HES，并且多糖或 組合物在手術(shù)期內(nèi)施用。如熟練人士所了解，術(shù)語"手術(shù)期內(nèi)施用"涉及在手術(shù)干預(yù)期間，即 在使切口閉合之前施用。因此，本發(fā)明也涉及用于通過向罹患癌癥的受試者的體腔施用來 預(yù)防轉(zhuǎn)移形成和/或復(fù)發(fā)的一種多糖和一種包含多糖的組合物，其中所述多糖或所述組合 物將在手術(shù)期內(nèi)施用，并且其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES。
[0090] 在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，多糖優(yōu)選是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更優(yōu)選是右旋糖 苷或HAS;更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES，或本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含艾考糊精、右旋糖苷或 HAS，更優(yōu)選包含右旋糖苷或HAS;更優(yōu)選包含HAS，最優(yōu)選包含HES，并且多糖或組合物在手 術(shù)前施用。術(shù)語"手術(shù)前施用"涉及在手術(shù)之前四周與手術(shù)之前即刻之間的時段內(nèi)施用。更 優(yōu)選地，所述術(shù)語涉及在手術(shù)之前三周與手術(shù)之前即刻之間的時段。甚至更優(yōu)選地，所述術(shù) 語涉及在手術(shù)之前兩周與手術(shù)之前即刻之間的時段。最優(yōu)選地，所述術(shù)語涉及在手術(shù)之前 一周與手術(shù)之前即刻之間的時段。應(yīng)了解，優(yōu)選地，向受試者施用多糖將不在已獲得所述受 試者受癌癥折磨的診斷之前開始。因此，優(yōu)選地，手術(shù)前施用是在癌癥診斷與如上文定義的 手術(shù)之間的時段期間施用。因此，本發(fā)明也涉及用于通過向罹患癌癥的受試者的體腔施用 來預(yù)防轉(zhuǎn)移形成和/或復(fù)發(fā)的一種多糖和一種包含多糖的組合物，其中所述多糖或所述組 合物將在手術(shù)前施用，并且其中所述多糖是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更優(yōu)選是右旋糖苷 或HAS;更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES。在這個情況下，本發(fā)明的多糖或組合物優(yōu)選通過注射， 更優(yōu)選通過腹膜內(nèi)注射或腹膜內(nèi)輸注來施用。
[0091] 優(yōu)選地，組合物是藥學(xué)上可接受的溶液。如本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的溶 液"涉及包含本發(fā)明的多糖和一種或多種藥學(xué)上可接受的液體載體的組合物。
[0092]優(yōu)選向如上文定義的受試者的體腔中施用本發(fā)明的組合物，更優(yōu)選是藥學(xué)上可接 受的溶液。更優(yōu)選地，向腹腔施用藥學(xué)上可接受的溶液。術(shù)語"向體腔施用"為熟練人士所了 解，并且涉及向體腔內(nèi)的管腔施用。
[0093]液體載體在可與制劑的成分相容以及不對其接受者有害的意義上必須是"可接受 的"。選擇液體載體以便不影響多糖的生物活性。因此，液體載體優(yōu)選是非有害成分于適合 溶劑中的等張或輕微低張或高張溶液。優(yōu)選地，適合溶劑包括水，更優(yōu)選包括蒸餾水；因此， 藥學(xué)上可接受的溶液優(yōu)選是水溶液。更優(yōu)選地，液體載體是生理鹽水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水 溶液、心臟停搏溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或亨克氏溶液(Hank's solution)。 此外，藥學(xué)上可接受的溶液優(yōu)選包括其它載體或無毒非治療性非免疫原性穩(wěn)定劑等。
[0094]優(yōu)選地，以溶液的總體積計，多糖在藥理學(xué)上可接受的溶液中的濃度是0.5 % (w/ v)至25% (w/v)，更優(yōu)選是2% (w/v)至15% (w/v)，甚至更優(yōu)選是3% (w/v)至12.5% (w/v)， 并且最優(yōu)選是4% (w/v)至10 % (w/v)。用于本發(fā)明的特定實(shí)施方案的優(yōu)選濃度和濃度范圍 是以下:優(yōu)選地，以溶液的總體積計，HAS (特定來說HES)在藥理學(xué)上可接受的溶液中的濃度 是0.5% (w/v)至25% (w/v)，更優(yōu)選是2% (w/v)至15% (w/v)，甚至更優(yōu)選是3% (w/v)至 12.5% (w/v)，并且最優(yōu)選是4% (w/v)至10% (w/v)。優(yōu)選地，以溶液的總體積計，右旋糖苷 在藥理學(xué)上可接受的溶液中的濃度是0.5% (w/v)至25% (w/v)，更優(yōu)選是3% (w/v)至20% (￥八），甚至更優(yōu)選是5%(*八)至15%(￥八），并且最優(yōu)選是7.5%(￥八)至12.5%(￥八）。優(yōu) 選地，以溶液的總體積計，艾考糊精在藥理學(xué)上可接受的溶液中的濃度是0.5% (w/v)至 25% (w/v)，更優(yōu)選是1% (w/v)至15% (w/v)，甚至更優(yōu)選是2%(w/v)至12.5% (w/v)，并且 最優(yōu)選是3% (w/v)至6% (w/v)。
[0095]包含本發(fā)明的多糖的優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶液例如是：60g/L HES 70/0.5,于生 理鹽水(0.9%)中；100g/L HES 130/0.4,于生理鹽水(0.9%)中；和60g/L HES 450/0.7,于 心臟停搏灌注溶液（〇.721g/L DL-天冬氨酸氫鎂4水合物、I .091g/L鹽酸普魯卡因 (Procaine hydrochloride)、0·074g/L氯化|丐2水合物、1 ·461g/L氯化鈉、0·373g/L氯化鉀、 1.982g/L葡萄糖單水合物、36.44g/L甘露糖醇）中。所述溶液尤其優(yōu)選用于手術(shù)前、手術(shù)期 內(nèi)和手術(shù)后施用。
[0096]包含本發(fā)明的多糖的另一優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶液是40g/lJt考糊精，于5.4g/L 氯化鈉、4.5g/L乳酸鈉、257mg/L氯化鈣、61mg/L氯化鎂的水溶液中，其特別優(yōu)選用于手術(shù)前 施用。
[0097] 有利的是，在構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)的研究期間發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的多糖在向哺乳動物的腹 腔施加時會干擾癌細(xì)胞在腹腔中筑巢。甚至更驚人地，發(fā)現(xiàn)抑制作用也可在不存在例如由 手術(shù)創(chuàng)傷在腹部中引起的病變下觀察到。這意味著多糖適用于在可通過從原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn) 移腫瘤或復(fù)發(fā)腫瘤脫離而產(chǎn)生的游離癌細(xì)胞在體腔中筑巢的危險存在的任何時間預(yù)防轉(zhuǎn) 移和/或復(fù)發(fā)。
[0098] 以上作出的定義在加以必要的變更下適用于以下。以下進(jìn)一步作出的其它定義和 解釋在加以必要的變更下也適用于本說明書中所述的所有實(shí)施方案。
[0099] 本發(fā)明也涉及本發(fā)明的多糖用于制造用以預(yù)防罹患癌癥的受試者中的轉(zhuǎn)移形成 的藥物制劑(例如藥劑)的用途。
[0100] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)防罹患癌癥的受試者的體腔中的轉(zhuǎn)移形成的方法，其包括a) 向所述受試者的體腔施用包含多糖的藥學(xué)上可接受的溶液，以及b)由此預(yù)防所述受試者的 體腔中的轉(zhuǎn)移形成。
[0101] 本發(fā)明的方法優(yōu)選是體內(nèi)方法。此外，除以上明確提及的步驟之外，它也可包括各 種步驟。此外，所述步驟中的一個或多個可通過自動化設(shè)備來進(jìn)行。舉例來說，其它治療步 驟可例如涉及在步驟a)之前將受試者鑒定為受癌癥折磨，或在步驟a)之后從所述體腔移除 所述包含多糖的藥學(xué)上可接受的溶液并聯(lián)合重復(fù)步驟a)，即用所述包含多糖的藥學(xué)上可接 受的溶液沖洗所述體腔。
[0102] 優(yōu)選地，在向所述受試者的體腔施用包含多糖的藥學(xué)上可接受的溶液的步驟之 前、期間或之后進(jìn)行手術(shù)移除癌細(xì)胞。更優(yōu)選地，在其中癌癥形成實(shí)體腫瘤的情況下，手術(shù) 移除癌細(xì)胞是在步驟a)中施用所述包含多糖的水溶液之前或之后移除所述癌癥的至少一 部分原發(fā)性腫瘤。更優(yōu)選地，在所述情況下，通過手術(shù)移除至少原發(fā)性腫瘤或其一部分。最 優(yōu)選地，在所述情況下，完全移除至少原發(fā)性腫瘤。
[0103] 優(yōu)選地，施用的包含多糖的藥學(xué)上可接受的溶液的量由所述溶液將向其中施用的 體腔的尺寸和/或容量決定。熟練人士應(yīng)了解在原則上，優(yōu)選的是施用高體積的包含多糖的 藥學(xué)上可接受的溶液。然而，也應(yīng)了解待施用的體積天然地受體腔的容量限制，并且此外， 可通過使用較小體積的包含較高濃度的所述多糖的溶液來施用有效劑量的多糖。
[0104] 本發(fā)明的多糖的有效劑量是預(yù)防受試者中的轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)的劑量?；衔锏墓?效和毒性可通過標(biāo)準(zhǔn)藥物程序在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動物中測定，例如ED50(在群體中的 50 %中具有治療有效性的劑量)和LD50 (對群體中的50 %具有致死性的劑量）。治療作用與 毒性作用之間的劑量比率是治療指數(shù)，并且它可表示為比率LD50/ED50。
[0105] 劑量方案將由主治醫(yī)師和其它臨床因素決定，優(yōu)選根據(jù)任一上述方法決定。如醫(yī) 學(xué)領(lǐng)域中所熟知，用于任一患者的劑量取決于許多因素，包括患者的身材、體表面積、年齡、 待施用的特定化合物、性別、施用時間和途徑、總體健康狀況和同時施用的其它藥物。可通 過定期評估來監(jiān)測功效。典型劑量可例如在每次向腹腔中施用5g至250g多糖的范圍內(nèi)；然 而，低于或高于這個示例性范圍的劑量被設(shè)想，尤其在考慮以上提及的因素以及考慮例如 心包其它體腔的尺寸較小的情況下。設(shè)想的是優(yōu)選相應(yīng)地調(diào)整劑量。通常，呈定期施用藥物 組合物的形式的方案應(yīng)持續(xù)4至7天，在每天5g至250g的范圍內(nèi)。
[0106] 施用包含本文提及的多糖的藥學(xué)上可接受的溶液至少一次以預(yù)防本說明書中敘 述的疾病或病狀。然而，可施用所述包含多糖的藥學(xué)上可接受的溶液超過一次，例如每四至 七天，持續(xù)多達(dá)數(shù)周。
[0107] 應(yīng)了解本文所述的其它施用模式關(guān)于用于預(yù)防體腔中的轉(zhuǎn)移形成的方法也適用。
[0108] 此外，本發(fā)明涉及一種包括多糖和使其溶解的藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)的試劑盒。 [0109]如本文所用的術(shù)語"試劑盒"是指可或可不包裝在一起的本發(fā)明的以上提及的化 合物、部件或試劑的集合。試劑盒的組分可包含在單獨(dú)小瓶（即呈具有各單獨(dú)部分的試劑盒 形式）中或提供于單一小瓶中。此外，應(yīng)了解，優(yōu)選地，本發(fā)明的試劑盒將用于實(shí)施上文提及 的方法。更優(yōu)選地，設(shè)想所有組分都以備用方式提供以實(shí)施以上提及的方法。此外，試劑盒 優(yōu)選含有用于執(zhí)行所述方法的說明書。說明書可通過呈紙張或電子形式的使用者手冊來提 供。舉例來說，手冊可包含用于解釋在使用本發(fā)明的試劑盒執(zhí)行以上提及的方法時獲得的 結(jié)果的說明書。
[0110]此外，本發(fā)明涉及一種包括多糖和用于施用其的部件的裝置。
[0111]如本文所用的術(shù)語"裝置"涉及包括至少在權(quán)利要求中或本文中提及，優(yōu)選包含在 藥學(xué)上可接受的溶液中的本發(fā)明的多糖以及向受試者施用其的部件的系統(tǒng)。用于施用本發(fā) 明的多糖(包括包含其的藥學(xué)上可接受的溶液)的部件為熟練人士所熟知，并且包括例如注 射器、輸注套件、吸入器等。優(yōu)選地，上述部件為單一裝置所包括。
[0112] 舉例來說(但不帶限制性），提及以下優(yōu)選實(shí)施方案：
[0113] 1.-種包含通過α-糖苷鍵連接的任選取代的單糖單元的多糖，其作為治療活性化 合物用于通過向罹患癌癥的受試者的體腔施用來預(yù)防轉(zhuǎn)移形成和/或復(fù)發(fā)。
[0114] 2.如實(shí)施方案1所述的供使用的多糖，其中所述多糖用于手術(shù)后施用、手術(shù)期內(nèi)施 用和/或手術(shù)前施用。
[0115] 3.如實(shí)施方案1或2所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-1，4_糖苷鍵和/或 α-l，6-糖苷鍵和/或α-l，3-糖苷鍵和/或1，2糖苷鍵。
[0116] 4.如實(shí)施方案1至3中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中包含在所述多糖中的至少 95%、更優(yōu)選至少96 %、更優(yōu)選至少97 %、更優(yōu)選至少98 %、更優(yōu)選至少99 %的所述單糖單 元是脫水葡萄糖和/或取代的脫水葡萄糖單元。
[0117] 5.如實(shí)施方案1至4中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-l，6_糖苷 鍵連接的脫水葡萄糖單元。
[0118] 6.如實(shí)施方案1至4中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-l，4_糖苷 鍵連接的任選取代的脫水葡萄糖單元和α-l，6-糖苷鍵連接的任選取代的脫水葡萄糖單元。
[0119] 7.如實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是直鏈或支鏈 的。
[0120] 8.如實(shí)施方案1至7中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖不是透明質(zhì)酸， 優(yōu)選不是聚葡糖胺。
[0121] 9.如實(shí)施方案1至8中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖選自由以下組成 的組:未取代的支鏈淀粉、取代的支鏈淀粉、未取代的淀粉、取代的淀粉、未取代的麥芽糖糊 精、未取代的右旋糖苷、未取代的艾考糊精、取代的麥芽糖糊精、取代的右旋糖苷和取代的 艾考糊精。
[0122] 10.如實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一個 取代的脫水葡萄糖單元，其中所述至少一個脫水葡萄糖單元優(yōu)選被至少一個選自由以下組 成的組的取代基取代:糖基、烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、氨基酸和_(烷基-) η_Η，其中η=1-6， 優(yōu)選是1-3,并且其中各重復(fù)單元η中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于 所述多糖中的各基團(tuán)_(烷基-〇) η_Η中，η可相同或可彼此不同。
[0123] 11.如實(shí)施方案1至10中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一個 取代的脫水葡萄糖單元，其被至少一個基團(tuán)_(烷基-〇)η-Η取代，其中η=1-6,優(yōu)選是1-3,并 且其中各重復(fù)單元η中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的 各基團(tuán)-(烷基-〇) η-Η中，η可相同或可彼此不同。
[0124] 12.如實(shí)施方案1至11中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一個 取代的脫水匍萄糖單兀，其被至少一個基團(tuán)_(乙基_〇)η-Η取代，其中η = 1_6,優(yōu)選是1_3,并 且其中各重復(fù)單元η中的所述乙基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的 各基團(tuán)-(乙基-〇) η-Η中，η可相同或可彼此不同。
[0125] 13.如實(shí)施方案1至12中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羥烷基淀 粉。
[0126] 14 .如實(shí)施方案1至13中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羥乙基淀 粉。
[0127] 15.如實(shí)施方案1至12中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖選自由右旋糖 苷、羥烷基淀粉和艾考糊精組成的組。
[0128] 16.如實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或 HAS，更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES，并且其中所述多糖用于手術(shù)后施用或?qū)⒃谑中g(shù)后施用。
[0129] 17.如實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或 HAS，更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES，并且其中所述多糖用于手術(shù)期內(nèi)施用或?qū)⒃谑中g(shù)期內(nèi)施 用。
[0130] 18.如實(shí)施方案1至15中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精、 右旋糖苷或HAS，更優(yōu)選是右旋糖苷或HAS;更優(yōu)選是HAS，最優(yōu)選是HES，并且其中所述多糖 用于手術(shù)前施用或?qū)⒃谑中g(shù)前施用。
[0131] 19.如實(shí)施方案1至9中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精，并 且其中所述多糖用于手術(shù)前施用或?qū)⒃谑中g(shù)前施用。
[0132] 20.如實(shí)施方案10至14中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有在0.1至 3的范圍內(nèi)的摩爾取代度(MS)值。
[0133] 21.如實(shí)施方案1至20中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有滲透活性 和/或是生物可降解的。
[0134] 22.如實(shí)施方案1至21中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有5至 1200kDa、優(yōu)選70至800kDa的平均分子量。
[0135] 23.如實(shí)施方案1至22中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述癌癥形成實(shí)體腫 瘤。
[0136] 24.如實(shí)施方案1至23中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述癌癥是卵巢癌、卵 巢癌瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌或乳腺癌。
[0137] 25.如實(shí)施方案1至24中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含在藥學(xué)上 可接受的液體溶液中。
[0138] 26.如實(shí)施方案25所述的供使用的多糖，其中以組合物的總體積計，所述多糖在所 述組合物中的濃度是1%(*八)至25%(￥八），優(yōu)選是2%(￥八）至15%(￥八），更優(yōu)選是3% (w/v)至12.5% (w/v)，并且最優(yōu)選是4% (w/v)至10% (w/v)。
[0139] 27.如實(shí)施方案1至26中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述受試者的體腔，優(yōu) 選是腹腔中的轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)得以預(yù)防。
[0140] 28.如實(shí)施方案25或26中任一項(xiàng)所述的供使用的多糖，其中所述藥學(xué)上可接受的 液體溶液是水溶液。
[0141] 29. -種用于通過向罹患癌癥的受試者的體腔施用來預(yù)防轉(zhuǎn)移形成和/或復(fù)發(fā)的 組合物，優(yōu)選是藥物組合物，其包含治療活性多糖，所述多糖包含通過α-糖苷鍵連接的任選 取代的單糖單元。
[0142] 30.如實(shí)施