的藥學上可 接受的有機溶劑的混合物。
[0102] 示例性藥學上可接受的水不混溶的有機溶劑包括，但不限于，酯，如椰油-辛酸酯/ 癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、二亞油酸二異丙酯、油酸乙酯、異硬脂酸異丙酯、 肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和油酸油酯，及其混合物。
[0103] 當水不混溶的有機溶劑與水和水可混溶的有機溶劑組合使用時，該水不混溶的有 機溶劑的存在量為約1%至約10%重量，基于組合物的總重量。
[0104] 在另一實施方案中，該藥學上可接受的溶劑為水可混溶的有機溶劑，如本文所述。 在該實施方案中，該水可混溶的有機溶劑的存在量為約70 %至約99.9 %重量，基于組合物 的總重量。
[0105] 在另一實施方案中，該藥學上可接受的溶劑包括水可混溶的有機溶劑和水不混溶 的有機溶劑的混合物，如本文所述。該水可混溶的有機溶劑和水不混溶的有機溶劑在組合 物中的存在量一起為約70 %至約99.9 %重量，基于組合物的總重量。
[0106] 在另一實施方案中，該溶劑為水不混溶的有機溶劑。在該實施方案中，該水不混溶 的有機溶劑的存在量為約70%至約99.9%重量，基于組合物的總重量。
[0107] 在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物不含或基本上不含乙醇。
[0108] 滲透增強劑
[0109] 本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含滲透增強劑。該滲透增強劑可為除了本文 所述的水可混溶的有機溶劑和/或水不混溶的有機溶劑之外的試劑，該試劑可同時作為溶 劑和滲透增強劑兩者發(fā)揮作用。在一個實施方案中，該滲透增強劑為兩種或更多種滲透增 強劑的混合物。相信滲透增強劑也用來增強蕪地銨在溶劑中的溶解度。
[0110] 示例性滲透增強劑包括，但不限于，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯烷酮、亞砜、 醇、二醇和多元醇，及其混合物。
[0111]適當?shù)?，該滲透增強劑在組合物中存在的量為約1%至約20%重量，基于組合物的 總重量。
[0112]在一個實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含治療有效量的蕪地銨、溶 劑，和滲透增強劑、
[0113] 其它藥學上可接受的賦形劑
[0114] 本發(fā)明的局部藥物組合物包含一種或多種其它藥學上可接受的賦形劑。
[0115] 適當?shù)?，該其它藥學上可接受的賦形劑可為膠凝劑、pH調節(jié)劑、螯合劑、抗氧化劑、 防腐劑、止汗劑、除臭劑、芳香劑、保濕劑、皮膚調節(jié)劑、成膜劑、增塑劑、表面活性劑和和推 進劑，以及它們的組合或混合物。在一個實施方案中，該藥學上可接受的賦形劑為膠凝劑、 滲透增強劑、PH調節(jié)劑、螯合劑、抗氧化劑和防腐劑，以及它們的組合或混合物。
[0116] 膠凝劑
[0117]此外，本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含膠凝劑。在一個實施方案中，該膠凝 劑為兩種或更多種膠凝劑的混合物。
[0118] 示例性膠凝劑包括，但不限于，纖維素衍生物如羥基乙基纖維素(HEC)、羧基甲基 纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、和羥丙基甲基纖維素(HPMC);卡波姆、丙烯酸酯共聚物、二氧 化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、其鹽，以及它們的組合或混合物。
[0119] 在一個備選實施方案中，該膠凝劑為小分子膠凝劑。示例性小分子膠凝劑包括，但 不限于，二丁基乙基己?；劝滨０泛投』鹿瘐９劝滨０?。
[0120] 在另一實施方案中，該膠凝劑為小分子膠凝劑，纖維素衍生物如羥基乙基纖維素 (HEC)、羧基甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、和羥丙基甲基纖維素(HPMC);卡波姆、丙烯酸 酯共聚物、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆，它們的鹽，以及它們的組合或混合 物。
[0121] 在一個實施方案中，該膠凝劑為卡波姆或其鹽?？ú窞獒槍σ幌盗兄饕杀?酸制備的聚合物的術語，例如丙烯酸鈉或聚丙烯酸酯。合適的卡波姆由Lubri zol以 Carbopol?系列制備，如Carbopol·? 940或941。卡波姆也類似于纖維素衍生物使用25°C 的布氏粘度(BrookfieId viscosity)等測量。該卡波普聚合物具有約250,000至約4,000， 〇〇〇的高分子量。最終凝膠的粘度取決于聚合物分子量，以及制劑中聚合物的濃度。作為膠 凝劑的卡波姆通常存在的量為0.1至5% (w/w)。較高分子量(mw)的卡波姆可以約0.1至約 l%w/w的量存在。
[0122] 在另一實施方案中，該膠凝劑為纖維素衍生物，適當?shù)?，羥丙基纖維素(HPC)。羥丙 基纖維素可從許多來源商業(yè)可得，如從Aqualon division Hercules Incorporated， Wilmington，DE，USA(或Dow Chemical Company)，它們以商品名 Klucel?銷售HPCHuceI 可作為藥品級獲得，具有至少6種不同粘度類型_冊、1^、6?、開、^^陽？(具有的分子量(麗） 為約1，150,000至80,000)?；蛘撸墒褂肏XF、MXF、GXF、JXF、LXF和EXF級別，（粗制細顆粒尺 寸）。這些6種級別具有的粘度范圍為75-至6500cps。在一個實施方案中，Klucel MF或MXF (MW 850,000)用作本發(fā)明的組合物的膠凝劑且在水中濃度為2%時具有的粘度為4,000至 6，500厘泊（cps) (25°C測量）。
[0123] 本領域應理解纖維素衍生物的粘度測定是基于本領域的標準技術和分級，例如對 于HPC，粘度可在25°C使用Brookfield LVF粘度計測定，其中轉軸和轉速的組合取決于粘度 水平，可由制造商Hercules建議。
[0124] 應認識到多種分子量的HPC的組合可用于得到廣泛范圍的最終粘度。所有這些變 化包括在本發(fā)明的范圍內。
[0125] 在一個實施方案中，該膠凝劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP).
[0126] 在另一實施方案中，該膠凝劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和至少一種纖維素衍生物 的組合。適當?shù)兀摾w維素衍生物為羥丙基纖維素。
[0127] 在一個備選實施方案中，該膠凝劑為小分子膠凝劑。示例性小分子膠凝劑包括，但 不限于，二丁基乙基己?；劝滨０泛投』鹿瘐９劝滨０贰?br>[0128] 適當?shù)?，該膠凝劑在組合物中存在的量為約0.1%至約5%重量，基于組合物的總 重量。在另一實施方案中，該膠凝劑在組合物中存在的量為約0.1%至約2%重量，基于組合 物的總重量。
[0129] 在一個實施方案中，該局部藥物組合物為凝膠且所得凝膠的粘度在25°C為約2， 500至約100，000厘泊。在另一實施方案中，凝膠在25°C的粘度為約5，000至約65,000厘泊。 在另一實施方案中，凝膠在25°C的粘度為約18,000至約55,000厘泊。在另一實施方案中，凝 膠在25°C的粘度為約25，000至約62，000厘泊。
[0130] pH調節(jié)劑
[0131] 本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含pH調節(jié)劑。
[0132] 在一個實施方案中，該pH調節(jié)劑為酸、酸式鹽，或其混合物。適當?shù)?，該酸為乳酸?乙酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、依地酸、磷酸、硝酸、抗壞血 酸、脫氫乙酸、蘋果酸、丙酸、硫酸和鹽酸，及其混合物。
[0133] 在另一實施方案中，該pH調節(jié)劑為堿。適當?shù)兀搲A為氨基甲基丙醇、二異丙醇胺、 乙二胺、三乙醇胺和氨基丁三醇，及其混合物。
[0134] 在另一實施方案中，該pH調節(jié)劑為緩沖劑。適當?shù)?，該緩沖劑為檸檬酸鹽/檸檬酸、 乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、銨/氨和依地酸鹽/依地酸。在一個 具體實施方案中，該PH調節(jié)劑為緩沖劑，且其為檸檬酸鹽/檸檬酸。
[0135] 適當?shù)?，pH調節(jié)劑在組合物中存在的量為約0.01%至約10%重量，基于組合物的 總重量。在本發(fā)明的一個實施方案中（其中該組合物包含水），該組合物的表觀pH用pH調節(jié) 劑調節(jié)，適當?shù)?，調節(jié)至表觀pH為約3至約9。在一個實施方案中，該組合物的表觀pH用pH調 節(jié)劑調節(jié)至表觀pH為約4至約8。
[0136]螯合劑
[0137] 本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含螯合劑。在一個實施方案中，該螯合劑為 兩種或更多種螯合劑的混合物。本發(fā)明的組合物可包含螯合劑和抗氧化劑的混合物，其中 兩種賦形劑都可用于防止或最小化組合物中的氧化降解反應。
[0138] 示例性螯合劑包括，但不限于，檸檬酸、葡萄糖醛酸、富馬酸、蘋果酸、六偏磷酸鈉、 六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)、膦酸鹽，它們的鹽，及它們的混合物。乙二胺四乙酸也稱 為依地酸。
[0139] 在一個實施方案中，該螯合劑為EDTA或其鹽，如EDTA的鉀、鈉或鈣鹽。在另一實施 方案中，該螯合劑為梓檬酸。
[0140] 適當?shù)兀蟿┰诮M合物中存在的量為約0.01 %至約1 %重量，基于組合物的總重 量。螯合劑可用于防止或最小化組合物中的氧化降解反應。
[0141] 抗氧化劑
[0142]本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含抗氧化劑。在一個實施方案中，抗氧化劑 為兩種或更多種抗氧化劑的混合物。
[0143] 示例性抗氧化劑包括，但不限于，丁羥甲苯(BHT)，丁基羥基茴香醚(BHA)，生育酚， 沒食子酸丙酯，維生素 E TPGS和叔丁基氫醌(TBHQ)，及其混合物。
[0144] 在一個實施方案中，抗氧化劑為丁羥甲苯。在另一實施方案中，抗氧化劑為沒食子 酸丙酯。在另一實施方案中，抗氧化劑為丁羥甲苯和沒食子酸丙酯的混合物。
[0145] 適當?shù)兀寡趸瘎┰诮M合物中存在的量為約0.001 %至約1 %重量，基于組合物的 總重量。
[0146]防腐劑
[0147]本發(fā)明的局部藥物組合物可進一步包含防腐劑。在一個實施方案中，防腐劑為兩 種或更多種防腐劑的混合物。
[0148] 示例性防腐劑包括，但不限于，節(jié)醇、咪唑烷基脲、尿素醛((1132〇11(1；[117111^3)、二 氯芐醇、氯二甲苯酚、對羥苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁 酯、苯氧基乙醇、山梨酸、苯甲酸，它們的鹽，及它們的混合物。
[0149] 在一個實施方案中，防腐劑為芐醇。在另一實施方案中，防腐劑為苯氧基乙醇。
[0150] 適當?shù)?，防腐劑在組合物中存在的量為約0.01 %至約2 %重量，基于組合物的總重 量。
[0151 ]本發(fā)明一個實施方案為局部藥物組合物，其包含：
[0152]治療有效量的蕪地銨，
[0153] 至少一種藥學上可接受的溶劑，
[0154] 滲透增強劑，
[0155] 和任選地，以下的一種或多種:螯合劑、抗氧化劑、pH調節(jié)劑、和膠凝劑。
[0156] 本發(fā)明一個實施方案為局部藥物組合物，其包含：
[0157]治療有效量的蕪地銨，
[0158] 水，
[0159] 至少一種水可混溶的藥學上可接受的溶劑，
[0160] 滲透增強劑，和
[0161] 任選地，以下的一種或多種:螯合劑、抗氧化劑、pH調節(jié)劑和膠凝劑。
[0162] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0163] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0164] b)水，以約5%至約55%重量的量存在;和
[0165] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約45 %至約90 %重量的量存在，其中所有％ 基于組合物的總重量。
[0166] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0167] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0168] b)水，以約5%至約55%重量的量存在;和
[0169] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約45 %至約90 %重量的量存在，其中所有％ 基于組合物的總重量且該組合物為溶液。
[0170] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0171] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0172] b)水，以約5%至約55%重量的量存在；
[0173] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約45 %至約90 %重量的量存在；
[0174] 和
[0175] d)膠凝劑，以約0.1 %至約5 %重量的量存在，且
[0176] 其中所有％基于組合物的總重量且該組合物為凝膠。
[0177] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0178] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0179] b)水，以約5%至約25%重量的量存在;和
[0180] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約70 %至約90 %重量的量存在，其中所有％ 基于組合物的總重量。
[0181] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0182] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0183] b)水，以約5%至約25%重量的量存在;和
[0184] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約70 %至約90 %重量的量存在，其中所有％ 基于組合物的總重量且該組合物為溶液。
[0185] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0186] a)蕪地銨，以約0.5%至約5%重量的量存在；
[0187] b)水，以約5%至約25%重量的量存在；
[0188] c)至少一種水可混溶的有機溶劑，以約70 %至約90 %重量的量存在；
[0189] 和
[0190] d)膠凝劑，以約0.1 %至約5 %重量的量存在，且
[0191] 其中所有％基于組合物的總重量且該組合物為凝膠.
[0192] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供局部藥物組合物，其包含：
[0193] a)蕪地銨，以約0.5