用于治療過(guò)度出汗的局部組合物及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療過(guò)度出汗的局部藥物組合物，以及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多汗癥是一種影響約3.0 %的美國(guó)人群的癥狀，其定義是超出維持身體正常熱調(diào) 節(jié)生理所需的過(guò)度出汗[Strutton等人，J Am Acad Dermatol.2004;51:241_248]。原發(fā)性 多汗癥(沒有其他解釋的過(guò)度出汗)是局部(小范圍的），且可影響腋窩（腋下）、手掌、腳底、 臉、腹股溝、軀干和大腿。繼發(fā)性多汗癥可為局部或或泛發(fā)的（整個(gè)身體），且產(chǎn)生于任何數(shù) 量的醫(yī)學(xué)癥狀，包括內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管障礙，且產(chǎn)生于藥物使用。
[0003] 如上所述，出汗的最活動(dòng)區(qū)域包括手、腳、腋窩和腹股溝區(qū)域。當(dāng)過(guò)度出汗是局部 的時(shí)，其為局部多汗癥，例如其影響特定區(qū)域如掌跖多汗癥(也稱為手足多汗癥），其為主要 在手(手掌）和/或腳(腳底）的癥狀性出汗（symptomatic sweating)。泛發(fā)性多汗癥為整個(gè) 身體的過(guò)度出汗。
[0004] 多汗癥對(duì)患者的生活質(zhì)量有衰弱性影響。腋窩、手、腳或臉過(guò)度出汗可對(duì)患者導(dǎo)致 明顯損害，包括限制工作、社會(huì)相互作用、體力活動(dòng)和休閑活動(dòng)，以及情感和心理困擾 [Strutton等人，同上， 2004] 〇
[0005] 多汗癥與交感神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是控制汗腺的胸部交感神經(jīng)節(jié)鏈的過(guò)度作用相關(guān)， 其中乙酰膽堿作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。從交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿刺激小汗腺細(xì)胞的基底外 側(cè)膜中存在的突觸后毒蕈堿受體，導(dǎo)致汗液分泌至皮膚表面。已在人小汗腺的不同解剖部 位識(shí)別了毒蕈堿受體的所有5種亞型[Kurzen等人，J Invest Dermatol 2004; 123:937-949]。更具體地，肌上皮細(xì)胞表達(dá)毒蕈堿受體的所有5種亞型，腺泡細(xì)胞表達(dá)Ml (弱的）、M3和 M4，而汗腺管上皮表達(dá)Ml (弱的）、M3、M4和M5亞型。
[0006] 多汗癥可為先天性或獲得性的性狀。多汗癥可分類為基礎(chǔ)健康狀況的結(jié)果，或?yàn)?沒有明顯原因的多汗癥，如在原發(fā)性特發(fā)性多汗癥中。繼發(fā)性多汗癥通常涉及由于人的基 礎(chǔ)健康狀況而出汗過(guò)多，如肥胖癥、痛風(fēng)、更年期、腫瘤、汞中毒、糖尿病、精神性疾病或甲狀 腺功能亢進(jìn)(過(guò)于活躍的甲狀腺）。其也可由一些藥物引起。泛發(fā)性多汗癥在患有繼發(fā)性多 汗癥的患者中更常見。
[0007] 多汗癥的治療方案包括局部氯化鋁六水合物，自來(lái)水電離子透入療法，皮內(nèi)注射A 型肉毒毒素（BTX-A)，全身抗膽堿能藥，和內(nèi)視鏡胸交感神經(jīng)切除術(shù)（endoscopic transthoracic sympathectomy)。然而，這些治療的用途是有限的。例如，局部氯化錯(cuò)六水 合物具有有限的功效且在更高劑量產(chǎn)生皮膚刺激[Goh等人，Int J Dermatol. 1990; 29: 368-70和Holze等人，Dermatologica 1987; 175:126-135];電離子透入療法是一種耗時(shí)的 治療[Karakoc，等人，Int J Dermatol.2002;41:602-605和Reinauer等人，Br J Dermatol 1993; 129:166-169]; 口服抗膽堿能藥具有明顯副作用（例如，視力模糊，心動(dòng)過(guò)速，口干，尿 滯留和便秘）[Bajaj等人，Br J Dermatol ·，2007; 157:118-121 和Gee等人，Thorac Surg Cl in 2008; 18:141-155]; BTX-A注射劑與更高花費(fèi)、疼痛、肌肉虛弱和緩慢起效相關(guān);且手 術(shù)操作與代償性出汗和并發(fā)癥相關(guān)[Connolly等人，Am J Clin Dermatol 2003;4:681-697] 〇
[0008] 局部抗膽堿能藥也可潛在用于治療多汗癥。例如，自從1978年開始，格隆溴銨 (glycopyrrolate)，即一種毒蕈堿抗膽堿能藥，已被研究和報(bào)告作為處理多汗癥的局部治 療是有效的[Hays等人Laryngoscope 1978;88:1796-18241978;May等人，Head Neck 1989; ll:85-89;Shaw等人，Diabetologial997;40:299-301 和Kim等人，Yonsei Med J 2003;44: 579-582]〇
[0009] 其它用于治療多汗癥的局部產(chǎn)品包括甲醛、高錳酸鉀、戊二醛和烏洛托品溶液。
[0010] 美國(guó)專利6,433,003描述了通過(guò)局部給藥格隆溴銨治療人多汗癥的方法。美國(guó)專 利5，730,964和5,512,555描述了治療出汗相關(guān)的癥狀的方法，其使用5-α-還原酶抑制劑， 如非那雄胺、愛普列特和膽留烷-3-酮，單獨(dú)或與其它活性劑組合以治療癥狀如頂泌腺出 汗、多汗癥和化膿性汗腺炎。
[0011] 美國(guó)專利4，885，282描述了治療多汗癥、魚鱗病或起皺紋的方法，包括向受影響區(qū) 域施加選自以下的化合物:具有4至18個(gè)碳原子的單和二羧酸，其疏基衍生物，它們的鹽，或 它們的酯。
[0012] 美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0196414描述了預(yù)防或減少與主觀或臨床多汗癥相關(guān)的癥狀 的方法，其通過(guò)向受試者的皮膚或上皮局部施加肉毒桿菌毒素。
[0013] 美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0192754描述了可改善特發(fā)性多汗癥和相關(guān)疾病的癥狀的化 合物，如5-HT2C受體拮抗劑（即，酮色林、利坦色林、米安色林、美舒麥角、賽庚啶、氟西汀、米 氮平、奧氮平和齊拉西酮)和5-HT2C受體調(diào)節(jié)劑(即，反激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑）。
[0014] 迄今為止，還沒有局部抗膽堿能藥獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)以用于治療局部多汗癥。因 此，識(shí)別可通過(guò)局部皮膚給藥直接遞送至腋窩和手掌(其具有較大量的角質(zhì)層，可能具有較 高的屏障性質(zhì)[Ya-Xian等人，Arch Dermatol Res 1999;291:555-559])的汗腺的有效的、 廣泛活性的毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑仍然是未滿足的醫(yī)療需求。相信本發(fā)明滿足這些需 求，其通過(guò)提供一種藥物組合物以治療患者的過(guò)度出汗和/或多汗癥。
[0015] 附圖簡(jiǎn)述
[0016]圖1示出遞送至接收流體中的憲地銨(umeCI idinium)的累積量(ng)。時(shí)間點(diǎn)從0至 24小時(shí)每小時(shí)收集。時(shí)間點(diǎn)表示12 < η < 17個(gè)平行測(cè)定的平均值(4個(gè)皮膚供體）。誤差條表 示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。
[0017]圖2示出成年男性手掌和腋窩尺寸的分布，基于手掌和腋窩測(cè)量[Agarwal Ρ.Sahu S.Indian Journal of Plastic Surgery 2010;43:49-53和Cowan-Ellsberry C等人， Regul Toxicol Pharmacol 2008;52:46-52]。
[0018]圖3示出施加的制劑量(g)的個(gè)體和組合分布，其使用：I)具有掣子(clicks)的除 臭劑;2)具有旋鈕的除臭劑;和3)不可見的棒狀除臭劑。
[0019] 圖4示出向腋窩（表面積為40cm2)局部給藥165mg 2.2%蕪地溴銨（1.85%界/^憲地 銨陽(yáng)離子)溶液8小時(shí)后蕪地銨的預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。
[0020] 圖5示出群體藥代動(dòng)力學(xué)模型結(jié)構(gòu)，其描述了在將蕪地銨直接給藥于封閉腋窩或 以靜脈內(nèi)快速注射(bo Ius)劑量給藥后的血漿濃度。
[0021] 圖6示出將重復(fù)的每日一次劑量的蕪地銨給藥至兩個(gè)腋窩達(dá)15天后濃度時(shí)間曲線 的模擬的平均值和90 %置信區(qū)間。
[0022] 圖7示出將重復(fù)的每周一次劑量的蕪地銨給藥至兩個(gè)腋窩達(dá)15周后濃度時(shí)間曲線 的模擬的平均值和90 %置信區(qū)間。
[0023] 圖8示出遞送至接收流體中的蕪地銨(ng)的累積量。從0至24小時(shí)每小時(shí)收集的時(shí) 間點(diǎn)。時(shí)間點(diǎn)表示20< n < 25個(gè)平行測(cè)定的平均值(3個(gè)皮膚供體）。誤差條表示平均值的標(biāo) 準(zhǔn)誤差(SEM)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明提供蕪地銨治療任何涉及或促進(jìn)過(guò)度出汗的疾病的用途，該疾病典型涉及 整個(gè)身體，包括甲狀腺功能亢進(jìn)或類似的內(nèi)分泌紊亂、肥胖癥和更年期。因此，該治療減少 或最小化自然發(fā)生過(guò)度出汗的原因。蕪地銨適合治療、改善或減少出汗，尤其是過(guò)度出汗如 多汗癥，包括手掌多汗癥、腋窩多汗癥、腳底多汗癥、軀干和/或大腿多汗癥，或腹股溝和面 部多汗癥，和它們的任何組合。適當(dāng)?shù)兀瑢?duì)于一次應(yīng)用，該給藥不超過(guò)體表面積的20%，取決 于使用的劑量。
[0025] 適當(dāng)?shù)?，該治療用于原發(fā)性局部多汗癥。在另一實(shí)施方案中，該治療用于腋窩、手 掌和/或腳底。在另一實(shí)施方案中，該治療用于腋窩使用。在另一實(shí)施方案中，該治療用于手 掌使用，且在另一實(shí)施方案中，該治療用于腳底。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供蕪地銨用于局部治療或預(yù)防過(guò)度出汗的新用途。
[0027] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療或預(yù)防過(guò)度出汗的方法，其 中該方法包括向患者皮膚給藥治療有效量的蕪地銨。
[0028] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療或預(yù)防過(guò)度出汗的方法，其 中該方法包括向患者皮膚給藥藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的蕪地銨和藥學(xué) 上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中該藥學(xué)上可接受的載體為藥學(xué)上可接受的溶劑。
[0029] 應(yīng)理解目前臨床文獻(xiàn)關(guān)于多汗癥是否導(dǎo)致過(guò)度出汗或過(guò)度出汗是否是多汗癥的 一種似乎有矛盾，盡管如此本發(fā)明的治療解決了所有過(guò)度出汗和與其相關(guān)或自其衍生的氣 味。
[0030] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供蕪地銨在制備用于在需要的患者中局部治療或預(yù) 防過(guò)度出汗的藥物中的用途。
[0031] 本發(fā)明另一實(shí)施方案為4-[羥基(二苯基）甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}_ 1-氮鑰雙環(huán)[2.2.2]辛烷及其藥學(xué)上可接受的陰離子(蕪地銨），其用于局部治療或預(yù)防過(guò) 度出汗。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥學(xué)上可接受的陰離子為溴離子。
[0032] 本發(fā)明另一實(shí)施方案為治療或預(yù)防過(guò)度出汗的方法，其中該方法包括向需要的患 者給藥第一治療劑(其為蕪地銨)和至少一種其它治療劑。所述給藥可為同時(shí)給藥，或相繼 給藥第一治療劑和至少一種其它治療劑（以任何順序）。適當(dāng)?shù)?，第二治療劑也局部給藥。在 一個(gè)實(shí)施方案中，該蕪地銨和至少一種其它治療劑在相同藥物產(chǎn)品中給藥。
[0033] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨，和 至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑.
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨，和 至少一種藥學(xué)上可接受的溶劑，且其中當(dāng)將該組合物局部施加至人皮膚，使用離體人皮膚 體外測(cè)量時(shí)，其具有至少0.2ng/cm2/小時(shí)的皮膚通量(flux)。
[0035] 本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為局部藥物組合物，其包含:治療有效量的蕪地銨，至少一種 藥學(xué)上可接受的溶劑和滲透增強(qiáng)劑。
[0036] 本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為局部藥物組合物，其包含:治療有效量的蕪地銨;水，和水 可混溶的藥學(xué)上可接受的溶劑。
[0037] 本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為局部藥物組合物，其包含:治療有效量的蕪地銨;水，水可 混溶的藥學(xué)上可接受的溶劑，和滲透增強(qiáng)劑。
[0038] 本發(fā)明另一實(shí)施方案為局部藥物組合物，其包含:治療有效量的蕪地銨;藥學(xué)上可 接受的溶劑，和任選地螯合劑、滲透增強(qiáng)劑、抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑和膠凝劑。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的形式為溶液、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、噴霧劑、氣霧 劑或泡沫氣霧劑。在另一實(shí)施方案中，該組合物為溶液。在另一實(shí)施方案中，該組合物為凝 膠。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該溶劑包括水和水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物。在另一實(shí)施 方案中，水的存在量為約5%至約55%重量且水可混溶的有機(jī)溶劑的存在量為約45%至約 90 %重量，基于組合物的總重量。
[0041] 本發(fā)明另一實(shí)施方案為用于局部給藥的藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨 和藥學(xué)上可接受的溶劑，其中該組合物在穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生少于2541hr*pcg/mL的AUC(O-t)。
[0042] 本發(fā)明另一實(shí)施方案為用于局部給藥的藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨 和藥學(xué)上可接受的溶劑，其中該組合物在穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生小于1607pcg/mL的蕪地銨的最大血漿水 平。
[0043]本發(fā)明另一實(shí)施方案為用于局部給藥的藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨 和藥學(xué)上可接受的溶劑，其中該組合物產(chǎn)生小于1607pcg/mL的蕪地銨的最大血漿水平，和 在穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生小于2541hr*pcg/mL的AUC(O-T)。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該蕪地銨組合物每天兩次、每天一次、每隔一天一次、每周三 次、每周兩次或每周一次施加于受影響區(qū)域。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該蕪地銨組合物以兩階段施加至受影響區(qū)域，其通過(guò)初始給 藥方案(其可為每天兩次，或每天一次），然后是維持階段，其可為每隔一天一次，每周三次， 每周兩次或每周一次進(jìn)行。
[0046]發(fā)明詳述
[0047]蕪地銨通過(guò)以下化合物（I)的式子表示：
[0049]其中)T為藥學(xué)上可接受的陰離子。
[0050] 該結(jié)構(gòu)一種接受的化學(xué)名為4-[羥基(二苯基）甲基]-1_{2-[(苯基甲基)氧基]乙 基}-1_氮鑰雙環(huán)[2.2.2]辛烷，和藥學(xué)上可接受的陰離子。
[0051] 蕪地銨任何合適的藥學(xué)上可接受的陰離子對(duì)于本發(fā)明的使用是可接受的。適當(dāng) 地，該藥學(xué)上可接受的陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸 根、乙酸根、三氟乙酸根、富馬酸根、檸檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺 酸根或?qū)妆交撬岣?br>[0052] 出于本文的目的，術(shù)語(yǔ)蕪地銨通常以不帶有術(shù)語(yǔ)"及其藥學(xué)上可接受的陰離子"的 情況出現(xiàn)，且表示包含任何合適的藥學(xué)上可接受的陰離子。在一些情況下，如出于計(jì)算劑量 的目的，在此處將提及蕪地銨陽(yáng)離子(即不帶有該藥學(xué)上可接受的陰離子的蕪地銨）。
[0053] 然而