降低類鴉片系統(tǒng)前代謝的組合物的制作方法
【專利說明】降低類鴉片系統(tǒng)前代謝的組合物
【背景技術(shù)】 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及提高活性劑，例如類鴉片的生物利用度。特別地，所述活性劑與下述物 質(zhì)共同給藥:各種通常視為安全的(GRAS)和/或"可被添加到食物中的一切"（EAF)的化合物 和/或抑制葡萄糖醛酸化的膳食補充劑，從而降低試劑的系統(tǒng)前代謝并增加生物利用度。
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)介紹
[0003] 多年來，增加用于為個體治療各種疾病而給藥的化合物的生物利用度一直是研究 熱點，用于治療疼痛的藥物具有特殊的重要性。其中，類鴉片是世界上用于處理疼痛的已知 最古老的和頻繁使用的藥物。它們的治療應(yīng)用早于有文字可考的歷史。類鴉片的止痛(鎮(zhèn) 痛)作用源于(個體)對疼痛的感知降低，以及對疼痛的反應(yīng)降低和對疼痛耐受性的升高。
[0004] 不幸的是，類鴉片的成癮和濫用在美國乃至全世界都已經(jīng)成為嚴(yán)重的健康問題。 成癮的治療已經(jīng)取得了不同程度的成功，并已經(jīng)使用了多種策略。例如，丁丙諾啡比嗎啡有 效100倍，但是與嗎啡不同，它是局部μ-類鴉片受體拮抗劑，因此已經(jīng)用于成癮的治療中。然 而，吸毒者可能將用于舌下使用的片劑碾碎、溶解和注射，因此導(dǎo)致丁丙諾啡本身的濫用。 為了防止該行為，丁丙諾啡和類鴉片拮抗劑納洛酮都是共同使用的(例如Suboxone?)。該舌 下配方的通常劑量為丁丙諾啡：納洛酮等于2:0.5mg至12:3mg。不幸的是，丁丙諾啡和納洛 酮的口服生物利用度都很低，并且在小腸和肝臟部位具有很大地系統(tǒng)前代謝。丁丙諾啡通 過CYP3A4介導(dǎo)的N-脫烷基作用而被代謝從而形成降丁丙諾啡。丁丙諾啡、降丁丙諾啡和納 洛酮同樣經(jīng)歷了葡萄糖苷酸化，它們的葡糖糖苷酸代謝物分泌到膽汁中，然后經(jīng)歷了腸肝 循環(huán)。盡管舌下劑型目的在于避開小腸和肝臟的系統(tǒng)前代謝，從而在不引起毒性的情況下， 遞送足以減輕成癮癥狀和降低濫用該組合物動機的劑量;舌下丁丙諾啡的凈生物利用度的 范圍為28-51%，這在很多情況下是不足以起到效果的。進(jìn)一步地，給藥劑量的一部分仍然 通過吞咽，該部分的生物利用度極低。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)需要安全地提高類鴉片和其他生物活性劑的生物利用度。
[0006] 美國專利5,972,382(Majeed等)教導(dǎo)了通過與胡椒堿結(jié)合以提高營養(yǎng)物和營養(yǎng)補 充物的腸胃吸收和系統(tǒng)利用的組合物和方法，所述胡椒堿是一種源自黑胡椒的生物堿。 Majeed沒有討論藥物本身的遞送，以及該胡椒堿不是一種GRAS化合物。
[0007] 美國專利7,576，124(Harris)描述了 "首過"抑制性呋喃香豆素化合物，其據(jù)稱是 安全的和有效的。呋喃香豆素是源自柑橘的物質(zhì)，其由葡萄柚而制備。Harris沒有指出系統(tǒng) 前代謝的何種成分被抑制，但是參考了細(xì)胞色素 P450酶家族。該呋喃香豆素被認(rèn)為不是 GRAS0
[0008] 美國專利7，125，564(Chen等)討論了與生物活性治療化合物的首過降解相關(guān)的問 題，并教導(dǎo)了使用甘草甜素的水溶性復(fù)合物的應(yīng)用，所述甘草甜素為源自甘草的主要甜味 化合物。甘草甜素被認(rèn)為是GRASXhen沒有教導(dǎo)甘草甜素可以抑制首過代謝，相反地，Chen 討論了將組合物通過非腸道途徑給藥以避免首過效應(yīng)。
[0009]美國專利7,070,814(Qazi等)教導(dǎo)了一種組合物，其據(jù)稱是生物強化的/有助于生 物利用度的。這些組合物包括一種萃取物和/或至少一種源自孜然植物的生物活性成分(即 香料孜然源自于其的植物）。萃取物和藥物、營養(yǎng)物、維他命、保健品、草藥/產(chǎn)品、微量營養(yǎng) 元素和抗氧化劑，以及藥學(xué)上可接受的添加劑/賦形劑進(jìn)行組合。與Majeed專利類似，Qazi 討論了可選地包括胡椒堿(或者胡椒或蓽菝的萃取物/級分)從而據(jù)稱可以增加萃取物的有 益效應(yīng)。Qazi尤其專注于藥物的系統(tǒng)前代謝的問題，并暗示專利中所述的組合物可通過抑 制或降低藥物在肝臟或小腸中的生物轉(zhuǎn)化率而起作用。Qazi沒有指出萃取物包括GRAS化合 物。
[0010]美國專利6，180,666(Wacher等）公開了一種與沒食子酸酯共同口服給藥的化合 物，所述沒食子酸酯例如為沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸月桂酯、和沒食子酸甲 酯。沒食子酸是三羥基苯甲酸，其為一種在植物例如沒食子、漆樹、金縷梅、茶葉、和櫟樹皮 中發(fā)現(xiàn)的有機酚酸。沒食子酸酯的存在據(jù)稱是為了抑制藥物的生物轉(zhuǎn)化，所述藥物由細(xì)胞 色素 P450運載。所述酯被認(rèn)為是GRAS化合物。然而，Wacher沒有公開用于增加類鴉片生物利 用度的UGT抑制劑的特定協(xié)同組合。
[0011]美國專利6,121，234(Benet等）公開了一種據(jù)稱可以增加口服疏水藥用化合物的 生物利用度和降低口服疏水藥用化合物在個體間和個體內(nèi)可變性的方法。根據(jù)Benet，該藥 物與精油或精油成分共同口服。Benet暗示精油的作用可能是抑制藥物在內(nèi)臟的生物轉(zhuǎn)化。 精油被認(rèn)為是GRAS化合物。
[0012] 美國專利申請2003/0215462(Wacher等）公開了使用UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT)抑制劑以增加口服藥物的生物利用度。Wacher暗示該劑型可以和下述藥物共同使用： 2_甲氧雌二醇、雷洛昔芬、伊立替康、SN-38、雌二醇、柳胺芐心定、地來洛爾、齊多夫定(AZT) 和嗎啡。UDP-抑制劑一般為天然產(chǎn)品，包括表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸 酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯、槲皮素、鞣酸、安息香膠、辣椒素、二氫辣椒素、丁子香酚、 沒食子兒茶素沒食子酸酯、香葉醇、薄荷醇、乙酸薄荷酯、柚苷配基、多香果果油、N-香草基 壬酰胺、丁香花蕾油、薄荷油、水飛薊賓、和水飛薊素。Wacher既沒有列舉丁丙諾啡和納洛酮 作為示例性藥物，也沒有將GRAS物質(zhì)：對羥基苯甲酸丙酯、香蘭素、維生素 C和姜黃素作為 Wacher中可用物質(zhì)。Wacher技術(shù)的目的在于尋找搭配效果好的藥物和抑制劑的特定組合。 進(jìn)一步地，Wacher沒有公開用于增加類鴉片生物利用度的UGT抑制劑的特定協(xié)同組合。
[0013] 美國專利申請2006/0040875和2009/0074708(01iver等）公開了能夠增加藥物的 生物利用度的UGT2B抑制劑。特別命名的抑制劑是天然產(chǎn)品例如茵陳色原酮、異鼠李素、β-萘黃酮、α-萘黃酮、橙皮素、松油醇、( + )-檸檬烯、β-月桂烯、獐牙菜苦甙、圣草酚、桉樹腦、芹 黃素、黃芩苷、熊果酸、異牡荊黃素、月桂醇、葛根素、反式-肉桂醛、3-苯基丙基乙酸酯、異甘 草元（isoliquritigenin)、茍藥苷、沒食子酸、染料木黃酮、甘草甜素、原兒茶酸、肉豆蔻酸 乙酯、和傘形花內(nèi)酯。生物利用度可以被提高的建議的藥物包括:嗎啡、納洛酮、納洛芬、羥 嗎啡酮、氫嗎啡酮、二氫嗎啡、可待因、納曲酮、納曲吲哚、納布啡、和丁丙諾啡。Oliver的重 點在于止痛劑的輸送。然而，Oliver沒有公開用于增加類鴉片生物利用度的UGT抑制劑的特 定協(xié)同組合。
[0014] 美國專利申請2010/0087493(KaiV〇saari等）教導(dǎo)了一種用于增加藥物活性成分 的生物利用度的方法，所述藥物活性成分通過給藥UGT2B10調(diào)控子由UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn) 移酶同工酶UGT2B10直接進(jìn)行N-葡萄糖苷酸化，所述UGT2B10調(diào)控子為例如UGT2B10的抑制 劑(優(yōu)選UGT2BT而非UGT1A4)。所述生物利用度增加的藥物具有親核氮原子，包括具有一個 以上作為雜原子的氮原子的伯、仲和叔芳基胺和烷基胺、磺胺和芳香族或脂肪族雜環(huán)化合 物。尼古丁作為一個實施例被說明。針對抑制劑沒有具體描述，僅左旋美托咪定作為實施例 被提供。此外，Kaivosaari沒有公開用于增加類鴉片生物利用度的UGT抑制劑的特定協(xié)同組 合。
[0015]胃0/2011/026112公開了通過使用葡萄糖苷酸化(8111〇111'〇11丨(^丨68)藥物活性劑的 特定的UGT抑制劑來增加藥物活性劑的生物利用度的方法。然而，根據(jù)W0/2011/026112，所 述抑制劑被認(rèn)為包括N-酰基苯基氨基醇?xì)埢屯ㄟ^間臂連接的尿苷部分。因此，W0/2011/ 026112沒有公開GRAS化合物的應(yīng)用。
[0016] W0/2010/015636教導(dǎo)了用于抑制代謝酶從而增加藥物例如抗生素的生物利用度 的β-咔啉-衍生物。然而，W0/2010/015636沒有討論GRAS化合物的應(yīng)用或類鴉片的應(yīng)用。
[0017] W0/2013/049365，該申請的全部內(nèi)容通過引用的方式包括在本文中，其公開了膳 食(dietary)和GRAS化合物在增加所選化合物的生物利用度的應(yīng)用，但沒有討論類鴉片。
[0018] 獲得包括GRAS化合物和生物活性劑例如類鴉片的額外可用的組合物是有利的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明提供了化合物的新型組合物，其包括至少一種生物活性劑(例如類鴉片)和 一種以上酶的抑制劑，所述酶的抑制劑可以通過UGT催化不需要的系統(tǒng)前代謝，從而允許生 物活性劑可以被完整地吸收，從而增加生物利用度。本發(fā)明的實踐有利地導(dǎo)致了低劑量的 配方，因為為了獲得同樣的治療效應(yīng)(例如止痛），所必須使用的給定活性劑更少。因此藥物 配方的毒性從而減到最小。本發(fā)明的實踐中用到的抑制劑一般選自食品及藥物管理局 (FDA)中所列的已知的或被認(rèn)為對于食用是健康的GRAS化合物和/或其他膳食物質(zhì) (dietary substances)。抑制劑可能還具有"添加到食物中的一切物質(zhì)"（EAF)的名稱，SP已 報導(dǎo)的物質(zhì)的使用，但通過Π )Α檢索沒有指定的毒理學(xué)文獻(xiàn)。在一些情況中，提供類鴉片和 抑制劑的特定組合，例如體現(xiàn)協(xié)同抑制作用的組合。
[0020] 本發(fā)明的新型組合物可能以多種方式中的任一種使用，其中類鴉片被使用。代表 性的用途包括但不限于治療疼痛，和成癮的治療，其中丁丙諾啡、納洛酮和一種以上的葡萄 糖苷酸化抑制劑的組合物是特別有利地。
[0021] 本發(fā)明提供通過將一種以上的類鴉片提供給需要的個體從而加強所述一種以上 類鴉片的系統(tǒng)生物利用度的方法。所述方法包括下述步驟:將一種以上的類鴉片連同一種 以上的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的一種以上的抑制劑共同給藥于個體，其中所 述一種以上UGTs的一種以上抑制劑可以歸類為:通常視為安全的(GRAS)、"添加到食物中的 一切物質(zhì)"（EAF)和/或膳食補充劑。在一方面，一種以上的類鴉片包括丁丙諾啡。一種以上 的類鴉片可能包括丁丙諾啡和納洛酮。在另一方面，一種以上的UGTs的一種以上的抑制劑 抑制下述物質(zhì)中