用于治療造血性癌癥和增殖性病癥的固定藥物比例的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療造血性癌癥和增殖性病癥的固定藥物比例。本文中提供了通過(guò)給予藥物組合物治療癌癥的方法，所述藥物組合物包括固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環(huán)類。這種方法對(duì)于治療患有晚期血液學(xué)癌癥或增殖性病癥的患者特別有用。
【專利說(shuō)明】用于治療造血性癌癥和増殖性病癥的固定藥物比例
[0001 ] 本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?00880009406.9，申請(qǐng)日為2008年2月15日，發(fā)明名稱 為"用于治療造血性癌癥和增殖性病癥的固定藥物比例"的原始中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求2007年2月16日提交的美國(guó)申請(qǐng)60/901，772和2007年8月17日提交的 美國(guó)申請(qǐng)60/965,196的權(quán)益，每個(gè)所述申請(qǐng)都被全文并入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明設(shè)及用于改善治療劑組合的遞送和療效的方法。更具體地，本發(fā)明設(shè)及阿 糖胞巧和蔥環(huán)類(例如，柔紅霉素)的固定比例組合物的遞送。
【背景技術(shù)】
[0005] 體外試驗(yàn)已經(jīng)表明，在將細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合使用時(shí)可W增強(qiáng)抗癌活性。運(yùn)些年來(lái)， 運(yùn)促使了在臨床上使用藥物聯(lián)合，使得現(xiàn)在細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合成為許多形式癌癥化療的標(biāo) 準(zhǔn)。新的抗癌藥典型地首先作為單獨(dú)的藥物推薦給患者。在測(cè)定一種藥物的最大耐受劑量 之后，加入第二種藥物并且根據(jù)毒性調(diào)節(jié)一種或兩種藥物的劑量。通常，更大活性或效力的 藥物W充分劑量使用，而另一種藥物減小劑量并且向上滴定劑量，直到劑量限定的毒性限 定組合物的最大耐受劑量。結(jié)果，大多數(shù)聯(lián)合方案的開(kāi)發(fā)都是基于耐受性憑經(jīng)驗(yàn)確定的。然 而，在體外，在可W控制組合物中所用藥物的摩爾比例時(shí)，已經(jīng)證明在一個(gè)比例提供協(xié)同作 用的藥物聯(lián)合在其它比例時(shí)可能是簡(jiǎn)單地相加的，甚至是括抗性的（Mayer，L.D.等人， Mol.Cancer Ther. (2006)5:1854-1863)。在化療"雞尾酒"中給予單獨(dú)的游離藥物時(shí)，每種 藥物由身體進(jìn)行不同的處理，使得每種藥物具有不同的分布和清除，運(yùn)在一些時(shí)候或者是 在大多數(shù)時(shí)候可W導(dǎo)致藥物比例是次最佳的或無(wú)效的?；谔囟ㄋ幬锉壤目鼓[瘤藥的體 外協(xié)同活性的觀察結(jié)果表明，可W通過(guò)保持協(xié)同比例來(lái)增強(qiáng)組合物的體內(nèi)活性和臨床活 性。運(yùn)樣，特定的聯(lián)合化療方案的開(kāi)發(fā)可W基于最具效力的比例，而不是基于毒性憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn) 行開(kāi)發(fā)。
[0006] 包括胞喀晚核巧類似物和蔥環(huán)類藥物的聯(lián)合化療藥已經(jīng)得到充分的研究，用于治 療各種癌癥或血液學(xué)增殖性病癥。胞喀晚核巧類似物阿糖胞巧和蔥環(huán)類例如柔紅霉素的藥 物雞尾酒在血液學(xué)惡性腫瘤患者中顯示出一定的效力。參見(jiàn)，例如，Tallum等人，Blood (2005)106: 2243。自從1973W來(lái)，阿糖胞巧與蔥環(huán)類的聯(lián)合，與其它方案相比，已經(jīng)成為急 性髓性白血病(AML)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。目前，AML的標(biāo)準(zhǔn)治療是W經(jīng)典的"7+3"方案給予 的阿糖胞巧和柔紅霉素的聯(lián)合，給藥阿糖胞巧7個(gè)連續(xù)日，柔紅霉素在所述7個(gè)連續(xù)日的最 初3天給藥。
[0007] 阿糖胞巧(胞喀晚阿拉伯糖巧、Ara-c或Ι-β-D-阿拉伯巧喃糖胞喀晚）是細(xì)胞周期 的周期特異性抗腫瘤劑，在細(xì)胞分裂的S期顯著地影響細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)，阿糖胞巧轉(zhuǎn)化為阿 糖胞巧-5'-Ξ憐酸醋(ara-CTP)，是其活性代謝物。所述作用機(jī)制尚未完全闡明，但是似乎 是ara-CTP主要通過(guò)抑制DNA聚合酶起作用。結(jié)合到DNA和RNA中可W有助于阿糖胞巧細(xì)胞毒 性。阿糖胞巧對(duì)于在培養(yǎng)物中增殖的多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞都是細(xì)胞毒的。
[000引柔紅霉素鹽酸鹽是由天藍(lán)淡紅鏈霉菌（Sheptomyces coeruleorubidus)菌株產(chǎn) 生的一種蔥環(huán)類細(xì)胞毒抗生素的鹽酸鹽。柔紅霉素通過(guò)許多提議的作用機(jī)制發(fā)揮抗有絲分 裂活性和細(xì)胞毒活性。柔紅霉素通過(guò)插入到堿基對(duì)之間而與DNA形成復(fù)合物。其通過(guò)使DNA- 拓?fù)洚悩?gòu)酶II復(fù)合物穩(wěn)定化、阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶II所催化的連接-再連接反應(yīng)的再連接部分 而抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性。結(jié)果是單鏈和雙鏈DNA破裂。柔紅霉素還可W抑制聚合酶活性，影 響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，W及產(chǎn)生對(duì)DNA有害的自由基。柔紅霉素具有針對(duì)動(dòng)物腫瘤的廣譜抗癌 效果，無(wú)論是移植的或自生的腫瘤。
[0009] 盡管作為藥物雞尾酒給藥的運(yùn)兩種藥物的聯(lián)合具有一些利益，但是有各種缺點(diǎn)限 制其治療應(yīng)用。例如，游離藥物雞尾酒的給藥典型地引起一種或所有藥物在到達(dá)疾病位置 之前被迅速清除。如果雞尾酒中的個(gè)體藥物只在彼此的窄的比例內(nèi)是最佳有效的，一種藥 物被迅速清除而另一種藥物未被迅速清除可W降低組合物的總的效力，同時(shí)增加毒性。運(yùn) 有時(shí)可W引起毒性增加，因?yàn)樘岣吡藛为?dú)的藥物劑量W實(shí)現(xiàn)更大的治療效果。改善活性和 降低毒性的嘗試還可W包括更長(zhǎng)的輸注時(shí)間。例如，阿糖胞巧的目前給藥方法是通過(guò)每天 在1小時(shí)內(nèi)緩慢濃集注射W高劑量（1克/V/天）、或者更典型的更低的劑量（100-200mg/V/ 天)給予，連續(xù)輸注7個(gè)連續(xù)日。運(yùn)種長(zhǎng)的輸注給藥導(dǎo)致復(fù)雜性增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、和費(fèi)用 增加 W及輸注并發(fā)癥的危險(xiǎn)增大。
[0010] 已經(jīng)研究了添加其它藥物例如6-硫代鳥(niǎo)嚷嶺或依托泊巧W及改變給藥劑量或時(shí) 間表，W便改善結(jié)果，但是盡管已經(jīng)實(shí)現(xiàn)逐漸增長(zhǎng)的增益，但是使用了30年的蔥環(huán)類和阿糖 胞巧仍是AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)。因此，為了顯著地改善疾病的總的存活W及降低毒 性，需要更有效的和更好耐受的誘導(dǎo)和/或鞏固療法。
[0011] 允許持續(xù)遞送非括抗性藥物比例的諸如本文中所述的運(yùn)些藥物的藥物遞送方案 是高度期望的，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S縮短給藥時(shí)間而不增加治療的毒性或降低效力。治療方案的 運(yùn)種改進(jìn)還可W允許對(duì)患者給予否則受到毒性限制的其它方案所可能實(shí)現(xiàn)的更有效的劑 量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 在一個(gè)方面中，本文中提供治療受試者的癌癥或血液學(xué)增殖性病癥的方法，所述 方法包括對(duì)所述受試者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括固定的、非括抗性摩爾比例 的阿糖胞巧和蔥環(huán)類例如柔紅霉素，其中阿糖胞巧:蔥環(huán)類的比例在血漿中保持為非括抗 性比例至少約4小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述固定的、非括抗性摩爾比例保持至少約8小 時(shí)、至少約16小時(shí)、或至少約24小時(shí)。所述蔥環(huán)類可W是柔紅霉素或米托蔥釀。在一個(gè)特定 的實(shí)施方案中，所述蔥環(huán)類是柔紅霉素。典型地，阿糖胞巧和蔥環(huán)類與一種或多種遞送媒介 物穩(wěn)定地結(jié)合。包封在遞送媒介物中允許W協(xié)調(diào)的方式將兩種或者更多種藥物遞送到疾病 位置，從而保證所述藥物W非括抗性比例出現(xiàn)于疾病位置。無(wú)論是將藥物共同包封在遞送 媒介物中還是分別包封在遞送媒介物中，都會(huì)實(shí)現(xiàn)運(yùn)種結(jié)果，使得在疾病位置保持非括抗 性比例?？蒞通過(guò)遞送媒介物本身控制組合物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)W便實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)的遞送(條 件是遞送系統(tǒng)的PK是相當(dāng)?shù)模?。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述遞送媒介物是脂質(zhì)體。
[0013] 在另一個(gè)方面中，本文中提供了治療受試者的癌癥或血液學(xué)增殖性病癥的方法， 所述方法包括對(duì)所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞巧和蔥環(huán)類的固定 的、非括抗性摩爾比例，其中所述組合物是靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物在 至少約30分鐘并且小于約8或12小時(shí)中給藥。在特定的實(shí)施方案中，藥物組合物在約90分鐘 中給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物對(duì)口診患者給藥。所述蔥環(huán)類可W是柔紅霉素、 伊達(dá)比星或米托蔥釀。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述蔥環(huán)類是柔紅霉素。
[0014] 在一個(gè)方面中，本文中提供了治療有需要的受試者的癌癥或血液學(xué)增殖性病癥的 方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿糖胞巧和蔥環(huán)類 的固定的、非括抗性摩爾比例，其中阿糖胞巧W低于250mg/m2/天的低劑量在小于3小時(shí)內(nèi) 給藥。在特定的實(shí)施方案中，阿糖胞巧W大約100-180mg/V/天的劑量在小于3小時(shí)內(nèi)給藥。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，低劑量阿糖胞巧在約90分鐘內(nèi)給藥。
[0015] 在一個(gè)方面中，本文中提供了通過(guò)對(duì)受試者給予藥物組合物降低受試者的阿糖胞 巧/蔥環(huán)類聯(lián)合化療治療的毒性的方法，所述藥物組合物包括與固定的、非括抗性摩爾比例 的阿糖胞巧和蔥環(huán)類穩(wěn)定結(jié)合的遞送媒介物，其中由于給藥所述組合物所引起的毒性低于 給予未存在于遞送媒介物中的相同量阿糖胞巧和蔥環(huán)類所引起的毒性。在一些實(shí)施方案 中，毒性的降低表現(xiàn)為非造血性毒性(諸如例如，粘膜炎或脫發(fā))的減少。運(yùn)種毒性的減少又 可W引起住院減少、支持性護(hù)理減少、發(fā)病率降低、和/或誘導(dǎo)致死減少(特別是在大于60歲 的患者中，更特別是在大于75歲的患者中）。
[0016] 在本文中提供的方法中，阿糖胞巧和蔥環(huán)類的所述固定的、非括抗性摩爾比例可 W為約25:1到約1:1。在特定的實(shí)施方案中，阿糖胞巧和蔥環(huán)類的所述固定的、非括抗性摩 爾比例可W為約5:1。典型地，將固定的、非括抗性比例的阿糖胞巧和蔥環(huán)類的組合物包封 在脂質(zhì)體中。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是晚期的血液學(xué)癌癥。所述晚期的血液學(xué)癌癥可W 是急性淋己細(xì)胞性白血病（ALL)、急性骨髓性白血?。ˋML)或急性早幼粒細(xì)胞性白血病 (A化）。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述血液學(xué)增殖性病癥是脊髓發(fā)育異常綜合征(MDS)。有時(shí)，所 述癌癥是復(fù)發(fā)的癌癥。受試者可能事先經(jīng)歷過(guò)至少一種抗腫瘤治理方案。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述患者對(duì)一種或多種抗腫瘤治理方案失效或是變得難治療的。有時(shí)，在先的抗腫瘤治 理方案是多藥物治理方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，在先的抗腫瘤治理方案包括在有或者沒(méi)有 蔥環(huán)類的情況下使用阿糖胞巧。
[0018] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文中提供了有需要的受試者的癌癥或血液學(xué)增殖性病 癥的癥狀緩解后治療方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包 括阿糖胞巧和蔥環(huán)類的固定的、非括抗性摩爾比例，其中所述癥狀緩解后治療方法在相同 或不同的治療之后的不到18個(gè)月內(nèi)給予。在特定的實(shí)施方案中，所述癥狀緩解后治療方法 在相同或不同的治療之后的不到6個(gè)月內(nèi)給予。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，對(duì)患有復(fù)發(fā)的AML、 A化或A化的患者給予所述癥狀緩解后治療方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癥狀緩解后治療 方法包括在有或者沒(méi)有蔥環(huán)類的情況下使用阿糖胞巧。
[0019] 在另外的實(shí)施方案中，本文中提供了治療有需要的受試者的癌癥或血液學(xué)增殖性 病癥的一線治療方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予藥物組合物，所述藥物組合物包括阿 糖胞巧和蔥環(huán)類的固定的、非括抗性摩爾比例，其中阿糖胞巧W低于250mg/V/天的低劑量 在小于3小時(shí)內(nèi)給藥。在特定的實(shí)施方案中，提供所述一線治療方法用于高危險(xiǎn)患者，優(yōu)選 用于老年高危險(xiǎn)患者。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，阿糖胞巧W大約lOOmg/m2/天或更小的劑量 對(duì)高危險(xiǎn)患者給藥。
[0020] 還考慮了使用包括阿糖胞巧和蔥環(huán)類的固定的、非括抗性摩爾比例的藥物組合物 來(lái)治療患有本文中所公開(kāi)的癌癥或血液學(xué)增殖性病癥的受試者，其中阿糖胞巧:蔥環(huán)類在 血漿中保持非括抗性比例至少約4個(gè)小時(shí)。在另一個(gè)方面中，本文中公開(kāi)了包括阿糖胞巧和 蔥環(huán)類的固定的、非括抗性摩爾比例的所公開(kāi)的藥物組合物用于制備用于治療癌癥或血液 學(xué)增殖性病癥的藥物的用途，用于治療本文中所公開(kāi)的患有癌癥的受試者，其中阿糖胞巧： 蔥環(huán)類在血漿中保持非括抗性摩爾比例至少約4個(gè)小時(shí)。
[0021] 附圖簡(jiǎn)述
[0022] 圖1表示在給予脂質(zhì)體包封的阿糖胞巧和柔紅霉素之后的血漿藥物濃度和在血漿 中維持的阿糖胞巧:柔紅霉素的固定摩爾比例。A.在5天輸注(基于第1天、第3天和第5天的 CPX-351給藥循環(huán))24單位/V的CPX-351之后直到第7天患者血漿中的阿糖胞巧和柔紅霉素 的平均濃度(通過(guò)LC-MS/MS測(cè)定濃度;每條線代表一個(gè)單獨(dú)的患者;N = 3)dB.在5天輸注24 單位/V的CPX-351之后起直到24小時(shí)患者血漿中的阿糖胞巧和柔紅霉素的摩爾比例(通過(guò) LC-MS/MS現(xiàn)憶濃度;每條線代表一個(gè)單獨(dú)的患者;N=3)dC.在5天輸注57單位/V的CPX-351 之后起直到48小時(shí)患者血漿中的阿糖胞巧和柔紅霉素的摩爾比例（通過(guò)LC-MS/MS測(cè)定濃 度;每條線代表一個(gè)單獨(dú)的患者;N=3)。
[0023] 發(fā)明詳述
[0024] 除非另有限定，本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)名詞相同都具有與本發(fā)明所屬技 術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本文中提及的所有專利、申請(qǐng)、公布的申請(qǐng) 和其它出版物都被全文并入本文作為參考。如果在本節(jié)中闡述的定義與在被并入本文作為 參考的專利、申請(qǐng)、公布的申請(qǐng)和其它出版物中所闡述的定義相反或W其它方式不一致，貝U W本節(jié)中闡述的定義為準(zhǔn)。
[0025] 如本文中使用的，"一"或"一個(gè)"表示"至少一個(gè)"或"一個(gè)W上"。
[00%]對(duì)于阿糖胞巧和蔥環(huán)類而言，體外的非括抗性摩爾比例為25:1到約1:1，其中發(fā)現(xiàn) 5:1的摩爾比例是最佳的。可W使用任何適合的蔥環(huán)類。所述蔥環(huán)類可W是柔紅霉素、伊達(dá) 比星或米托蔥釀。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述蔥環(huán)類是柔紅霉素。CPX-35U阿糖胞巧： 柔紅霉素）脂質(zhì)體注射劑的開(kāi)發(fā)是基于：1)使用基于細(xì)胞的篩選試驗(yàn)確定了兩種活性部分 (阿糖胞巧和柔紅霉素）的非括抗性比例;2)設(shè)計(jì)脂質(zhì)體藥物載體W便在靜脈內(nèi)給藥之后保 持運(yùn)個(gè)比例。運(yùn)個(gè)比例不是基于目前用于阿糖胞巧和蔥環(huán)類的憑經(jīng)驗(yàn)得出的方案。
[0027] 本文中提供的是遞送阿糖胞巧和蔥環(huán)類的固定的、非括抗性摩爾比例的方法，用 于增強(qiáng)抗腫瘤活性同時(shí)提供迅速給藥的利益。簡(jiǎn)言之，使用基于細(xì)胞的篩選技術(shù)體外測(cè)定 運(yùn)些化療藥的非括抗性比例。如果將運(yùn)些相同的比例作為游離的藥物雞尾酒(例如，不使用 脂質(zhì)體遞送的常規(guī)的基于水溶液的藥物制劑)分別給藥，則因?yàn)樗幬锉舜霜?dú)立地分布和清 除而不能保持所述比例，產(chǎn)生持續(xù)變化的比例。使用在脂質(zhì)體中包封的藥物，本文中提供的 方法允許在給藥之后的長(zhǎng)時(shí)間保持該非括抗性比例。所述脂質(zhì)體制劑通過(guò)控制每種藥物的 單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)并且W正確的比例遞送每種藥物，由此保持該非括抗性比例。
[0028] 典型地，持續(xù)的遞送需要給予更大量的藥物，W便保持血漿中W及最終在腫瘤或 疾病位置的治療有效的藥物水平。運(yùn)種大的劑量在長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)給藥，經(jīng)常是一天或多天， 需要長(zhǎng)的醫(yī)院滯留和/或依賴于長(zhǎng)時(shí)間的輸注流程，運(yùn)樣增加的并發(fā)癥(例如，感染或累故 障）的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)缺點(diǎn)是，由較高的劑量產(chǎn)生的毒性可W妨礙最佳血漿水平的實(shí)現(xiàn)。
[0029] CPX-351是固定的5:1摩爾比例的阿糖胞巧和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑，其在細(xì)胞培 養(yǎng)物和體內(nèi)模型中表現(xiàn)出增強(qiáng)的效力。（Mayer，L.D.等人，Mol. Cancer Ther. (2006)5: 1854-1863)?？蒦使用阿糖胞巧(又名4-氨基-1-[(23,35,41?，510-3,4-二徑基-5-(徑基甲 基)氧雜環(huán)己燒(0x0lan)-2-基]喀晚-2-酬或1β-阿拉伯化喃糖胞喀晚）和柔紅霉素（又名 (8S, 10S)-8-乙酷基-1〇-[ (2S,4S, 5S,6S)-4-氨基-5-?基-6-甲基-氧雜環(huán)己燒(oxan)-2- 基]氧基-6,8，11-Ξ徑基-1-甲氧基-9,10-二氨-7H-并四苯-5,12-二酬或紅比霉素、鹽酸正 定霉素)的任何適合的來(lái)源。
[0030] 可W使用W本文中提供的固定的、非括抗性摩爾比例持續(xù)遞送阿糖胞巧:柔紅霉 素組合物的任何適合的遞送媒介物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用單獨(dú)的遞送媒介物。在其它實(shí) 施方案中，將活性劑在分別的遞送媒介物中遞送，所述分別的遞送媒介物保持所需的藥物 非括抗性比例。在一些實(shí)施方案中，可W使用脂質(zhì)體制劑。脂質(zhì)體設(shè)計(jì)成W非括抗性比例對(duì) 腫瘤或疾病位置持續(xù)遞送包封的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，阿糖胞巧和柔紅霉素穩(wěn)定地結(jié) 合于一種或多種脂質(zhì)體。典型地，脂質(zhì)體的平均直徑為小于300加1，有時(shí)小于2(K)nm。在一個(gè) 實(shí)施例中，運(yùn)些脂質(zhì)體的公稱尺寸為約100皿，并且經(jīng)由過(guò)濾通過(guò)〇.2μπι過(guò)濾器實(shí)現(xiàn)滅菌。在 特定的實(shí)施方案中，脂質(zhì)體膜由7:2:1摩爾比例的二硬脂酷基憐脂酷膽堿化SPC)、二硬脂酷 基憐脂酷甘油(DSPG)和膽固醇(C冊(cè)L)組成。在一種情況中，通過(guò)油包水衍生脂質(zhì)體方法制 備脂質(zhì)體并將擠出的脂質(zhì)體懸浮在抑7.4的憐酸鹽緩沖的薦糖中。在特定的實(shí)施方案中， 阿糖胞巧與脂質(zhì)比例為約1:1.5到1:2.6,柔紅霉素與脂質(zhì)比例為約1:7.7到1:12.5。優(yōu)選 地，阿糖胞巧與脂質(zhì)的比例為約1:2,柔紅霉素與脂質(zhì)的比例為1:10。示例性的遞送媒介物 包括但不限于在 Torchilin 等人，（eds.), Liposomes： A Practical Approach (Oxford University Press aid Ed.2003) ；Gregoriadis,Liposome TECHNPL〇GY(Taylor&Francis 化(16(1.2006)中描 述的那些。可W使用任何合適的方法來(lái)將藥物組合物包封在脂質(zhì)體中。在特定的實(shí)施方案 中，使用基于葡萄糖酸銅/Ξ乙醇胺的加載方法，將阿糖胞巧和柔紅霉素包封在脂質(zhì)體中， 從而阿糖胞巧被被動(dòng)地包封在預(yù)先形成的脂質(zhì)體中，而柔紅霉素 W高的截留效率主動(dòng)地蓄 積在脂質(zhì)體內(nèi)部。參見(jiàn)，例如，待決的PCT申請(qǐng)W0 07/076117。
[0031] 本文中提供的方法可用于任何受試者，特別是患有癌癥或晚期血液學(xué)腫瘤或病癥 的人。癌癥包括伴有異常的、不受控制的生長(zhǎng)的任何惡性細(xì)胞。運(yùn)種細(xì)胞具有許多特征性性 能，例如不受控制的增殖、不死性、轉(zhuǎn)移能力、迅速的生長(zhǎng)和增殖速率、W及某些典型的形態(tài) 特征。經(jīng)常，癌細(xì)胞為腫瘤的形式，但是運(yùn)種細(xì)胞還可W獨(dú)自存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，或者可 W是非致瘤的癌細(xì)胞，例如白血病細(xì)胞。通過(guò)許多方法確定細(xì)胞為癌癥，包括但不限于檢測(cè) 腫瘤的存在(例如，通過(guò)臨床或放射學(xué)的方法）、檢查腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞或得自另一種生物樣 品（例如，得自組織活體檢查））的細(xì)胞、測(cè)量作為癌癥指示的血液標(biāo)記物(例如，CA125、PAP、 PSA、CEA等）、和/或檢測(cè)作為癌癥指示的基因型(例如，TP53、ATM等）。術(shù)語(yǔ)"血液學(xué)腫瘤"是 指血液的腫瘤或癌癥。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"晚期的造血性腫瘤"是指復(fù)發(fā)的或是一種或 多種W前的抗腫瘤方案難治療的惡性腫瘤。造血性腫瘤可W是白血病或淋己瘤。運(yùn)種腫瘤 包括急性髓性白血?。ˋML)、急性淋己細(xì)胞性白血病（ALL)、急性早幼粒細(xì)胞性白血病 (A化）、前體和成熟B細(xì)胞寶生物、慢性淋己細(xì)胞性白血病(化L )、漿細(xì)胞寶生物、慢性粒細(xì)胞 性白血病（CML)、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋己瘤、脊髓發(fā)育異常綜合征 (MDS)、骨髓發(fā)育異常和骨髓增生性疾病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、真性紅細(xì)胞 增多癥、前體和成熟T細(xì)胞寶生物、T細(xì)胞白血病和淋己瘤、葦樣真菌病和塞扎里綜合征。造 血性惡性腫瘤和淋己樣惡性腫瘤的概述參見(jiàn)例如Greer等人，（eds.) ,Wintrob￡s Clink化血液 堂(Xippincott Wi11iams&WiIkins 11th Ed .(2003))at Table 71.3(World Health Organization Classification of Hematopoietic and Lymphoid Neoplasms)。使用本文 中提供的組合物治療的腫瘤包括成年人和兒科患者的那些腫瘤。所述組合物可用于誘導(dǎo)治 療和維持治療。所公開(kāi)的組合物還可W用于相關(guān)的血液學(xué)病癥，例如骨髓纖維化和由于輕 鏈病引起的淀粉樣變性。更具體地，AML可W包括伴有復(fù)發(fā)性遺傳異常(而與胚細(xì)胞％無(wú)關(guān)） 的那些，例如伴有t(8;21)(q22;q22)的AML、（MLl/ET0)、伴有異常骨髓嗜酸性粒細(xì)胞和inv α6)(pl3q22)或tα6:16)(pl3;q22)的AML、（CB邱/MYHll)、急性早幼粒細(xì)胞性白血病或t α5;17)(q22;ql2)、（PML/RARα)和變體W及伴有l(wèi)lq23(MLL)異常的AMレ伴有多譜系發(fā)育異 常的AML(至少20 %的胚細(xì)胞），例如在MDS或MDS/MPD之后、沒(méi)有先前的MDS或MDS/MPD，但是 在巧巾或者更多種骨髓譜系中至少50%的細(xì)胞發(fā)育異常;治療相關(guān)的AML和MDS(最低20%的 胚細(xì)胞），例如燒化劑/福射相關(guān)的類型和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑相關(guān)的類型(有一些可能是 淋己樣的）W及不屬于其它分類的AML。
[0032] 本文中公開(kāi)的方法提供阿糖胞巧和柔紅霉素的固定的、非括抗性摩爾比例的持續(xù) 遞送。例如，在達(dá)到單次給藥所述達(dá)到組合物之后的直到至少約4小時(shí)、至少約8小時(shí)、至少 約12小時(shí)、至少約16小時(shí)、并且經(jīng)常是至少約24小時(shí)保持血漿中阿糖胞巧:柔紅霉素的非括 抗性摩爾比例。另外，所保持的血漿中的脂質(zhì)體包封的藥物組合物的濃度大于血漿中游離 的雞尾酒藥物組合物的藥物濃度
[0033] "保持"或"維持"是指藥物:藥物比例變化小于5倍、優(yōu)選小于4倍、小于3倍、最優(yōu)選 小于2倍。
[0034] 所公開(kāi)的方法對(duì)于治療復(fù)發(fā)的癌癥也是治療有效的。"復(fù)發(fā)的癌癥"是指在響應(yīng)于 先前的治療而完全或部份緩解之后復(fù)發(fā)的癌癥。可任何方式確定復(fù)發(fā)，包括通過(guò)臨床、 放射學(xué)、或生物化學(xué)試驗(yàn)、或癌癥標(biāo)記物水平增加檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞的再出現(xiàn)或再生長(zhǎng)。在先 的治療可W包括但不限于化療、生物學(xué)或激素治療、放射治療、和骨髓移植。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，用本文中提供的方法治療的患者是W前用其它療法進(jìn)行治療 過(guò)、在其它療法之后有所進(jìn)展、或?qū)ζ渌煼ㄓ锌剐缘哪切?。例如，可W在患者接受任何化 療或生物學(xué)療法之后或者在對(duì)任何化療或生物學(xué)療法產(chǎn)生抗性之后用本文中提供的方法 進(jìn)行治療。例如，在一些患者中，它們可W是先前接受一種或多種W下藥物:環(huán)憐酷胺、潑尼 松、甲基氨化潑尼松、伊馬替尼、異環(huán)憐酷胺、甲氨蝶嶺、醒氨葉酸、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞巧、依 托泊巧、地塞米松、多柔比星、柔紅霉素、Π 冬酷胺酶、6-琉基嚷嶺、6-硫代鳥(niǎo)嚷嶺、卡銷(xiāo)、氣 達(dá)拉濱、吉妥珠單抗、Ξ氧化二神、維A酸、伊達(dá)比星、米托蔥釀、阿侖珠單抗、苯下酸氮芥、克 拉屈濱、利妥西單抗、噴司他下、徑基脈、干擾素02B、奈拉濱和氮胞巧。
[0036] 在特定的實(shí)施方案中，用本文中提供的方法治療的患者是已經(jīng)用其它療法進(jìn)行治 療、在其它療法之后有所進(jìn)展、或?qū)ζ渌煼óa(chǎn)生抗性的那些，所述其它療法是在不到18個(gè) 月前、或者更特別地為不到12個(gè)月前、甚至更特別地在不到6個(gè)月前給予的。即使患者在運(yùn) 個(gè)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，情況也是運(yùn)樣。
[0037] 本文中公開(kāi)的方法還可W用作沒(méi)有經(jīng)歷先前治療的癌癥或血液學(xué)癌癥的一線治 療方法。在特定的實(shí)施方案中，將所述一線治療方法對(duì)高危險(xiǎn)患者施用，更特別地，對(duì)高危 險(xiǎn)老年患者施用。在一些實(shí)施方案中，高危險(xiǎn)患者接受約lOOmg/V/天或更低劑量的阿糖胞 巧。
[0038] 對(duì)所公開(kāi)的治療方法的響應(yīng)包括血液學(xué)癌癥或疾病狀態(tài)的任何臨床上明顯的、積 極的變化。運(yùn)種響應(yīng)可W包括完全或部份緩解、總體存活的增多、和未發(fā)生進(jìn)展的存活者的 增多。通過(guò)任何合適的方法評(píng)價(jià)疾病響應(yīng)。例如，對(duì)于AML、A化、和脊髓發(fā)育異常綜合征，完 全緩解需要周?chē)菏戎行园准?xì)胞正?；?gt;1〇〇〇/化、血小板到超過(guò)100,000/化和正常 細(xì)胞的骨髓有低于5 %胚細(xì)胞并沒(méi)有Auer小桿。如果有低于5 %胚細(xì)胞并存在有Auer小桿， 則認(rèn)為響應(yīng)是不完全的。如果周?chē)旱氖戎行园准?xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常化但是6-25%的 胚細(xì)胞繼續(xù)存在于骨髓中，則認(rèn)為響應(yīng)是不完全的?？蒞從第一次滿足完全緩解(CR)或部 份緩解(PRKW先記錄到的為準(zhǔn)）的響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間直到記錄疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的第一個(gè)日 期來(lái)測(cè)量總響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間?？蒞從第一次滿足CR或PR測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間直到客觀地記錄到 復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性疾病的第一個(gè)日期來(lái)測(cè)量響應(yīng)時(shí)間。
[0039] 本文中提供的藥物組合物可W對(duì)任何適合的受試者給藥，優(yōu)選患有癌癥的人類受 試者。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物靜脈內(nèi)給藥。用于遞送媒介物制劑的劑量取決于給藥醫(yī) 師的意見(jiàn)，基于患者的年齡、體重和狀況。盡管就醫(yī)生而言個(gè)體判斷可能有所不同，但是已 經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可比目前設(shè)及阿糖胞巧和柔紅霉素的用于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理流程的劑量顯 著更低的劑量使用顯著更短的時(shí)間獲得本發(fā)明的固定比例聯(lián)合的充分劑量。如上所述，"7+ 3"方案連續(xù)7個(gè)自然日每天24小時(shí)給予阿糖胞巧并且在所述7個(gè)連續(xù)日的最初3天IV給予柔 紅霉素。運(yùn)意味著，患者必須連接于用于阿糖胞巧給藥的連續(xù)輸注累，而不是IV滴注。使用 運(yùn)些累增加了藥物不充分遞送的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐呀?jīng)注意到，預(yù)載整個(gè)7天量阿糖胞巧的累可能 發(fā)生故障并且一次釋放所有的7天藥量，或者不釋放任何藥物。使用累的患者必需在醫(yī)院每 天報(bào)到，W便可W檢查累，運(yùn)樣增加了醫(yī)院成本W(wǎng)及患者的不便。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，W固定的非括 抗性比例具有阿糖胞巧:柔紅霉素或其它蔥環(huán)類的固定比例的本發(fā)明的組合物可W在短得 多的時(shí)間內(nèi)給藥，典型地不到12小時(shí)，不到8小時(shí)、更典型地不到3小時(shí)內(nèi)給藥。實(shí)現(xiàn)運(yùn)種規(guī) 模的輸注時(shí)間（特別是到或不到8小時(shí)）允許在口診對(duì)患者給藥。還允許通過(guò)IV滴注而不使 用輸液累來(lái)給藥。運(yùn)些參數(shù)進(jìn)一步降低了患者有輸注反應(yīng)的危險(xiǎn)。
[0040] 因此，從患者的便利和安全的角度考慮，通過(guò)IV滴注需要到或不到12小時(shí)、優(yōu)選到 或不到8小時(shí)、更優(yōu)選到或不到3小時(shí)的輸注時(shí)間的本發(fā)明方法是有利的。
[0041] 包括本發(fā)明的遞送媒介物的藥物組合物根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，并且可W包括水、緩 沖的水、0.9%鹽水、0.3%甘氨酸、5%葡萄糖等，包括用于增強(qiáng)穩(wěn)定性的糖蛋白，例如白蛋 白、脂蛋白、球蛋白等。運(yùn)些組合物可W通過(guò)常規(guī)的公知的滅菌技術(shù)來(lái)滅菌。得到的水溶液 可W包裝備用或者在無(wú)菌條件過(guò)濾并且低壓凍干，并在給藥之前將低壓凍干的制備物與滅 菌的水溶液合并。根據(jù)需要，所述組合物可W包含藥學(xué)可接受的輔助物質(zhì)W便接近生理?xiàng)l 件，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑等，例如乙酸鋼、乳酸鋼、氯化鋼、氯化鐘、氯化巧 等。另外，遞送媒介物懸浮液可W包括脂質(zhì)保護(hù)劑，其保護(hù)脂質(zhì)在儲(chǔ)存時(shí)免于自由基或脂質(zhì) 過(guò)氧化的損害。親脂性的自由基巧滅劑例如α-生育酪、棟桐酸抗壞血酸醋、和水溶性鐵特異 性馨合劑例如鐵氧胺是適合的。
[0042] 藥物制劑中的遞送媒介物濃度可W廣泛地不同，例如從低于約0.05重量％ (通常 為或最低為約2-5重量％ )到差不多10-30重量％，并且根據(jù)所選的具體給藥方式，主要通過(guò) 用液量、粘度等來(lái)選擇。例如，可W提高所述濃度W便降低與治療有關(guān)的流體負(fù)載?；蛘?，可 W將由刺激性脂質(zhì)組成的遞送媒介物稀釋到低濃度，W便減少給藥位置的炎癥。對(duì)于診斷 而言，給藥的遞送媒介物的量取決于所用的特定的標(biāo)記物、要診斷的疾病狀態(tài)和臨床醫(yī)師 的判斷。
[0043] 本發(fā)明的方法的結(jié)果典型地比由"標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理"流程所提供的結(jié)果更有效。在"標(biāo)準(zhǔn) 護(hù)理流程"中，阿糖胞巧W 100-200mg/V/天的劑量水平連續(xù)輸注7天，并且在運(yùn)個(gè)方案的最 初3天W45-60mg/m2的劑量IV給予柔紅霉素。
[0044] 可W通過(guò)評(píng)價(jià)副作用來(lái)調(diào)節(jié)該方法的安全性，所述副作用例如脫發(fā)、蜂窩組織炎、 注射部位或外滲反應(yīng)、或粘膜炎。粘膜炎可W通過(guò)口腔或肛口的炎癥或潰瘍;通過(guò)食道潰瘍 或食管炎；惡屯、、嘔吐或腹瀉；和通過(guò)厭食癥來(lái)測(cè)量。通過(guò)避免長(zhǎng)時(shí)間留置管線而減少了副 作用。
[0045] 提供W下實(shí)施例用于說(shuō)明而非用于限制本發(fā)明。
[0046] 實(shí)施例1
[0047] 使用CPX-351進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)
[0048] 已經(jīng)通過(guò)單次和重復(fù)劑量給藥(每隔一天給予3個(gè)劑量，在2周之后重復(fù))在大鼠和 狗中研究了 CPX-35U阿糖胞巧:柔紅霉素)脂質(zhì)體注射劑的毒理學(xué)。
[0049] 單劑量研究。在單劑量研究(表1)中，通過(guò)在一小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)輸注給予CPX-351，并 且觀察動(dòng)物14天。"媒介物對(duì)照"包括包含葡萄糖酸銅但是不含藥物的脂質(zhì)體。在接受單劑 量CPX-351的大鼠中沒(méi)有發(fā)生藥物相關(guān)的死亡。與對(duì)照大鼠相比，在中和高劑量組中在雄性 和雌性動(dòng)物中都觀察到多種血液學(xué)參數(shù)的劑量相關(guān)的變化和脾和肝臟骨髓外造血。大鼠中 的未觀察到有害作用水平(N0AEL)的單劑量CPX-351為lOmg/kg阿糖胞巧:4.4mg/kg柔紅霉 素。在給予單劑量CPX-351的狗中，在劑量給藥之后的8到10天之間在高劑量(6mg/kg阿糖胞 巧:2.64mg/kg柔紅霉素)動(dòng)物和中劑量(3mg/kg阿糖胞巧：1.32mg/kg柔紅霉素)雌性動(dòng)物中 都由于差的狀態(tài)引起期末前處死(pre-terminal sacrifice)。在死亡之前，運(yùn)些狗表現(xiàn)出 攝入食物和體重的嚴(yán)重減少W及白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的劇烈降低。在提前中止的狗中的組 織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括淋己樣細(xì)胞過(guò)少、脾和胸腺的萎縮和胃腸道的壞死/出血。在接受低劑量 (1.5mg/kg阿糖胞巧:0.66mg/kg柔紅霉素)或媒介物對(duì)照的動(dòng)物中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的臨 床征象。在存活到計(jì)劃的期末的動(dòng)物中，在血液學(xué)、臨床化學(xué)、血凝固、尿分析或宏觀評(píng)價(jià)方 面沒(méi)有藥物相關(guān)的變化。在中劑量的雄性動(dòng)物中，有淋己樣細(xì)胞過(guò)少和脾萎縮的顯微學(xué)證 據(jù)。在接受CPX-351的所有動(dòng)物中，在第二天(治療后的~24小時(shí)）的全血銅濃度W劑量相關(guān) 的方式升高，但是在第8-15天恢復(fù)正常水平。
[(Κ)加]
[0051 ] 重復(fù)劑量研究。在重復(fù)劑量研究(計(jì)劃在第1、3、5和22、24和26天劑量給藥；[表2]) 中，在大鼠和狗中都出現(xiàn)了藥物相關(guān)的死亡。在大鼠中，在第3(lOmg/kg阿糖胞巧:4.4mg/kg 柔紅霉素)和4(15mg/kg阿糖胞巧:6.6mg/kg柔紅霉素)組中，導(dǎo)致提前中止或死亡的潛在病 理學(xué)為顯著的或嚴(yán)重的骨髓造血細(xì)胞過(guò)少和淋己樣細(xì)胞過(guò)少/脾和胸腺萎縮。在死亡或提 前處死的動(dòng)物中，在大腸和小腸粘膜的腺上皮和隱窩上皮也有壞死。與在第34天(在最后一 次劑量給藥之后的7天)得到的平均對(duì)照值相比，在第2組(5mg/kg阿糖胞巧：2.2mg/kg柔紅 霉素)大鼠中觀察到WBC計(jì)數(shù)的中等的藥物相關(guān)減少。被指定為恢復(fù)組的高劑量組(第4組） 中的動(dòng)物全部被發(fā)現(xiàn)死亡或提前處死(在第10到16天），因此在運(yùn)項(xiàng)研究中不能顯示CPX- 351的細(xì)胞毒作用的可逆性。
[0化2]在第一個(gè)劑量循環(huán)之后，發(fā)現(xiàn)高劑量CPX-351組(第5組;3mg/kg阿糖胞巧：1.32mg/ kg柔紅霉素）的所有狗被發(fā)現(xiàn)死亡（2只雄性)或者由于狀態(tài)差而在第7到10天之間處死。中 劑量組(第4組，一只雄性和一只雌性）的兩只狗在第12天由于情況不佳處死。認(rèn)為被發(fā)現(xiàn)死 亡的狗的可能的死亡原因和被提前處死的狗的主要潛在痛苦是嚴(yán)重的骨髓細(xì)胞過(guò)少和/或 中等到嚴(yán)重的腸(十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結(jié)腸和直腸)隱窩/腺壞死和內(nèi)臟相關(guān)淋己組 織的淋己樣萎縮。
[0053] 在第3組（Img/kg阿糖胞巧:0.44mg/kg柔紅霉素)和第6組(游離的阿糖胞巧2mg/kg 和游離的柔紅霉素〇.88mg/kg)的動(dòng)物中在第33天(在CPX-351或游離藥物的最后一次劑量 給藥之后的6天)觀察到明顯的周?chē)喊籽驕p少。運(yùn)些白細(xì)胞減少是由于絕對(duì)的和相對(duì) 的嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)都顯著減少的結(jié)果。另外，在第3組和第6組 中觀察到血紅蛋白、血細(xì)胞比容和血小板計(jì)數(shù)的輕度到中度的減少。只接受一個(gè)藥物治療 循環(huán)的第4組動(dòng)物在第33天表現(xiàn)出與對(duì)照相似的平均血液學(xué)值（除RDW和HDW之外）。在22天 的恢復(fù)時(shí)間（第56天)之后，第4組動(dòng)物的血液學(xué)值可比得上對(duì)照動(dòng)物的血液學(xué)值，包括RDW 和HDW，表明CPX-351的血液學(xué)影響是可逆的。
[0054] 在恢復(fù)時(shí)間之后，在存活的第4組的狗（除1只動(dòng)物表現(xiàn)出中等的脾淋己樣壞死之 夕F)中沒(méi)有觀察到藥物相關(guān)的組織病理學(xué)變化，表明與給藥CPX-351相關(guān)的發(fā)現(xiàn)是部分或完 全可逆的。在得自對(duì)照(第1組）、媒介物(第2組）、低劑量CPX-35U第3組)和對(duì)比用游離藥物 治療組(第6組)動(dòng)物的組織中沒(méi)有觀察到藥物相關(guān)的組織病理學(xué)變化。
[0055] 在提前中止(第7-9天;第5組）的動(dòng)物中，全血銅濃度輕微升高。在第33天，存活的 經(jīng)過(guò)治療的狗的銅水平再次具有正常水平，表明銅被從接受CPX-351的狗的血液中清除。
[0化6]
[0057] 實(shí)施例2 [005引 I期臨床試驗(yàn)
[0059] 物理、化學(xué)和藥物信息。CPX-351是抗腫瘤藥阿糖胞巧和柔紅霉素的固定組合的脂 質(zhì)體制劑。兩種藥物W在預(yù)臨床研究中表現(xiàn)出具有非括抗性活性的5:1摩爾比例存在于脂 質(zhì)體內(nèi)。脂質(zhì)體膜由7:2:1摩爾比例的二硬脂酷憐脂酷膽堿、二硬脂酷憐脂酷甘油和膽固醇 組成。運(yùn)些脂質(zhì)體具有大約l(K)nm的公稱直徑并且懸浮在抑7.4的薦糖-憐酸鹽緩沖液中。 經(jīng)由過(guò)濾通過(guò)0.22WI1過(guò)濾器實(shí)現(xiàn)滅菌。
[0060] CPX-351在單次使用的lOmL小玻璃管中作為無(wú)菌的、無(wú)熱原的、紫色不透明的5mL 懸浮液提供，并且還可W在50mL小玻璃管中作為20或25mL懸浮液提供。CPX-351冷凍儲(chǔ)存(- 20°C)并且在稀釋和給藥之前60分鐘在室溫下解凍。CPX-351還可W低壓凍干儲(chǔ)存并且在給 藥前再懸浮。在對(duì)患者靜脈內(nèi)給藥之前，將分散體在標(biāo)準(zhǔn)的注射用鹽水或葡萄糖中稀釋。
[0061] CPX-35U阿糖胞巧：柔紅霉素）脂質(zhì)體注射劑的每個(gè)單次使用的lOmL小瓶提供 25mg的阿糖胞巧和llmg的柔紅霉素。每毫升解凍制劑的組分列舉在W下表3中。
[00創(chuàng)表3 - CPX-351脂質(zhì)體注射劑的組分
[0063]
[0064] 臨床研究一起始劑量。對(duì)于細(xì)胞毒的抗腫瘤劑，第一個(gè)人類試驗(yàn)的通常起始劑量 是基于體表面積來(lái)計(jì)算的(mg/m2)，并且通常W曬齒類動(dòng)物的LDio的1/10給予(條件是運(yùn)個(gè) 劑量在非曬齒類動(dòng)物中沒(méi)有嚴(yán)重的毒性)或W最敏感物種中的"低毒性劑量"（在血液學(xué)、化 學(xué)、臨床或形態(tài)學(xué)參數(shù)方面產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的病理變化的最低劑量)的Ξ分之一給予(條件是 運(yùn)個(gè)劑量的加倍不是致死的并且不引起嚴(yán)重的、不可逆的毒性）。在曬齒類動(dòng)物中的LDio(基 于阿糖胞巧劑量）為約l〇mg/kg(60mg/m2)，因此，十分之一劑量為6mg/m2。在狗中的TDL是 lmg/kg(20mg/m2)，但是運(yùn)個(gè)劑量的加倍(40mg/m2)是致死的。因此，2〇111旨/111 2的；分之一為 6.7mg/m2，但是為了安全，使用運(yùn)個(gè)劑量的一半（1/6最高非致死劑量），因此，基于運(yùn)個(gè)計(jì)算 得到的起始劑量為3mg/m2。所W在CPX-351制劑中，阿糖胞巧為3mg/m2，柔紅霉素為1.32mg/ 2 m ο
[0065] 時(shí)間表。AML的標(biāo)準(zhǔn)癥狀緩解誘導(dǎo)方案通常包括蔥環(huán)類抗生素給藥Ξ天和阿糖胞 巧給藥5到7天。使用接近標(biāo)準(zhǔn)方案的第1、3和5天方案。將CPX-351在每個(gè)誘導(dǎo)進(jìn)程的第1，3 和5天給藥。如果有抗白血病效果的證據(jù)和在第14天的骨髓中有持久的白血病，則允許進(jìn)行 第二個(gè)誘導(dǎo)過(guò)程。
[0066] 輸注時(shí)間。已經(jīng)在接受脂質(zhì)體化療劑的患者的大的臨床試驗(yàn)中觀察到急性輸注相 關(guān)反應(yīng)(例如，潮紅、呼吸急促、頭痛、寒意、背痛、胸部發(fā)緊和/或低血壓）。在大多數(shù)患者中， 一旦輸注終止，運(yùn)些反應(yīng)在幾小時(shí)到一天內(nèi)消除。在一些患者中，所述反應(yīng)通過(guò)減慢輸注速 率得到消除。W下表(表4)比較了幾種脂質(zhì)體產(chǎn)品和CPX-351中的脂質(zhì)的量。基于運(yùn)些信息 選擇90分鐘的輸注時(shí)間。
[0067] 表4-脂質(zhì)體產(chǎn)品中的脂質(zhì)的量 [006引
[00例假定：
[0070] Doxil推薦Wlmg/分鐘的輸注速率開(kāi)始，如果能夠忍耐，提高速率W便在一小時(shí)內(nèi) 輸注。
[0071 ] 基于70kg、1.8m化SA患者計(jì)算。
[0072] 上述假定的CPX-351劑量為（136.4mg阿糖胞巧:60mg柔紅霉素)/m2劑量。
[0073] 劑量按比例增加和水平。CPX-351的活性部分(阿糖胞巧和柔紅霉素)都有超過(guò)30 年的使用經(jīng)驗(yàn)，并且其毒性得到充分認(rèn)識(shí)。在細(xì)胞毒類藥物的脂質(zhì)體包封（例如， Doxil愈，DaunoXome愈，Myocet@)有顯著的經(jīng)驗(yàn)，并且通常，在被包封時(shí)，活性部 分的劑量在毒性方面與游離藥物沒(méi)有顯著不同。由于運(yùn)些經(jīng)驗(yàn)W及因?yàn)椴幌Ｍ加醒杆龠M(jìn) 展的疾病的患者在開(kāi)始試驗(yàn)之前在1期試驗(yàn)中暴露于低于最佳劑量的治療劑，我們計(jì)劃了 一個(gè)加速的劑量按比例增加時(shí)間表，使用劑量加倍(早期)和50%劑量增量(后期），直到觀 察到毒性或藥效學(xué)效果，并且隨后的劑量按比例增加 W33%增量進(jìn)行(參見(jiàn)表5A)。
[0074] 表5A:計(jì)劃的CPX-351的劑量增加
[0075]
[0076] 接受CPX-351脂質(zhì)體注射劑的患者中的劑量按比例增加 W兩個(gè)階段進(jìn)行。早期的 階段使用單個(gè)患者組從3單位/m2( 1單位=Img阿糖胞巧和0.44mg柔紅霉素)開(kāi)始，W劑量加 倍逐步提高到劑量水平5(48u/m2)，或者直到有如下定義的抗白血病活性或藥效學(xué)(PD)效 果的證據(jù)：
[0077] ?骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)減少(>50%減少，胚細(xì)胞出現(xiàn)減少)和/或
[007引 ?發(fā)生或許、可能、或明確地與CPX-351有關(guān)的非血液學(xué)的治療產(chǎn)生的事件（>2級(jí) <DLT)0
[0079] 在觀察到PD效果時(shí)，有第二名患者加入到組中。如果該患者也經(jīng)歷了PD效果，則使 用每組3名患者W33%增量繼續(xù)進(jìn)行劑量增加。如果第二名患者沒(méi)有PD效果，則W每組一名 患者繼續(xù)進(jìn)行劑量增加，并且在早期的階段進(jìn)行劑量加倍，在后期的階段進(jìn)行50%增量。后 期階段的劑量增加在每組單個(gè)患者中從劑量水平6(72u/V)開(kāi)始，進(jìn)行50%的劑量增加，直 到如上所述觀察到PD效果。如果在早期和后期階段的劑量增加中在第一名受試者中觀察到 化T，則有最多5名另外的患者(不超過(guò)6名患者)加入，并且如果第二名患者經(jīng)歷了化T，則停 止劑量增加（見(jiàn)下文）。如果沒(méi)有其它患者經(jīng)歷化T，則W33%增量繼續(xù)進(jìn)行劑量增加。如果 W給定劑量水平治療的>2名患者經(jīng)歷化T，則認(rèn)為已經(jīng)超過(guò)了 MTD，并且有Ξ名另外的患者 參加下一個(gè)較低的劑量水平。在前一個(gè)水平的最后一名患者在每個(gè)誘導(dǎo)過(guò)程的最后一次劑 量給藥之后的至少14天進(jìn)行評(píng)價(jià)之前、并且如果沒(méi)有可能的血液學(xué)化T的證據(jù)，不進(jìn)行隨后 劑量水平的劑量增加。
[0080] 到目前為止，劑量增加保持為33%，沒(méi)有增加到50%增量，如W下表5B中所示。
[0081 ] 表5B:CPX-351的實(shí)際劑量增加
[0082]
[0083] *在24單位/m2劑量水平的兩名患者中觀察到PD效果，隨后的組每組有3名患者參 加，并且劑量增加降低到33 %。
[0084] 誘導(dǎo)的重復(fù)。如果在研究的第14天或前后進(jìn)行的骨髓穿刺活組織檢查/抽出物顯 示白血病的持續(xù)，患者可W接受與第一個(gè)誘導(dǎo)相同劑量的第二誘導(dǎo)過(guò)程。患者內(nèi)（intra? patient) 的劑量增加是不允許的。如果骨髓穿刺活組織檢查 / 抽出物顯示 <20% 細(xì)胞結(jié)構(gòu)和 巧％胚細(xì)胞，如果持久的白血病是不確定的并且考慮有可能發(fā)育不全，則必須在5-7天后獲 得重復(fù)的骨髓穿刺活組織檢查/抽出物。觀察患有發(fā)育不全(<20%細(xì)胞結(jié)構(gòu)和巧％胚細(xì)胞） 的患者的造血恢復(fù)和毒性，直到研究的第約42天或直到開(kāi)始鞏固治療?；加袣埩舭籽〉?患者可W接受第二誘導(dǎo)，條件是有證據(jù)說(shuō)明在第一個(gè)誘導(dǎo)之后有顯著的抗白血病效果。如 果給予第二誘導(dǎo)，則跟蹤患者直到起動(dòng)第二誘導(dǎo)過(guò)程之后的約42天。
[0085] 疾病評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于AML、ALL、伴有過(guò)量胚細(xì)胞或過(guò)量胚細(xì)胞轉(zhuǎn)化的頑固性貧血來(lái) 說(shuō)，完全緩解需要周?chē)菏戎行园准?xì)胞正?；?gt;l〇〇〇/dL，血小板正?；匠^(guò)100， 000/化和正常細(xì)胞骨髓具有低于5 %的胚細(xì)胞并且沒(méi)有Auer小桿。如果胚細(xì)胞小于5 %但存 在有Auer小桿，則認(rèn)為響應(yīng)是不完全的。如果周?chē)旱氖戎行园准?xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常 化但是6-25%的胚細(xì)胞繼續(xù)存在于骨髓中，則認(rèn)為響應(yīng)是不完全的。
[0086] 響應(yīng)時(shí)間?？蒞從第一次滿足CR或PR測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間直到客觀地記錄到復(fù)發(fā)性或 進(jìn)行性疾病的第一個(gè)日期來(lái)測(cè)量響應(yīng)時(shí)間。
[0087] 結(jié)果。運(yùn)個(gè)研究是一個(gè)非隨機(jī)化的、開(kāi)放的、無(wú)對(duì)照的、劑量增加的1期試驗(yàn)。至今 研究登記持續(xù)時(shí)間花費(fèi)大約18個(gè)月。有33名受試者(22名男性：11名女性)參加到10個(gè)組中， 受試者中位數(shù)年齡62歲（24-81)，都進(jìn)行了在先的治療。前10個(gè)組的人口資料和配置總結(jié)在 W下表6中：
[008引表6 - CPX-3511期臨床試驗(yàn)的人口資料和配置
[0089]
[0090]
[0091] 作為I期臨床試驗(yàn)的典型情況，在運(yùn)個(gè)階段I的患者群體是沒(méi)有可供選擇的治療選 項(xiàng)的經(jīng)過(guò)沉重的預(yù)先治療的患者。在運(yùn)些白血病患者中我們開(kāi)始獲得治療響應(yīng)的劑量的結(jié) 果總結(jié)在W下表7中。在表7中使用了 W下縮寫(xiě)："CR"表示"完全緩解"；"PR"表示"部分緩 解"；乂化"表示"完全緩解但血小板恢復(fù)不完全"（到研究的第42天仍不能實(shí)現(xiàn)血小板恢復(fù) 到大于或等于1〇〇,〇〇〇/μυ ; "BMT"表示"骨髓移植"；"P護(hù)表示如下定義的藥效學(xué)(PD)效果：
[0092] ?骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)減少(>50%減少，胚細(xì)胞出現(xiàn)減少)和/或
[0093] ?發(fā)生或許、可能、或明確地與CPX-351有關(guān)的非血液學(xué)的治療產(chǎn)生的事件（>2級(jí) <DLT)〇
[0094] 如結(jié)果所證明的，在給藥的CPX-351為32單位/m2如此低時(shí)就觀察到治療響應(yīng)并且 令人驚訝地繼續(xù)在直到并且包括134單位/m2的幾乎所有的劑量水平都能觀察到。
[0095] 表7-CPX-351的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果
[0096]
[0097]
[009引
[0099] 實(shí)施例3 WOO] CPX-351的I期臨床試驗(yàn)一個(gè)案研究
[0101 ] W下是在進(jìn)行中的CPX-3511期臨床試驗(yàn)中治療的患者的5個(gè)個(gè)案研究。
[0102] 個(gè)案研究1-AML患者（即使不響應(yīng)在先的常規(guī)的7Λ阿糖胞巧/柔紅霉素治療）對(duì) CPX-351的響應(yīng)：患者02-011為62歲男性，在2007診斷患有AML，從2007年9月到11月接受最 初的Revlimid治療，不表現(xiàn)出沒(méi)有響應(yīng)。在2007年12月，對(duì)該患者給予標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)7+3阿糖 胞巧/柔紅霉素治療，仍不響應(yīng)。在常規(guī)的7+3阿糖胞巧/柔紅霉素治療開(kāi)始之后14天分析其 骨髓，顯示5%的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和24%的胚細(xì)胞?；颊咧苯訁⒓?CPX-351I期臨床試驗(yàn)并且從2008 年1月2日開(kāi)始基于第1、3和5天時(shí)間表接受134單位/m2的CPX-351。15天后分析其骨髓，顯示 發(fā)育不全(<10%細(xì)胞結(jié)構(gòu)，巧％胚細(xì)胞）。
[0103] 個(gè)案研究2-經(jīng)過(guò)沉重的預(yù)先治療的AML患者在CPX-351治療后實(shí)現(xiàn)完全響應(yīng):患者 03-015為67歲女性，在2002年5月接受伊達(dá)比星/阿糖胞巧治療W及高劑量的ara-C(或阿糖 胞巧）（也稱為HDAC)，從2002年6月-8月接受鞏固治療?；颊攉@得了持續(xù)4年8個(gè)月的完全響 應(yīng)(CR)?；颊甙l(fā)生復(fù)發(fā)并且在在2007年10月29日參加 CPX-351I期臨床試驗(yàn)，基于第1、3和5 天時(shí)間表接受134單位/m2的CPX-35U15天后分析其骨髓，顯示<10%的細(xì)胞結(jié)構(gòu)?；颊咴陂_(kāi) 始使用CPX-351之后的42天實(shí)現(xiàn)CR。記錄的唯一的有害作用是在開(kāi)始CPX-351之后的大約 10-15天出現(xiàn)齒銀出血和3級(jí)皮疹。
[0104] 個(gè)案研究3-由于年齡、健康欠佳和預(yù)期對(duì)高度細(xì)胞毒治療缺乏耐受性而不能接受 常規(guī)的7+3阿糖胞巧/柔紅霉素治療的AML患者在CPX-351誘導(dǎo)治療之后W最少的不利作用 實(shí)現(xiàn)完全響應(yīng):患者03-008是74歲的女性，由于其年齡和預(yù)期不能忍耐高細(xì)胞毒性的常規(guī) 治療而接受輕度的在先治療。她從2004年4月-2006年4月接受Zarnes化a治療，但是沒(méi)有響 應(yīng)。從2006年5月-2007年2月，她接受用祇霜/阿糖胞巧進(jìn)行的誘導(dǎo)治療并且實(shí)現(xiàn)持續(xù)7個(gè)月 的CR?；颊甙l(fā)生復(fù)發(fā)并且從2007年3月到2007年4月使用林妥珠單抗化in化zumab)治療，但 是沒(méi)有響應(yīng)?；颊邊⒓?CPX-3511期臨床試驗(yàn)并且從2007年4月30日開(kāi)始接受Ξ個(gè)43單位/V 劑量的CPX-351。在開(kāi)始CPX-351治療之后的第35天，患者實(shí)現(xiàn)CR(3 %胚細(xì)胞）；患者還從最 初的誘導(dǎo)治療之后的第52天開(kāi)始接受CPX-351作為鞏固治療(在第1&3天給予，省略第5天）。 在最初的CPX-351治療之后204天沒(méi)有檢測(cè)到AML。
[0105] 個(gè)案研究4-對(duì)常規(guī)的7+3阿糖胞巧/柔紅霉素治療或氯法拉濱/阿糖胞巧治療無(wú)響 應(yīng)的AML患者在CPX-351治療之后按計(jì)劃進(jìn)行骨髓移植：患者02-008是49歲男性，接受了常 規(guī)的7+3阿糖胞巧/柔紅霉素治療，但是不響應(yīng)。然后對(duì)患者給予氯法拉濱/阿糖胞巧治療， 也不響應(yīng)。然后患者參加 CPX-3511期臨床試驗(yàn)并且在2007年9月24日開(kāi)始接受101單位/V 的CPX-351。在其最初的CPX-351治療之后的15天，骨髓分析顯示5%細(xì)胞結(jié)構(gòu)和16%的胚細(xì) 胞，在第29天，他按計(jì)劃進(jìn)行骨髓移植。所報(bào)告的唯一的有害作用是在最初的CPX-351治療 之后的第8天出現(xiàn)的疲勞和1級(jí)皮疹。運(yùn)名患者特別地證明了 CPX-351作為骨髓調(diào)理藥的潛 在用途。
[0106] 個(gè)案研究5-經(jīng)過(guò)用在先治療進(jìn)行的沉重的預(yù)先治療的AIX患者用CPX-351治療實(shí) 現(xiàn)完全響應(yīng)：患者01-002是44歲的女性，從2006難3月到4月接受環(huán)憐酷胺/柔紅霉素、隨后 接受地塞米松/長(zhǎng)春新堿天冬酷胺作為造血干細(xì)胞移植調(diào)理治療的一部分并且實(shí)現(xiàn)持 續(xù)8個(gè)月的CR?；颊唠S后參加 CPX-351I期臨床試驗(yàn)并且在2007年5月7日開(kāi)始接受43單位/V 的CPX-351。在最初輸注之后的12天，骨髓分析顯示細(xì)胞結(jié)構(gòu)<10%和胚細(xì)胞0%并且在最初 的CPX-351治療之后的第43天記錄到CR。運(yùn)名患者特別地證明了CPX-351用于急性淋己母細(xì) 胞性白血病的潛在用途。
[0…7] 實(shí)施例4
[0…引 CPX-351的I期臨床試驗(yàn)-藥代動(dòng)力學(xué)
[0109] 藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究分析的目的
[0110] ?確定阿糖胞巧和柔紅霉素的單劑量和多次劑量藥代動(dòng)力學(xué)，W及在白血病患者 中在給予CPX-351之后的所選代謝物(Ara-U和道諾紅菌素醇）。
[0111] ?收集關(guān)于癌癥患者中的總的暴露、劑量比例性、和CPX-351蓄積的初步信息。
[0112] ?如有可能，確定對(duì)CPX-351組分的暴露的強(qiáng)度與效果(安全性和效力）之間的相 關(guān)性。
[0113] PK取樣方案。在第一循環(huán)的第1、3和5天收集用于PK分析的血漿樣品。從用于輸注 的手臂的對(duì)側(cè)手臂收集外周靜脈血樣(大約7mL)并且置于包含作為抗凝血?jiǎng)┑囊叶匪囊?酸化DTA)的管中。在第一次誘導(dǎo)的W下時(shí)間收集樣品（相對(duì)于輸注開(kāi)始）：
[0114] .在第1天劑量給藥之前，在輸注過(guò)程中的45分鐘(或輸注的中點(diǎn)）和90分鐘(或在 輸注結(jié)束時(shí)），然后在相對(duì)于開(kāi)始輸注的第2、4、6、8、12和24小時(shí)。
[0115] ?在第3天劑量給藥之前，在輸注過(guò)程中的第45和90分鐘。
[0116] ?在第5天劑量給藥之前，在輸注過(guò)程中的45分鐘（或輸注的中點(diǎn)）、90分鐘(或在 輸注結(jié)束時(shí)），然后在相對(duì)于開(kāi)始輸注的第2、4、6、8、12、24、48、72、96、和168小時(shí)。
[0117] 藥代動(dòng)力學(xué)分析。使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的和特異性的高性能液相色譜質(zhì)譜法進(jìn)行LC-MS/ MS分析血漿樣品的阿糖胞巧、柔紅霉素、和代謝物ara-U和道諾紅菌素醇。為每名患者生成 阿糖胞巧和柔紅霉素的血漿濃度-時(shí)間表。從所有可評(píng)價(jià)的患者的血漿濃度-時(shí)間表估算藥 代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。使用非隔室方法和WinNoniin⑩Professional(4.0或更高版本)可W計(jì) 算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括但不限于W下：
[0118] Cmax觀察到的最大濃度
[0119] Tmax Cmax的出現(xiàn)時(shí)間
[0120] λζ通過(guò)從自然對(duì)數(shù)（In)轉(zhuǎn)化濃度對(duì)末期（只在第5天劑量給藥之后)對(duì)時(shí)間數(shù)據(jù) 的線性回歸得到消除速率常數(shù)
[01別]Ti/2末端半衰期，計(jì)算為1η(2)/λζ
[0122] AUC(〇-最后)通過(guò)線性梯形法得到的從時(shí)間零點(diǎn)到最后的劑量給藥后的可定量血 漿濃度的時(shí)間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積
[0123] AUC(O-inf)從時(shí)間零點(diǎn)外推到時(shí)間無(wú)限大的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積
[0124] 化作為劑量/AUC(O-inf)(在研究的第5天，只針對(duì)阿糖胞巧和柔紅霉素)計(jì)算的系 統(tǒng)清除
[0125] 還可W采用藥代動(dòng)力學(xué)分析的隔室方法來(lái)評(píng)價(jià)代謝物處置動(dòng)力學(xué)和/或建立藥代 動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型。
[0126] 根據(jù)每個(gè)治療組的具體情況，描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(平均、SD、CV%、中位數(shù)、最小和最大)可 用于概述血漿濃度和PK參數(shù)W及其它分析。到目前為止的藥代動(dòng)力學(xué)分析概括在圖1中。圖 1A表示在接受24單位/V的CPX-351(N=3)的患者中在第5天輸注之后直到7天的阿糖胞巧 和柔紅霉素的平均血漿濃度。圖1B表示在接受24單位/V的CPX-351(N = 3)的患者中在第5 天輸注之后直到24小時(shí)的阿糖胞巧與柔紅霉素的血漿摩爾比例。從圖中可W看到，在分析 的所有受試者中，阿糖胞巧與柔紅霉素的5:1摩爾比例保持接近5:1維持至少24小時(shí)。圖1C 表示在接受57單位/V的CPX-351(N = 3)的患者中在第5天輸注之后直到48小時(shí)的阿糖胞巧 與柔紅霉素的血漿摩爾比例。圖1C中的曲線證明，阿糖胞巧與柔紅霉素的摩爾比例在患者 血液中W約5:1保持至少約48小時(shí)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 包括固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環(huán)類的藥物組合物在用于治療受試 者的癌癥或血液學(xué)增殖性病癥的方法中的用途， 所述方法包括在到或不到12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)靜脈內(nèi)給予所述組合物， 其中所述固定比例在血漿中保持至少4小時(shí)，且 其中所述固定的、非拮抗性摩爾比例的阿糖胞苷和蒽環(huán)類被包封在脂質(zhì)體中。2. 權(quán)利要求1的用途，其中組合物在到或不到8小時(shí)時(shí)間內(nèi)給藥。3. 權(quán)利要求2的用途，其中組合物在到或不到3小時(shí)時(shí)間內(nèi)給藥。4. 權(quán)利要求3的用途，其中組合物在到或不到90分鐘時(shí)間內(nèi)給藥。5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中阿糖胞苷與蒽環(huán)類的所述固定的、非拮抗性摩爾 比例為約1:1到25:1。6. 權(quán)利要求5的用途，其中所述固定的、非拮抗性摩爾比例為約5:1。7. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中阿糖胞苷以不大于250mg/m2的劑量給藥。8. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述脂質(zhì)體包括DSPC、DSPG和膽固醇。9. 權(quán)利要求8的用途，其中所述脂質(zhì)體包括摩爾比例為7:2:1的DSPC: DSPG:膽固醇。10. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述蒽環(huán)類是柔紅霉素。11. 權(quán)利要求10的用途，其中所述組合物的劑量為32-134單位/m2,其中1單位是lmg阿糖 胞苷和0.44mg柔紅霉素。12. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述給藥是通過(guò)IV滴注進(jìn)行。13. 權(quán)利要求1_4中任一項(xiàng)的用途，其中癌癥或血液學(xué)增殖性病癥是晚期的血液學(xué)癌 癥，選自急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL )、急性骨髓性白血病(AML)和急性早幼粒細(xì)胞性白血 病(APL)，所述血液學(xué)增殖性病癥是脊髓發(fā)育異常綜合征(MDS)。14. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者先前經(jīng)歷過(guò)至少一種抗癌方案，和/ 或先前經(jīng)歷過(guò)癥狀緩解。15. 權(quán)利要求14的用途，其中所述受試者在所述抗癌方案之后的18個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷復(fù)發(fā)。16. 權(quán)利要求15的用途，其中所述受試者在所述抗癌方案之后的6個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷復(fù)發(fā)。17. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，進(jìn)一步包括測(cè)量與完全緩解速率增加相關(guān)的治療效 果、和/或與完全緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)和/或進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)和/或存活延長(zhǎng)相關(guān)的治療效果。18. 權(quán)利要求17的用途，其中所述治療效果大于在將阿糖胞苷和柔紅霉素在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理 流程中給藥時(shí)所得到的治療效果。19. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，進(jìn)一步包括測(cè)量由于非造血性毒性降低產(chǎn)生的改善 的安全性。20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述非造血性毒性是粘膜炎和/或脫發(fā)。21. 權(quán)利要求19的用途，其中所述安全性結(jié)果大于在將阿糖胞苷和柔紅霉素以標(biāo)準(zhǔn)護(hù) 理流程給藥所得到的安全性結(jié)果。
【文檔編號(hào)】A61K31/7068GK105998046SQ201610324431
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2008年2月15日
【發(fā)明人】A·路易, C·斯溫森, L·梅爾, A·雅諾夫
【申請(qǐng)人】切拉托爾制藥公司