表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0141]43.如聲明41所述的醫(yī)療器械，其中90%以上的在醫(yī)療器械表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于晶體從其中延伸出的器械表面以預(yù)定非零公共角延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0142]44.如聲明43所述的醫(yī)療器械，其中定向的藥物晶體是在垂直于該器械表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0143]45.—種制備醫(yī)療器械的方法，包括以下步驟:
[0144]提供醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，每個(gè)特征限定具有至少5微米和多達(dá)500微米深度的醫(yī)療器械的一個(gè)區(qū)域；
[0145]將藥物設(shè)置在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)；
[0146]在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)形成藥物晶體；
[0147]其中大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于醫(yī)療器械表面以預(yù)定公共角延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而延伸。
[0148]46.如聲明45所述的方法，其中定向的藥物晶體是在垂直于醫(yī)療器械表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而延伸。
[0149]47.如聲明45或46中任一項(xiàng)所述的方法，其中醫(yī)療器械包含聚合物材料并且將拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)置在該聚合物材料中。
[0150]48.如聲明45或46所述的方法，其中醫(yī)療器械包括由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所構(gòu)成的模板，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由層狀結(jié)構(gòu)所提供;并且在形成定向藥物晶體之后去除該模板。
[0151 ] 49.如聲明48所述的方法，其中通過向其中加入水而去除模板。
[0152]50.如聲明48或49中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自離子型、非離子型、和兩性離子型的表面活性劑。
[0153]51.如聲明48、49或50中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是離子型的。
[0154]52.如聲明48、49、50或51中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨或十二烷基硫酸鈉。
[0155]53.如聲明48、49或50中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是非離子型的。
[0156]54.如聲明48、49、50或53中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自聚氧乙二醇烷基醚表面活性劑、聚乙二醇表面活性劑和烷基酚羥基聚乙烯表面活性劑。
[0157]55.如聲明48、49或50中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是兩性離子型的。
[0158]56.如聲明48、49、50或55中任一項(xiàng)所述的方法，其中表面活性劑是選自1,2-二油酰基磷脂酰膽堿、1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿、和二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
[0159]57.—種具有藥物涂層的醫(yī)療器械，該藥物涂層包含藥物晶體，大部分的藥物晶體是定向的藥物晶體，其中藥物晶體的取向不是無序的。
[0160]58.如聲明57所述的醫(yī)療器械，其中定向藥物晶體是在垂直于醫(yī)療器械表面的方向上延伸的軸線的45°內(nèi)、更理想地在20°內(nèi)、愈加更理想地在10°內(nèi)、愈加更理想地5°、愈加更理想地1°而取向。
[0161]59.如聲明57或58中任一項(xiàng)所述的包括模板的醫(yī)療器械，該模板是由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成，將藥物晶體設(shè)置在該模板中。
[0162]60.如聲明57、58或59中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中至少90 %的藥物晶體是在垂直于醫(yī)療器械表面的方向上延伸的軸線的15°內(nèi)而取向。
[0163]61.如聲明41-44和57-60中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中醫(yī)療器械是醫(yī)用球囊。
[0164]62.如聲明41-44和57-60中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中醫(yī)療器械是導(dǎo)管。
[0165]63.如聲明41-44和57-60中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中醫(yī)療器械是支架或移植物。
[0166]64.如聲明41-44和57-60中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中該醫(yī)療器械是植入式瓣膜。
[0167]65.如聲明45-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中醫(yī)療器械是醫(yī)用球囊。
[0? 68] 66.如聲明45-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中醫(yī)療器械是導(dǎo)管。
[0169]67.如聲明45-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中醫(yī)療器械是支架或移植物。
[0170]68.如聲明45-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中醫(yī)療器械是植入式瓣膜。
[0171]69.如聲明1-4和17-20中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管，其中藥物是選自紫杉醇、莫司類藥物和其衍生物或類似物及其組合。
[0172]70.如權(quán)利要求69所述的導(dǎo)管，其中莫司類藥物是選自西莫羅司、依維莫司、佐他莫司、B1limus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西羅莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或類似物。
[0173]71.如聲明5-16、25-36、45-56和65-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中藥物是選自紫杉醇、莫司類藥物和其衍生物或類似物及其組合。
[0174]72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中莫司類藥物是選自西莫羅司、依維莫司、佐他莫司、B1limus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西羅莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或類似物。
[0175]73.如聲明21-24和37-40中任一項(xiàng)所述的球囊，其中藥物是選自紫杉醇、莫司類藥物和其衍生物或類似物及其組合。
[0176]74.如權(quán)利要求73所述的球囊，其中莫司類藥物是選自西莫羅司、依維莫司、佐他莫司、B1limus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西羅莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或類似物。
[0177]75.如聲明41-44和57-64中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療器械，其中藥物是選自紫杉醇、莫司類藥物和其衍生物或類似物及其組合。
[0178]76.如權(quán)利要求75所述的醫(yī)療器械，其中莫司類藥物是選自西莫羅司、依維莫司、佐他莫司、B1limus A9、deferolimus、AP23572(Ariad Pharmaceuticals)、替西羅莫司、他克莫司、吡美莫司及其衍生物或類似物。
[0179]77.—種制備球囊導(dǎo)管的方法，包括以下步驟:
[0180]提供導(dǎo)管；
[0181]提供球囊材料；
[0182]將微結(jié)構(gòu)設(shè)置在該球囊材料上；
[0183]其中該球囊材料是圍繞一部分導(dǎo)管設(shè)置的球囊的部分;或者
[0184]在將微結(jié)構(gòu)設(shè)置在球囊材料上的步驟之后，將球囊材料圍繞一部分的導(dǎo)管設(shè)置從而形成球囊。
[0185]78.如聲明77所述的方法，其中通過對球囊材料進(jìn)行激光燒蝕而將微結(jié)構(gòu)設(shè)置在球囊材料上。
[0186]79.如聲明77所述的方法，其中將微結(jié)構(gòu)印刷在球囊材料上。
[0187]以上的實(shí)例只是為了說明的目的，而并非限制本發(fā)明的范圍?？筛淖兎椒ú襟E，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。
[0188]本文中所提供描述的范圍并不受所描述具體實(shí)施例的限制，這些具體實(shí)施例意圖是對某些實(shí)施例的單獨(dú)方面的單一說明。本文中所描述的方法、組合物和裝置可以包括在本文中單獨(dú)地或者連同本文中所描述任何其它特征所描述的任何特征。實(shí)際上，基于前面的描述和附圖并且僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，除本文中所圖示和描述以外的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。這種修改和等同物意圖是落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，所述藥物涂層包含在所述球囊表面上的藥物晶體，大部分的在所述球囊表面上的所述藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體在與相對于所述晶體從其中延伸出的所述球囊表面以預(yù)定非零公共角延伸的軸線成45°的角度內(nèi)延伸。2.如權(quán)利要求1所述的導(dǎo)管，其中所述定向的藥物晶體在與垂直于所述球囊表面的方向上延伸的軸線成45°的角度內(nèi)延伸。3.如權(quán)利要求1所述的導(dǎo)管，其中90%以上的在所述球囊表面上的藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體在與相對于所述晶體從其中延伸出的所述球囊表面以預(yù)定非零公共角延伸的軸線成45°的角度內(nèi)延伸。4.如權(quán)利要求3所述的導(dǎo)管，其中所述定向的藥物晶體是在垂直于所述球囊表面的方向上延伸的軸線的45°內(nèi)而延伸。5.—種制備導(dǎo)管的方法，包括以下步驟: 提供包括醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，所述球囊具有拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這些拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)限定具有至少50微米和多達(dá)500微米深度的所述球囊的一個(gè)以上區(qū)域； 將藥物設(shè)置在所述拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)； 在所述拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)內(nèi)形成藥物晶體； 其中大部分的所述藥物晶體是定向的藥物晶體，這些藥物晶體是在相對于所述球囊表面的預(yù)定公共角的10°內(nèi)而延伸。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述定向的藥物晶體是在垂直于所述球囊表面的方向上延伸的軸線的45°內(nèi)而延伸。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述球囊包含聚合物材料并且將所述拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)置在所述聚合物材料中。8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述球囊包括由被布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成的模板，所述拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是由所述層狀結(jié)構(gòu)所提供;并且在形成定向的藥物晶體之后去除所述模板。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中通過對其用水而去除所述模板。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述表面活性劑是選自離子型、非離子型、和兩性離子型的表面活性劑。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述表面活性劑是離子型的。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨或十二燒基硫酸納。13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述表面活性劑是非離子型的。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述表面活性劑選自聚氧乙二醇烷基醚表面活性劑、聚乙二醇表面活性劑和烷基酚羥基聚乙烯表面活性劑。15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述表面活性劑是兩性離子型的。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述表面活性劑是選自I，2-二油酰基磷脂酰膽堿、I_棕櫚?；鵢2_油酰基-sn_甘油基-3-磷脂酰膽喊、和二棕櫚酰磷脂酰膽喊。17.—種包括具有藥物涂層的醫(yī)用球囊的導(dǎo)管，所述藥物涂層包含藥物晶體，大部分的所述藥物晶體是定向的藥物晶體，其中所述藥物晶體的取向不是無序的。18.如權(quán)利要求17所述的導(dǎo)管，其中所述藥物晶體在垂直于所述球囊的表面的45°內(nèi)取向。19.如權(quán)利要求17所述的導(dǎo)管，其中所述球囊包括模板，所述模板是由布置在層狀結(jié)構(gòu)中的聚集的表面活性劑所形成，將所述藥物晶體設(shè)置在所述模板中。20.如權(quán)利要求17所述的導(dǎo)管，其中至少90%的所述藥物晶體在垂直于所述球囊表面延伸的軸線的45°內(nèi)取向。
【文檔編號(hào)】A61L29/14GK106029116SQ201480075723
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2014年12月29日
【發(fā)明人】紅霞·曾, 言-萊恩·陳, 史蒂文·L·坎加斯
【申請人】波士頓科學(xué)國際有限公司